CN1822823A - 治疗阿尔茨海默氏病的药物方法、给药方案和剂型 - Google Patents

Abstract

总体上，本发明涉及一种药物剂量，其具有R－氟比洛芬作为活性成分，当口服给予单一剂量至禁食受试者时，得到大约30－95μg每mL的C_max。当患有轻－中度阿尔茨海默氏病(或想要预防阿尔茨海默氏病)的个体根据所述的指南给药至少4个月每日2次时，将观测到以认知测试为特征的患者认知功能衰退的改善或减轻。本发明组合物是用一种或多种药学可接受的赋形剂、盐或载体配制的。

Description

治疗阿尔茨海默氏病的药物方法、给药方案和剂型

本申请要求以下优先权：2003年7月11日递交的美国临时申请60/486,769；2003年11月5日递交的60/517,666；和2004年4月7日递交的60/560,685，以上申请全部引入此处作为参考。

1.发明的技术领域

发明提供了用于神经变性疾病的治疗或预防的组合物。发明所提供的组合物包括R-氟比洛芬和一种或多种药学可接受的赋形剂，稀释剂或载体。通过给予某些有需要的个体R-氟比洛芬，该组合物能用于治疗神经变性疾病的方法中。本发明进一步提供了提高各种阿尔茨海默氏病患者认知功能的方法。本发明对治疗和预防神经变性疾病有效，如阿尔茨海默氏病，痴呆，和轻度认知损害。另外，本发明包括了在一般性及特别是在特定的患者群中预防或治疗阿尔茨海默氏病的确定给药剂量和服药方案。

2.发明的背景技术

痴呆是一种严重影响人的日常生活能力的脑障碍。在老年人中，阿尔茨海默氏病(AD)是最常见的痴呆类型，涉及脑中控制思考、记忆和语言的部分。尽管全世界进行了深入研究，AD的原因仍然未知，并且没有治愈方法。AD最常发生于60岁之后，危险性随年龄增加。年轻人也能患AD，但并不常见。据估计，65至74岁的男性和女性中患AD者为百分之三。85岁以上者近半数患AD。AD不是老化的一个正常组成部分。阿尔茨海默氏病是一种能够由基因和环境因素造成的复杂疾病。仅美国，就有四百万成人患阿尔茨海默氏病(AD)。阿尔茨海默氏病不仅现在明显影响了无数家庭的生活，它还具有成为更严重的问题的危险，如生育高峰发育成熟(baby boomgeneration matures)。据估计，在美国AD的经济负担是每年1000亿美元，每个患者的平均人寿花费为174,111美元。不幸的是，没有治愈AD的有效方法。

In 1906，Dr.Alois Alzheimer发现一个死于不常见的精神疾病的妇女的脑组织的改变。在她的脑组织中，他发现了异常团块(现在所知的淀粉样蛋白斑)和缠结的纤维束(现在所知的神经纤维缠结)，这正是现在认为的AD的病理标志。AD患者的其它脑改变已经发现。例如，AD患者的脑部与记忆和其它智力能力相关的重要区域有神经细胞缺失。科学家还发现在神经细胞间来回传递复杂信息的化学物质水平降低。AD可能是通过阻断这些神经细胞间的信息传递来破坏正常的思考和记忆。

斑块和缠结在神经元和突触缺失受累的相同脑区被发现。神经元和突触缺失被普遍认为是认知功能衰退的首要原因。对于AD患者，缠结的数目与认知功能衰退相关程度大于淀粉样蛋白的负荷(AlbertProc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.93：13547-13551(1996))。AD的神经元和突触缺失的细胞、生化和分子机制仍未知。许多研究证明淀粉样蛋白对神经元有直接毒性(Iversen等Biochem.J.311：1-16(1995)；Weiss等J.Neurochem.62：372-375(1994)；Lorenzo等Ann.N.Y.Acad.Sci.777：89-95(1996)；Storey等Neuropathol.Appl.Neurobiol.2：81-97(1999)，导致行为减损。淀粉样蛋白和缠结的毒性作用可能被补体级联反应的激活加重。(Rogers等Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.21：10016-10020(1992)；Rozemuller等Res.Immunol.6：646-9(1992)；Rogers等Res.Immunol.6：624-30(1992)；Webster等J.Neurochem.69(1)：388-98(1997))。这提示着在AD和AD中所见的神经元死亡中涉及了炎性过程(Fagarasan等Brain Res.723(1-2)：231-4.(1996)；Kalaria等Neurodegeneration 5(4)：497-503(1996)；Kalaria等Neurobiol Aging 17(5)：687-93(1996)；FarlowAm.J.Health Syst.Pharm.55Suppl.2：S5-10(1998)。

通过对一些家族型AD(FAD)的基因和分子学研究，证明β淀粉样蛋白(Aβ)沉积导致了一些类型的AD。(见，如，Ii Drμgs Aging 7(2)：97-109(1995)；Hardy Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.94(6)：2095-7(1997)；Selkoe J.Biol.Chem.271(31)：18295-8(1996))。AD患者的淀粉样蛋白斑块聚集提示着Aβ的异常作用可能是AD的一个病因。Aβ是一个具有39至42个氨基酸的肽，并形成在所有阿尔茨海默病例中都能观察到的老年斑的核心。如果异常进程是AD的主要原因，那么与FAD相关的(基因的)家族型阿尔茨海默氏病(FAD)突变可以以一种或其他途径诱导变化形成Aβ沉积。迄今已知3种FAD基因(Hardy等Science 282：1075-9(1998)；Ray等(1998))。这些FAD基因突变能导致Aβ沉积增加。

3种FAD基因中的第一种编码Aβ前体、淀粉样前体蛋白(APP)(Selkoe J.Biol.Chem.271(31)：18295-8(1996))。APP基因突变非常罕见，但在转染细胞模型和转基因动物中，它们都以100％的外显率导致AD，并造成总Aβ和Aβ₄₂形成增加。另外两种FAD基因编码早老素1和2(PS1，PS2)(Hardy Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.94(6)：2095-7(1997))。早老素包含8个跨膜区，并有几条证据表明它们参与细胞内蛋白转运。另外的研究表明早老素起蛋白酶的作用。早老素基因突变比APP基因突变更常见，而且所有的都以100％的外显率导致FAD。与APP突变体相似，研究证实PS1和PS2突变改变了APP的代谢，导致Aβ₄₂形成升高(在体内和体外)。

根据与NSAID的使用相关的流行病学，环氧合酶(COX)是阿尔茨海默氏病主要的药物靶向，以环氧化酶为主要靶向的NSAID的使用能降低发生阿尔茨海默氏病的危险(参见如，Hoozemans等Curr.Drμg Targets 4(6)：461-8(2003)和Pasinetti等J.Neurosci.Res.54(1)：1-6(1998))。流行病学研究指出，长期使用NSAID显示出降低发生阿尔茨海默氏病的危险，和/或延迟发病(参见如，McGeer等Neurology 47(2)：425-432(1996)；和Etminan等BMJ.327(7407)：128(2003))。由于它们不抑制COX-1，并且显示出较小的毒性，COX-2选择性抑制剂是有吸引力的长期用药候选方案。为证明COX-2是治疗AD的靶向，公开了近期研究，报道了在AD鼠模型中，COX-2过表达与AD的神经病理相关(Xiang等Neurobiol.Aging23：327-34(2002))。然而，近期的特殊NSAIDs临床试验已经对抗炎药对治疗或预防阿尔茨海默氏病有效的假说提出质疑。有报告，COX-2选择性NSAID罗非考昔，以25mg每天的剂量，对治疗AD未显示有效性。另一种NSAID萘普生，在同一临床试验中未显示治疗阿尔茨海默氏病的有效性。见Aisen等JAMA 289：2819-26(2003)和Reines等Neurology 62(1)：66-71(2004)。这些作者认为萘普生和罗非考昔得出的试验结果不能支持NSAIDs在AD治疗中的作用。一种COX-2选择性NSAID塞来考昔在近期几个AD治疗的临床试验中没有显示出有效性。见Jhee等，″A Double-Blind，Placebo-Controlled Pharmacokinetic(PK)，Pharmacodynamic(PD)和Safety Study of Celecoxib Treatment for Four Weeks in Patientswith Alzheimer’s Disease (AD)，″International Geneva/Springfield Symposium on Advances in Alzheimer′s Therapy(2002)第七期摘要；也公开于Clinical Research and Regulatory Affairs21(1)：49-66(2004))和Sainati等(InternationalStockholm/Springfield Symposium on Advances on Alzheimer′sTherapy，第六期，摘要，Abstract Book 2000；180)。相反的，最近报告罗非普考在阿尔茨海默氏病兴奋性中毒模型系统中有神经保护作用(Scali等Neuroscience 117：909-919(2003)。然而，在大量临床预防试验中，罗非考昔不能阻止阿尔茨海默氏病患者轻度认知损害的进展。事实上，这个试验的结果表明，使用罗非普考的患者有6.4％发展为AD，而使用安慰剂的有4.5％(参见如，Visser等，the American College of Neuropsychopharmacology San Juan年会摘要，Puerto Rico，2003；和Landers，Wall Street Journal 10Dec.2003)。因此，临床试验表明，NSAIDs作为一类常用药不太可能对治疗和/或预防阿尔茨海默氏病有效。

由于Aβ淀粉样蛋白斑块是该病的核心病理标志，Aβ形成成为影响阿尔茨海默氏病发展的另一个靶向。最近表明特定的NSAIDs能降低Aβ₄₂的水平，Aβ₄₂是与斑块形成相关的Aβ形式。Koo等的申请，美国专利申请2002/0128319，美国申请公开号2002/0128319，公开了用使Aβ₄₂降低量的NSAID来治疗阿尔茨海默氏病。R-氟比洛芬，基本没有抑制COX活性作用，在Koo等中被报告能降低转基因小鼠模型和CHO细胞中的Aβ₄₂。

近期设计的消除患者Aβ斑块的临床试验没有成功，尽管在动物模型中有强的有效性(Pfiefer等Science 298：1379(2002))。对动物模型降低Aβ的治疗在人体造成严重问题。鉴于临床研究，Atwood等(Science 299：1014(2003))指出″明显的证据表明淀粉样蛋白-β的这种沉积可能是对于创伤的神经保护性应答”，以及“这些结果证实在没有首先明白它的功能的情况下，去除这种具有普遍组织表达的淀粉样蛋白-β的有效性尚需时日。”

另外，用于改变APP进程的伽马-分泌酶抑制剂被证明是一种毒性化合物，不适合于人类长期使用。见De Strooper等Nature 398：518-522(1999)；Wong等J.Biol.Chem.279：12876-12882(2004)；和Hadland等PNAS 98(13)：7487-91(2001)。因此，伽马-分泌酶抑制剂是否是一种可行的治疗/预防选择还不清楚。确实，近期证表明，与AD相关的PS-1突变不是通过改变Aβ进程致病，而是通过影响钙平衡致病(Mattson，Nature 442：385-386(2003))。

几个流行病学研究报告了长期使用NSAIDs、如布洛芬和阿司匹林与降低以阿尔茨海默型痴呆为特征的某些恶性肿瘤和神经变性进程危险性的关系。关于与长期使用NSAID相关的癌症和阿尔茨海默氏病(AD)危险降低给出了各种解释。NSAIDs的基本作用是抑制环氧合酶(COX)活性。因此，一种主导的假说是NSAIDs通过影响COX酶来降低模型患癌症和阿尔茨海默氏病的危险性。其它的解释包括介导细胞凋亡、调节生长因子和调节核因子κB通路(NF-κB)。

Rogers等的申请，美国专利号为No.5,192,753，宣称NSAIDs通过抑制环氧合酶和继而的抑制前列腺素合成从而对治疗阿尔茨海默氏病起效。Brietner等的申请，美国专利号为5,643,960，报告用抑制COX的NSAIDs来延迟阿尔茨海默症状的出现。Brietner等的申请，美国专利号为6,025,395，是关于使用COX抑制NSAIDs的。

氟比洛芬是一种消旋非甾体抗炎药(NSAID)，其化学名称是(R，S)-(2-氟-联二苯基(biphenylyl))丙酸。50毫克(mg)和100mg消旋氟比洛芬片剂注册为ANSAID和FROBEN，用于治疗慢性炎症。

文献记载了大量含R-氟比洛芬的组合物。Brune等J.Clin.Pharmacol.32：944-952(1992)揭示了含50mgR-氟比洛芬的片剂的使用。Jerussi等(J.Clin.Pharmacol.32：944-952(1992))描述了用100mg b.i.d.R-氟比洛芬来研究胃十二指肠的耐药性。Lotsch等(Bri.J.Clin.Pharm.40：339-346(1995)描述了将50mg和100mg剂量的R-氟比洛芬用于研究人体受试者与化学-体感诱发电位相关的疼痛。该作者认为，R-氟比洛芬在这些剂量下产生镇痛作用。Geissllinger等(Br.J.Clin.Pharmacol.37(4)：392-4(1994))公开了将50mg R-氟比洛芬用于研究人体内单一对映体的分布。Oelkers等(Br.J.Clin.Pharmacol.43(2)：145-53(1997))公开了将75mg R-氟比洛芬用于研究它的作用及其在泡罩液体和人血清中的分布。Brune等的申请，美国专利号为5,206,029揭示了包含10到100mg剂量事先分离的氟比洛芬对映体的药物，按99.5％：0.5％到0.5％：99.5％的百分率对治疗疼痛和炎症病症有效。Geisslinger等的申请，美国专利号为5,200,198，公开了含10到100mg剂量纯R-氟比洛芬和其中S-对映体最高含量至40％的混合物，其用于治疗疼痛和炎症病症有效。

目前在美国用于治疗AD的五种药物中，其中的四种-他克林(益智胶囊^)，多奈哌齐(安理申^)，利凡斯的明(艾斯能^)和加兰他敏(Reminyl^)-是乙酰胆碱酯酶抑制剂。另一种药物美金刚胺最近被批准用于治疗中至重度AD。更近的报告显示，美金刚胺对治疗轻至中度AD有效。美金刚胺是NMDA受体拮抗剂。

目前用于治疗AD的药物包括美金刚胺和胆碱酯酶抑制剂疗效甚微并具有不期望的副作用。因此，对更好和更安全的药物有强烈的需求。

3.发明内容

总体上，本发明是关于以R-氟比洛芬为活性成分的药物组合物。更具体的，本发明是关于R-氟比洛芬在治疗或预防阿尔茨海默氏病时所采用的特定剂量方案(dosage formulation)或剂量(即，单位剂型)，如，400mg，800mg，1200mg和1600mg的组合物或每日剂量。见下文的详细描述，当例如本发明的药物组合物以单一的400mg剂型口服给予禁食受试者，产生大约30-95微克(μg)每毫升(mL)的C_max(给药后最大血浆浓度)。当组合物每日两次(b.i.d)至少给予4个月，优选至少8个月，更优选最少1年，将改善或减轻以认知测试、球功能测评、日常生活能力、行为、生化指标改变、脑容积改变、和/或病理斑块为特征的认知功能衰退。认知测试能测定一个或一组患者的认知功能衰退。这些这些测试包括认知测试，如ADAS-cog(阿尔茨海默氏病评定量表，认知功能子量表)和MMSE(简短精神状态检查)，行为能力测试如NPI(神经精神详细目录表)，日常生活能力测试如ADCS-ADL(阿尔茨海默氏病日常生活能力协调观察)，球功能测试如CIBIC-plus(基于变化印象的临床医师观察表)，以及CDR盒总表(Sum of boxes)(临床痴呆等级)。本发明的组合物用一种或多种药学上可接受的赋形剂、盐或载体制备。发明的药物组合物经口服给药，优选片剂或胶囊剂型。本发明的R-氟比洛芬组合物用于治疗、阻止和预防神经变性疾病如阿尔茨海默氏病。

在第一方面，发明提供了每剂含有400mg至800mg R-氟比洛芬的药剂。口服给予禁食受试者单独剂量，产生大约30-95μg每mL的C_max。将本发明本部分中的药物组合物口服给予两次每日(b.i.d)，至少4个月、优选至少8个月、更优选至少1年，将改善或减轻以认知测试为特征的认知功能衰退。对认知能力衰退的改善与对照组相比至少改善25％，较优选的是至少40％，更期望的是至少60％。对照组多数可以用安慰剂治疗，或可以是通过认知测试有可预知的衰退。例如，一个可能有轻至中度阿尔茨海默氏病的患者，用安慰剂治疗，经过一段特定时间(如1年)的治疗后，预计的ADAS-cog测试得分大约增高5.5，而用本发明组合物治疗的患者，经同样时间，ADAS-cog量表得分只增高大约2.2，即，衰退将有约60％的改善；或者只增高约3.3点，即，认知能力衰退将有约40％的改善。当然，实际得分有赖于测试给出。如，MMSE的分数越高表示较好的认知，较低的得分(即低于26)表示一定程度的痴呆。

期望地，口服剂型为胶囊或片剂。在本发明本方面中的一个具体实施方案中，作为包含R-氟比洛芬、药学可接受的盐、释放剂和任选的其它成分的药物组合物提供剂量。在本发明本方面的另一个实施方案中，以作为单位剂型的药物组合物、即由R-氟比洛芬、微晶纤维素、胶态二氧化硅和硬脂酸镁组成的片剂提供剂量。本发明本方面的另一个具体实施方案中，以作为单位剂型的药物组合物、即由R-氟比洛芬、微晶纤维素、胶态二氧化硅和硬脂酸镁组成的包衣片剂提供剂量，其全部用乳糖单水合物、羟丙基甲基纤维素、二氧化钛、三醋精(tracetin)/甘油三乙酯和三氧化二铁的混合物包衣。在本发明本方面的另一个具体实施方案中，以作为单位剂型的药物组合物、即由R-氟比洛芬、微晶纤维素、胶态二氧化硅和硬脂酸镁组成的胶囊提供剂量。

在相关方面，本发明提供了治疗患有或疑似患有阿尔茨海默氏病患者的方法，包括给予R-氟比洛芬，给药后产生约30-95μg每mL的C_max。在一个更具体的实施方案中，所述的C_max是在40至80μg每mL之间。本发明进一步给出了改善个体认知功能衰退的评定方法，包括给所述的个体R-氟比洛芬，与对照组比较，所述给药后的认知功能衰退减轻。在一个具体实施方案中，所述的对照是不给予R-氟比洛芬的所述认知功能评定衰退的个体，所说的个体患有或疑似患有阿尔茨海默氏病。在另一个具体实施方案中，所述的对照是在不给予氟比洛芬的个体群体中所述的认知功能评定中的平均衰退，其中所述的个体患有或疑似患有阿尔茨海默氏病。在另一个具体实施方案中，所说的在所述认知功能评定衰退的减轻是与所述对照相比至少25％。在另一个具体实施方案中，所说的在所述认知功能评定衰退的减轻是与对照组相比至少40％。在另一个具体实施方案中，所说的在所述认知功能评定衰退的是与对照组相比至少60％。在另一个具体实施方案中，所述的认知功能评定是ADAS-cog测试。在更具体实施方案中，所述的衰退的下降是一年后在ADAS-cog测试中为大约2.2点。在另一个更具体实施方案中，所述的衰退的下降是一年后在ADAS-cog测试中为大约3.3点。在另一个具体实施方案中，所述的R-氟比洛芬给予的剂量是大约400mg每日两次。在另一个具体实施方案中，所述的R-氟比洛芬给予的剂量是大约800mg每日两次。

在第二方面，发明提供了每剂含有约400mg至约800mg剂量的R-氟比洛芬，适用于改善或减轻生化病变指标演变的衰退。给禁食受试者口服单独剂量，产生大约30-95μg每mL的C_max。口服本发明本方面的组合物每日两次(b.i.d)至少4个月、优选至少8个月、更优选至少1年，能改善或减轻生化病变指标的衰退。生化病变指标包括，例如淀粉样蛋白β肽(Aβ)，Aβ₄₂和tau蛋白。与安慰剂治疗的个体相比，优选的生化病变指标衰退的减轻至少为10％，更期望的是至少20％，更为期望的是至少40％。期望的是，口服剂为胶囊或片剂形式。在本发明本方面的一个具体实施方案中，药剂为由R-氟比洛芬、药学可接受的盐、释放剂和任选的其它成分组成的药物组合物。在本发明本方面的另一个实施方案中，药剂为由单位剂型的R-氟比洛芬、微晶纤维素、胶态二氧化硅和硬脂酸镁组成的片剂的单位剂型的药物组合物。本发明本方面的另一个具体实施方案中，药剂为由R-氟比洛芬，微晶纤维素，胶态二氧化硅和硬脂酸镁组成的包衣片剂的单位剂型的药物组合物，全部用乳糖单水合物，羟丙基甲基纤维素，二氧化钛，三醋精/甘油三乙酯和三氧化二铁的混合物包衣。本发明本方面另外一个具体实施方案中，药剂为由R-氟比洛芬，微晶纤维素，胶态二氧化硅和硬脂酸镁组成的胶囊的单位剂型的药物组合物。

在相关方面，本发明提供了改善或减轻患有或疑似患有阿尔茨海默氏病患者衰退程度(即，逆转或延迟病程)的方法，包括给予所述个体R-氟比洛芬。病程可以通过一个或多个阿尔茨海默氏病指标检测。在一个具体实施方案，所述的给药产生约30-95μg每mL的C_max。在一个更具体的实施方案中，所述的C_max为40至80μg每mL。在一个具体实施方案中，所述的给药至少每日一次持续至少4个月。在另一个具体实施方案，所述的给药至少每日一次持续至少8个月或至少12个月。在一个具体实施方案，所述的疾病指标是淀粉样蛋白β肽(Aβ)，Aβ₄₂或tau蛋白。在另一个具体实施方案，所述的R-氟比洛芬大约以400mg每天两次的剂量给予。在另一个具体实施方案，所述的R-氟比洛芬大约以800mg每天两次的剂量给予。

在第三方面，发明提供了每剂含有约400mg至约800mg剂量的R-氟比洛芬，适用于改善或减轻与AD相关的斑块病理衰退。口服给予禁食受试者单一剂量，产生大约30-95μg每mL的C_max。口服给予此实施方案的组合物每日两次(b.i.d)至少4个月、优选至少8个月、更优选至少1年，能改善或减轻斑块病理的衰退。与安慰剂治疗的个体相比，优选的斑块病理衰退的减轻即改善至少为10％，更优选的是至少20％，更为优选的是至少40％。斑块病理能用多种技术来评定，包括，例如，正电子发射断层摄影。期望的是，口服剂为胶囊或片剂形式。在本发明本方面的一个具体实施方案中，药剂为由R-氟比洛芬、药学可接受的盐、释放剂和任选的其它成分组成的药物组合物。在本发明本方面的另一个实施方案中，药剂为由R-氟比洛芬、微晶纤维素、胶态二氧化硅和硬脂酸镁组成的片剂的单位剂型的药物组合物。本发明本方面的另一个具体实施方案中，药剂为由R-氟比洛芬，微晶纤维素，胶态二氧化硅和硬脂酸镁组成的包衣片剂的单位剂型的药物组合物，全部用乳糖单水合物，羟丙基甲基纤维素，二氧化钛，三醋精/甘油三乙酯和三氧化二铁的混合物包衣。

在相关方面，本发明提供了改善或减轻患有或疑似患有阿尔茨海默氏病患者与阿尔茨海默氏病相关斑块病理的衰退的方法，包括给予所述患者R-氟比洛芬。在一个具体实施方案，所述的给药产生约30-95μg每mL的C_max。在一个更具体的实施方案中，所述的C_max是在40至80μg每mL间。在一个具体实施方案中，所述的给药至少每日一次持续至少4个月。在另一个具体实施方案，所述的给药至少每日一次持续至少8个月或至少12个月。在另一个具体实施方案，所述的R-氟比洛芬大约以400mg每天两次的剂量给予。在另一个具体实施方案，所述的R-氟比洛芬大约以800mg每天两次的剂量给予。

在第四方面，本发明提供了治疗阿尔茨海默氏病的方法，包括给予需要这种治疗的患者用药，药物组合物含有有效剂量的R-氟比洛芬和一种或多种药学上可接受的赋形剂、盐、或载体。口服给予禁食受试者一剂有效剂量后，产生约30-95μg每mL的C_max。口服本发明本方面的组合物每日两次至少4个月、优选至少8个月、更优选至少1年，将会改善或减轻以认知测试、生化病变指标演变、和/或斑块病理为特征的认知功能衰退。所期望的是，口服药剂为胶囊或片剂。根据本发明本方面，将含有治疗阿尔茨海默氏病有效剂量的R-氟比洛芬和一种或多种药学上可接受的盐、赋形剂和载体的药物组合物给予需要治疗的患者服用。本发明本方面的方法涉及鉴别可能为轻到中度的阿尔茨海默氏病患者。可能患有轻到中度阿尔茨海默氏病的个体可以通过本领域技术人员所掌握的任何常用方法诊断。例如，可以根据DAM-IV(TR)和/或结合NINCDS-ADRDA标准来诊断可能的AD。根据本发明本方面，可能患有轻到中度AD的患者服用口服剂量的药物组合物每日两次(如：含400mgR-氟比洛芬的两片药片每日两次，或含400mgR-氟比洛芬的一片药片每日两次)，至少90天，优选至少120天，更优选至少180天，最优选至少365天。接受该治疗的个体有可能改善或减轻认知功能衰退，改善或减轻生化病变指标演变衰退，和/或改善或减轻斑块病理衰退。认知功能衰退的减轻可以用认知功能测试如ADAS-cog来评定。例如，一个可能有轻至中度阿尔茨海默氏病的个体用安慰剂治疗，经过一段特定时间(如1年)的治疗后，预计ADAS-cog测试得分大约增高5.5，而用本发明本方面的组合物治疗的患者，经同样时间，ADAS-cog量表得分只增高大约2.2，即，衰退将有约60％的降低，或者只增高约3.3点，即，认知能力衰退将有约40％的降低。

在第五方面，本发明提供了防止阿尔茨海默氏病发病的方法，包括给予需要这种治疗的患者用药，药物组合物含有有效剂量的R-氟比洛芬和一种或多种药学上可接受的赋形剂。口服给予禁食受试者一剂有效剂量后，产生约30-95μg每mL的C_max。口服R-氟比洛芬组合物每日两次至少4个月，优选至少8个月，更优选最好是至少1年，将会延迟认知功能衰退、生化病变指标演变、和/或斑块病理的发生。根据该实施方案，将约400mg至800mgR-氟比洛芬每日两次给予希望或需要延迟AD发病的预防治疗的个体。所期望的是，口服药剂为胶囊或片剂。只要个体希望或需要，预防性治疗最好一直持续。需要或希望预防AD治疗的个体是那些有发生AD危险因素的人。例如，发生AD的危险因素可以是基因因素或环境因素。一个实施方案中的危险因素是年龄。基因危险因素能用多种方法评定，如明确个体的家族病史，或实施基因检测来鉴定能发展为AD的遗传基因。另外，危险因素能通过监测基因和生化指标来评定。

在第六方面，发明提供了延迟阿尔茨海默氏病发病时间的方法，包括给予需要这种治疗的患者用药，药物组合物含有有效剂量的R-氟比洛芬和一种或多种药学上可接受的赋形剂，口服给予禁食受试者一剂有效剂量后，产生约30-95μg每mL的C_max。口服R-氟比洛芬组合物每日两次至少4个月、优选至少8个月、更优选至少1年，将会减缓认知功能衰退、生化病变指标演变、和/或斑块病理。根据本发明的本方面，鉴别可能发展为AD的具有轻度认知损害的患者。或者，个体正处于AD发病的前期阶段。鉴定出可能发展为AD的轻度认知损害患者或正处于AD发展前期阶段的患者后，给予患者预防治疗方案。预防性治疗方案涉及给予需要或希望该治疗的个体足以延缓阿尔茨海默氏病发生量的药物组合物。本发明本方面的R-氟比洛芬组合物设计为适合于长期预防性使用。

在第七方面，本发明提供了期望这种治疗的个体选择治疗认知衰退治疗方案的方法。本方面的方法涉及评价认知衰退的危险因素。危险因素的评价包括易感基因、等位基因和基因多态现象的基因检测。危险因素也指环境因素如吸烟、脑外伤、年龄和饮食。根据特定患者的危险因素，选择治疗认知衰退的治疗方案。如，家族性阿尔茨海默氏病基因如APP、PS1或PS2的突变是一个危险因素。认知衰退的另外一个危险因素是年龄。头部创伤是认知衰退的另外一个危险因素。根据患者的危险因素，内科医生将给出特定的适合于该患者的治疗或预防方案。

在第八方面，本发明是关于提高认知功能的方法。更具体的，本发明的本方面提供了提高认知功能衰退的患者如阿尔茨海默氏病患者认知功能的方法。本发明基于如下发现，因阿尔茨海默氏病而认知功能衰退的患者，在给予以R-氟比洛芬为活性成分的有效量的改善认知药物组合物后，认知得到改善。在一个实施方案中，发明提供了改善认知衰退患者认知功能的方法。根据该方法，需要该治疗的患者(如，患阿尔茨海默氏病或轻度认知损害的患者)，给予含R-氟比洛芬的组合物，约100mg至约1800mg每日，至少4周，优选至少4个月，更优选至少6个月。本发明所用的组合物是用一种或多种药学上可接受的赋形剂、盐或载体制备的。药物组合物为口服剂型，优选片剂或胶囊剂。一次给予禁食受试者口服改善认知有效剂量的R-氟比洛芬，产生约30-95μg每mL的C_max。口服给予氟比洛芬组合物每日两次(b.i.d)至少4周、优选至少4个月、更优选至少6个月、更优选至少1年，将改善以认知测试为特征的认知功能。认知功能改善与安慰剂对照相比有显著统计学差异。例如，用ADAS-cog测试作为认知测试，用安慰剂处理的轻至中度阿尔茨海默氏病个体，经一段时间治疗后(如，1年)，ADAS-cog测试预计得分约增高5.5，而用R-氟比洛芬组合物者，经同样时间后，ADAS-cog量表得分无增高，或者是较好的，即较低的得分。期望的是，口服剂型为胶囊或片剂。在本发明本方面的一个具体实施方案中，药剂为由R-氟比洛芬、药学上可接受的盐、释放剂和任选的其它成分组成的药物组合物。

本发明上述的及其他的优点以及相同的实施方式在参见下文的详细描述及伴随的优选和可实施的实例的实施例的情况下将更加清晰。

4.简要附图说明

图.1描绘了用于药物代谢动力学研究的一室药物动力学模型，见实施例5。

图2描绘了实施例5所公开的药物代谢动力学结果。图表显示的是200b.i.d.，400b.i.d.，或800b.i.d.剂量给药0至25小时后个体血浆的平均浓度。曲线：每剂量组实际血浆浓度平均值。直线：采用图1模型，每剂量组预期的血浆浓度。

5.发明的详细描述

总体上，本发明是关于以R-氟比洛芬为活性成分的药物组合物。本发明包括口服组合物，给予受试者一定剂量的该组合物，将产生药物代谢动力学和治疗性特征，特别是用于本发明中的方法时。发明还包括根据本发明的治疗方案对希望或需要该治疗的个体使用发明的组合物，来改善或减轻约神经变性疾病如AD相关的认知功能的衰退、生化病变指标演变，和/或斑块病理。本发明的组合物用一种或药学上接受的赋形剂、盐、或载体制备。本发明的药物组合物为口服给予，优选片剂或胶囊剂型。本发明的R-氟比洛芬组合物能用于治疗、阻止、和预防神经变性疾病如阿尔茨海默氏病。

5.1定义

此处，“阻止症状增加”既指不允许症状增加和恶化，也指降低症状的增加程度。如，症状可以用某些病变指标的数值来测定，即，一种蛋白。根据此处的定义，阻止增加意味着蛋白数量没有增加或减弱它的增加的速度。

此处，“治疗阿尔茨海默氏病”指减慢或逆转患者的病程，患者是指通过认知测试被诊断为患有阿尔茨海默氏病或具有一种或多种轻度阿尔茨海默氏病指征的患者。治疗阿尔茨海默氏病包括减少、减轻或改善一种或多种疾病症状。

此处，“阻止阿尔茨海默氏病”是指减慢或停止疾病或它的一种或多种症状的发生。特别是，该术语是指减慢或停止一种或多种阿尔茨海默氏病的方面，这些方面根据一个或多个认知测试至少能导致诊断为轻度阿尔茨海默氏病。

此处的术语“以降低的胃肠毒性”意味着与相应的外消旋化合物或S-氟比洛芬相比，R-氟比洛芬对人或其它哺乳动物较少引起胃肠溃疡。一种溃疡活性评定是小肠溃疡评分。每日口服给予大鼠R-氟比洛芬30天。在30天的结束，处死大鼠，取出肠。测定粘膜可见损伤的大小。报告的溃疡得分即累积得分，等于测得的溃疡直径和。与相应的S-对映体或NSAID外消旋化合物相比，溃疡得分基本上与对照组相等，或者至少降低溃疡得分50-90％，优选为至少80％，被认为降低了胃肠毒性。在另一个实施例指，术语“以降低的胃肠毒性”指给予小量的氟比洛芬，降低胃肠毒性副作用。

此处，术语“R-氟比洛芬”指非甾体抗炎药氟比洛芬的R-对映体。R-氟比洛芬能用作基本上纯的R-对映体或外消旋混合物的一部分。在一个优选的实施例中，R-氟比洛芬的量被调整以避免与氟比洛芬S对映体相关的不利作用。此处的术语“基本无(S)-立体异构体”指与S-对映体相比，组合物含有较大比例的氟比洛芬R-对映体。在一个优选的实施例中，术语“基本无它的S-立体异构体”是指组合物含有至少90％重量计的R-氟比洛芬和10％以重量计的或更少的S-氟比洛芬。在一个更优选的实施例中，按重量计，R-氟比洛芬至少为95％，它的S-对映体为5％或更少。这些比例基于组合物中氟比洛芬的总量。在某些优选实施例中，术语“基本无它的S-立体异构体”意味着组合物包含大约99％重量计的R-氟比洛芬，1％或更少S-氟比洛芬。在另一个优选实施例中，术语“基本无它的S-立体异构体”意味着组合物含有多于99％以重量计的氟比洛芬R-对映体，同样是基于氟比洛芬存在的总量。术语“氟比洛芬的基本上光学纯R-异构体”“氟比洛芬的光学纯R-异构体”“光学纯R-氟比洛芬″和“氟比洛芬的R-异构体”也包括在上述数量内。术语“基本无”表示S-氟比洛芬既便存在于药物组合物中，其含量也不足以引发对服药患者的不良作用，或者，引发的最大不良作用是患者可以耐受的，并且被有益效果超过。

此处，术语“单位剂型”是指按物理分离的单位，例如适合于人类患者的胶囊或片剂的单位剂量。每一单位包含预定量的R-氟比洛芬，根据本发明的发现，能够产生期望的药物代谢动力学作用形成期望的治疗效果。所述的剂量单位由R-氟比洛芬以及药学上可接受的载体、盐、赋形剂或其组合组成。

此处，术语“剂量(dose)”或“剂量(dosage)”指个体一次服用的活性成分的数量。例如，800mg R-氟比洛芬剂量指，在每天两次的用量方案下，一种患者早晨服用800mg R-氟比洛芬和晚上服用800mg氟比洛芬的情况。800mgR-氟比洛芬剂量可以分为两个或多个剂量单位，如，两个400mgR-氟比洛芬片或两个400mgR-氟比洛芬胶囊。

此处“大约”表示+/-20％的范围。如，“大约400mg R-氟比洛芬”指320mg到480mgR-氟比洛芬的范围。

此处，“衰退”，当用于表示疾病如阿尔茨海默氏病，或它的症状或指标，表示疾病的恶化或进展，或者经过一段时间它的症状或指标的由较少发展到较多发展。在阿尔茨海默氏病中，衰退表示病情的一种或多种行为、认知、生化或临床参数的恶化或增加。“衰退”也表示一种或多种认知功能测试得分的进展，其指示病情的恶化，不考虑实际粗得分增加与否。

此处，″阿尔茨海默氏病″和″AD″同义。

5.2患者群体

任何患有或疑似患有神经变性疾病如阿尔海默氏病的个体，可以用本发明的组合物和方法治疗。根据医学可接受的诊断，如NINCDS-ADRDA标准，诊断为轻到中度阿尔茨海默氏病的个体将更适用于本发明的药物组合物和方法。疾病的进展可以用医学上接受的评价认知功能的手段随访，如，简短精神状态检查(MMSE；见Mohs等I71t.Psychogeriatr.8：195-203(1996))；ADAS-Cog(阿尔茨海默氏病评定量表-认知功能；参见Galasko等Alzheimer DisAssoc Disord，11 suppl 2：S 33-9(1997))；阿尔茨海默氏病的行为病理评定量表(BEHAVE-AD)；Blessed Test；CANTAB-剑桥神经心理自动测试表格；CERAD(确立阿尔茨海默氏病项目汇编)临床和神经心理测试(包括MMSE)；Clock Draw测试；Cornell痴呆印象量表(CSDD)；老年印象量表(GDS)；神经精神量表(NPI)；7分钟筛选；阿尔茨海默氏病日常生活能力协调观察(ADCS-ADL；见McKhann等神经病学34：939-944(1984))；the DSM-IV(精神疾病诊断和统计手册第四版(DSM-IV)，美国精神病协会出版，Washington D.C.，1994)；或者是NINCDS-ADRDA标准(见Folstein等J.Psychiatr.Res.12：189-198(1975))。通过可以接受的认知功能评价手段如MMSE，可以将可能患AD的患者与患轻到中度该病的患者相鉴别。另外，可以采用用于判定不同脑区和估计斑块和缠结频次的方法。这些方法见Braak等Acta Neuropathol 82：239-259(1991)；Khachaturian Arch.Neuro.42：1097-1105(1985)；Mirra等(1991)Neurology 41：479-486；和Mirra等Arch Pathol LabMed 117：132-144(1993)。AD的严重程度一般由上述的初次测试之一确定。例如，MMSE得分26-19表示轻度AD，而18-10分表示中度AD。

基于这些测试的阿尔茨海默氏病的诊断被记录为假定的或可能的，可以随机通过一种或多种另外的标准来得到支持，例如，AD家族史；EEG的非特异性改变，例如慢波活动增加；被系列观察所证实的CT显示的脑萎缩进展；相关症状如消沉，失眠，不能自制，妄想，错觉，幻觉，妄言，情绪或躯体激动，性功能障碍，体重减轻，和/或伴随的神经系统异常，如肌张力增加，肌阵挛或步态障碍等。

另外，淀粉样蛋白沉积，通常与AD相关，可以通过应用使用淀粉样蛋白特定扫描器如匹兹堡化合物-B(PIB)的正电子发射断层摄影术(PET)检测。参见Klunk等，Ann.Neurol.55(3)：306-309(2004)。直观的正常脑组织相关的额、顶、颞和枕叶皮质及纹状体淀粉样蛋白沉积增加，如PIB所示，支持AD的诊断。通常，淀粉样蛋白沉积增多和加深表示AD加重。

本发明包括对达到患AD程度的患者的治疗，不论是否有一种或多种非AD的神经变性疾病或状态在此之前、同时或之后被诊断出来，优选轻到中度AD。

本发明的化合物和方法用于之前接受过AD药物治疗的患者，和之前没有接受过AD药物治疗的患者，用于目前正接受除外R-氟比洛芬的AD药物治疗的个体，用于目前没有接受除外R-氟比洛芬的AD药物治疗的个体。

任何年龄的个体可以用本发明的方法和药物组合物治疗；然而，本发明包括优选的治疗或预防阿尔茨海默氏病的实施例，个体年龄在55和80之间。在各种实施例中，用本发明方法进行治疗性或预防性处理的个体，其年龄可以是55到70岁，60到80岁，55到65岁，60到75岁，65到80岁，55到60岁，60到65岁，65到70岁，70到75岁，75到80岁，或80岁及更老。

因此，在一个实施方案中，本发明提供了给予有效量R-氟吡罗芬来治疗患有或疑似患有阿尔茨海默氏病患者的方法。在一个具体实施方案，所述的患者是被诊断为轻到中度阿尔茨海默氏病。在一个更具体的实施例中，所述的患者是通过认知测试诊断为患有轻到中度AD。在一个更具体的实施例中，所述的认知测试是简易智能状态检测表(MMSE)。在一个更具体的实施例中，所述的患者包括MMSE得分为26-19，包括端点值。在另一个更具体的实施例中，所述的患者包括MMSE得分为18-10，包括端点值。在另外一个更具体的实施例中，所述的患者包括MMSE得分为26-10，包括端点值。

在其他实施方案中，本发明提供了给予有效剂量的R-氟吡罗芬治疗患有或疑似患有阿尔茨海默氏病的方法，其中所述的患者目前正服用治疗阿尔茨海默氏病的第二种药物。在进一步的实施例中，所述的患者被诊断为轻到中度阿尔茨海默氏病。在一个具体实施方案中，所述的第二种药物是一种乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂。在更具体的实施例中，所述的AChE抑制剂是水仙碱(加兰他敏，Reminyl)；E2020(多奈哌齐，安理申)；毒扁豆碱；他克林(四氢氨基吖啶，THA)；利凡斯的明；苯丁胺；美曲膦酯(Promem)；或者石杉碱；或上述的任意组合。在另一个实施方案中，所述的第二种药物不是乙酰胆碱酯酶抑制剂。在一个优选实施例，本发明的方法或组合物用于正接受安理申治疗的患者或个人。本发明也包括治疗对常规AD治疗抵抗或无效的患者的方法。

在另一个实施方案中，所述的患者目前采用了非药物物质治疗阿尔茨海默氏病。在一个具体实施方案，所述的非药物物质是抗氧化剂。在一个更具体的实施例，所说的抗氧化剂是维生素C或维生素E。在一个更具体的实施例，所述的维生素C按照每剂量R-氟比洛芬500-1000mg的剂量服用。在另一个更具体的实施例中，所述的维生素E按照每剂量R-氟比洛芬400-800IU的剂量服用。从这个角度看，本发明包括使用一种或多种此类抗氧化剂作为治疗阿尔茨海默氏病的辅助治疗，而不是主要作为营养添加。

在另一个实施方案中，本发明提供了给予有效剂量的R-氟比洛芬治疗诊断为轻到中度阿尔茨海默氏病的个体的方法，其中所述的个体在服用R-氟比洛芬前，服用了治疗阿尔茨海默氏病的第二种药物。在一个具体实施方案中，所述的第二种药物是乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂。在一个更具体的实施例中，所述的ACE抑制剂是氢溴酸加兰他酶(加兰他敏，Reminyl)；E2020(多奈哌齐，安理申)；毒扁豆碱；他克林(四氢氨基吖啶，THA)；利凡斯的明；苯丁胺；美曲膦酯(Promem)；或者石杉碱；或上述的任意组合。在另一个实施方案中，所述的第二种药物不是乙酰胆碱酯酶抑制剂。

在另一个实施方案中，所述的患者在服用R-氟比洛芬之前，使用了非药物性物质治疗阿尔茨海默氏病。在一个具体实施方案，所述的非药物性物质是抗氧化剂。在一个更具体的实施例中，所述的抗氧化剂是维生素C或维生素E。在一个更加具体的实施例中，所述的维生素C按照每剂量500-1000mg的用量服用。在另一个更加具体的实施例中，所述的维生素E按照每剂量400-800IU的用量服用。从这个角度看，发明包括用一种或多种此类抗氧化剂作为治疗阿尔茨海默氏病的辅助治疗，而不是主要作为营养添加。

尽管患有或疑似患有阿尔茨海默氏病的任何患者都可以用R-氟比洛芬治疗，如本文其它方面所述，某些患者亚群更适用于使用R-氟比洛芬。例如，本发明包括一个优选的方法，其中R-氟比洛芬用于不具有以下情况的个体：(1)近两年中有癫痫，脑损伤病灶，有意识丧失的头外伤和/或创伤后短暂昏迷；(2)DSM-IV(TR)标准的主要精神异常，包括精神病，严重抑郁，双相性精神障碍，滥用酒精或药物；(3)对氟比洛芬或包括COX-2特定抑制剂在内的其它NSAIDs有过敏反应病史；(4)近3年内需要输血或外科手术的上消化道出血病史；(5)活动性胃或十二指肠溃疡；(6)NSAID相关性溃疡病史；(7)活动性恶性肿瘤，或活动性恶性肿瘤病史，除外皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌；(8)慢性或急性肾、肝或代谢障碍，其定义为肌酸酐＞1.5mg/dL，AST＞2.5×正常上限(ULN)；或ALT＞2.5×ULN；未控制的心脏病症(New York Heart Association Class III or IV)；(9)正接受抗凝血治疗如华法林；或者(10)正接受任何CYP2C9抑制剂治疗(如，胺碘达隆，氟康唑，氟甲沙明，异烟肼，保泰松，丙磺舒，磺胺甲基异噁唑，磺胺苯吡唑，甲氧苄氨嘧啶，扎鲁司特；丹参(Salvia miltiorrhiza)；枸杞)或者CYP2C9底物氟伐地汀、甲苯磺丁脲或格列本脲(格列本脲)；或没有长期使用任何剂量的NSAIDs或阿司匹林＞325mg每天。

仍是在另一个实施例中，发明提供了给予疑似轻度认知损伤(MCI)的个体使用含有效剂量R-氟比洛芬来减缓认知衰退的方法。轻度认知损害是介于正常老龄和阿尔茨海默氏病之间的一种状态，以记忆力损失超出特定年龄阶段所预期的、但没有达到目前所认可的可能为阿尔茨海默氏病的定义为特征。参见如Petersen等Arch.Neurol.58：1985-1992(2001)；Petersen Nature Rev.2：646-653(2003)；和Morris等J Mol.Neuro.17：101-118(2001)。因此，根据该实施例，疑似患有或诊断为MCI者用含有400-800mg R-氟比洛芬每剂的组合物每天治疗两次，至少4周、至少4个月、优选至少8个月、更优选至少1年。特别是患MCI患者首次提出主诉或已经有记忆丧失。更优选的是与患者有联系的人能确证记忆缺失。进一步的，整体认知能力的损害还不足以引起关于更多认知障碍的担忧，并且尽管日常生活能力受到影响但损害还不显著，患者还不痴呆。根据该实施例的方法治疗患有或疑似MCI的个体，能够期望减慢认知衰退和/或可能发展为AD的进程。

5.3药物用量

本发明是基于每剂含有400-800mg R-氟比洛芬的药剂产生被认为对治疗轻到中度AD有效的药物代谢动力学曲线。不拘于理论，本发明认为药物代谢动力学行为获得了最大的治疗作用而使副作用最小化，为患者提供了最多益处。药剂可以每日两次，以单独或复合剂量单位的形式(即，片剂或胶囊)，大约350mg R-氟比洛芬，400mgR-氟比洛芬，450mg R-氟比洛芬，500mg R-氟比洛芬，550mg R-氟比洛芬，600mg R-氟比洛芬，650mg R-氟比洛芬，700mg R-氟比洛芬，750mg R-氟比洛芬，800mg R-氟比洛芬，或850mg R-氟比洛芬。优选剂量为400mg；这样，本发明的优选组合物包括400mgR-氟比洛芬和适合于口服给药的载体或赋形剂，如片剂或胶囊。另一个优选剂量是800mgR-氟比洛芬，本发明的优选组合物包括400mgR-氟比洛芬和适合于口服给药的载体或赋形剂，如片剂或胶囊。最好是组合物中基本无S-氟比洛芬。

在另一个实施方案中，口服给予禁食受试者单一剂量，提供大约25-150μg每mL每剂的C_max，优选30-95μg每mL每剂。给予禁食受试者单一剂量的本发明组合物，产生约200hr·μg/mL至大约600hr·μg/mL的AUC(浓度时间曲线下面积；总药物接触量)。优选地，t_max(到达C_max的时间)为大约0.50至3.75小时，或约0.75至3小时，或约1.00至3.75小时。更优选地，t_max为给药后约2小时。更优选地，t_1/2(半衰期)为大约3.75到8.5小时。或者，以大约200mg的用量给予个体低剂量的R-氟比洛芬。低剂量能够，例如，在400至400b.i.d的用药方案后使用。

口服给予该药剂，每日两次至少4个月、优选至少8个月、更优选至少1年，提供改善或减轻认知功能衰退，生化病变指标演变，和/或斑块病理的作用。

期望的是，本发明的组合物基本不含有氟比洛芬的S-立体异构体。在一方面中，基本不含有S-立体异构体意味着在所述的药物组合物中总氟比洛芬(S+R氟比洛芬)中按重量计至少有90％的R-氟比洛芬，10％或更少的S-氟比洛芬。在另一方面中，基本不含有S-立体异构体意味着药物组合物中总氟比洛芬(S+R氟比洛芬)中按重量计至少有95％的R-氟比洛芬，5％或更少的S-氟比洛芬。仍然是在另一方面中，基本不含有S-立体异构体意味着药物组合物中总氟比洛芬(S+R氟比洛芬)中按重量计至少有99％的R-氟比洛芬，1％或更少的S-氟比洛芬。仍然是在另一方面中，基本不含有S-立体异构体意味着药物组合物中总氟比洛芬(S+R氟比洛芬)中按重量计至少有99.9％的R-氟比洛芬，0.1％或更少的S-氟比洛芬。在一方面中，优选的药剂为片剂。在另一方面，优选的药剂为胶囊。在其它方面，组合物改善或减轻了生化病变指标演变、斑块病理、生命质量指标或任意疾病参数联合的衰退。

认知功能衰退可以用认知测试检测。与用安慰剂的个体相比，认知功能衰退至少减轻25％、更优选的是至少为40％，并且更为优选的是至少为60％。例如，可能患轻到中度阿尔茨海默氏病的用安慰剂处理的个体，在一段时间(如，1年)后，预计ADAS-cog测试大约增高5.5点，而用本发明组合物治疗的个体经同样时间后，ADAS-cog得分只增加约3.3点，即，经相同时间治疗后，与未处理个体相比显示出60％的认知功能衰退，或者增加2.2点，即，与未处理患者相比显示40％的认知功能衰退。

在本发明本方面的一个具体实施方案，药剂为由R-氟比洛芬、药学上可接受的盐，释放剂和任选的其它成分组成的药物组合物。在本发明本方面的另一个具体实施方案，药剂为由R-氟比洛芬，微晶纤维素，胶态二氧化硅和硬脂酸镁组成的片剂药物组合物。在发明本方面的另一个具体实施方案，药剂为由R-氟比洛芬，微晶纤维素，胶态二氧化硅和硬脂酸镁组成的的胶囊剂型，均包囊于乳糖一水合物，羟丙基甲基纤维素，二氧化钛，三醋精/甘油三乙酯和三氧化二铁中。

5.4药物代谢动力学曲线

本发明提供了R-氟比洛芬的给药，例如，患轻到中度AD的个体，以便获得期望的药物代谢动力学曲线，例如，经过一段时间后期望的血浆R-氟比洛芬浓度。该优选的药物代谢动力学曲线和/或端点可以通过给予特定剂量实现，如，400mg或800mg每日一次或两次，或通过给予具体的受试者个体化给药量来实现，考虑到体重、身体脂肪百分比、代谢，NSAIDs用量等因素。

这样，在一个实施方案中，本发明提供了给个体使用R-氟比洛芬的方法，其中所述的R-氟比洛芬按照能足够形成约25-150μg每mL的血浆C_max给予，其中所述的个体是患有或疑似患有AD者。在一个更具体的实施例中，所述的C_max是大约30到95μg每mL。在一个更具体的实施例中，所述的C_max是大约40到80μg每mL。在一个实施方案中，所述的C_max是大约100到600μM。在一个更具体的实施例中，所述的C_max是大约160到380μM。在另一个更具体的实施例中，所述的C_max是大约170到240μM。在一个具体的优选实施例中，所述的患者为轻到中度AD。

在另一个实施方案中，本发明提供了给个体使用R-氟比洛芬的方法，其中所述的R-氟比洛芬是按照足以在脑脊液中形成约0.05-0.75μg每mL的C_max给予的，其中所述的患者是患有或疑似患有AD者。在另一个实施例中，所述的C_max是大约0.08到4.5μg每mL。在另一个实施例中，本发明提供了给个体使用R-氟比洛芬的方法，其中所述的R-氟比洛芬是按照足以在脑脊液中形成约2到30μM每mL的C_max给予的；约3.2μM到约20μM；约4μM到约12μM。

达到血浆C_max的时间取决于治疗的个体，但优选为0.75到3.75小时。在各优选实施方案中，t_max(达C_max的时间)为约1.0到3.75小时，或约1.00到3小时，或约为1.00到2.5小时。优选地，t_max约为给药后2小时。优选地，t_1/2(半衰期)为大约3.75到8.5小时。

达到脑脊液C_max需要较多一些的时间；然而，该C_max在给予本发明中的R-氟吡罗芬的剂量后约1到6小时间达到。

血浆或脑脊液中R-氟比洛芬水平可以通过任何本领域接受的手段测定。测定脑脊液中R-氟吡罗芬浓度可以通过以下方法实现。含氟比洛芬和内部标准液的脑脊液，如将氟比洛芬-D₃与流动相混和并离心。将上清液转移至96-孔板区块(96-well block)，并且将提取物等分试样注射到安装有对映选择性柱的Micromass UltimaLC-MS-MS上。m/z 243-199氟比洛芬产物离子的峰面积与m/z246-202氟比洛芬-D3内部标准产物离子的峰面积对照测定。对每个产生于增强血浆标准的对映体用加权的(1/x²)最小线性方差回归分析进行定量，所述的增强血浆标准是分散和冷冻制备的。

血浆半衰期也取决于接受治疗的个体。优选的，血浆半衰期为大约3.75到8.5小时。优选地，给予禁食受试者单一药剂，产生由大约200hr·μg/mL到600hr·μg/mL的AUC(浓度时间曲线下面积；总药物接触量)。这样，在一个实施方案中，本发明提供了给予有一个或多个阿尔茨海默氏病指征的个体R-氟比洛芬的方法，其中所述的给药在给予药物后不超过3.75小时所述个体血浆R-氟比洛芬浓度达到30至95μg每mL。在一个具体实施方案中，给药1.75小时后达到上述血浆浓度。在另一个具体实施方案中，给药后0.75小时到3.75小时之间，达到所述血浆浓度。在另一个具体实施方案，所述的血浆浓度为50到80μg每mL。在另一个具体实施方案，所述的患者是诊断为轻到中度阿尔茨海默氏病者，或根据认知测试将被诊断为轻到中度阿尔茨海默氏病者。

在另一个实施方案中，本发明提供了给需要改善一种或多种认知测定的个体服用R-氟比洛芬的方法，包括口服给予R-氟比洛芬，给药方式为给药后3.75小时血浆浓度为30到95μg每mL。进一步地，本发明包括重复给药，以达到这些水平，给药时间为1周，2周，3周，4周，1个月，2个月，3个月，4个月，5个月，6个月，7个月，8个月，9个月，10个月，11个月，1年，或优选1年以上。

在另一个实施例中，本发明提供了治疗患有或疑似阿尔茨海默氏病者的方法，包括给予足量R-氟比洛芬，来产生大约为30到95μg每mL的C_max。在一个更具体的实施例中，所述的C_max是在40到80μg每mL间。本发明进一步提供了降低个体一种认知功能测试衰退的方法，包括给予所述的个体R-氟比洛芬，与对照相比，其中所述的给药导致了在所述认知功能测试中衰退的降低。在一个具体实施方案中，所述的对照是指不给予R-氟比洛芬个体在所述认知功能测试中的衰退，其中所述的个体患有或疑似患有阿尔茨海默氏病。在另一个具体实施方案，所述的对照是指不给予R-氟比洛芬的多个个体所述认知功能测试衰退的平均值，其中所述的个体患有或疑似患有阿尔茨海默氏病。在另一个具体实施方案，所述的认知功能所述测试的衰退的减少是指与对照相比至少25％。在另一个具体实施方案，所述的认知功能所述测试的衰退的减少是指与对照相比至少40％。在另一个具体实施方案，所述的认知功能所述测试的衰退的减少是指与对照相比至少60％。在另一个具体实施方案，所述的认知功能测试是ADAS-cog测试。在一个更具体的实施例中，所述的衰退是一年后在ADAS-cog测试中2.2点。在另一个更具体的实施例，所述的衰退是一年后在ADAS-cog测试中3.3点。在另一个具体实施方案，所述的R-氟比洛芬以大约每剂400mg每日两次给药。在另一具体实施方案，所述的R-氟比洛芬按大约每剂800mg每日两次给药。

在另一个实施方案中，本发明提供了改善或减轻一种或多种患有或疑似患有阿尔茨海默氏病者阿尔茨海默氏病病变指标的方法，包括给予上述个体R-氟比洛芬。在一个具体实施方案，所述的R-氟比洛芬的给药量能够产生大约30到95μg每mL的C_max。在一个更具体的实施例，所述的C_max是介于40到80μM每mL。在一个具体实施方案，所述的给药至少每日一次持续至少四个月。在另一具体实施方案，所述的给药至少每日一次持续至少八个月。在另一具体实施方案，所述的给药至少每日一次持续至少十二个月。在一个具体实施方案，所述的病变指标为淀粉样β蛋白(Aβ)，Aβ₄₂或tau。在另一个具体实施方案，所述R-氟比洛芬按大约每剂400mg每日两次给药。在另一个具体实施方案，所述R-氟比洛芬按大约每剂800mg每日两次给药。

在另一个实施方案中，本发明提供了改善或减轻患有或疑似患有阿尔茨海默氏病个体与阿尔茨海默氏病相关的斑块病理衰退的方法，包括给所述个体R-氟比洛芬。在一个具体实施方案，所述的给予R-氟比洛芬，达到大约30到95μg每mL的C_max。在一个更具体的实施例，所述的C_max是介于40到80μg每mL。在一个具体实施方案，所述的给药至少每日一次持续至少四个月。在另一具体实施方案，所述的给药至少每日一次持续至少八个月。在另一个具体实施方案，所述R-氟比洛芬按大约每日400mg的剂量给药。在另一个具体实施方案，所述R-氟比洛芬按大约每日800mg的剂量给药。

在一个实施方案中，本发明提供了给予个体R-氟比洛芬的方法，其中所述的R-氟比洛芬给药量足够形成大约35到50μg每mL的C_max，其中所述的个体是患有或疑似AD者。在一个更具体的实施例，所述的血浆C_max为大约38到48μg每mL。在另一个更具体的实施例，所述的血浆C_max为大约39到46μg每mL。在另一个实施方案中，本发明提供了给予个体R-氟比洛芬的方法，其中所述的R-氟比洛芬用量足够形成大约45到58μg每mL的C_max，其中所述的个体是患有或疑似AD者。在一个更具体的实施例，所述的血浆C_max为大约47到56μg每mL。在一个更具体的实施例，所述的血浆C_max为大约48到55μg每mL。在另一个优选实施例中，所述的个体患轻到中度AD。在另一个具体的优选实施例，所述的个体患MCI。

在一个实施例中，达到血浆C_max的时间取决于治疗的个体，优选数值为0.75到2.25小时之间。在多个优选的实施例中，t_max(达C_max时间)为大约1.0到2.1小时，或大约1.25到2小时，或大约1.00到2.5小时。优选地，t_1/2(半衰期)为大约6.00到10.0小时，更优选的是大约6.5到9.5小时；更优选的是大约7到9小时。优选地，AUC(曲线下面积；总药物接触量)为大约350(hr·μg/mL)到750(hr·μg/mL)；大约400(hr·μg/mL)到650(hr·μg/mL)；或大约450(hr·μg/mL)到700(hr·μg/mL)。在一个具体优选的实施例，所述的个体为轻到中度AD。在另一个具体优选的实施例，所述个体患MCI。

在另一个实施例中，达到血浆C_max的时间取决于所治疗的个体，优选数值是0.25到2.00小时之间。在多个优选的实施例中，t_max(达C_max时间)为大约0.25到1.75小时，或大约0.5到1.75小时，或大约0.5到1.25小时。优选地，t_1/2(半衰期)为大约3.5到8.5小时，更优选的是大约4.0到8.0小时；更优选的是大约4.8到7.5小时。优选的AUC(曲线下面积；总药物接触量)为大约250(hr·μg/mL)到700(hr·μg/mL)；大约300(hr·μg/mL)到650(hr·μg/mL)；或大约350(hr·μg/mL)到600(hr·μg/mL)。在一个具体优选的实施例，所述的个体为轻到中度AD。在另一个具体优选的实施例，所述个体患MCI。

5.5预防和治疗方法

在一个实施方案中，本发明提供了治疗阿尔茨海默氏病的方法，包括给予需要该治疗的患者用药，药剂为含有有效成分R-氟比洛芬和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中药剂的有效量为口服给予禁食受试者能产生大约30到95μg每mL每剂的C_max。口服药剂，每日两次至少持续4个月、优选8个月、更优选1年，将改善或减轻认知功能、生化病变指标演变、和/或斑块病理的衰退。药剂可以每日服用两次，以单一或多剂量单位的形式(即，片剂或胶囊)，其中剂量为大约350mg R-氟比洛芬，400mg R-氟比洛芬，450mg R-氟比洛芬，500mg R-氟比洛芬，550mg R-氟比洛芬，600mg R-氟比洛芬，650mg R-氟比洛芬，700mg R-氟比洛芬，750mg R-氟比洛芬，800mg R-氟比洛芬，或850mg R-氟比洛芬。优选400mg的剂量；于是，优选的方法使用包括400mg R-氟比洛芬和适用于口服给药的载体的本发明组合物，如，片剂或胶囊。另一个优选剂量为800mg R-氟比洛芬，于是，优选的发明方法使用包括400mg R-氟比洛芬和适用于口服给药的载体的本发明组合物，如，片剂或胶囊。或者，本发明提供了基于治疗方案的低剂量，其中药剂含有200mg R-氟比洛芬。期望的是，组合物基本不含有氟比洛芬的(S)-立体异构体。

在另一个实施方案中，本发明提供了阻止阿尔茨海默氏病发病的方法，包括给予有需要的患者用药，药物组合物含有有效量的R-氟比洛芬和一种多种药学上可接受的赋形剂，其中口服给予禁食受试者单一剂量的药剂能形成大约30到95μg每mL每剂量单位的C_max，并且当每日两次口服单位剂量，至少4个月、优选8个月、更优选1年，将改善或减轻认知功能、生化病变指标演变、和/或斑块病理的衰退。优选地，给予禁食受试者药剂提供大约200hr·μg/mL到600hr·μg/mL的AUC(浓度时间曲线下面积；总药物接触量)。优选地，t_max(达C_max的时间)为大约0.75到3.75小时。优选地，t_1/2(半衰期)为大约3.75到8.5小时。药剂可以每日服用两次，以单一或多剂量单位的形式(即，片剂或胶囊)，其中剂量为大约350mg R-氟比洛芬，400mg R-氟比洛芬，450mg R-氟比洛芬，500mg R-氟比洛芬，550mg R-氟比洛芬，600mg R-氟比洛芬，650mg R-氟比洛芬，700mg R-氟比洛芬，750mg R-氟比洛芬，800mg R-氟比洛芬，或850mg R-氟比洛芬。优选400mg的剂量；于是，优选的方法使用包括400mg R-氟比洛芬和适用于口服给药的载体的本发明组合物，如，片剂或胶囊。另一个优选剂量为800mg R-氟比洛芬，并且该方法使用包括400mg R-氟比洛芬和适用于口服给药的载体的本发明组合物，如，片剂或胶囊。或者，本发明提供了基于预防方案的低剂量，其中药剂含有200mg R-氟比洛芬。期望的是，组合物基本不含有氟比洛芬的(S)-立体异构体。

在另一个实施方案中，发明提供了减缓阿尔茨海默氏病发病的方法，包括给予有需要的患者使用药剂，该药剂含有有效量的R-氟比洛芬和一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中口服给予禁食受试者单一剂量的药剂产生大约40-95μg每mL每剂的C_max，口服该药剂，每日两次，至少4个月、优选8个月、更优选1年，将改善或减少认知功能、生化病变指标演变，和/或病理斑块衰退。优选地，给予禁食受试者药剂，产生大约200hr·μg/mL到600hr·μg/mL的AUC(浓度时间曲线下面积；总药物接触量)。优选地，t_max(达C_max的时间)为大约0.75到3.75小时。优选的，t_1/2(半衰期)为大约3.75到8.5小时。药剂可以每日服用两次，以单一或多剂量单位的形式(即，片剂或胶囊)，其中剂量为大约350mg R-氟比洛芬，400mg R-氟比洛芬，450mg R-氟比洛芬，500mg R-氟比洛芬，550mg R-氟比洛芬，600mg R-氟比洛芬，650mg R-氟比洛芬，700mg R-氟比洛芬，750mg R-氟比洛芬，800mg R-氟比洛芬，或850mg R-氟比洛芬。优选400mg的剂量；于是，优选的方法使用包括400mg R-氟比洛芬和适用于口服给药的载体的本发明组合物，如，片剂或胶囊。另一个优选剂量为800mg R-氟比洛芬，优选地方法使用包括400mg R-氟比洛芬和适用于口服给药的载体的本发明组合物，如，片剂或胶囊。或者，本发明提供了基于预防方案的低剂量，其中药剂含有200mgR-氟比洛芬。期望的是，组合物基本不含有氟比洛芬的(S)-立体异构体。

本发明所述的本发明的化合物、本发明的剂型可以每天给予一次、两次、三次、四次或更多次。

已经发现，片剂与含有相同量R-氟比洛芬的胶囊相比，产生了预料不到的药物代谢动力学行为改善。还发现，与胶囊剂型相比，片剂的C_max较低，峰较宽，改善了治疗阿尔茨海默氏病的药物递送。

本发明的另一个发现是，正如在模型生物体和细胞系统所评定的，在活性成分的此用量范围内，能产生最大化的改善或减轻斑块病理衰退作用，高于或低于该出人意料的范围，斑块病理指标衰退的下降率将变小，该发现引导出用大约400mg到800mg剂量的R-氟比洛芬治疗(和预防)轻到中度AD的出人意料的发现。进一步的，超出该范围，毒性问题变得突出。

本文所涉及的药物代谢动力学参数基于大约每12个个体的各给药方案的平均值(12个个体用200mgBID处理，12个个体用400mgBID处理，12个个体用800mgBID处理，12个个体用安慰剂处理)。本领域技术人员明白个体将有差异，会给出超出给定范围以外的药物代谢动力学参数。类似的，有效或治疗终点参数是基于一组个体的平均值及超出给定范围的有效个体。

在本发明的另一个实施例，发明是关于改善认知功能的方法。更具体的，本发明的此实施方案提供了改善认知衰退如阿尔茨海默氏病或轻度认知损害(MCI)患者的认知能力的方法。本发明是基于这样的发现，因患有阿尔茨海默氏病而认知功能衰退的阿尔茨海默氏病患者，在服用以R-氟比洛芬为活性成分的改善认知有效剂量的药物组合物后，认知得到了改善。在一个实施方案中，本发明提供了改善认知功能衰退患者认知功能的方法。根据此方法，需要或希望该治疗的患者(如，患阿尔茨海默氏病或轻度认知损害的患者)，服用含R-氟比洛芬的组合物，按大约100mg-1800mg每天的剂量，至少4周、优选至少4个月、更优选至少6个月。优选地，患者服用的R-氟比洛芬量为大约200到1800mg每天。更优选的，用量为大约350到1650mg每天。本发明中的组合物用一种或多种药学上可接受的赋形剂，盐，或载体制备。药物组合物可以口服、优选片剂或胶囊剂型递送。口服给予禁食受试者含改善认知有效剂量的R-氟比洛芬单一剂量，产生大约30-95μg每mL的C_max。口服R-氟比洛芬组合物每日两次(b.i.d)至少4周、优选至少4个月、更优选至少6个月、最优选至少1年，能改善以认知测试为特征的认知功能。与用安慰剂处理的个体相比，认知功能的改善有显著统计学差异。例如，用安慰剂处理的可能患轻到中度阿尔茨海默氏病者经一段时间治疗(如1年)后，ADAS-cog测试得分大约衰退5.5，而用R-氟比洛芬组合物治疗的个体(患轻到中度AD)经同样时间后，ADAS-cog得分无增高或将更好，即得分降低(如，0.25，0.5，0.75，1.0，1.5，2.0，2.5，3.0，或4.0或更多点的改善)。期望的是，口服剂型为胶囊或片剂。在本发明本方面的一个具体实施方案，药剂为由R-氟比洛芬、药学上可接受的盐、释放剂和任选的其它成分组成的药物组合物。

在本发明的另一个实施例，本发明是关于认知测试改进成绩的方法。更具体的，本发明的实施方案提供了改善认知衰退如患有阿尔茨海默氏病或轻度认知损害(MCI)患者的ADAS-cog测试成绩的方法。本发明基于这样的发现，因患有阿尔茨海默氏病而认知功能衰退的阿尔茨海默氏病患者，在服用以R-氟比洛芬作为活性成分的改善认知有效剂量的药物组合物后，ADAS-cog测试的成绩得到了改善。根据该方法，鉴别并给予需要或希望此治疗的个体ADAS-cog测试。然后所述个体服用含R-氟比洛芬的组合物，按大约100mg-1800mg每天的剂量，至少4周、优选至少4个月、更优选至少6个月。优选地，所述个体服用的R-氟比洛芬量为大约200到1800mg每天，更优选的用量为大约350到1650mg每天。然后，接受该方法治疗的个体给予ADAS-cog测试并且预期所述个体可改善测试的成绩。“改善成绩”的含义是指经历该治疗的一组个体的ADAS-cog测试得分将以统计学显著的方式不变或更好(即下降)。优选地，改善为ADAS-cog测试0.25，0.5，0.75，1.0，1.5，2.0，3.0，4.0或更多点改善(即，下降)。本发明中的组合物用一种或多种药学上可接受的赋形剂，盐，或载体制备。药物组合物可为口服，优选片剂或胶囊剂型。口服给予禁食受试者含改善认知有效剂量的R-氟比洛芬单一剂量，产生大约30-95μg每mL的C_max。口服R-氟比洛芬组合物每日两次(b.i.d)至少4周、优选至少4个月、更优选至少6个月、最优选至少1年，能改善以ADAS-cog测试的成绩。优选地，与用安慰剂处理的患者相比，ADAS-cog测试成绩的改善有显著统计学差异。例如，用安慰剂处理的可能患轻到中度阿尔茨海默氏病者经一段时间治疗(如1年)后，ADAS-cog测试得分大约增高5.5，而用R-氟比洛芬组合物治疗的个体(患轻到中度AD)经同样时间后，ADAS-cog得分无增高或将更好，即，得分降低(如，0.25，0.5，0.75，1.0，1.5，2.0，2.5，3.0，或4.0或更多点的改善)。期望的是，口服剂型为胶囊或片剂。在本发明本方面的一个具体实施方案，药剂为由R-氟比洛芬、药学上可接受的盐、释放剂和任选的其它成分组成的药物组合物。

5.6药物制备

本发明的药物组合物和药剂可以用任何药学上接受的方法给药；优选片剂和胶囊剂。然而，对于本申请所述的R-氟比洛芬药剂而言，片剂产生了意想不到的药物代谢动力学特征，超出了含相同剂量R-氟比洛芬的胶囊剂。这是因为与胶囊剂相比，片剂的C_max较低而峰较宽，改善了用于治疗阿尔茨海默氏病的药物递送。

片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可以含有以下任意的成分和相似性质的化合物：粘合剂如微晶纤维素，黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖，崩解剂如藻酸，Primogel或玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸镁或sterotes；助流剂如胶态二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精；或芳香剂如薄荷，水杨酸甲酯；或橙味调味剂。如果剂量单位形式为胶囊，除上述材料以外，它还可以含有液态载体如脂肪油。另外，剂量单位形式可以含有各种其它物质，它们能够修饰药剂的物理形状，如，糖衣，虫胶或其它肠溶试剂。

软明胶胶囊可以通过使胶囊内含有活性成分和植物油或非水性可水混溶性物质如聚乙二醇等来制备。硬明胶胶囊可以含有有效成分颗粒及固体粉状载体如乳糖，蔗糖，山梨醇，甘露醇，马铃薯淀粉，玉米淀粉，支链淀粉，纤维素衍生物或明胶。

片剂为优选剂型，因为与其它剂型相比，它改善了药物代谢动力学特征(见上文)，并为患者(如，精确的剂量、简便、便携、口感好及易于服用)和制造商(如制备简单经济，包装、运输、配方稳定便利)提供了好处。片剂是固体药物剂型，含有或不含有适合的添加剂的治疗药物物质。

片剂典型的由模制、压制或通常所接受的片剂制备方法制得。相应的，压片通常由大规模生产方法制备，而模制制片常常涉及小规模操作。

口服片剂通常由下述方法制备，尽管也可以采用其它技术。固体物质粉碎或过筛达到期望的粒径，粘合剂经匀化处理并悬浮于适当的溶剂中。将活性成分和辅助剂与粘合剂溶液混和。润湿所得混合物，形成均匀混悬液。润湿导致颗粒轻度凝聚，用压力使所形成的凝块轻轻通过具有理想尺寸的不锈钢滤网。将混合物层在可控干燥器内按设定时间干燥，形成所希望的粒径和稠度。干燥混合物的粒料轻度过筛，去除任何粉末。将崩解剂、抗摩擦剂和抗粘剂加入到该混合物中。最后，用具有合适的穿孔器和模具的机器将混合物压制成片，得到期望的大小的片剂。本领域技术人员可以选择机器的操作参数。

通常，有三种制备片剂的方法：(1)湿法制粒；(2)干法制粒；和(3)直接压片法。这些方法是本领域技术人员所熟知的。参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第16期和第18期Eds.，Mack Publishing Co.，Easton，Pa.(1980和1990)。也见于，U.S.Pharmacopeia XXI，U.S.Pharmacopeial Convention，Inc.，Rockville，Md.(1985)。

根据本发明，可以采用多种片剂配方。包括片剂如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶片、多重压缩片剂、长效片等等。糖包衣片(SCT)是指压制的片剂包含糖包衣。这种包衣可以是有颜色的，有利于遮蔽药物物质的不良味道和气味，并保护易于氧化的物质。薄膜片(FCT)是指压制的片剂用一薄层或水溶性物质薄膜覆盖。可以使用多种具有薄膜形成特性的聚合物质。薄膜涂覆具有与糖包衣基本相同的特性，而且大大缩短了包衣操作的时间。肠溶片也适用于本发明。肠溶片(ECT)是指压制的片剂是用抗胃液溶解而能在肠道裂解的物质包衣。肠溶包衣能用于含有能在胃中灭活或破坏的药物的片剂，用于那些刺激粘膜的片剂，或作为延迟药物释放的手段。

多重压缩片剂(MCT)是经多重压制循环的片剂，如分层片或压制包衣片。分层片通过在预先已压制的颗粒上再压制另一层片剂颗粒。重复该操作，形成两层、三层或更多层的多层药片。典型的，特定的药物需要制成多层片。参见例如，此处全文引入的美国专利申请5,213,738。

压制包衣片是多重压缩片剂的另一种形式。这种片剂也称为干法包衣片，将预先已压制的药片输送入制片机，将另外一层颗粒压制在已预先成型的药片周围。这些药片具有压制片剂的所有优点，即狭长片状、可押字、崩解速度等，同时保留了糖衣片遮蔽药片核心药物物质味道的作用。压制包衣片也能用于分离不相容的药物物质。进一步地，它们可以用于制备核心药片的肠溶包衣。两种类型片剂(即多层片和压制包衣片)可以用于例如本发明的长效剂型。

本发明药物组合物或单位剂型的长效片可以包括压制片剂，该配制的片剂以一定方式释放药物物质，在一段时间内提供药物。有多种片剂类型，包括延迟作用片，其给药后在一定间隔时间内药物的释放被阻止，或直到某一生理条件存在下释放。重复作用片剂制备为定期向胃肠液中完全释放一定量的药物。还可以形成持续向胃肠液中释放增量药物的延长释放片。

在实际应用中，根据常规的化合物制药技术，光学上的纯R(-)-氟比洛芬能作为活性成分与药学上接受的载体紧密混合。药学上接受的载体可以为多种形式，取决于所要制备的给药形式，如，口服，非肠道(包括静脉，皮下，鞘内和肌肉内)，经皮和局部。在制备口服剂型的组合物时，可以采用任何常用的药学媒介或赋形剂。这些包括在口服液体制剂如混悬液，酏剂和溶液情况下的如水，乙二醇，油，乙醇，调味剂，防腐剂，着色剂等；或气溶胶；或在口服固体制剂如粉末、胶囊、锭剂和片剂情况下的赋形剂如淀粉，糖，微晶纤维素，稀释剂，粒化剂，润滑剂，粘合剂，崩解剂等。固体口服制剂较液体制剂优选。由于它们易于给药，片剂和胶囊具有口服剂型的大多数优点，其中明显采用了固体制药的药学可接受的赋形剂。如果希望的话，药片可以用标准的水或非水技术包衣。优选的口服剂型为片剂和胶囊。

药学的稳定剂可用于稳定药物组合物，该组合物包括光学的纯R(-)-氟比洛芬，或药学上可接受的盐，溶剂化物或其包合物。可接受的稳定剂包括、但不仅限于盐酸L-半胱氨酸，盐酸甘氨酸，苹果酸，偏亚硫酸氢钠，枸橼酸，酒石酸和L-胱氨酸二盐酸盐。参见例如，美国专利申请：5,731,000；5,763,493；5,541,231；和5,358,970，此处全文引入作为参考。

除开上述常用剂量，活性成分(即光学上纯的R-氟比洛芬)可以通过控释技术和/或能够以根据维持一段希望的时期的持久的药理学活性需要的速率释放活性成分的释放方法给药。这种剂量在预定时期供给机体药物，以此将药物水平维持在比常规非控制配方更长时期时间的治疗范围内。控释药物组合物的例子和可适合本发明活性成分给药的递送装置参见U.S.专利：3,847,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；3,630,200；4,008,719；4,687,610；4,769,027；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,566；和5,733,566，公开内容作为参考引入此处。

适合口服给药的本发明药物组合物可以是分散的单位例如胶囊、扁胶囊、小胶囊或片剂或气溶胶喷雾剂，每种以粉末，颗粒，溶液或在含水或非水液体中的混悬液，水包油乳剂或油包水液体乳剂的形式包含预定量的活性成分。可通过任何药剂学方法，包括将活性成分同构成一种或多种必需成分的药剂学可接受的载体联合的步骤来制备这些组合物。一般而言，将活性成分和液态药剂学可接受载体或细分的固态药剂学可接受载体或两者匀化并且紧密混合以制备组合物，然后，如果必要的话，将产品成形成想要的形式。例如，任选地用一种或多种辅助成分，用压制或模制的方法制备片剂。可以在适合的机器中将活性成分压制成自由流动形式例如粉末或颗粒，任选地同粘合剂，润滑剂，惰性稀释剂，崩解剂，和/或表面活性剂或分散剂混合，制备压制片剂。可以在适合的机器中用惰性液体稀释剂湿化粉末状化合物制备模制片剂。

R-氟比洛芬的剂量，例如，400mg或800mg，能同其他任何已确定适用于阿尔茨海默氏病治疗的化合物混合。例如，一定剂量的R-氟比洛芬可以同乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂混合。治疗阿尔茨海默氏病的有效的ACHE抑制剂包括、但不于加兰他敏(加兰他敏，Reminyl)；E2020(多奈哌齐，安理申)；毒扁豆碱；他克林(四氢氨基吖啶，THA)；利凡斯的明；苯丁胺；美曲膦酯(Promem)；或石杉碱。R-氟比洛芬也可以同一种或多种药剂学可接受抗氧化剂，例如，维生素C(例如，500-1000mg每剂量R-氟比洛芬)和/或维生素E(例如，400-800IU每剂量R-氟比洛芬)混合。

5.7制备R-氟比洛芬

可用于制备本发明药物组合物和制剂以及实施本发明方法的氟比洛芬可用任何已知的制备光学纯的R-氟比洛芬的方法制备。

R-氟比洛芬商业上可获得，例如Sepracor Inc.，(Marlborough，MA)。

除商业来源的R-氟比洛芬，氟比洛芬外消旋混合物可从许多商业来源获得，包括例如Sigma(St.Louis，MO)。光学纯的R-异构体氟比洛芬(或期望的对映体过量的R-氟比洛芬)也可根据公知的方法拆分外消旋混合物得到。

R-氟比洛芬组合物公开于例如Geisslinger等人的美国专利US 5,200,198。

从外消旋化合物分解R-氟比洛芬的方法公开于Hardy等人的美国专利US 5,599,969。该专利公开了将在甲苯和甲醇混合溶液中的α-甲基苄胺盐同外消旋化合物接触，然后将非对映体盐重结晶。再把非对映体盐分离，得到分解的氟比洛芬对映体。Boots Co.的美国专利US4,209,638公开了通过将外消旋化合物同手性有机含氮碱基在一定条件下混合，然后回收并分离非对映体盐，拆分包含氟比洛芬的2-芳基丙酸的方法。其他公开拆分外消旋芳基丙酸方法的专利包括PAZ的美国专利申请US 4,983,765；Ethyl Corp.的5015764；Ethyl Corp.的5235100；Albemarle Corp.的5574183；Sumitomo化学公司的5510519。

R-氟比洛芬和芳基丙酸压片方法公开于例如，Humer等人的美国专利US 5,667,807；Geisslinger等的美国专利US 5,565,613；Robinson等人的美国专利US 6471991；和Vladyka等人的美国专利US6379707。

6.实施例

6.1实施例1：含R-氟比洛芬的片剂

成分	用量	优选范围
			R-氟比洛芬	400mg	+20％到-20％
微晶纤维素	392mg	+20％到-20％
			胶态二氧化硅	4mg	+50％到-50％
硬脂酸镁	4mg	+50％到-50％

使用本领域公知方法制备片剂。

6.2实施例2：含R-氟比洛芬的片剂

成分	用量	优选范围
			R-氟比洛芬	400mg	+20％到-20％
微晶纤维素	392mg	+20％到-20％
			胶态二氧化硅	4mg	+50％到-50％
硬脂酸镁	4mg	+50％到-50％
			用乳糖一水合物羟基丙基甲基纤维素二氧化钛三醋精/甘油三乙酸酯三氧化二铁包衣

使用本领域公知方法制备包衣片。

6.3实施例3：R-氟比洛芬胶囊

成分	用量	优选范围
			R-氟比洛芬	400mg	+20％到-20％
微晶纤维素	392mg	+20％到-20％
			二氧化硅	4mg	+50％到-50％
硬脂酸镁	4mg	+50％到-50％
			用明胶包囊

使用本领域公知方法制备胶囊。

6.4实施例4：R-氟比洛芬片剂

成分	用量	优选范围
			R-氟比洛芬	200mg	+20％到-20％
微晶纤维素	196mg	+20％到-20％
			胶态二氧化硅	2mg	+50％到-50％
用硬脂酸镁	2mg	+50％到-50％

6.5实施例5：R-氟比洛芬临床研究

证明其降低血浆和脑脊液(CSF)中的探测性生物标记Aβ₄₂可观测到的水平的效力的临床研究例如R-氟比洛芬的安全性I期研究可按下述方法进行。

目标：评估年龄55-80岁健康受试者中逐渐升高的口服剂量的R-氟比洛芬安全性和耐受性，以得到R-氟比洛芬给药后，R-氟比洛芬在血浆的药物动力学参数以及R-氟比洛芬在CSF中的浓度；并测量R-氟比洛芬或安慰剂给药前后21天受试者血浆和CSF中Aβ₄₂，Aβ₄₀和Aβ₃₈的浓度。正常年长受试者将会能够比患有AD的病人更加可信地回忆并报告不利事件(AEs)。

临床假说：年龄55-80岁健康受试者将会很好的耐受21天中以几个剂量水平之一剂量施用R-氟比洛芬，并且AEs的严重性将不排除在患有轻到中度痴呆病人中进行的随后的试验。

实验方案

研究设计

研究采用包括男女的双盲法，安慰剂对照，序贯，上升剂量水平，多剂量研究。对于三个序贯组中的每一个指定16位受试者：R-氟比洛芬200mg BID，400mg BID和800mg BID，每剂量配以安慰剂BID。每组包括3∶1比率的指定活性药物(n＝12)对安慰剂(n＝4)，形成联合3个安慰剂组后的12位受试者的4个治疗组。按位置平衡研究并按性别分层。受试者接受特定剂量的R-氟比洛芬或相配的安慰剂，口服21天。在研究第1天，研究第21天和研究结束(30-天随访)时间收集血和尿样本作为实验室安全性数据。在研究第1天和用研究药物治疗21天后为药物代谢动力学和生物标记测量收集血液和CSF。

本研究有48个受试者加入，包括每个序贯组中的16个对象，其中由R-氟比洛芬治疗的12个对象和用安慰剂治疗的4个对象。

入选标准

为参加本研究受试者必须满足下列所有选择标准：

●55-80岁男性或女性；

●具有英文阅读和理解能力以确保能够顺应认知测试和随访研究过程。

●没有显著的认知或功能障碍(简短精神状态检查[MMSE]分数＞27/30)。

●女性受试者必须外科绝育或绝经＞1年。

●在研究持续时间内，愿意限制使用阿司匹林在心脏保护剂量水平(例如每天＜100mg阿司匹林)。

●具有适当肝、肾和血液学功能。

排除标准

●明显的神经病学的疾病例如帕金森氏病、中风、脑肿瘤、多发性硬化症或癫痫发作障碍。

●在过去12个月内患有严重抑郁(症)，严重精神(疾)病例如精神分裂症，或最近(在过去12个月内)滥用酒精或药物。

●对非甾体抗炎药(NSAIDs)包括环氧化酶2(COX-2)特异性抑制剂例如塞来考昔和罗非考昔药物过敏。

●在过去3年有需要输血的上消化道(GI)出血的病史。

●在过去12个月内诊断出活性溃疡疾病；包括服用上消化道保护作用常规(每日)基础用药的患者，包括质子泵抑制剂，H-2受体拮抗剂，和细胞保护剂，下列药物为例：雷贝拉唑/Aciphex^，奥美拉唑/奥美拉唑缓释剂Prilosec^/耐信Nexium^，泮托拉唑/Protonixt^，兰索拉唑/兰索拉唑缓释胶囊剂Prevacid^(质子泵抑制剂)；西米替丁/泰胃美Tagamet^，雷尼替丁/善胃得Zantac^，法莫替丁/甲磺噻脒Pepcid^(H-2受体拮抗剂)，米索前列醇/喜克馈Cytotec^硫糖铝/胃溃宁Carafate^(细胞保护剂)。

●在过去5年中有NSAID相关溃疡史。

●在研究第1日前，在2个月内使用NSAIDs或免疫抑制药物频率大于7天/月。

●在加入前24个月内患有或有证据表明活性的恶性肿瘤，除基底细胞癌和皮肤的鳞状上皮细胞癌外。

●患有急慢性肾脏或肝脏疾病，或明显的出血性障碍或其他病症，以研究者的观念可能排除的参与者。

●腰椎穿刺禁忌症(抗凝血剂治疗，腰骶骨脊柱区严重结构异常或感染，利多卡因过敏)。

●在筛选前30天内或5个半衰期，无论哪一个更长，使用任何试验药物或装置。

●在研究第1天前12星期内有大外科手术。

●New York Heart Association Class III或IV。

●30天内活性的全身感染或任何严重的无法控制医学病症。

●痴呆或精神状态改变。

●人免疫缺陷症病毒(HIV)的Antirekoviral治疗。HIV阳性且没有接受抗逆转录病毒治疗的受试者可以参与。

●在随机选择前12周内抗凝治疗例如华法林。

●本研究以前的参加者。

●在随机选择前2周内的任何CYP2C9抑制剂治疗。下列药物和草药制剂例如：CYP2C9抑制剂：胺碘酮/可达龙Cordarone^，氟康唑/达扶康Diflucan^，氟伐他汀/来适可Lescol^，三氟戊肟胺/兰释Luvox^，异烟肼/雷米封^，洛伐他汀/美降脂^，咪康唑，帕罗西汀/Paxil^，保泰松，丙磺舒/Benemid^，舍曲林/左洛复Zoloft，磺胺甲恶唑/Gantanol^，磺胺苯吡唑，替尼泊苷/Vumon^，甲氧苄啶/复方新诺明Bactrim^，扎鲁司特/安可来Accolate^；丹参(Salvia miltiorrhiza)；枸杞。

●研究者禁止使用草药制剂。没有使用草药制剂进行临床对照试验。因此，不能排除同研究药物交互作用的可能性。使用草药制剂将被严密监控，并由研究者纪录，依照他或她的决定禁止。

治疗过程

药物剂量，给药和日程表

药物剂量和给药日程见下述表格总结。受试者得到指示服用瓶A的1个胶囊和瓶B的1个胶囊，每天2次(BID)，服用20天。瓶A和B可包含R-氟比洛芬或安慰剂。当天给药间隔大约12小时，每天大约相同时间服用研究药物。20天后(例如在研究第21天)，研究参加者进行药物代谢动力学研究，如下所述。4个组的日剂量是：

●400mg R-氟比洛芬(1个200mg胶囊和1个安慰剂胶囊BID给药)

●800mg R-氟比洛芬(1个400mg胶囊和1个安慰剂胶囊BID给药)

●1600mg R-氟比洛芬(2个400mg胶囊BID给药)

●安慰剂(2个安慰剂胶囊BID给药)

表：治疗组和剂量日程表

治疗组
					日剂量来自	安慰剂BID	200mg BID	400mg BID	800mg BID
瓶A	1个安慰剂胶囊	1个200mg胶囊	1个400mg胶囊	1个400mg胶囊
					瓶B	1个安慰剂胶囊	1个安慰剂胶囊	1个安慰剂胶囊	1个400mg胶囊

研究程序

安全性评估

全面体格检查

筛选时，研究第21天和30-天随访由具有资格的职业医师进行全面体格检查。检查所有主要的身体系统，包括皮肤，头/耳/眼/鼻/喉(HEENT)，呼吸器官，心血管，胃肠道，内分泌/代谢，生殖泌尿，神经，血/淋巴和肌肉骨骼。在筛选和研究第21天通过直肠检查收集排泄物标本，检测潜血。只有在研究第21天在样本中检测出大便潜血，才包括在30-天随访中行直肠检查。评价身高(身高只在筛选检查时测量)、体重和生命体征(收缩和舒张压、脉搏、体温和呼吸)。

简单的体格检查

由具有资格的职业医师在研究第1天进行简单的体格检查。评价身体系统的总体情况，如果适当，评估和记录任何相对先前访问的改变。以优质的医疗实践标准随访任何临床明显变化。记录对先前和新近的有害事件评估。对其他的身体系统作适当评估。所有简单体格检查数据将纪录于适当的病历报告(CRF)。

临床实验室分析

在筛选时收集临床实验室分析的血样和尿样，并在中心实验室分析。假如有超出实验室正常范围的值，研究者将指出差异的显著性。假如有统计学意义，将重复实验室实验。分析样本下表所列的参数：

表：进行血液分析

项目	凝固	尿分析	血液学
				钠钾氯碳酸氢盐总蛋白白蛋白钙镁磷葡萄糖BUN肌酸酐尿酸总胆红素结合胆红素碱性磷酸酶乳酸脱氢酶天冬氨酸转氨酶(血清谷草转氨酶)丙氨酸转氨酶(血清谷丙转氨酶)胆固醇低密度脂蛋白高密度脂蛋白甘油三酯	PTPTTINR	比重pH血蛋白葡萄糖胆红素白细胞红细胞上皮细胞细菌管型结晶酮潜血	红细胞血红蛋白血细胞比容MCVMCHMCHC网状细胞血小板白细胞分化●Bands/Stabs●嗜酸性细胞●嗜碱粒细胞●淋巴细胞●单核细胞

静息心电图

在筛选时，研究第1天，研究药物首次剂量给药后大约2-3小时后；研究第21天，研究药物末次给药后大约2-3小时；30-天随访研究结束，或研究期间临床上标明的时间进行标准的12-导联静息心电图(ECG)诊断。权威心脏病专家检查每组治疗结束后所有的ECGs。

药物代谢动力学评估

在研究第21天从禁食参加者收集血样和尿样以进行临床化学、血液学、凝固参数和尿分析。研究药物的最终剂量施用后，在研究第21天的第0.5、1、2、4和6小时收集血样，如果可能的话，第8和24小时也收集。用作药物代谢动力学分析收集的血样总量大约64mL。所有为PK/PD分析的血样都作R-氟比洛芬和S-氟比洛芬分析，并评价R-氟比洛芬生物转化为S-氟比洛芬的程度。

血浆和脑脊液中Aβ38，Aβ40，Aβ42

腰椎穿刺收集脑脊液(CSF)后，因为低水平的Aβ而需要增加敏感度，因此CSF的Aβ40和Aβ42水平用多层酶联免疫吸附测定(ELISA)。

临床评定/认知测定

在筛选时对受试者实施简短精神状态检查(MMSE)。MMSE简要评估定位、记忆、注意力和计算、语言(命名、理解、复述、写作)以及复制2个交叉五边形的能力。测试最高分数是30分，较低份数意味着有严重的认知损失。

时间测定评估

筛选就诊

有兴趣参加的受试者将准备必需的本次就诊合格标准评估的信息。满足合格标准的受试者给研究人员提供签名的试服志愿书。这样才会实施MMSE。检查受试者的病史，包括处方和非处方药物治疗，以及先前60天使用NSAID的纪录。记录生命体征，进行全面的体格和神经系统检查。直肠检查收集粪便标本，并作潜血试验。得到ECG，收集血样和尿样以进行临床化学、血液学、凝固参数和尿分析。

基线/随机就诊/研究第1天

已安排30天内的筛选就诊的研究第1天的就诊排定在早晨；受试者从前一天夜晚的半夜开始禁食(无液体或食物)。到达诊所后，受试者行简单的体格检查，收集血样和尿样以进行临床化学、血液学、凝固参数和尿分析。指定随机号码和治疗组后，腰椎穿刺收集CSF，抽出一份血样，为测量Aβ准备血浆。腰椎穿刺后，受试者尽快服用研究药物的首次剂量。

服用药物研究的首次剂量后大约2-3小时测量标准的12-导联静息心电图(ECG)，服用药物研究的首次剂量后3-6小时抽出另外一份血样，分析生物转化的证据。参加者在研究第7、14和20天接受电话就诊，以证实依从性。

研究第21天就诊

同前面的临床诊断相似，受试者必须在来诊所前整夜禁食。如以前一样收集并分析血、尿和粪便样本。受试者在诊所服用末次剂量研究药物，由研究人员盲法给药，给于标准化膳食，被提问关于上个星期中的AEs。对受试者进行全面的体格检查。服用研究药物的末次剂量后大约2-3小时测量标准的12-导联静息心电图(ECG)。在研究第21天的第0.5、1、2、4和6小时，如果可能第8和24小时为药代学分析收集另外的血样。研究药物的末次剂量后6小时内，受试者接受腰椎穿刺收集CSF。大约5-6位病人在末次剂量后每一下列间隔期间进行腰椎穿刺：0-2小时，2-4小时和4-6小时。受试者服用研究药物最后一天后大约30天返回诊所进行全面的体格检查。

评价日程表见下表：

表：评价日程表

研究日	筛选-30到-1	-1	1	3	7	14	20	21	30-天随访
										电话就诊		X		X	X	X	X
诊所就诊	X		X					X	X
										试服志愿书	X
研究药物BID1			X	X	X	X	X	X1
										病史	X
随机抽样			X
										简单体格检查			X
全面体格检查	X							X	X
										MMSE	X
ECG	X		X					X	X
										为安全性评估收集血和尿	X		X					X	X
用于血浆Aβ抽血			X					X
										腰椎穿刺			X					X
为PK2再次抽血								X2
										粪便潜血试验3	X							X	X3
为评价生物转化抽血			X
										AE监控			X	X	X	X	X	X	X
就诊4前禁食过夜		X4					X4		X

¹在研究第1天到研究第20天每日服用研究药物2次。在研究第21天仅服用研究药物早间剂量。

²末次研究药物剂量后第0.5、1、2、4和6小时抽血。如果可能，最终剂量给药后第8和第24小时收集血样。

³仅当研究第21天的测试是阳性。

⁴ 10pm开始禁食并持续到首次剂量和腰椎穿刺后。

统计分析

安全性和耐受性端点包括不利事件、生命体征、体格检查、ECG、临床实验室检查(血清化学、血液学、尿分析和粪便潜血)，和(R)-氟比洛芬到(S)-氟比洛芬的生物转化。(R)-氟比洛芬到(S)-氟比洛芬的生物转化通过测量单个的(R)-对映体或(S)-对映体血浆浓度来评估。其他的端点是血浆药代学参数，R-氟比洛芬的CSF浓度，CSF和血浆的Aβ浓度，包括淀粉样蛋白类Aβ42，Aβ40和Aβ38。随时间测定R-氟比洛芬的血浆浓度评估药代动力学。如果可能使用实时CSF测量并结合来自所有受试者的数据，评估R-氟比洛芬在脑脊液中随时间的水平。施用不同剂量R-氟比洛芬前后第21天，测量血浆和CSF中探测性生物标记β淀粉样蛋白碎片Aβ38，Aβ40和Aβ42。为分析血浆和CSF中生物标记的最终水平的治疗差别，将CSF和血浆中生物标记基线水平用作协变量。在预测生物标记水平中，实际或估计的R-氟比洛芬血浆或CSF水平被用作定量项目(term)。

因为这是健康受试者的安全性研究，没有进行效力分析。评价生物标记可能提供Aβ-活性减弱的证据，这可能为在AD患者中将来的试验提供用于联合效力评估提供基础。

安全性分析

受试者所有不利事件的发生率将被列成表，包括身体系统，优选的项目和严重性。将提供表格和/或“正处于研究”(″on-study″)死亡叙述，严重而有显著的不利事件，包括早期由于不利事件的退出。如果有足够的事件数目，统计分析比较组间发生率。

从基线就诊到研究结束就诊的转换表格表示体格检查结果和所有测量的实验室参数。在治疗组之间比较实验室参数定量的基线变化。提供生命体征的描述统计学和ECG参数用于每次就诊和基线变化。比较治疗组基线变化的差异。

总结治疗组R-氟比洛芬到(S)-氟比洛芬的生物转化的发生率并进行组间比较。

其它分析

用非线性模型分析R-氟比洛芬的血浆浓度时间曲线图，获得药代动力学参数初步估计。估计包括个体和平均半衰期、清除率、(血浆浓度时间)曲线下面积AUC，最大浓度(C_max，)峰值时间(T_max，)和平均稳定状态浓度。总结R-氟比洛芬脑脊液水平。如果随时间的血浆浓度同其他患者群所发现的浓度相似，使用贝叶斯定理(Bayesian)估计群药代动力学参数，允许用另外的临床研究中观察到的背景资料估计群体中观测的药代动力学参数。估计包括均值和个体药代动力学参数以及个体之间变异的大小。

将统计概要列成表，包括在研究第21天治疗组的Aβ42，Aβ40和Aβ38的血浆和CSF水平。以Aβ42基线CSF水平为协变量用协变量分析比较组间Aβ42 CSF水平的基线变化。确定心脏保护的阿斯匹林用法和Aβ42水平改变之间的关系。

研究药物：R-氟比洛芬—包装和制剂

将所有研究剂量的(R-氟比洛芬200-mg，400-mg和安慰剂胶囊)装入高密度聚乙烯瓶(HDPE)，配有耐儿童力度的带有感应封口的内部密封垫的盖子。将瓶包装成包括2瓶药盒(1瓶A和1瓶B)，含有受试者完成研究第1天到第20天必需的剂量。

调控和道德义务

研究引导

同阿尔茨海默氏病协作研究(ADCS)标准实施步骤一致进行研究。这些标准遵从以下方针：

●E6优良临床试验规范：异体愈合指南(InternationalConference on Harmonisation of Technical Requirements for theRegistration of Pharmaceuticals for Human Use[ICH]，May1996)。

●联邦管理法规US标题称21(21 CFR)临床研究处理(21 CFR 11，50，54，56，312和314部分)。

●赫尔辛基宣言，关于人类的医学研究(″RecommendationsGuiding Physicians in Biomedical Research Involving HumanPatients，″Helsinki 1964，Tokyo 1975修正，Venice 1983，HongKong 1989和Somerset West修正版本，Republic of South Africa，10月，1996)。

试服志愿书的内容

每一位受试者在参加研究前或实施任何不寻常的或非常规的包括对受试者有危险的(见附录D)操作前，应该得到签署的符合21 CFR50部分的试服志愿书(ICF)，应该为潜在的患者群准备不同语言的试服志愿书文件。

受试者加入试验前，任何特定协议筛查操作或给予任何药物前，研究者有责任适当的对研究目的、方法、预期利益和研究的潜在危害作出解释后，从受试者获得书面的试服志愿书。

获得的试服志愿书存档在受试者的医疗纪录中，如21 CFR312.62部分要求的那样，受试者和进行试服志愿书讨论的人(不一定是研究者)应该签署ICF并亲自注明日期。签署的ICF的原件将按照制度政策保存，签署同意形式的复印件提供给受试者。

6.6实施例6：R-氟比洛芬对阿尔茨海默氏病的临床调查

本实施例提供随机的、双盲的、安慰剂对照的研究，即通过测定阿尔茨海默氏类型中轻到中度痴呆受试者的认知和整体功能，研究每日用R-氟比洛芬治疗的效果。

临床假说

假说：用较好耐受性剂量的R-氟比洛芬治疗，能够延缓包括由ADAS-cog，CDR-sb，NPI，ADCS-ADL，CIBIC+和MMSE标准方法判定为阿尔茨海默氏类型中轻到中度痴呆受试者的认知和整体功能的降低。

研究设计

简短精神状态检查(MMSE)分数≥15且≤26，则诊断受试者患有阿尔茨海默氏类型中轻到中度痴呆。假如剂量至少稳定3个月受试者可以服用乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂。受试者根据使用/不使用AchE抑制剂随机分组。3个治疗组的201位受试者(每个分支67位受试者)参加12个月，12月后可任选接着治疗(2个治疗组)。

受试者的合格条件

本研究受试者患有阿尔茨海默氏类型中轻到中度痴呆，并满足下列准入条件。

入选标准

为加入研究，受试者需满足下列所有选择标准：

●根据DSM IV(TR)诊断为痴呆，符合疑似阿尔茨海默氏病的NINCDS-ADRDA标准。

●在过去的12月内CT或MRI证明没有临床意义的局部颅内损伤。如果以前的12月没有扫描结果，进行CT扫描。

●筛选MMSE分数≥15且≤26。

●筛选Modified Hachinski Ischaemic分数＜4。

●男或女年龄＞55岁，自登记起生活在社区(例如，不是生活在疗养院或护理室)。

●签署受试者试服志愿书(ICF)，愿意并且能够参加研究持续时间。

●能阅读并理解英语，以保证依从认知测试和研究就诊操作。

●6年教育或足够职业史以排除精神发育迟缓。

●女性受试者手术绝育或绝经＞1年。

●研究持续时间内将慢性阿司匹林的使用限制在心脏保护性治疗剂量(例如每天＜325mg阿司匹林)。

●假如治疗剂量在筛选前稳定至少3个月，服用AchE抑制剂的受试者可以加入；如果使用这些抑制剂治疗是禁忌或无效的，没有服用AchE抑制剂的受试者可以加入。以前用AchE抑制剂治疗的受试者在筛选前断药至少30天。

●受试者必须有可靠的护理者，护理者可以阅读，理解和说英语，陪伴他们去每一次诊所就诊，愿意签署护理同意书。护理者必须同受试者生活或每星期至少4天看护受试者，有足够的接触以确保对受试者行为随时间的改变的有意义的评估，必须准备证实每日依从医疗研究。

●假如在随机选样前至少3个月剂量稳定，服用抗抑郁药、抗精神病药物和/或抗焦虑药物、维生素E和/或银杏(biloba)的受试者是合格的。

●足够的视力和听觉参加研究评估。

排除标准

具有下列任何排除标准的受试者不能参加研究：

●筛选前30天内服用美金刚胺治疗AD。

●过去的2年罹患癫痫或癫痫病史，局部颅脑损害，颅脑损伤意识丧失和/或损伤后短暂意识混乱，或DSM-IV(TR)标准判定为任何严重精神病学病症包括精神病、严重抑郁、双相性精神障碍、酒精或药物滥用。

●氟比洛芬或其他NSAIDs包括COX-2特异性抑制剂过敏史。

●长期服用任意剂量的NSAIDs或阿司匹林＞325mg每天，在研究第1天前2月内每月超过7天。

●在过去的3年中有需要输血或外科手术的上胃肠道出血病史。

●资料证明在过去的3月中有胃或十二指肠溃疡病。

●NSAID-关联的溃疡史。

●在加入前24个月内患有或有证据表明活性的恶性肿瘤，除基底细胞癌和皮肤的鳞状上皮细胞癌外。患有前列腺癌的男性由保证人决定后可以加入。

●由下列指标确定为急慢性肝肾或代谢失调：

肌酸酐＞1.5mg/dL

天冬氨酸转氨酶AST＞2.5×正常值上限(ULN)

丙氨酸转氨酶ALT＞2.5×ULN

●在筛选前，90天内，或5个半衰期，无论那一个更长，使用任何研究性治疗。

●在研究第1天前12星期内没有大外科和未解决的相关并发症。

●不受控制的心脏等级(New York Heart Association ClassIII或IV，见附录B)。

●随机抽样前12周内例如华法令的抗凝治疗。

●随机抽样前2周内任何CYP2C9抑制剂治疗。CYP2C9抑制剂相关药物举例如下：胺碘酮，氟康唑，氟伏沙明，异烟肼，保泰松，丙磺舒，磺胺甲噁唑，磺胺苯吡唑，甲氧苄啶，扎鲁司特；丹参(Salvia miltiorrhiza)；枸杞。

●使用CYP2C9酶解物氟伐他汀，甲苯磺丁脲或优降糖(格列本脲)治疗。

药物剂量，给药，和日程表

药物剂量，给药，和日程表总结如下所述：

受试者被指示服用瓶A1片和瓶B1片，每天2次。当天的给药间隔大约12小时。在为期12个月的参与中大约在每天相同时间服用研究药物。3个分支的每日总剂量为：

●800mg R-氟比洛芬(1片400mg R-氟比洛芬片剂和1片安慰片剂，BID)

●1600mg R-氟比洛芬(2片400mg R-氟比洛芬片剂，BID)

●安慰剂(2片安慰片剂，BID)

研究药物与或不与食物服用。

相伴治疗

评估所有研究就诊的相伴药物治疗。相伴药物治疗是处方药或非处方药，应该同选择/排除标准一致。每当2种或更多药物共同施用的时候存在潜在的药物间相互作用。特别地，氟比洛芬显示抑制作为细胞色素P450(CYP)2C9酶底物的药物的代谢的作用。

相伴药物和草药制剂应当由研究者严格监控并记录，由他或她决定禁止。因为没有临床对照试验，不排除同研究药物相互作用的可能性。研究阶段的处方治疗包括：

●起始或改变剂量的AchE抑制剂。

●用美金刚胺治疗。

●超过7天使用NSAID或阿司匹林＞325mg/天每月，包括COX-2特异性抑制剂(允许使用心脏保护剂量的阿司匹林≤325mg天。)

●CYP2C9酶解物：R-氟比洛芬氟比洛芬显示抑制作为酶CYP2C9酶底物的药物的代谢的作用。如果研究中研究受试者必需使用氟伐他汀、双氯芬酸和口服降血糖药，甲苯磺丁脲和优降糖(格列本脲)治疗，研究者将从研究中排除受试者。如果抗凝治疗是必需的话推荐研究者采用适当的预防措施，例如密切监控研究中需要华法林的受试者的凝固状态。

●CYP2C9抑制剂：共同使用CYP2C9抑制剂(例如胺碘酮，氟康唑，氟伏沙明，异烟肼，咪康唑，保泰松，丙磺舒，磺胺甲噁唑，磺胺苯吡唑，替尼泊苷，甲氧苄啶，扎鲁司特；丹参[Saliva miltiorrhiza]；枸杞)。

●Ansaid，Froben或其他任何包含氟比洛芬的药物。

●其他调查研究的药物或装置。

●细胞毒性化学治疗。

研究程序

效力评估

对每位受试者整个试验过程中优选在大约相同时间实施效力评估。

ADAS-cog

阿尔茨海默氏病评估量表认知子量表(ADAS-cog)是一项心理测试的手段，用于评价记忆力、注意力、推理能力、语言能力、定位能力和行为能力。由合格的专业人士实施ADAS-cog评价认知功能的改变。在第1天，第3月，第6月，第9月，第12月或在第12月，第15月，第18月，第21月和第24月(或研究结束)前的早期终止时实施评价。

CDR-sb

临床痴呆等级-盒总计(sum of boxes)(CDR-sb)临床分级是评定痴呆严重程度的等级，包括不存在、疑似、轻度、中度和重度。评分基于同受试者和护理者会诊，使用结构化会诊评定6大区域：记忆、定位、判断和解决问题、社区事件、家庭和爱好以及个人生活自理。标准化施用交叉场景进行培训。该手段由有经验的评定者实施，其也实施CIBIC+并且不涉及该受试者其它的研究评估。在第1天，第3月，第6月，第9月，第12月或第12月，第15月，第18月，第21月和第24月(或研究结束)前的早期终止时施用。

NPI

基于由合格的专业人士同护理者会诊，设计神经精神病学目录(NPI)评价宽范围的AD精神病理学。在第1天，第6月和在第12月或第12月前的早期终止时施用。

ADCS-ADL

设计阿尔茨海默氏病日常生活协作活动研究(ADCS-ADL)，评价AD病人的实践功能的改变，由合格的专业人士实施。询问护理者关于受试者是否在前4周期间尝试目录里的每一项目以及他们的执行水平。该手段包括评价来自传统的项目(理发、着衣、步行、沐浴、进食和排泄)以及ADL量表(购物、烹饪、使用家用器具、守约、阅读)。在第1天，第6月和第12月或第12月前的早期终止时实施。

CIBIC+

基于临床医生会面的印象改变+来自护理者的信息(CIBIC+)是基于同护理者会晤的评定整体功能的方法。由有经验的评定者实施CIBIC+，其也实施CDR-sb，但不涉及该受试者的其它评价。实施发生在第1天，第3、6、9月和第12月，或第12月前的早期终止时，为研究目的，第1天的会晤将被录像记录。

MMSE

简短精神状态检查(MMSE)是AD研究的经常使用的筛选方法。该方法评价定位、记忆、注意力、集中、命名、复述、理解力、造句能力和复制2个交叉多边形的能力。在确立合格条件期间进行MMSE。在第6月，第12月或第12月、第18月和第24月(或研究结束)前的早期终止时实施来评价受试者评价的改变。

安全性评价

全面体格检查

在筛选时，第12月或第12月和第24月(或研究结束)前的早期终止时，由合格医疗专业人士进行全面体格检查。检查所有主要的身体系统，包括皮肤，头/耳/眼/鼻/喉(HEENT)，呼吸器官，心血管，胃肠，内分泌/代谢，生殖泌尿(假如临床相关)，神经，血/淋巴和肌(与)骨骼系统。评价身高(身高只在筛选检查时测量)，体重，包括生命体征(收缩和舒张压、脉搏、体温和呼吸)。所有体格检查资料将被记录在适当的文件。

简单体格检查

在第1，3，6，9，15，18，21月和30-天断药随访，由合格医疗专业人士进行简单体格检查。身体系统检查适当证明和评价任何相对前次就诊的改变。评价生命体征包括(收缩和舒张压、脉搏、体温和呼吸)。实验室检查结果用于评价这些改变。每次实行标准护理实践跟随临床有意义的改变。

心电图

在筛选和第12月或第12月和第24月(或研究结束)前的早期终止时进行标准的12-导联静息心电图(ECG)。优选第12月或第12个月之前的早期终止时进行12ECG，随后静脉穿刺。ECG读数以及如果可能，由计算机分析将由研究者当场检查。ECG报告由研究者检查、签名并注明日期。研究者认为适当，随访有临床意义ECG发现的患者。

每月电话就诊

同护理者每月电话交谈，评估可能的AEs以及对研究药物的依从性和就诊日程表。在第2周、第2、4、5、7、8、10、11、13、14、16、17、19、20、22、23(见附录A，评价日程表)个月期间进行电话就诊。

生命体征

在下列时间就诊评价包括(收缩和舒张压、脉搏、体温和呼吸)的生命体征：筛选时，第1天，第1月，第3月，第6月，第9月，第12月，或第12月、第15月、第18月、第21月、第24月(或研究结束)和30-天断药随访前的早期终止时。

血液学，生物化学和尿分析

在筛选时，第1天，第1月，第3月，第6月，第9月，第12月或第12月，第15月，第18月，第21月，第24月(或研究结束)前的早期终止时以及30-天断药随访时为临床实验室分析收集血样和尿样，并分析决定是否超出实验室正常范围，如果这样的话，偏差是否有临床意义。如果有临床意义，根据优良医疗实践重复实验室测试。每次就诊大约需要为临床实验室分析收集17ml血样。仅当它涉及治疗性的医学介入，如果研究者认为其为AE，或如果它导致研究中止，异常化验值将作为AE被报告。任何就诊血红蛋白值比基线值下降1.5g/dL或更多，推荐大便潜血标准护理测定。在潜在的上胃肠道事件建议法则(见附录C)中可发现进一步随访指导。

统计考虑

研究设计

基本目的：

用1份2剂量水平的R-氟比洛芬治疗患有AD的受试者，测量ADAS-cog和CDR-sb，评价认知和整体功能的改变。

次要和探测性目的

测量ADCS-ADL(次要目的)评价日常生活活动改变，并用CIBIC+，MMSE和NPI(探测性目的)评价整体表现、认知和行为改变。

附加观测

研究的附加观测是评价：

●受试者群R-氟比洛芬治疗安全性

●R-氟比洛芬的群体PK和R-氟比洛芬生物转化

后续治疗目的

给最初双盲安慰剂对照研究部分随机选择安慰剂的受试者提供用R-氟比洛芬治疗的机会，允许所有受试者继续用R-氟比洛芬，如果他们这样选择；并通过测量ADAS-cog，CDR-sb和MMSE评价认知和整体功能长期改变，评价AD患者长期安全性。

研究端点子集和共变

主要效力端点是CDR-sb和ADAS-cog的改变率，使用基于斜率的模型。次要效力端点是ADCS-ADL分数。探索性端点是CIBIC+，MMSE和NPI。

安全性端点包括AEs的发生率，体格检查和临床实验室测量结果的基线改变。附加端点是基于取自整个研究的血样的测量的PK参数。

主要的、次要的和探索性的端点效力分析包括基线分数作为共变，也是层化变异的术语：使用或不使用基线水平的AchE抑制剂。

使用意图治疗(ITT)方法，所有随机受试者接受任何研究治疗并进行基线后效力评估，包括在ITT人群使用适当的归因方法。每一协议分析人群将包括所有ITT人群受试者，他们没有违反任何主要协议。在盲法前基于观察数据确定是否违反主要协议。重复此人群所有效力分析，调查并解释所有2分析人群之间任何效力结果的不同。

对ITT人群进行主要效力分析，比较在800mg BID治疗组和安慰剂组之间的CDR-sb和ADAS-cog分数。用α＝0.05间歇分析调整的方法进行CDR-sb和ADAS-cog双向检验。次要效力也使用双向检验分析比较400mg BID治疗组和安慰剂组。多重比较调整I类误差率。

样本大小考虑

样本大小计算基于比较两组之间每位病人12月中ADAS-cog平均分数的下降。假设在800mg BID组为60％的效果大小，估计安慰剂下降5.5点，将观测到12个月中下降2.2点。在估计的标准差为6.4的情况下，要获得80％的效力，需要具有单向α＝0.05和28％的中途退出率的每组67人的样本大小。

尽管上面的最初的效力计算基于只使用ADAS-cog的单向检测，而主要分析基于获得ADAS-cog和CDR-sb两者的双向检测的显著性。进行次要效力计算以计算检测ADAS-cog和CDR-sb两者的差异的结合效力，使用上述相同的ADAS-cog假设，假定CDR-sb 12月均值下降1.57点，标准差2.2。ADAS-cog和CDR-sb变化之间的相互关系假设是0.29。由于最初28％的中途退出率过于保守，次要效力计算采用20％的中途退出率。尽管对于具有疾病治疗效果的药物来说任何超过30％效力大小都是有临床意义的，基于文献80％的效力大小也是合理的。

使用上面假设，检测使用ADAS-cog和CDR-sb两者的双向检测，并且α＝0.05的方法检测80％效力大小，本研究具有80％的效力。另外，使用双向检测，并且α＝0.01的方法检测80％效力大小大约具有50％效力大小。

计划的分析方法

常规分析

总结ITT分析人群和每一协议分析人群的所有受试者的人口统计和其他基线特征。将受试者的身高、体重和年龄汇总列表。统计评估治疗组基线相似性，比较ITT和每一协议分析人群的之间的结果，如果适当进行调整或子集分析。

将医疗史、分组(在研究开始时服用/不服用AChE抑制剂)，相伴药物治疗，研究治疗的依从性根据治疗组汇总列表。显示根据治疗组的受试者的治疗组交叉研究场所分布。通过平均数、标准差、中位数和范围汇总定量数据。计数和百分数表示为绝对数据。

效力分析

通过比较在800mg BID治疗组和安慰剂组之间的CDR-sb和ADAS-cog的改变率分析主要效力结果、CDR-sb和ADAS-cog。使用基于基线分数作为共变斜率和研究开始时服用/不服用AChE抑制剂为因子的模型评估改变率。测试相互作用，如果α＝0.10水平无显著意义，从模型中去除。使用双向P值测试治疗效果。为间歇分析适当调整第一类误差率。使用相同模型和多重比较调整，将400mg BID组同800mg BID组和安慰剂组两两比较作为次要分析。

使用包括治疗、基线分数和使用基线AchE抑制剂项目的普通线性模型分析次要效力结果、ADCS-ADL分数的改变、和探测性效力结果以及CIBIC+，MMSE和NPI分数改变。测试治疗与基线分数之间和治疗与使用基线AchE抑制剂之间的相互作用，如果α＝0.10水平无显著意义，从模型中去除。

安全性分析

所有接受任何研究治疗的随机受试者包括在安全性人群中，这是主要安全性分析人群。

安全性分析基于AE发生率、体格检查、生命体征测量、ECG测量、临床实验室测试结果和生物转化率。治疗组用计数和百分数汇总AE s发生率。提供包括治疗和时间(给药后)生命伴征和ECG测量的描述统计学。汇总治疗组随时间的R-氟比洛芬血浆水平。

研究药物-R-氟比洛芬和安慰剂片

剂型和包装

将所有研究剂型(R-氟比洛芬400mg和安慰剂片)装入高密度聚乙烯瓶，其配有使用耐儿童力度感应封口的内部密封垫。将瓶包装成每一药盒包括6瓶的药盒。每一药盒(3瓶″A″和3瓶″B″)含有1名受试者完成3月期间必需的剂量。药盒中的每瓶用2-部分3-嵌条(panel)双盲瓶签，在将瓶分发给受试者之前立即除去的可拆开的盲法嵌条(panel)标记。新药盒每3个月分发给每一受试者，直到完成12月的剂量。总计4个药盒分发给每个受试者完成整个12月的研究给药期。

标记

其中包含的每一药盒和药瓶分别用唯一和随机药盒号码标记，一旦盲法打破可以准确鉴定每瓶的内含物。标签的盲法部分包含相同的剂型和厂商的生产批号。

每瓶标签的关键信息包括研究药物的有效期和标签的可拆开部分(除去或附加到CRF)。

6.7实施例7：R-氟比洛芬治疗阿尔茨海默氏病

R-氟比洛芬每日施用2次，此治疗其为包含400mg活性成分的片剂或包含400mg活性成分的胶囊。根据需要此治疗患者的较高剂量施用，例如早晨服用800mg剂量的R-氟比洛芬，晚上服用800mg剂量的R-氟比洛芬。典型地，个体被医生诊断为患有疾病，使用适当的联合用药观察，用于治疗轻到中度阿尔茨海默氏病。一条指示可能是轻到中度阿尔茨海默氏病的标准是MMSE测试分数大约在15到26。另一条指示是轻到中度阿尔茨海默氏病的标准是认知功能的衰退。R-氟比洛芬也可以液态剂型给药。剂量可以分开或修饰，与或不与食物服用。例如，400mg剂量分成2个200mg片剂或胶囊。

根据疾病的阶段，NSAID(即R-氟比洛芬)也可以每日2次以液体、胶囊、或片剂剂型施用，其中含有不同剂量的R-氟比洛芬(即850mg，750mg，700mg，650mg，600mg，550mg，500mg，450mg，350mg，300mg，250mg，200mg，150mg和100mg)。同样，剂量可以分开或修饰，与或不与食物服用。在用过度药物治疗期间可以服用这些剂量治疗阿尔茨海默氏及其症状。例如，早晨给药NSAID片剂包含400mg活性成分(即R-氟比洛芬)和乙酰胆碱酯酶抑制剂(即他克林(益智胶囊)，多奈哌齐(安理申)，利凡斯的明(艾斯能)和加兰他敏(Reminyl))和/或NMDA对抗物即美金刚胺)。降低乙酰胆碱酯酶抑制剂(和/或NMDA对抗物)和/或NSAID用量可能是理想的，以避免高剂量联用这些化合物的不利的副作用。选择性地，乙酰胆碱酯酶抑制剂(和/或NMDA对抗物)和NSAID可以共同制备成单一剂型即液体、片剂、胶囊等。

轻到中度阿尔茨海默氏病患者经历使用大约400mg到800mg剂量R-氟比洛芬药物治疗可能经历认知功能衰退(ADAS-cog或CDR盒总计测量)、病理学斑快和/或生物化学疾病标记进程的减轻。

6.8实施例8：阿尔茨海默氏病的预防

在阿尔茨海默氏病症状开始之前，或疾病刚刚开始阶段(例如，MCI诊断患者)，想要预防阿尔茨海默氏病的患者可用R-氟比洛芬治疗。需要预防的那些人可通过监测可分析的疾病标记、检测对所述疾病易感性的基因和其他危险因素诸如年龄、饮食、其他相关阿尔茨海默氏疾病病症来评估。患者也可联合NMDA拮抗剂(例如美金刚胺)和R-氟比洛芬治疗来延迟或阻止阿尔茨海默氏病及其症状的发生。

想要预防阿尔茨海默氏病的患者或想要预防阿尔茨海默氏病症状恶化的患者可用足以延迟阿尔茨海默氏病的发病或症状的进程量的R-氟比洛芬进行治疗。例如，患者用800mgNSAID(即R-氟比洛芬)每日2次治疗。另外的预防药物治疗包括给病人服用400mg R-氟比洛芬每日2次。这些量的活性成分增减可减轻副作用和/或产生最大治疗效果。例如200mg R-氟比洛芬每日施用2次能用于减轻伴随更高水平活性成分的使用的副作用。预防性治疗例如隔日或隔周R-氟比洛芬治疗。其他预防性治疗方案包括但并不仅限于，每4周用R-氟比洛芬治疗3周，或治疗数月后停止治疗1个月，然后治疗数月，交替进行以减轻副作用或毒性问题。

想要或需要预防阿尔茨海默氏病的患者经历例如用R-氟比洛芬大约400mg到800mg剂量预防性治疗方案能减速或延迟阿尔茨海默氏病的发病或防止阿尔茨海默氏病的发生。使用低剂量预防性治疗方案包括药学剂量每日2次200mg R-氟比洛芬是有益的。

所有说明书中提及公开内容和专利申请内容预示本发明所属领域技术人员的水平。这里所有公开内容和专利申请内容作为参考引入此处，其程度就好象每一个别公开或专利申请是特定和个别地作为参考引入。提及公开内容和专利申请内容不必然构成它们是本申请的现有技术的许可。

尽管已经为了理解清楚的目的通过注解和实施例详细描述了上述发明，在附加的权利要求范围之内可以进行某种变化和修改是显而易见的。

6.9实施例9：药物代谢动力学研究

进行如上述实施例5所述的临床实验。药代动力学参数用WinNonlin^Version 4.0(Pharsight，Mountain View，CA)确定。第一等级消除和均一加权的一室模式使用WinNonlin用于吸收率(K01)、消除率(K10)和体积(VF)的估计参数边界值。衍生的个体和平均值参数包括K10半衰期，C_max(最大血浆浓度)，T_max(最大血浆浓度时间)，AUC(血浆浓度和时间曲线下面积)和C1_F(消除率)。模型如下式计算T时间的浓度：

C(T)＝D*K01/V/(K01-K10)*(EXP(-K10*T)-EXP(-K01*T))(1)，其中，C(T)是T时间时的浓度；D＝剂量；V是体积；V_F是系统利用率的分布容积；K01是吸收速率常数；K10是消除速率常数；CL_F是系统利用率的清除率；T是时间。模型的图表见图1。

由于实际的剂量和收集时间在分析时无法获得的事实，利用单一剂量给药(200，400和800mg分别对应200mg BID，400mg BID和800mg BID组)和期望的血浆收集时间点对数据建模型。

800mg BID组#3和#10患者建模型时出现曲线偏离误差。误差通过提供由具有WinNonlin从800mg BID组的其他10位病人估计的K01，K10和V_F平均参数边界值的软件来解决。K10_HL是终半衰期，并可由本领域技术人员识别，这里公开的所有T_1/2值是K10_HL。

200BID、400BID和800BID组的药代动力学研究结果见图2。预期结果如下表所示。

表：通过一室模型预期的200b.i.d.，400b.i.d.和800b.i.d.剂量的平均血浆浓度。

平均值一室PK分析

剂量组	K10_HL(hr)	Tmax(hr)	Cmax(μg/mL)	Cmax(μM)	AUC(hr*μg/mL)	CL_F(mL/hr)
							200BID400BID800BID	6.568.045.90	2.281.580.86	20.443.451.7	83.8178212	246577487	8126931642

7.引证的参考文献

这里引用的所有参考文献为所有目的全部引入此处作为参考，其程度好象每一个体的公开或专利或专利申请是特定地和个别地为所有目的全部引入此处作为参考。

本领域技术人员可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下作出诸多修改和变更。仅通过实施例的方式提供了本文所述的具体实施方案，并且本发明只受附加的权利要求连同权利要求所主张的等同的全部范围限制。

Claims (93)

1.一种药物单位剂型，包括作为活性成分的R-氟比洛芬，和一种或多种药学上接受的赋形剂，其中所述的药物单位剂型当口服给予禁食受试者时，产生大约30到大约95μg每mL的血浆C_max。

2.权利要求1的药物单位剂型，含有大约400-大约800mg R-氟比洛芬。

3.权利要求1的药物单位剂型，含有大约350mg R-氟比洛芬。

4.权利要求1的药物单位剂型，含有大约400mg R-氟比洛芬。

5.权利要求1的药物单位剂型，含有大约450mg R-氟比洛芬。

6.权利要求1的药物单位剂型，含有大约500mg R-氟比洛芬。

7.权利要求1的药物单位剂型，含有大约550mg R-氟比洛芬。

8.权利要求1的药物单位剂型，含有大约600mg R-氟比洛芬。

9.权利要求1的药物单位剂型，含有大约650mg R-氟比洛芬。

10.权利要求1的药物单位剂型，含有大约700mg R-氟比洛芬。

11.权利要求1的药物单位剂型，含有大约800mg R-氟比洛芬。

12.权利要求1的药物单位剂型，含有大约850mg R-氟比洛芬。

13.权利要求1-12之任一项的药物单位剂型，其中所述的单位剂型含有的R-氟比洛芬基本不含有(S)立体异构体。

14.权利要求1的药物单位剂型，其中(S)-氟比洛芬按重量计不超过所述药物单位剂型中总氟比洛芬的10.0％。

15.权利要求1的药物单位剂型，其中(S)-氟比洛芬按重量计不超过所述药物单位剂型中总氟比洛芬的1.0％。

16.一种治疗患神经变性疾病个体的方法，包括给予所述个体权利要求1、2或13之任一项的药物单位剂型，其中所述的药物单位剂型以足以在认知测试中引起改善或衰退减轻的时间和剂量施用。

17.权利要求16的方法，其中所述的神经变性疾病为阿尔茨海默氏病。

18.权利要求16的方法，其中所述的药物单位剂型给予至少30天。

19.权利要求16的方法，其中所述的药物单位剂型给予至少60天。

20.权利要求16的方法，其中所述的药物单位剂型给予至少90天。

21.权利要求16的方法，其中所述的药物单位剂型给予至少120天。

22.权利要求16的方法，其中所述的药物单位剂型给予至少150大。

23.权利要求16的方法，其中所述的药物单位剂型给予至少180天。

24.权利要求16的方法，其中所述的药物单位剂型给予至少210天。

25.权利要求16的方法，其中所述的药物单位剂型给予至少240天。

26.权利要求16的方法，其中所述的药物单位剂型给予至少300天。

27.权利要求16的方法，其中所述的药物单位剂型给予至少400天。

28.权利要求16的方法，其中所述的药物单位剂型给予至少500天。

29.权利要求16的方法，其中所述的药物单位剂型给予至少600天。

30.权利要求16的方法，其中所述的认知测试为ADAS-cog测试。

31.权利要求16的方法，其中所述的认知测试为盒测试CDR总和。

32.权利要求16的方法，其中所述的认知功能衰退的减轻是通过ADAS-cog测试测评至少减轻大约20-60％。

33.权利要求16的方法，其中所述的个体是诊断为轻或中度阿尔茨海默氏病的人。

34.权利要求16的方法，其中所述的个体简短精神状态检查(MMSE)得分为26到10，包括端点值。

35.权利要求16的方法，其中所述的个体MMSE得分为26到19，包括端点值。

36.权利要求16的方法，其中所述的个体MMSE的得分为18到10，包括端点值。

37.权利要求16的方法，其中所述的个体当前正在服用治疗所述神经变性病症的药物，其中所述药物不含氟比洛芬。

38.权利要求16的方法，其中所述的个体年龄为55到80。

39.权利要求16的方法，其中所述的个体当前同时正在服用治疗阿尔茨海默氏病的第二种药物。

40.权利要求16的方法，其中所述的个体在服用R-氟比洛芬前已服用治疗阿尔茨海默氏病的第二种药物。

41.权利要求39或40的方法，其中所述的第二种药物是乙酰胆碱酯酶抑制剂。

42.权利要求41的方法，其中所述的乙酰胆碱酯酶抑制剂是氢溴酸加兰他敏、加兰他敏、Reminyl、E2020、多奈哌齐、安理申、毒扁豆碱、他克林、四氢氨基吖啶、THA、利凡斯的明、苯丁胺、美曲膦酯、Promem、石杉碱或上述一种或多种的组合。

43.权利要求16的方法，其中所述的个体当前正在使用非药用物质治疗阿尔茨海默氏病。

44.权利要求16的方法，其中所述的个体在服用R-氟比洛芬前使用非药用物质治疗阿尔茨海默氏病。

45.根据权利要求43或44的方法，其中所述非药用物质是抗氧化剂。

46.根据权利要求45的方法，其中所述抗氧化剂是维生素C。

47.权利要求46的方法，其中所述维生素C以每剂量R-氟比洛芬500-1000mg剂量维生素C服用。

48.根据权利要求45的方法，其中所述抗氧化剂是维生素E。

49.权利要求46的方法，其中所述的维生素E按每剂量R-氟比洛芬400-800IU维生素E的剂量服用。

50.权利要求16的方法，其中所述的个体无选自以下的病症：癫痫；局灶性脑损伤；DSM-IV(TR)标准的任何主要精神障碍，对氟比洛芬或其它NSAIDs的过敏史；需输血或手术的上胃肠道出血史；活动性胃或十二指肠溃疡病；NSAID相关溃疡史；活动性恶性肿瘤；活动性恶性肿瘤史，除外皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌；慢性或急性肾、肝或代谢障碍；未控制的心脏病症；正接受抗凝血治疗；和目前使用任何CYP2C9抑制剂治疗。

51.权利要求1的药物单位剂型，其为片剂。

52.权利要求1的药物单位剂型，其中所述的C_max在给药后1.75到3.75小时之间达到。

53.权利要求1的药物单位剂型，其中所述的C_max在给药后1.0到3.0小时之间达到。

54.药物单位剂型，包括作为活性成分的R-氟比洛芬，和一种或多种药学上接受的赋形剂，其中所述的药物剂量当口服给予禁食受试者时，产生大约100-大约600μM的血浆C_max。

55.权利要求54所述的药物单位剂型，其中所述的C_max为大约160-大约320μM。

56.权利要求54所述的药物单位剂型，其中所述的C_max为大约200-大约240μM。

57.药物单位剂型，包括作为活性成分的R-氟比洛芬，和一种或多种药学上接受的赋形剂，其中所述的药物单位剂型当口服给予禁食受试者时，在脑脊液中产生大约0.05-大约7.5μg每mL的C_max。

58.权利要求57所述的药物单位剂型，其中所述的脑脊液中的C_max为大约0.08-4.5μg每mL。

59.权利要求57所述的药物单位剂型，其中所述的脑脊液中的C_max为大约0.20-3.0μg每mL。

60.药物单位剂型，包括作为活性成分的R-氟比洛芬，和一种或多种药学上接受的赋形剂，其中所述的药物单位剂型当口服给予禁食受试者时，在脑脊液中产生大约2-大约30μM的C_max。

61.权利要求60所述的药物单位剂型，其中所述的脑脊液中的C_max为大约3.2μM-大约20μM。

62.权利要求60所述的药物单位剂型，其中所述的脑脊液中的C_max为大约4μM-大约12μM。

63.权利要求1或权利要求54所述的药物单位剂型，其中所述的C_max在给药后大约1小时-大约3.75小时之间达到。

64.权利要求63所述的药物单位剂型，其中所述的C_max在给药后大约1.75小时-大约3.75小时达到。

65.权利要求63所述的药物单位剂型，其中所述的C_max在给药后大约1.0小时-大约3.0小时达到。

66.权利要求57或权利要求60所述的药物单位剂型，其中所述的C_max在给药后大约1小时-大约6小时达到。

67.给有需要的个体施用R-氟比洛芬的方法，包括将R-氟比洛芬口服给予所述个体，所给予的量足以在给药后1.0-3.75小时之间达到大约25-大约150μg每mL的血浆C_max。

68.权利要求67的方法，其中所述的C_max是大约40-大约95μg每mL。

69.权利要求67的方法，其中所述的C_max是大约50-大约80μg每mL。

70.权利要求67的方法，其中所述的血浆C_max在给药后1.0-3.75小时达到。

71.权利要求67的方法，其中所述的血浆C_max在给药后1.75-3.75小时达到。

72.权利要求67的方法，其中所述的血浆C_max在给药后1.0-3.0小时达到。

73.给有需要的个体施用R-氟比洛芬的方法，包括将R-氟比洛芬口服给予所述个体，所给予的量足以在给药后1.0到3.75小时之间达到大约100-大约600μM的血浆C_max。

74.权利要求73的方法，其中所述的C_max为大约160-大约380μM。

75.权利要求73的方法，其中所述的C_max为大约200-大约240μM。

76.权利要求73的方法，其中所述的血浆C_max在给药后1.0-3.75小时达到。

77.权利要求73的方法，其中所述的血浆C_max在给药后1.75-3.75小时达到。

78.权利要求73的方法，其中所述的血浆C_max在给药后1.0-3.0小时达到。

79.给有需要的个体施用R-氟比洛芬的方法，包括将R-氟比洛芬口服给予所述个体，所给予的量足以在给药后大约1.0到大约6小时之间在脑脊液中达到大约0.05-大约7.5μg每mL的C_max。

80.权利要求79的方法，其中所述的脑脊液中的C_max为大约0.08-大约4.5μg每mL。

81.给有需要的个体施用R-氟比洛芬的方法，包括将R-氟比洛芬口服给予所述个体，所给予的量足以在给药后大约1.0到大约6小时之间在脑脊液中达到大约2-大约30μM的C_max。

82.权利要求81的方法，其中所述的脑脊液中的C_max为大约3.2-大约20μM。

83.权利要求81的方法，其中所述的脑脊液中的C_max为大约4.0-大约12μM。

84.权利要求67、73、79或81之一所述的方法，其中所述的个体为轻到中度痴呆。

85.权利要求84的方法，其中所述的痴呆为阿尔茨海默氏病。

86.R-氟比洛芬的药物单位剂型，由大约400mg R-氟比洛芬；微晶纤维素；胶态二氧化硅和硬脂酸镁组成。

87.R-氟比洛芬的药物单位剂型，由大约200mg R-氟比洛芬；微晶纤维素；胶态二氧化硅和硬脂酸镁组成。

88.权利要求83或权利要求84所述的药物单位剂型，另外还含有包衣。

89.权利要求83或权利要求84所述的药物单位剂型，其用明胶包囊。

90.权利要求16的方法，其中所述的药物单位剂型为400mg，每日两次服用。

91.权利要求16的方法，其中所述的药物单位剂型为400mg，每日两次服用。

92.权利要求67、73、79或81之一所述的方法，其中所述的用量为400mg。

93.权利要求67、73、79或81之一所述的方法，其中所述的用量为800mg。

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