CN1717464A - 原材料的表面改性方法 - Google Patents

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Abstract

一种原材料的表面改性方法，其特征在于，用含有甘油磷酰胆碱经氧化裂解反应得到的醛体的化合物处理具有氨基的原材料，将用下述式(1－1)表示的磷酰胆碱基导入到该原材料表面。本发明的方法提供一种具有优良的生物适应性及亲水性的医用材料等的各种原材料。

Description

原材料的表面改性方法
技术领域
[1：权利要求1～7的发明]
本发明涉及一种原材料的表面改性方法。本发明的改性方法可以用于高分子、陶瓷、金属、纤维等各种原材料，容易提供具有优良的生物适应性及亲水性的表面的成型品及原材料，例如可效用作医用材料、化妆品配合原材料、色谱用填充剂等。另外，可以用于改性分离分析装置等部件。
[2：权利要求8～10的发明]
本发明涉及一种粉体表面具有磷酰胆碱基的改性粉体及其制造方法，本发明的改性粉体具有优良的生物适应性、保湿性，可有效用作化妆原材料、医用材料、色谱用填充剂等。
[3：权利要求11～15的发明]
本发明涉及一种色谱用填充剂。更详细地说涉及一种色谱用填充剂，其特征在于，磷酰胆碱基直接化学键合在载体表面。
[4：权利要求16～19的发明]
本发明涉及一种涂覆了具有亲水基的聚合物的接液部件，更详细的说，涉及一种将具有磷酰胆碱基的聚合物坚固地涂覆在分析装置用配管等接液部件的表面得到的接液部件。
[5：权利要求19～25的发明]
本发明涉及一种过滤材料。更详细地说涉及一种过滤材料，其特征在于，将磷酰胆碱基直接化学键合在过滤载体表面。
背景技术
[1：权利要求1～7的发明]
作为生物适应性材料研究了具有磷酰胆碱基的聚合物，正在开发将该聚合物涂覆在各种基剂表面得到的生物适应性材料。
例如，在专利文献1-1中公开了一种化妆品，其是将经2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱的均聚合物及共聚物涂覆的粉末作为化妆原材料粉末使用以改善保湿性和皮肤粘附性。
在专利文献1-2及专利文献1-3中，公开了经具有磷酰胆碱基的聚合物涂覆的医用材料和分离剂。
上述材料是表面涂覆了下述聚合物的材料，所述聚合物如下制造：使主要具有羟基的丙烯酸类单体和2-氯-1，3，2-二氧杂磷-2-氧化物反应，而且利用三甲胺制成季铵盐，合成具有磷酰胆碱结构的单体，使其聚合得到聚合物(关于聚合物的制作方法参见专利文献1-4及1-5)。
在专利文献1-4中公开了一种制造2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱和甲基丙烯酸酯的共聚物的方法，在专利文献1-5中公开了一种制造2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱的均聚物。
专利文献1-1  特开平7-118123号公报
专利文献1-2  特开2000-279512号公报
专利文献1-3  特开2002-98676号公报
专利文献1-4  特开平9-3132号公报
专利文献1-5  特开平10-298240号公报
但是，用具有磷酰胆碱基的聚合物涂覆材料以将表面改性的方法，由于材料的形状不同而难以有效涂覆整个表面。另外，有时由于涂覆的聚合物从材料表面剥离，因此存在耐久性问题。而且，有时由于材料表面涂覆了聚合物，所以违背了用磷酰胆碱基赋予生物适应性的目的，也失去了材料自身要求的基本性质。
另外，涂覆所使用的聚合物的上述制造方法必须在严格的无水条件下进行，也存在方法复杂的问题。而且，也可能由聚合条件导致与涂覆聚合物结合的磷酰胆碱基团稳定性出现问题。
本发明人等基于上述观点对利用磷酰胆碱基将各种原材料的表面改性的方法进行了深入研究，结果发现如果不采用预先将具有磷酰胆碱基的聚合物涂覆在原材料表面的方法，而是使含有磷酰胆碱基的化合物和具有氨基的原材料反应，利用在原材料表面进行的成键反应，简便且通用性高地使原材料表面直接具有磷酰胆碱基，得到具有优良的生物适应性及亲水性的原材料，从而完成本发明。
[2：权利要求8～10的发明]
另一方面，即使是用聚合物涂覆原材料将表面改性的方法，发现在使用特定聚合物进行涂覆后，应用上述本发明的方法时，与只是利用亲水性聚合物的铸塑来物理涂覆的现有方法相比，能够更充分地确保原材料表面的磷酰胆碱基的耐久性。而且，发现利用原材料(如金属、塑料、玻璃等基板或加工品之类具有一定厚度的原材料等)能够维持原材料所要求的基本性质，同时用本发明的方法极容易赋予亲水性和生物适应性，可以有效用作分离分析装置等的材料，从而完成了本发明。
研究了具有磷酰胆碱基的聚合物作为生物适应性高分子的应用，开发出使该聚合物涂覆在各种基剂表面得到的生物适应性材料。
例如，在专利文献2-1中公开了一种化妆品，该化妆品将经2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱的均聚物及共聚合物涂覆得到的粉体作为化妆品用粉体使用，以便改善保湿性和皮肤粘附性。
另外，在专利文献2-2及专利文献2-3中公开了用具有磷酰胆碱基的聚合物涂覆得到的医用材料和分离剂。
上述材料为表面涂覆了如下制造的聚合物的材料，即、使主要具有羟基的丙烯酸类单体和2-氯-1，3，2-二氧杂磷-2-氧化物反应，再用三甲胺制成季铵盐，合成具有磷酰胆碱结构的单体，使单体聚合得到聚合物。(关于聚合物的制造方法参见专利文献2-4及2-5)。
在专利文献2-4中公开了制造2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱和甲基丙烯酸酯的共聚物的方法，在专利文献5中公开了制造2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱的均聚物的方法。
专利文献2-1  特开平7-118123号公报
专利文献2-2  特开2000-279512号公报
专利文献2-3  特开2002-98676号公报
专利文献2-4  特开平9-3132号公报
专利文献2-5  特开平10-298240号公报
但是，用具有磷酰胆碱基的聚合物涂覆粉体的方法难以有效地涂覆粉体粒子的整个表面。另外，由于涂覆后的聚合物从粉体表面剥离，所以在耐久性方面存在问题。而且，由于用聚合物涂覆粉体表面，所以违背了用磷酰胆碱基赋予生物适应性的目的，丧失了粉体自身要求的基本性质。
另外，用于涂覆的聚合物的上述制造方法必须在严格的无水条件下进行，也存在方法复杂的问题。而且，也可能由聚合条件导致与涂覆聚合物结合的磷酰胆碱基团稳定性出现问题。
本发明人等基于上述观点对具有磷酰胆碱基的各种原材料进行了深入研究，结果发现如果不采用将聚合物涂覆在粉体表面的方法，而是使含有磷酰胆碱基的化合物和具有与该化合物反应的官能团的粉体反应，则利用在粉体表面进行的成键反应，能够简便且高通用性地得到在粉体表面上直接具有磷酰胆碱基的改性粉体，从而完成了本发明。
[3：权利要求11～15的发明]
研究了具有磷酰胆碱基的聚合物作为生物适应性高分子的应用，从而开发出使该聚合物涂覆在各种基剂表面得到的生物适应性材料。
例如，在专利文献3-1中记载了经具有磷酰胆碱基的聚合物涂覆得到的医用材料。在专利文献3-2中公开了用具有磷酰胆碱基的聚合物涂覆得到的分离剂。
上述材料为表面涂覆了如下制造的聚合物的材料，即、使主要具有羟基的丙烯酸类单体和2-氯-1，3，2-二氧杂磷-2-氧化物反应，再用三甲胺制成季铵盐，合成具有磷酰胆碱结构的单体，使单体聚合得到聚合物(关于聚合物的制造方法参见专利文献3-3及3-4)。
在专利文献3-3中公开了制造2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱和甲基丙烯酸酯的共聚物的方法，在专利文献3-4中制造2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱的均聚物的方法。
另一方面，利用尺寸排阻分离蛋白质或分子量小于蛋白质的多肽等生物样品的GFC用填充剂存在许多市售品。在该GFC用填充剂中，存在以交联后的亲水性高分子作为载体的填充剂和将硅胶作为载体的填充剂。
以交联后的亲水性高分子作为载体的填充剂适用的流动相的pH范围广，通用性高。但是，将高分子作为载体的填充剂与将硅胶作为载体的填充剂相比，存在以下问题：(1)由于难以控制微微孔径，所以难以得到较高的理论塔板数，另外，(2)由于在用于高效液相色谱(HPLC)时对高压条件的强度差，并且在流动相溶剂作用下粒子发生膨润，所以往往得不到重现性好的色谱。
将硅胶作为载体的填充剂存在蛋白质或多肽吸附在硅胶载体表面的问题。因此，为了抑制分析试样中的蛋白质或多肽对硅胶的吸附，目前市售品有使用表面经非解离性亲水基团修饰的硅胶的填充剂。
例如，作为硅胶类GFC用柱，市售品有昭和电工株式会社制Shodex PROTEIN KW-803(产品名)。该硅胶类柱是指在样本中适于分析分子量数千至100万左右的蛋白质的硅胶类GFC模式的柱。
另外，市售品还有株式会社YMC制YMC-Pack Diol(产品名)。这也是硅胶类GFC用柱，是具有二元醇结构的官能团与硅胶载体化学键合得到的，适于分离分子量一万至数十万的蛋白质。
专利文献3-1  特开2000-279512号公报
专利文献3-2  特开2002-98676号公报
专利文献3-3  特开平9-3132号公报
专利文献3-4  特开平10-298240号公报
本发明的目的在于提供一种新型色谱用填充剂。若将本发明的色谱用填充剂用于GFC用柱，则不仅能够使蛋白质和多肽极少发生吸附，而且能够发挥高分离能力。
[4：权利要求16～19的发明]
以防止蛋白质吸附为目的的分析装置配管等接液部件是涂覆了普通亲水基的部件。例如，在专利文献4-1中记载了一种毛细管柱，利用乙烯基化合物在内壁上形成高分子膜，由此可以使蛋白质难以发生吸附，能够高度分离且高可靠性地进行分析，延长使用寿命。另外，在专利文献4-2中记载了一种容易除去蛋白质、且使用寿命长的电泳毛细管，该毛细管在氧化硅基材的毛细管内壁上以共价键结合有琼脂糖。由此，分离效率不发生劣化，能够成功地进行重现性优良的蛋白质分离，进而延长使用寿命。而且，在专利文献4-3中提出了一种控制血液中的蛋白质和血小板附着、吸附的临床检查用器具器材，具体地公开了一种用乙烯醇等亲水性高分子涂覆其表面得到的塑料制聚丙烯锥形管。
另一方面，目前正在研究具有磷酰胆碱基的聚合物作为生物适应性高分子的应用，开发出将该聚合物涂覆在各种基剂上得到的生物适应性材料。例如，在专利文献4-4及专利文献4-5中公开了一种用具有磷酰胆碱基的聚合物涂覆得到的医用材料和分离剂。上述物质如下进行涂覆，即、合成具有磷酰胆碱基结构的单体，使其聚合得到聚合物，用该聚合物对该物质表面进行涂覆。对于上述聚合物的制造方法，在专利文献4-6中公开了制造2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱和甲基丙烯酸酯的共聚物的方法，在专利文献4-7中公开了制造2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱的均聚物的方法。
专利文献4-1  特开平5-288716号公报
专利文献4-2  特开平6-288984号公报
专利文献4-3  特开昭62-169052号公报
专利文献4-4  特开2000-279512号公报
专利文献4-5  特开2002-98676号公报
专利文献4-6  特开平9-3132号公报
专利文献4-7  特开平10-298240号公报
本发明的目的是提供一种用具有亲水基的聚合物涂覆得到的接液部件，与只是用亲水性聚合物的铸塑物理地涂覆分析装置等表面得到的接液部件相比，本发明的接液部件是经亲水性聚合物更加牢固地涂覆得到的接液部件。而且亲水基是防止蛋白质吸附效果高的磷酰胆碱基，可提供能够进行重现性优良且回收率高的蛋白质分析的接液部件。
另外，由现有技术可知，首先得到具有磷酰胆碱基的聚合物，用该聚合物涂覆接液部件将表面改性的方法因接液部件形状不同，而难以有效或者均一地涂覆整个内壁。
另外，由于涂覆后的聚合物从原材料表面剥离，所以耐久性方面存在问题。另一方面，具有磷酰胆碱基的聚合物的制造必须在严格的无水条件下进行，也存在方法复杂的问题。而且，也可能因单体聚合条件而使键合在涂覆聚合物上的磷酰胆碱基的稳定性出现问题。
基于上述观点，本发明可以用程序简单、且磷酰胆碱基的稳定性优良的方法来进行制造。即，本发明提供一种接液部件，该接液部件不必预先将具有磷酰胆碱基的单体聚合得到的聚合物涂覆在接液部件内壁上，而是使用含有磷酰胆碱基的聚合物，在接液部件的内壁上进行极牢固的聚合物涂覆后，使含有磷酰胆碱基的化合物键合，将磷酰胆碱基导入其表面得到接液部件。而且，本发明的接液部件不限定材质，可以广泛用于由金属、塑料、玻璃等材质构成的接液部件。
[5：权利要求19～25的发明]
使用分离膜的分离工艺在产业发达的同时，其使用范围也在扩大，遍及半导体工业的超纯水制造、食品工业的霉类去除、化学工业的油或乳液分离、医药工业的生理活性物质浓缩、分离、精制等诸多方面。
特别是近年来，随生物工业的蓬勃发展，生化领域的蛋白质等的分离、精制的重要性日增提高，要求分离效率更高、耐久性优良的膜。
蛋白质的分离方法大致分为利用沉淀进行分离、采用吸附进行的分离、在溶液中分离等，而且，对于采用吸附进行分离的各种色谱，为了在溶液中分离，可举出凝胶过滤、电泳、液相分配法、膜分离法等方法，其中，作为可迅速、简便地分离蛋白质的方法已知有膜分离法。
膜分离法一般可按照分离对象物质的大小顺序分类为精密过滤法、超过滤法、透析法、电透析法、逆渗透法、气相分离法。其定义按照IUPAC归类如下：精密过滤(简称MF)：阻止大于0.1μm的粒子和高分子的工艺；超过滤(UF)：阻止0.1μm～2nm范围内的粒子和高分子的工艺；纳米过滤(NF)：阻止小于2nm的粒子和高分子的工艺；逆渗透(RO)：通过加压使溶剂向与渗透压差相反的方向移动的工艺。
现有过滤材料存在分离时蛋白质或油脂等吸附在膜表面上，使滤纸的分离特性、特别是膜透过流速降低的问题(参见非专利文献1)。
另外，随着分离对象物质变小，滤纸的精度变得更为重要，但现有分离膜受膜分离特性等限制，极难使大小比率接近的蛋白质彼此分离。
另一方面，正在研究具有磷酰胆碱基的聚合物作为生物适应性高分子的应用，开发出将该聚合物涂覆在各种基剂上得到的生物适应性材料。
在专利文献5-1中公开了制造2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱和甲基丙烯酸酯的共聚物的方法，在专利文献5-2中公开了制造2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱的均聚物的方法。
在专利文献5-3中记载了用具有磷酰胆碱基的聚合物涂覆得到的医用材料。
在专利文献5-4中公开了用具有磷酰胆碱基的聚合物涂覆得到的分离剂。
上述材料为表面涂覆了如下制造的聚合物的材料，即、使主要具有羟基的丙烯酸类单体和2-氯-1，3，2-二氧杂磷-2-氧化物反应，再用三甲胺制成季铵盐，合成具有磷酰胆碱结构的单体，使单体聚合得到聚合物(关于聚合物的制造方法参见专利文献5-1及5-2)。
按照该方法，由于只是将具有磷酰胆碱基的聚合物物理性涂覆在表面上，所以很难说被膜具有充分的均一性和耐久性。
另外，为了进一步提高分离特性，希望滤纸具有控制在纳米级的均匀孔。
在无机材料中，作为具有控制在纳米级的均匀孔的原材料之一，已知有在酸性浴中严格控制阳极氧化条件、对铝进行阳极氧化得到的多孔氧化铝。
按照非专利文献5-2，报导了下述形成方法，即、使酸性电解浴的种类为硫酸、草酸、磷酸，根据酸的种类控制阳极氧化电压，形成具有5～500nm范围内的均匀孔的氧化铝结构体。
由此，迄今为止，为了抑制蛋白质对滤纸的吸附而进行了各种研究，但受滤纸的材质、孔径等限制，还未开发出能够广泛应用的有效滤纸。
专利文献5-1  特开平9-3132号公报
专利文献5-2  特开平10-298240号公报
专利文献5-3  特开2000-279512号公报
专利文献5-4  特开2002-98676号公报
非专利文献5-1  中垣正幸主编、膜处理技术体系上卷富士技术系统259页
非专利文献5-2  益田秀树、化学和教育47卷8号(1999年)520页
本发明的目的在于提供一种新型过滤材料。另外，本发明公开了一种抑制了蛋白质吸附的滤纸的制造方法。本发明的过滤材料不仅可以有效用于抗体、酶等的分离、浓缩，还可以有效用于血液透析用滤纸等广范的生物过滤。
按照本发明可以提供一种蛋白质或多肽的吸附极少的过滤材料。
发明内容
[1：权利要求1～7的发明]
即，本发明提供一种原材料的表面改性方法，其特征在于，利用含有甘油磷酰胆碱经氧化裂解反应得到的醛体的化合物处理具有氨基的原材料，将用下述式(1-1)表示的磷酰胆碱基导入该原材料表面。
(1-1)
(R1、R2、R3分别独立地表示碳原子数1～6的直链或者支链烷基，n＝2～4)
另外，本发明提供一种上述原材料的表面改性方法，其特征在于，上述式(1-1)为下述式(1-2)。
(1-2)
而且，本发明提供一种原材料的表面改性方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：在原材料中导入氨基的步骤，和用含有甘油磷酰胆碱经氧化裂解反应得到的醛体的化合物处理该原材料的步骤，将用下述式(1-1)表示的磷酰胆碱基导入该原材料表面。
(1-1)
Figure A20038010406600241
(R1、R2、R3分别独立地表示碳原子数1～6的直链或者支链烷基，n＝2～4)
另外，本发明提供一种上述原材料的表面改性方法，其特征在于，上述式(1-1)为下述式(1-2)。
(1-2)
而且，本发明提供一种原材料的表面改性方法，其特征在于，用含有烷氧基甲硅烷基的聚合物涂覆原材料的表面，接着，利用还原性氨基化反应或者缩合反应键合下述式(1-3)和/或(1-4)的含有磷酰胆碱基的化合物，将用下述式(1-2)表示的磷酰胆碱基导入该原材料表面。
(1-2)
Figure A20038010406600243
(1-3)
Figure A20038010406600251
(1-4)
另外，本发明提供一种上述原材料的表面改性方法，其特征在于，含有上述烷氧基甲硅烷基的聚合物是下述式(1-5)的单体和式(1-6)～(1-8)中的至少1种单体共聚而成的聚合物。
(1-5)
Figure A20038010406600271
(R1是氢或碳原子数1～6的直链或者支链烷基、R2是碳原子数1～6的直链或者支链烷基、n是1～6的数值)
(1-6)
Figure A20038010406600272
(R1是氢或碳原子数1～6的直链或者支链烷基、n是1～6的数值。-O-也可以是-NH-。)
(1-7)
Figure A20038010406600281
(R1是氢或碳原子数1～6的直链或者支链烷基、n是1～6的数值。-O-也可以是-NH-。)
(1-8)
Figure A20038010406600282
(R1是氢或碳原子数1～6的直链或者支链烷基、n是1～6的数值。-O-也可以是-NH-。)
而且，本发明提供一种原材料的表面改性方法，其特征在于，用式(1-5)的单体和(甲基)丙烯酸类单体的共聚物涂覆原材料的表面，接着，键合含有磷酰胆碱基的化合物，将用下述式(1-1)表示的磷酰胆碱基导入该原材料表面。
(1-5)
Figure A20038010406600291
(R1是氢或碳原子数1～6的直链或者支链烷基、R2是碳原子数1～6的直链或者支链烷基、n是1～6的数值)
(1-1)
(R1、R2、R3分别独立地表示碳原子数1～6的直链或者支链烷基、n＝2～4)
[2：权利要求8～10的发明]
即，本发明提供一种在粉体表面直接具有用式(2-1)表示的磷酰胆碱基的改性粉体。
(2-1)
Figure A20038010406600301
另外，本发明提供一种上述改性粉体的制造方法，是将含有甘油磷酰胆碱经氧化裂解反应得到的醛体的化合物加成在具有氨基的粉体上，从而制成改性粉体的方法。
而且，本发明提供一种上述改性粉体的制造方法，该方法包括以下步骤：在粉体表面导入氨基的步骤，和将含有甘油磷酰胆碱经氧化裂解反应得到的醛体的化合物加成在该粉体上的步骤。
[3：权利要求11～15的发明]
即，本发明提供一种色谱用填充剂，其特征在于，将用式(3-1)表示的磷酰胆碱基直接化学键合在载体表面上。
(3-1)
另外，本发明提供一种上述色谱用填充剂，其特征在于，将氨基直接导入载体表面，接着，使含有甘油磷酰胆碱经氧化裂解反应得到的醛体的化合物与该氨基反应而制成。
而且，本发明提供一种上述色谱用填充剂，其特征在于，上述载体为球状多孔硅胶。
另外，本发明提供一种上述色谱用填充剂，其特征在于，上述球状多孔硅胶的平均粒径为1～200μm。
而且，本发明提供一种上述色谱用填充剂，其特征在于，上述球状多孔硅胶的微孔的平均直径为10～500埃。
[4：权利要求16～19的发明]
即，本发明提供一种接液部件，其特征在于，在表面涂覆了含有烷氧基甲硅烷基的聚合物的配管上导入用式(4-1)表示的磷酰胆碱基。
(4-1)
另外，本发明提供一种上述接液部件，其特征在于，将下述式(4-2)和/或(4-3)的含有磷酰胆碱基的化合物键合在表面涂覆了含有烷氧基甲硅烷基的聚合物的接液部件上。
(4-2)
(4-3)
而且，本发明提供一种上述接液部件，其特征在于，上述含有烷氧基甲硅烷基的聚合物是使下述式(4-4)的单体和式(4-5)～(4-7)中的至少1种单体共聚得到的聚合物。
(4-4)
Figure A20038010406600322
(R1是氢或碳原子数1～6的直链或者支链烷基、R2是碳原子数1～6的直链或者支链烷基、n是1～6的数值。)
(4-5)
(R1是氢或碳原子数1～6的直链或者支链烷基、n是1～6的数值。-O-也可以是-NH-。)
(4-6)
(R1是氢或碳原子数1～6的直链或者支链烷基、n是1～6的数值。-O-也可以是-NH-。)
(4-7)
Figure A20038010406600341
(R1是氢或碳原子数1～6的直链或者支链烷基、n是1～6的数值。-O-也可以是-NH-。)
另外，本发明提供一种上述接液部件，其特征在于，上述接液部件是分离分析装置用配管。
[5：权利要求19～25的发明]
即，本发明提供一种过滤材料，其特征在于，用下述式(5-1)表示的磷酰胆碱基直接化学键合在过滤载体表面。
(5-1)
Figure A20038010406600342
另外，本发明提供一种过滤材料，其特征在于，将氨基直接导入过滤载体表面，接着，使含有甘油磷酰胆碱经氧化裂解反应得到的醛体的化合物与该氨基反应而制成。
而且，本发明提供一种过滤材料，其特征在于，上述过滤载体由表面具有羟基的无机材料构成。
而且，本发明提供一种过滤材料，其特征在于，上述过滤载体是硼硅酸玻璃纤维滤纸。
另外，本发明提供一种过滤材料，其特征在于，上述过滤载体通过使铝在酸性电解液中阳极氧化而制成，在滤纸面上具有垂直且均匀的微孔。
而且，本发明提供一种过滤材料，其特征在于，过滤载体是通过将氧化铝基体作为铸模进行转印而制成。
附图说明
图1是合成例1的结构式及NMR谱。
图2是实施例1-1中导入了氨基的硅胶的FT-IR谱。
图3是实施例1-1中改性硅胶的FT-IR谱。
图4是表示BSA吸附量的曲线图。
图5是实施例2-1中导入了氨基的硅胶的FT-IR谱。
图6是实施例2-1中含有磷酰胆碱基的硅胶的FT-IR谱。
图7是表示BSA吸附量的图。
图8是实施例3-1中导入了氨基丙基的硅胶的FT-IR谱。
图9是实施例3-1中导入了磷酰胆碱基的硅胶的FT-IR谱。
图10是使用本发明的色谱用填充剂进行人血清蛋白质分离的液相色谱的谱图。
图11是使用现有色谱用填充剂进行人血清蛋白质分离的液相色谱的谱图。
图12是使用本发明的色谱用填充剂进行肌红蛋白的胰蛋白酶消化物分离的液相色谱的谱图。
具体实施方式
以下详细地说明本发明。
[1：权利要求1～7的发明1
采用本发明的方法进行表面处理的原材料没有限定，例如可以优选处理由高分子、陶瓷或金属组成的各种材料。优选处理的高分子材料有树脂成型品、纤维、薄膜、薄片、布、无纺布、粉体等，可以为作为最终产品、中间加工品或者原材料等使用的材料，对其形状没有限定。对于由陶瓷或金属组成的材料也相同。可以优选处理陶瓷或金属加工品、陶瓷或金属粉体。
被处理的原材料表面必须存在氨基。不存在氨基的原材料可以采用公知方法或者今后开发的方法导入氨基。氨基是伯胺或者仲胺。
作为导入氨基的方法，可以举出以下方法。
1.利用等离子处理的表面反应导入氨基
在氮气氛围中利用低温等离子在原材料表面导入氨基。具体而言，将原材料收容在等离子反应容器内，将反应容器用真空泵抽成真空后，导入氮气。接着利用辉光放电可在原材料表面导入氨基。例如优选在下述材料上导入氨基，所述材料为氟树脂、各种金属(不锈钢、钛合金、铝、铁等)、陶瓷、碳类原材料、各种聚合物(聚氨酯、聚碳酸酯、聚酰亚胺、丙烯酸类、乙烯类、多糖类、聚烷基硅氧烷)、有机-无机复合原材料、各种无机物(云母、滑石、高岭土、氧化铝、氧化钛、氧化锌、氧化铁、各种无机颜料)等。
按照本发明方法，不必用聚合物等物质涂覆原材料表面将其复合化，就可得到氨基直接键合在原材料表面的原材料。因此，除了导入磷酰胆碱基之外不会损害原材料自身具有的功能。
2.利用等离子聚合导入氨基
利用等离子在原材料表面产生自由基。接着用单体进行处理，使其聚合，从而导入氨基。例如，将聚乳酸薄膜收容在等离子反应容器内，将容器抽成真空后，通过放电在薄膜表面产生自由基。接着将薄膜从容器中取出，浸入经氮气置换的烯丙基胺的THF(四氢呋喃)溶液中，进行接枝聚合。
处理原材料的单体可使用胺类单体。所述胺类单体并不限于烯丙基胺，只要具有氨基及可聚合的乙烯基、丙烯基等反应性部位即可。氨基也可以用丁氧基羰基、苄氧基羰基等进行保护。
另外，不仅是胺类单体，也可以是具有环氧基之类例如可通过与二胺反应而简单地导入氨基的官能团的单体。
关于等离子处理的文献如下所示。
1.M.Muller，C.oehr
Plasma aminofunctionalisation of PVDF microfiltration membranes：comparison of the in plasma modifications with a grafting methodusing ESCA and an amino-selective fluorescent probeSurface and Coatings Technology 116-119(1999)802-807
2.Lidija Tusek，Mirko Nitschke，Carsten Werner，Karin Stana-Kleinschek，Volker Ribitsch
Surface characterization of NH3 plasma treated polyamide 6 foilsColloids and Surfaces A：Physicochem.Eng.Aspects 195(2001)81-95
3.Fabienne Poncin-Epaillard，Jean-Claude Brosse，Thierry FalherReactivity of surface groups formed ontoa plasma treated poly(propylene)film
Macromol.Chem.Phys.200.989-996(1999)
3.利用表面改性剂导入氨基
使用具有氨基的烷氧基硅烷、氯硅烷、硅氮烷等表面改性剂，对含有硅醇基的粉体、氧化钛粉体等的表面进行处理。
例如，利用具有伯胺基的3-氨基丙基三甲氧基硅烷处理氧化硅粉体，从而导入氨基。具体而言，将氧化硅浸入水-2-丙醇混合液中，添加3-氨基丙基三甲氧基硅烷后，在100℃下加热反应6小时。在室温下冷却后，用甲醇洗涤氧化硅，进行干燥，得到将氨基直接导入氧化硅表面的粉体。在本法中，作为优选处理的原材料，除了氧化硅外，可举出玻璃、氧化铝、滑石、粘土、铝、铁、云母、石棉、氧化钛、锌白、氧化铁等成型品及粉体。
按照本法，不必以聚合物等物质涂覆原材料表面，使其复合化，就可得到氨基与原材料表面官能团直接键合的原材料。因此，除了导入磷酰胆碱基之外不损害原材料自身具有的功能。
4.利用有机硅气相处理导入氨基(参见特公平1-54379号公报、特公平1-54380号公报、特公平1-54381号公报)
首先，将粉体表面用1，3，5，7-四甲基环四硅氧烷处理，使导入表面的Si-H基和具有氨基的单体反应，得到被氨基化的表面。例如将云母和1，3，5，7-四甲基环四硅氧烷加入干燥器中，用抽风机进行脱气处理。在80℃下反应16小时后，取出云母，在120℃下干燥。将得到的云母分散在乙醇中，添加烯丙基胺，接着，添加氯铂酸的乙醇溶液，在60℃下搅拌2小时。反应结束后，经过滤、乙醇洗涤、减压干燥得到氨基化云母。作为可用本法优选处理的粉体，可举出氟树脂、各种金属(不锈钢、钛合金、铝、铁等)、陶瓷、碳类原材料、各种聚合物(聚氨酯、聚碳酸酯、聚酰亚胺、丙烯酸类、乙烯类、多糖类、聚烷基硅氧烷)、有机-无机复合原材料、各种无机物(云母、滑石、高岭土、氧化铝、氧化钛、氧化锌、氧化铁、各种无机颜料)等粉体。
用于本法的单体，可使用胺类单体。所述胺类单体不限于烯丙基胺，只要具有氨基及可聚合的乙烯基、丙烯基等反应性部位即可。氨基也可以用丁氧基羰基、苄氧基羰基等进行保护。
另外，不仅是胺类单体，也可以是具有环氧基之类例如可通过与二胺的反应简单地导入氨基的官能团的单体。
如上所述，对于导入了氨基的原材料，利用还原性氨基化反应，将甘油磷酰胆碱经氧化裂解反应得到的醛体或者水合物的磷酰胆碱基直接加成到原材料表面。
具体而言，将原材料浸渍到甲醇中，添加磷酯酰甘油醛，在室温下放置6小时。然后，在0℃下添加氰基硼酸钠，加热搅拌1夜，在氨基上加成磷酰胆碱基。将粉体用甲醇洗涤后，干燥，得到表面直接具有磷酰胆碱基的表面改性原材料。反应溶剂除了甲醇之外，只要是水、乙醇、2-丙醇等质子性溶剂就可以使用，但是在使用甲醇时存在导入率高的倾向。
在表面改性剂中使用3-氨基丙基三甲氧基硅烷，导入磷酰胆碱基(简称PC基)的方法的路线图如下所示。
步骤1(氧化硅表面的氨基丙基化(普通方法)
步骤2(PC的导入)
Figure A20038010406600392
本发明的表面改性方法有以下大的优点，即，磷酰胆碱基的导入率高，容易调整导入量，可修饰各种原材料的表面。
在本发明的方法中，通过含有甘油磷酰胆碱经氧化裂解反应得到的醛体的化合物是利用公知方法使公知的甘油磷酰胆碱基氧化裂解而得到，是极简单的步骤。该反应是将1，2-二醇用高碘酸或者高碘酸盐氧化而使其键断裂，得到2个醛体，采用本方法时，生成磷酰胆碱醛体和甲醛。反应通常在水中或含水的有机溶剂中进行。反应温度从0℃到室温。醛体有时也在水中经过平衡反应成为水合物，但不影响随后与胺的反应。以下示出配制含有磷酰胆碱基的单官能醛体的路线。
Figure A20038010406600401
对具有氨基的原材料没有特别限定。在原材料表面、根据情况，在形成复杂形状的原材料内表面存在可以与甘油磷酰胆碱经氧化裂解反应得到的醛体反应的氨基即可。
使甘油磷酰胆碱基经氧化裂解反应得到的醛体(或者水合物)与原材料表面的氨基键合的还原性氨基化反应可通过在溶剂中搅拌两者而容易地进行。该反应是使两者共存于水或者醇中(也可混合第三种成分的有机溶剂)，形成亚胺后，用还原剂将其还原，得到仲胺。作为还原剂，优选氰基硼酸钠等温和的还原剂，但只要磷酰胆碱稳定，也可使用其他还原剂。反应通常在0℃到室温下进行，但根据情况也可进行加热。
用上述的方法可简单地得到含有任意量亲水性磷酰胆碱基的原材料。
上述说明是导入式(1-2)的磷酰胆碱基的方法，但含有式(1-1)的磷酰胆碱基的原材料也可与上述相同地得到。含有式(1-1)的磷酰胆碱基的化合物可使用公知方法，利用公知化合物，通过与合成具有式(1-2)的磷酰胆碱基的化合物相同的反应而制得。式(1-2)是式(1-1)的最优选方式，R1、R2、R3为甲基、n＝2。
在本说明书中，式(1-1)的R1、R2、R3分别独立地表示碳原子数1～6(优选1～3)的直链或者支链烷基、n＝2～4。该直链或者支链烷基也可具有其他取代基，例如优选具有羟基的直链或者支链烷基。
另外，原材料是合成聚合物时，作为其亲水部，也可以含有羧基、羟基、伯～叔胺基、磺酸基、磷酸基、聚氧乙烯基、铵基、酰胺、羧基甜菜碱、糖类等，可以根据上述取代基的种类及含量设计原材料的功能。而且，作为其疏水部，也可含有碳原子数2～22的直链或者支链烷基、胆固醇等环状烷基、含有油烯基等不饱和键的烷基、以苯环、萘环、芘为代表的芳烃类、吡啶环、咪唑、噻唑、吲哚等杂环类芳香族化合物、全氟烷基、聚烷基硅氧烷等疏水基，可根据原材料的用途进行选择、设计。由合成聚合物组成的原材料的疏水基的键合方式，可利用酯、醚、酰胺、聚氨酯、脲键等直接与聚合物主链键合，也可以通过间隔基与主链键合，作为间隔基的种类，可举出亲水性聚氧乙烯、疏水性聚氧丙烯、直链烷基(碳原子数2～22)等。
另外，用磷酰胆碱基修饰存在于原材料表面的部分氨基，用其他官能团修饰其余氨基，可设计表现出新功能的改性原材料。导入原材料的氨基可利用元素分析定量，可以通过使用希望加成量的含有甘油磷酰胆碱经氧化裂解反应得到的醛体的化合物进行制造。可在剩余氨基上加成任意官能团。该方法通常适用于所有粉体。
表面经本发明的改性方法改性后的原材料成为具有优良的生物适应性及亲水性的材料及成型品。作为原材料表面直接含有具有生物适应性的磷酰胆碱基的材料，可用于化妆品、医用材料(人工脏器、手术用器具等)、色谱用填充剂、涂料等广范围用途。
本发明的其他方案为在上述改性方法中采用特定聚合物涂覆时的改性方法。即使是利用本发明的聚合物涂覆原材料将表面改性的方法，与仅利用亲水性聚合物的铸膜来物理性涂覆的现有方法相比，可充分确保原材料表面的磷酰胆碱基的耐久性。用该方式改性的优选原材料为金属、塑料、玻璃、陶瓷等基板材料或加工原材料品之类具有一定厚度的原材料。本发明的方法能够维持原材料要求的基本性质，同时，利用本发明的方法，可极其容易地赋予亲水性和生物适应性，可有效用作分离分析装置或其配管或部件等材料的改性方法。例如可以有效用作分离或者分析装置用的配管、配管连接部件、取样用的针、取样安瓿、检测皿等接触试验液的部件的改性方法，特别优选用于将HPLC、MS、NMR的连接配管或电泳装置的毛细配管等原材料改性。原材料为特氟隆(注册商标)管、Tefzel管、PEEK树脂管、熔融石英管等原材料。
含有磷酰胆碱基的聚合物只要可涂覆在原材料上即可，没有特别限定。在经涂覆的原材料表面上，利用烷氧基硅烷的交联反应可形成牢固的被膜。例如，优选(甲基)丙烯酸或(甲基)丙烯酸烷基酯等(甲基)丙烯酸类单体经烷氧基甲硅烷基取代得到的公知单体或者今后开发出的单体。具体而言，是将下述式(1-5)的含有烷氧基甲硅烷基的(甲基)丙烯酸类单体聚合而成的聚合物溶解在溶剂中，处理原材料表面，采用常法使其交联，进行涂覆。
(1-5)
(R1是氢或碳原子数1～6的直链或者支链烷基、R2是碳原子数1～6的直链或者支链烷基、n＝1～6的数值)
为了导入下述式(1-1)、优选为式(1-2)表示的磷酰胆碱基，涂覆原材料的含有烷氧基甲硅烷基的聚合物必须具有可与含有磷酰胆碱基化合物反应而导入的任何反应性基团。优选的反应性基团是氨基。氨基是伯胺基或者仲胺基。只要能够用公知方法或者今后开发出的方法导入氨基即可。最简便的优选方法是使用与具有氨基的胺类单体或者具有生成氨基的异氰酸酯基或者环氧基的单体共聚而成的共聚物。
(1-1)
Figure A20038010406600431
(R1、R2、R3分别独立地表示碳原子数1～6的直链或者支链烷基、n＝2～4)
(1-2)
Figure A20038010406600432
另外，即使不是与胺类单体形成的共聚物，也可以是具有环氧基或异氰酸酯基之类例如可通过与二胺的反应而简单地导入氨基的官能团的单体、和含有烷氧基甲硅烷基的聚合物共聚而成的聚合物。
另外，也可利用等离子聚合，浸入氮气置换后的烯丙基胺的THF(四氢呋喃)溶液中，进行接枝聚合，在含有烷氧基甲硅烷基的聚合物中导入氨基。
进行共聚的单体优选下述式(1-6)～(1-8)中的单体、或丙烯酸或甲基丙烯酸等(甲基)丙烯酸类单体。式(1-6)～(1-8)的酯键(COO)也可以是酰胺键(CONH)。
另外，式(1-8)的氨基也可用任意保护基进行保护。例如，也可以用丁氧基羰基或者苄氧基羰基进行保护。在保护氨基时，进行脱保护(丁氧基羰基时采用三氟醋酸处理、苄氧基羰基时在氢气氛围中进行钯催化剂处理)后，导入磷酰胆碱基(PC基)。
(1-6)
Figure A20038010406600441
(R1是氢或碳原子数1～6的直链或者支链烷基、n是1～6的数值。-O-也可以是-NH-。)
(1-7)
Figure A20038010406600442
(R1是氢或碳原子数1～6的直链或者支链烷基、n是1～6的数值。-O-也可以是-NH-。)
(1-8)
Figure A20038010406600451
(R1是氢或碳原子数1～6的直链或者支链烷基、n是1～6的数值。-O-也可以是-NH-。)
另外，对于共聚的单体，除了具有上述键合性官能团的单体之外，根据原材料的材质，从含有涂覆的烷氧基甲硅烷基聚合物与原材料的亲和性方面考虑，也优选共聚其他单体。例如原材料的材质是聚丙烯时，为了提高与饱和烃的亲和性，可与甲基丙烯酸丁酯共聚；在采用聚硅氧烷类原材料时，可与聚二甲基硅氧烷甲基丙烯酸酯共聚；在采用特氟隆(注册商标)时，可与全氟烷基单体共聚，从而提高效果。
利用还原性氨基化反应，使导入的氨基与含有磷酰胆碱基的化合物、优选甘油磷酰胆碱经氧化裂解反应得到的醛体或者水合物反应，导入磷酰胆碱基。优选的含有磷酰胆碱基的化合物是下述式(1-3)的二醇体和/或下述式(1-4)的醛体，优选利用缩合反应和/或还原性氨基化反应键合在氨基上。
另外，只要最终使含有磷酰胆碱基的化合物与氨基键合即可，可以采用从导入氨基到完成键合的任何反应路径。
(1-3)
Figure A20038010406600461
(1-4)
Figure A20038010406600471
甘油磷酰胆碱经氧化裂解反应得到的醛体是利用公知方法、将公知的甘油磷酰胆碱基氧化裂解得到的，是极简单的步骤。该反应是将1，2-二醇使用高碘酸或者高碘酸盐氧化而使键断裂，得到2个醛体，在本法中，生成磷酰胆碱基醛体和甲醛。反应通常在水中或合有水的有机溶剂中进行。反应温度从0℃到室温。醛体有时也在水中经过平衡反应成为水合物，但不影响随后与胺的反应。以下表示配制含有磷酰胆碱基的单官能醛体的路线图。
使甘油磷酰胆碱经氧化裂解反应得到的水合物和/或醛体与涂覆了原材料的聚合物的氨基键合的还原性氨基化反应，可通过在溶剂中搅拌两者而容易地进行。该反应是使两者共存在水或者醇中(也可混合第3种成分的有机溶剂)形成亚胺后，将其用还原剂还原得到仲胺。作为还原剂，优选氰基硼酸钠等温和的还原剂，但只要磷酰胆碱稳定，也可以使用其他还原剂。反应通常在0℃到室温下进行，但也可根据情况加热。
具体而言，将原材料浸渍到甲醇中，添加磷脂酰甘油醛，室温下放置6小时。然后，在0℃下添加氰基硼酸钠，加热搅拌1夜，在氨基上加成磷酰胆碱基。反应溶剂除了甲醇之外，只要是水、乙醇、2-丙醇等质子性溶剂即可使用，但在使用甲醇时存在磷酰胆碱基导入率提高的倾向。
利用上述方法可简单地得到表面导入了任意量的亲水性磷酰胆碱基的原材料。具体方法如下所示。
改性方法1-1
合成含有上述式(1-5)的单体(以下简称为单体1)和上述式(1-6)的单体(以下简称为单体2)作为必需成分的共聚物。反应溶剂只要不与单体1及2反应、且可溶解2个单体即可，没有特别限定。例如可举出甲苯、丙酮、醋酸乙酯、己烷、乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、氯仿中的1种或2种以上的混合溶剂。聚合引发剂只要是自由基类引发剂即可，没有特别限定。例如可举出过氧化苯甲酰等过氧化物、偶氮二异丁腈、2，2’-偶氮二(异醋酸)二甲酯等偶氮类化合物。另外，除了使用聚合引发剂之外，也可利用放射线照射等进行聚合。共聚物的平均分子量取决于最终引起的交联反应，所以没有特别限定。共聚的单体也可以根据与原材料的亲和性加入上述2种以外的单体。
[改性方法1-1-1]
合成将单体1和单体2作为必需成分的共聚物，将其展附在各种基板(原材料：例如各种形态的金属、塑料、陶瓷、玻璃等)上。而且，用聚氨酯键合使剩余的异氰酸酯和上述式(1-3)的含有磷酰胆碱基的化合物(以下，简称PC1)进行缩合，导入上述式(1-1)的磷酰胆碱基(以下，简称PC基)。根据简便性，引起聚合物发生交联反应的时间可以在PC基导入前、也可在PC基导入后。若用水进行处理，则交联反应迅速进行，即使放置了被膜，也将逐渐进行交联。
[改性方法1-1-2]
合成将单体1和单体2作为必需成分的共聚物，将其展附在各种基板(原材料)表面。而且用水或碱性水溶液对其进行处理，从而分解异氰酸酯，转化成胺。利用还原性氨基化反应使该氨基和含有上述式(1-2)的磷酰胆碱基的化合物(以下，简称PC2)进行缩合，导入PC基。另外，用乙二胺处理上述聚合物，导入氨基后，也可利用还原性氨基化反应与含有上述式(1-2)的磷酰胆碱基的化合物键合。
改性方法1-2
合成具有单体1和上述式(1-7)的单体(以下简称单体3)作为必需成分的共聚物。反应溶剂只要不与单体1及3反应、且可溶解2种单体即可，没有特别限定。例如可举出甲苯、丙酮、甲醇、乙醇、2-丙醇、醋酸乙酯、己烷、乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、氯仿中的1种或2种以上的混合溶剂。聚合引发剂只要是自由基类引发剂即可，没有特别限定。例如可举出过氧化苯甲酰等过氧化物、偶氮二异丁腈、2，2’-偶氮二(异醋酸)二甲酯等偶氮类化合物。另外，除了使用聚合引发剂之外，也可利用放射线照射等进行聚合。共聚物的平均分子量取决于最终引起的交联反应，所以没有特别限定。根据与基板的亲和性也可加入上述2种以外的共聚单体。
将以单体1及3作为必需成分的共聚物展附在各种(基板)原材料的表面。而且，将其用氨水溶液或者以乙二胺为代表的分子内具有2个以上氨基的化合物进行处理，从而将环氧基转化成氨基。接着，利用还原性氨基化反应使PC2键合，从而导入PC基。
改性方法1-3
合成具有将单体1和上述式(1-8)的单体(以下简称单体4)、或其氨基被丁氧基羰基或者苄氧基羰基保护的单体作为必需成分的共聚物。反应溶剂只要不与单体1及4反应、且可溶解2种单体即可，没有特别限定。例如可举出甲苯、丙酮、甲醇、乙醇、2-丙醇、醋酸乙酯、己烷、乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、氯仿中的1种或2种以上的混合溶剂。聚合引发剂只要是自由基类引发剂即可，没有特别限定。例如可举出过氧化苯甲酰等过氧化物、偶氮二异丁腈、2，2’-偶氮二(异醋酸)二甲酯等偶氮类化合物。另外，除了使用聚合引发剂之外，也可利用放射线照射等进行聚合。共聚物的平均分子量取决于最终引起的交联反应，所以没有特别限定。
根据与原材料的材质的亲和性也可加入上述2种以外的共聚单体。
将以单体1及4作为必需成分的共聚物展附在各种(基板)原材料的表面。然后，利用还原性氨基化反应使PC2键合，从而导入PC基。在氨基被保护的情况下进行脱保护处理(丁氧基羰基时采用三氟醋酸处理、苄氧基羰基时在氢气氛围中进行钯催化剂处理)后，导入PC基。
改性方法1-4
合成具有将单体1和(甲基)丙烯酸作为必需成分的共聚物。反应溶剂只要不与单体1及(甲基)丙烯酸反应、且可溶解2种单体即可，没有特别限定。例如可举出甲苯、丙酮、甲醇、乙醇、2-丙醇、醋酸乙酯、己烷、乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、氯仿中的1种或2种以上的混合溶剂。聚合引发剂只要是自由基类引发剂即可，没有特别限定。例如可举出过氧化苯甲酰等过氧化物、偶氮二异丁腈、2，2’-偶氮二(异醋酸)二甲酯等偶氮类化合物。另外，除了使用聚合引发剂之外，也可利用放射线照射等进行聚合。共聚物的平均分子量取决于最终引起的交联反应，所以没有特别限定。根据与基板的亲和性也可加入上述2种以外的共聚单体。将以单体1及(甲基)丙烯酸作为必需成分的共聚物展附在各种(基板)原材料的表面。
使用以二环己基碳化二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺为代表的碳化二亚胺类偶合剂或碳化二咪唑偶合剂等，在其上键合PC基。
另外，用亚硫酰氯将共聚物中的羧基转化成酰基氯后，或者转化成以N-羟基丁二酰亚胺为代表的活性酯后，与具有PC基的醇反应，键合PC基。
[2：权利要求8～10的发明]
本发明的改性粉体采用以下方法制造。另外，粉体表面直接具有磷酰胆碱基是指用化学键将磷酰胆碱基导入粉体表面，不包括用具有磷酰胆碱基的聚合物涂覆而导入磷酰胆碱基的粉体。
本发明的改性粉体经下述步骤制造。在粉体表面上已经具有氨基，不需要导入其他氨基时，省略步骤1。
步骤1：用公知方法或者今后开发的方法在任意粉体上导入氨基。将氨基直接导入粉体表面。所谓直接是指不包括用具有氨基的聚合物进行涂覆的方法。氨基是伯胺基或者仲胺基。
步骤2：对于具有氨基的粉体，利用还原性氨基化反应，将甘油磷酰胆碱经氧化裂解反应得到的醛体或者水合物中的磷酰胆碱基直接加成到粉体表面。
对于使用的粉体没有特别限定。通常为平均粒径在0.01～10μm左右的任意物体。作为具体的粉体，例如可举出无机粉末(例如滑石、高岭土、云母、绢云母(sericite)、白云母、金云母、合成云母、红云母、黑云母、蛭石、碳酸镁、碳酸钙、硅酸铝、硅酸钡、硅酸钙、硅酸镁、硅酸锶、钨酸金属盐、镁、二氧化硅、沸石、硫酸钡、煅烧硫酸钙(熟石膏)、磷酸钙、氟磷灰石、羟基磷灰石、陶瓷粉、金属碱(例如十四烷酸锌、十六烷酸钙、十八烷酸铝)、氮化硼、氧化铈等)；有机粉末(例如聚酰胺树脂粉体(尼龙粉末)、聚乙烯粉末、聚甲基丙烯酸甲酯粉末、苯并三聚氰二胺粉末、聚四氟乙烯粉末、聚甲基倍半硅氧烷粉末、有机硅弹性体粉末、纤维素粉末等)；无机白色颜料(例如二氧化钛、氧化锌等)；无机红色类颜料(例如氧化铁(氧化铁红)、钛酸铁等)；无机褐色类颜料(例如γ-氧化铁等)；无机黄色类颜料(例如氧化铁黄、铁赭土等)；无机黑色类颜料(例如氧化铁黑、低级氧化钛等)；无机紫色类颜料(例如锰紫、钴紫等)；无机绿色类颜料(例如氧化铬、氢氧化铬、钛酸钴等)；无机青色类颜料(例如群青、绀青等)；珍珠颜料(例如氧化钛涂覆云母、氧化钛氯氧化铋、氧化钛涂覆滑石、着色氧化钛涂覆云母、氯氧化铋、鱼鳞箔等)；金属粉末颜料(例如铝粉、铜粉等)；锆、钡或铝色淀等有机颜料(例如红色201号、红色202号、红色204号、红色205号、红色220号、红色226号、红色228号、红色405号、橙色203号、橙色204号、黄色205号、黄色401号及青色404号等有机颜料、红色3号、红色104号、红色106号、红色227号、红色230号、红色401号、红色505号、橙色205号、黄色4号、黄色5号、黄色202号、黄色203号、绿色3号及青色1号等)；天然色素(例如叶绿素、β-叶红素等)等。
在上述粉体中导入氨基的公知方法(步骤1)如下所示。
1.利用等离子处理的表面反应导入氨基
在氮气氛围中利用低温等离子将氨基导入粉体表面。具体而言是将粉体收容到等离子反应器内，用真空泵将反应器抽成真空后，导入氮气。接着，通过辉光放电将氨基导入粉体表面。该方法也可适用于粉体以外的材料。例如，可适用于氟树脂、各种金属(不锈钢、钛合金、铝、铁等)、陶瓷、碳类原材料、各种聚合物(聚氨酯、聚碳酸酯、聚酰亚胺、丙烯酸类、乙烯类、多糖类、聚烷基硅氧烷)、有机-无机复合类原材料、各种无机物(云母、滑石、高岭土、氧化铝、氧化钛、氧化锌、氧化铁、各种无机颜料)等材料。也可将等离子处理后的材料机械地制成粉体。关于等离子处理的文献如下。
1.M.Muller，C.oehr
Plasma aminofunctionalisation of PVDF microfiltration membranes：comparison of the in plasma modifications with a grafting methodusing ESCA and an amino-selective fluorescent probeSurface and Coatings Technology 116-119(1999)802-807
2.Lidija Tusek，Mirko Nitschke，Carsten Werner，Karin Stana-Kleinschek，Volker Ribitsch
Surface characterization of NH3 plasma treated polyamide 6 foilsColloids and Surfaces A：Physicochem.Eng.Aspects 195(2001)81-95
3.Fabienne Poncin-Epaillard，Jean-Claude Brosse，Thierry FalherReactivity of surface groups formed onto a plasma treated poly(propylene)film
Macromol.Chem.Phys.200.989-996(1999)
2.利用表面改性剂导入氨基
使用具有氨基的烷氧基硅烷、氯硅烷、硅氮烷等表面改性剂，处理含有硅烷醇的粉体、氧化钛粉体等表面。
例如，利用具有伯胺基的3-氨基丙基三甲氧基硅烷处理二氧化硅粉体，导入氨基。具体而言，将二氧化硅浸到水-2-丙醇混合液中，添加3-氨基丙基三甲氧基硅烷后，在100℃下加热反应6小时。冷却至室温后，用甲醇洗涤二氧化硅，干燥后得到将氨基直接导入二氧化硅表面的粉体。在本法中，作为优选处理的粉体，除了二氧化硅外，可举出玻璃、氧化铝、滑石、粘土、铝、铁、云母、石棉、氧化钛、锌白、氧化铁等粉体。
3.利用有机硅气相处理导入氨基(参见特公平1-54379号公报、特公平1-54380号公报、特公平1-54381号公报)
首先，将粉体表面用1，3，5，7-四甲基环四硅氧烷处理，使导入表面的Si-H基和具有氨基的单体反应，得到氨基化后的表面。例如，将云母和1，3，5，7-四甲基环四硅氧烷加入干燥器中，用抽风机脱气。在80℃下反应16小时后，取出云母，在120℃下干燥。将得到的云母分散到乙醇中，添加烯丙基胺，接着，添加氯化铂酸的乙醇溶液，在60℃下搅拌2小时。反应结束后，进行过滤、乙醇洗涤、减压干燥得到氨基化云母。作为可用本法优选处理的粉体，可举出氟树脂、各种金属(不锈钢、钛合金、铝、铁等)、陶瓷、碳类原材料、各种聚合物(聚氨酯、聚碳酸酯、聚酰亚胺、丙烯酸类、乙烯类、多糖类、聚烷基硅氧烷)、有机-无机复合类原材料、各种无机物(云母、滑石、高岭土、氧化铝、氧化钛、氧化锌、氧化铁、各种无机颜料)等粉体。
用于本法的单体可使用胺类单体。所述胺类单体不限于烯丙基胺，只要具有氨基及可聚合的乙烯基、丙烯酰基等反应性部位即可。氨基也可以用丁氧基羰基、苄氧基羰基等保护。
另外，不仅是胺类单体，也可以是具有如环氧基之类例如可利用与二胺的反应简单地导入氨基的官能团的单体。
接着，在氨基化的粉体表面导入磷酰胆碱基的方法(步骤2)如下所述。
将粉体浸渍到甲醇中，添加磷脂酰甘油醛，在室温下放置6小时。然后，在0℃下添加氰基硼酸钠，加热搅拌1夜，在氨基上加成磷酰胆碱基。将粉体用甲醇洗涤后，经干燥得到表面上直接具有磷酰胆碱基的粉体。反应溶剂除了甲醇之外，只要是水、乙醇、2-丙醇等质子性溶剂即可使用，但在使用甲醇时存在导入率高的倾向。
表面改性剂使用3-氨基丙基三甲氧基硅烷，导入磷酰胆碱基(简称PC基)的方法的路线如下所示。
步骤1[氧化硅表面的氨基丙基化(一般的方法)]
步骤2[PC的导入]
Figure A20038010406600551
如上所述，利用配制具有氨基的粉体，并与甘油胆碱经氧化裂解反应得到的醛体或者水合物的还原性氨基化反应，将磷酰胆碱基直接加成到粉体表面的粉体制造方法，可以容易地得到本发明的改性粉体。本发明的制造方法很大的优点是磷酰胆碱基的导入率高，另外可修饰各种粉体的表面。
在本发明的方法中，含有甘油磷酰胆碱经氧化裂解反应得到的醛体的化合物是采用公知方法将公知的甘油磷酰胆碱基氧化裂解得到的，是极简单的步骤。该反应是将1，2-二醇使用高碘酸或者高碘酸盐进行氧化，使键断裂，得到2个醛体，在本法中，生成磷酰胆碱醛体和甲醛。反应通常在水中或含有水的有机溶剂中进行。反应温度从0℃到室温。醛体也可在水中经过平衡反应成为水合物，对随后与胺的反应没有影响。以下表示配制含有磷酰胆碱基的单官能醛体的路线图。
Figure A20038010406600552
具有氨基的粉体没有特别限定。只要在粉体表面、根据需要在多孔粉体内部表面上具有可以与甘油磷酰胆碱经氧化裂解反应得到的醛体反应的氨基即可。
使甘油磷酰胆碱经氧化裂解反应得到的醛体(或者水合物)与粉体的氨基键合的还原性氨基化反应，可通过在溶剂中将两者进行搅拌而容易地进行。该反应是将两者在水或者醇中溶解或分散(也可混合第三种成分的有机溶剂)，形成亚胺后，用还原剂将其还原，得到仲胺。作为还原剂，优选氰基硼酸钠等温和的还原剂，但只要磷酰胆碱基是稳定的，也可使用其他还原剂。反应通常在0℃到室温下进行，但根据情况也可加热。
用上述制造方法可简单地得到含有任意量亲水性磷酰胆碱基的粉体。另外，在粉体是合成聚合物时，作为其亲水部也可含有羧基、羟基、伯～叔胺基、磺酸基、磷酸基、聚氧乙烯基、铵基、酰胺、羧基甜菜碱、糖类等，利用它们的种类及含量可设计粉体的功能。而且，作为其疏水部，也可含有碳原子数2～22的直链或者支链烷基、胆固醇等环状烷基、油烯基等具含有不饱和键的烷基、以苯环、萘环、芘为代表的芳烃、吡啶环、咪唑、噻唑、吲哚等杂环芳烃、全氟烷基、聚烷基硅氧烷等疏水基，可根据粉体的用途进行选择、设计。合成聚合物粉体的疏水基键合方式，可通过酯、醚、酰胺、聚氨酯、脲键等直接与聚合物主链键合，也可以通过间隔基与主链键合。作为间隔基的种类，可举出亲水性的聚环氧乙烷、疏水性的聚环氧丙烷、直链烷基(碳原子数2～22)等。
另外，用磷酰胆碱基修饰存在于粉体表面的部分氨基，用其他官能团修饰其余部分，可设计表现出新功能的改性粉体。导入粉体上的氨基可用元素分析进行定量，通过仅使用希望加成量的含有甘油磷酰胆碱经氧化裂解反应得到的醛体的化合物，就可以制造。而且，可以在其余氨基上加成任意官能团。该方法通常适用于所有粉体。
本发明的改性粉体是具有优良的亲水性及保湿性的粉体。作为具有生物适应性的粉体，可应用于化妆品、医用材料、色谱用填充剂、涂料等广范用途。
[3：权利要求11～15的发明]
对于本发明的色谱用填充剂，将磷酰胆碱基直接化学键合在载体表面是指以化学键合形式将磷酰胆碱基导入载体表面，不包括用具有磷酰胆碱基的聚合物进行涂覆而导入磷酰胆碱基的载体。
本发明的色谱用填充剂按下述步骤制造。在载体表面上已经具有氨基，不需要导入以外的氨基时，省略步骤1。
步骤1：用公知方法或者今后开发的方法在任意载体上导入氨基。将氨基直接导入载体表面。所谓直接不包括用具有氨基的聚合物进行涂覆的方法。氨基是伯胺或者仲胺。
步骤2：对于具有氨基的载体，通过与甘油磷酰胆碱基经氧化裂解反应得到的醛体或者水合物的还原性氨基化反应，将磷酰胆碱基直接加成到载体表面。
本发明使用的载体有二氧化硅、硅胶、活性炭、沸石、氧化铝、粘土矿物等无机多孔物、多孔有机高分子树脂。载体优选为粉体。优选球型或破碎型多孔硅胶。球状多孔硅胶的平均粒径是1～200μm、优选为1～10μm，球状多孔硅胶的微孔的平均直径是10～500埃、优选80～300埃，比表面积是50～800m2/g、优选100～600m2/g。
下面示出在上述载体上导入氨基的公知方法(步骤1)。
1.利用等离子处理的表面反应导入氨基
在氮气氛围中通过低温等离子将氨基导入载体表面。具体而言，将作为载体的粉体收容到等离子反应器内，用真空泵将反应器抽成真空后，导入氮气。接着，通过辉光放电将氨基导入载体表面。也可以将等离子处理后的载体机械性粉体化。关于等离子处理的文献如下所述。
1.M.Muller，C.oehr
Plasma aminofunctionalisation of PVDF microfiltration membranes：comparison of the in plasma modifications with a grafting methodus ing ESCA and an amino-selective fluorescent probeSurface and Coatings Technology l16-119(1999)802-807
2.Lidija Tusek，Mirko Nitschke，Carsten Werner，Karin Stana-Kleinschek，Volker Ribitsch
Surface characterization of NH3 plasma treated polyamide 6 foilsColloids and Surfaces A：Physicochem.Eng.Aspects 195(2001)81-95
3.Fabienne Poncin-Epaillard，Jean-Claude Brosse，Thierry FalherReactivity of surface groups formed onto a plasma treated poly(propylene)film
Macromol.Chem.Phys.200.989-996(1999)
2.利用表面改性剂导入氨基
使用具有氨基的烷氧基硅烷、氯硅烷、硅氮烷等表面改性剂，处理含有硅烷醇的粉体、氧化钛等载体表面。
例如，通过具有伯胺基的3-氨基丙基三甲氧基硅烷处理硅胶粉体，导入氨基。具体而言，将硅胶浸到水-2-丙醇混合液中，添加3-氨基丙基三甲氧基硅烷后，在100℃下加热反应6小时。冷却到室温后，用甲醇洗涤硅胶，干燥，得到将氨基直接导入到二氧化硅表面的粉体。在本法中，作为优选处理的载体，除了硅胶外，可举出玻璃、氧化铝、滑石、粘土、铝、铁、云母、石棉、氧化钛、锌白、氧化铁等粉体。
接着，在氨基化的载体表面导入磷酰胆碱基的方法(步骤2)如下所述。
将载体浸渍在甲醇中，添加磷脂酰甘油醛，在室温下放置6小时。然后，在0℃下添加氰基硼酸钠，加热搅拌1夜，在氨基上加成磷酰胆碱基。将载体用甲醇洗涤后，干燥，得到表面直接具有磷酰胆碱基的载体。反应溶剂除了甲醇之外，只要是水、乙醇、2-丙醇等质子性溶剂即可使用，但在使用甲醇时存在导入率高的倾向。
表面改性剂使用3-氨基丙基三甲氧基硅烷，导入磷酰胆碱基(简称PC基)的方法的路线如下所示。
步骤1[氧化硅表面的氨基丙基化(一般的方法)]
步骤2[PC的导入]
Figure A20038010406600592
如上所述，配制具有氨基的粉体，通过与甘油磷酰胆碱基经氧化裂解反应得到的醛体或者水合物的还原性氨基化反应，将磷酰胆碱基直接加成到粉体表面的方法，可容易地得到本发明的柱填充剂。本发明的色谱用填充剂的制造方法有磷酰胆碱基的导入率高、另外可修饰各种载体表面的优点。
在上述制造方法中，含有甘油磷酰胆碱经氧化裂解反应得到的醛体的化合物是用公知方法将公知的甘油磷酰胆碱基氧化裂解而得到的，是极简单的步骤。该反应是将1，2-二醇使用高碘酸或者高碘酸盐氧化，使键断裂，得到2个醛体，在本法中，生成磷酰胆碱醛体和甲醛。反应通常在水中或含有水的有机溶剂中进行。反应温度从0℃到室温。醛体也可在水中经过平衡反应成为水合物，但对随后与胺的反应没有影响。以下表示配制含有磷酰胆碱基的单官能醛体的路线。
Figure A20038010406600601
具有氨基的载体只要在载体表面、根据情况在多孔载体的内部表面具有可与甘油磷酰胆碱经氧化裂解反应得到的醛体反应的氨基即可。载体优选为硅胶。
甘油磷酰胆碱经氧化裂解反应得到的醛体(或者水合物)与载体的氨基键合的还原性氨基化反应，可通过在溶剂中将两者进行搅拌而容易地进行。该反应是将两者在水或者醇中溶解或分散(也可混合第三种成分的有机溶剂)，形成亚胺后，用还原剂将其还原，得到仲胺。作为还原剂，优选为氰基硼酸钠等温和的还原剂，但只要磷酰胆碱基是稳定的，也可使用其他还原剂。反应通常在0℃到室温下进行，但根据情况也可进行加热。
用上述制造方法可简单地得到含有任意量亲水性磷酰胆碱基的载体。另外，在载体是合成聚合物时，作为其亲水部，也可含有羧基、羟基、伯～叔胺基、磺酸基、磷酸基、聚氧乙烯基、铵基、酰胺、羧基甜菜碱、糖类等，根据它们的种类及含量可设计填充剂的功能。而且，作为其疏水部，也可含有碳原子数2～22的直链或者支链烷基、胆固醇等环状烷基、含有油烯基等不饱和键的烷基、以苯环、萘环、芘为代表的芳烃、吡啶环、咪唑、噻唑、吲哚等杂环类芳香族化合物、全氟烷基、聚烷基硅氧烷等疏水基，可根据粉体的用途进行选择、设计。合成聚合物粉体的疏水基的键合方式，可通过酯、醚、酰胺、聚氨酯、脲键等直接与聚合物主链键合，也可以通过间隔基与主链键合，作为间隔基的种类，可举出亲水性的聚环氧乙烷、疏水性的聚环丙烷、直链烷基(碳原子数2～22)等。
另外，用磷酰胆碱基修饰存在于载体表面的部分氨基，用其他官能团修饰其余部分，可设计表现出新功能的填充剂。通过元素分析定量导入载体上的氨基，通过仅使用希望加成量的含有甘油磷酰胆碱经氧化裂解反应得到的醛体的化合物，可以进行制造。可在其余氨基上加成任意官能团。
本发明的色谱用填充剂是在抑制蛋白质及多肽的吸附方面具有优良效果的柱填充剂。因此，可适用于根据分子量差异分离蛋白质及多肽的模式(GFC模式)。
而且，该填充剂是具有更高分离能力的柱填充剂，其不仅根据磷酰胆碱基具有的双电荷区分试样的分子量，而且根据试样具有的微弱电荷的差异进行分离。如上所述，目前还没有为了抑制蛋白质吸附而导入具有双电荷的官能团的例子，可以说是完全新型的GFC用柱填充剂。基于具有该电荷的特征，不仅能根据分子量差异分离蛋白质及多肽，而且也可通过改变流动相的pH来抑制填充剂表面和蛋白质或者多肽的相互作用强度。因此，通过将流动相的pH控制在最适条件下，可以自由地保持作为目的的蛋白质及多肽。
由于GFC模式可不使蛋白质或者酶失活地进行分离、精制，所以可期待本发明的柱填充剂的高分离能力在未知生物体试样的分离或医疗用途方面发挥作用。
本发明的色谱用填充剂，具体而言，作为蛋白质及多肽的吸附极少的高分离能力柱填充剂，例如在人血清中蛋白质的分离、或者用胰蛋白酶消化蛋白质得到的试样中的多肽分离方面具有优良效果。
[4：权利要求16～19的发明]
本发明中，接液部件是指与液体接触的部件。例如分离或者分析装置用的配管、配管连接部件、取样用的针、样品安瓿、检测器皿等试验液接触的部件。在上述接触部件中，用含有烷氧基甲硅烷基的聚合物涂覆试验液接触部分的表面。在配管、配管连接部件、取样用的针、样品安瓿、检测器皿等中，在试验液接触的内面也可以进行涂覆。特别是HPLC、MS、NMR的连接配管或电泳装置的毛细管配管为具体优选方案。
对于本发明的接液部件的材质和状态没有特别限定。例如为由金属、塑料、玻璃、陶瓷等各种材料构成的接液部件。
特氟隆(注册商标)管、Tefzel管、PEEK树脂管、熔融石英管等分离分析装置用配管是本发明的优选方案。
含有烷氧基甲硅烷基的聚合物只要能够涂覆接液部件即可，没有特别限定。利用烷氧基硅烷的交联反应，在涂覆后的接液部件表面形成坚固的被膜。例如优选在(甲基)丙烯酸或(甲基)丙烯酸烷基酯等(甲基)丙烯酸类单体上进行烷氧基甲硅烷基取代得到的公知或者今后开发出的单体。具体而言是将下述式(4)含有的烷氧基甲硅烷基的(甲基)丙烯酸类或者(甲基)丙烯酰胺类单体聚合得到的聚合物溶解在溶剂中，处理接液部件的表面，用常法使其交联，进行涂覆。
(4-4)
(R1是氢或碳原子数1～6的直链或者支链烷基、R2是碳原子数1～6的直链或者支链烷基、n＝1～6的数值)
涂覆接液部件的含有烷氧基甲硅烷基的聚合物，为了导入用下述式(1)表示的磷酰胆碱基，必须具有可与含有磷酰胆碱基的化合物反应的任一种反应性基团。优选的反应性基团是氨基。氨基是伯胺或者仲胺。只要用公知方法或者今后开发的方法导入氨基即可。最简便的优选方法是使具有氨基的胺类单体、或具有生成氨基的异氰酸酯基、或环氧基的单体共聚得到的共聚物。
(4-1)
Figure A20038010406600631
另外，即使不是与胺类单体形成的共聚物，也可以是具有环氧基之类例如可通过与二胺的反应简单地导入氨基的官能团的单体、与含有烷氧基硅烷基的聚合物共聚形成的聚合物。
另外，也可以通过等离子聚合，将用含有烷氧基硅烷基的聚合物涂覆后的接液部件浸到氮气置换后的烯丙基胺的THF(四氢呋喃)溶液中，进行接枝聚合，导入氨基。
共聚的单体优选下述式(4-5)～(4-7)的单体和丙烯酸或者甲基丙烯酸等(甲基)丙烯酸类单体。式(4-5)～(4-7)中的酯键(COO)也可以是酰胺键(CONH)。
(4-5)
(R1是氢或碳原子数1～6的直链或者支链烷基、n是1～6的数值。-O-也可以是-NH-。)
(4-6)
Figure A20038010406600641
(R1是氢或碳原子数1～6的直链或者支链烷基、n是1～6的数值。-O-也可以是-NH-。)
(4-7)
(R1是氢或碳原子数1～6的直链或者支链烷基、n是1～6的数值。-O-也可以是-NH-。)
另外，对于共聚单体，除了具有上述键合性官能团的单体之外，根据接液部件材质，从涂覆的含有烷氧基硅烷基的聚合物与接液部件的亲和性方面考虑，也优选与其他单体进行共聚。例如，接液部件的材质是聚丙烯时，为了提高与饱和烃与聚丙烯的亲和性，与甲基丙烯酸丁酯共聚；材质是聚硅氧烷类材质时，与聚二甲基硅氧烷甲基丙烯酸酯共聚；材质是特氟隆(注册商标)时，与全氟烷基单体共聚。
对于导入的氨基，利用还原性氨基化反应，使与含有磷酰胆碱基的化合物、优选甘油磷酰胆碱基经氧化裂解反应得到的醛体或者水合物反应，导入磷酰胆碱基。优选的含有磷酰胆碱基的化合物是下述式(4-2)的二醇体和/或下述式(4-3)的醛体，优选利用缩合反应和/或还原性氨基化反应与氨基键合。
另外，只要含有磷酰胆碱基的化合物最终与氨基键合，可采用任一种从氨基导入到键合的反应路线。
(4-2)
(4-3)
Figure A20038010406600661
甘油磷酰胆碱基经氧化裂解反应得到的醛体是用公知方法，将公知的甘油磷酰胆碱基氧化裂解得到的，是极简单的步骤。该反应是将1，2-二醇使用高碘酸或者高碘酸盐进行氧化，使其键断裂，得到2个醛体的，在本法时，生成磷酰胆碱基醛体和甲醛。反应通常在水中或含有水的有机溶剂中进行。反应温度从0℃到室温。醛体也可在水中经过平衡反应成为水合物，但对与胺的反应没有影响。以下表示配制含有磷酰胆碱基的单官能醛体的路线。
将甘油磷酰胆碱基经氧化裂解反应得到的水合物和/或醛体与涂覆接液部件的聚合物的氨基键合的还原性氨基化反应，可通过将两者在溶剂中搅拌而容易地进行。该反应是使两者在水或者醇中共存(也可混合第3种成分的有机溶剂)，形成亚胺后，将其用还原剂还原得到仲胺。作为还原剂，优选氰基硼酸钠等温和的还原剂，但只要磷酰胆碱稳定，也可以使用其他的还原剂。反应通常在0℃到室温下进行，但根据情况也可加热。
具体而言，将接液部件浸到甲醇中，添加磷脂酰甘油醛，在室温下放置6小时。然后，在0℃下添加氰基硼酸钠，加热搅拌1夜，在氨基上加成磷酰胆碱基。反应溶剂除了甲醇之外，只要是水、乙醇、2-丙醇等质子性溶剂即可使用，但在使用甲醇时存在导入率高的倾向。
通过上述的方法可简单地得到将亲水性磷酰胆碱基以任意量导入到其表面的接液部件。以下说明具体的方法。
制造方法4-1
合成将上述式(4-4)的单体1(以下简称单体1)和上述式(4-5)的单体(以下简称单体2)作为必需成分的共聚物。反应溶剂只要不与单体1及2反应、且能够溶解2种单体即可，没有特别限定。例如可举出甲苯、丙酮、醋酸乙酯、己烷、乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、氯仿中的1种或2种以上的混合溶剂。聚合引发剂只要是自由基类引发剂即可，没有特别限定。例如可举出过氧化苯甲酰等过氧化物、偶氮二异丁腈、2，2’-偶氮二(异醋酸)二甲酯等偶氮类化合物。另外，除了使用聚合引发剂之外，也可通过放射线照射等进行聚合。共聚物的平均分子量最终将引起交联反应，所以没有特别限定。共聚的单体根据与原材料的亲和性也可加入上述2种以外的单体。
[制造方法4-1-1]
合成将单体1和单体2作为必需成分的共聚物，将其展附在接液部件上。而且，利用聚氨酯键将剩余的异氰酸酯、和上述式(4-2)的含有磷酰胆碱基的化合物(以下，简称PC1)键合，导入上述式(4-1)的磷酰胆碱基(以下，简称PC基)。使聚合物发生交联反应的时间，根据简便性，可以在PC基导入前，也可以在导入后。若用水进行处理，则交联反应迅速进行，但即使事先放置被膜，也将逐渐进行交联。
[制造方法4-1-2]
合成将单体1和2作为必需成分的共聚物，将其展附在接液部件的表面上。而且用水或碱性水溶液对其进行处理，由此分解异氰酸酯，变成胺。利用还原性氨基化反应，使该氨基和上述式(4-2)的含有磷酰胆碱基的化合物(以下，简称PC2)进行键合，导入PC基。
制造方法4-2
合成将单体1和上述式(4-6)的单体(以下简称单体3)作为必需成分的共聚物。反应溶剂只要不与单体1及3反应、且能够溶解2种单体即可，没有特别限定。例如可举出甲苯、丙酮、甲醇、乙醇、2-丙醇、醋酸乙酯、己烷、乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、氯仿中的1种或2种以上的混合溶剂。聚合引发剂只要是自由基类引发剂即可，没有特别限定。例如可举出过氧化苯甲酰等过氧化物、偶氮二异丁腈、2，2’-偶氮二(异醋酸)二甲酯等偶氮类化合物。另外，除了使用聚合引发剂之外，也可通过放射线照射等进行聚合。共聚物的平均分子量最终将引起交联反应，所以没有特别限定。
共聚的单体根据与基板的亲和性也可加入上述2种以外的单体。
将以单体1和3作为必需成分的共聚物展附在接液部件表面。再用以氨水溶液或者以乙二胺为代表的分子内具有2个以上氨基的化合物进行处理，将环氧基转化成氨基。接着，通过还原性氨基化反应使PC2键合，导入PC基。
制造方法4-3
合成将单体1和上述式(4-7)的单体(以下简称单体4)作为必需成分的共聚物。反应溶剂只要不与单体1及4反应、且能够溶解2种单体即可，没有特别限定。例如可举出甲苯、丙酮、甲醇、乙醇、2-丙醇、醋酸乙酯、己烷、乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、氯仿中的1种或2种以上的混合溶剂。聚合引发剂只要是自由基类引发剂即可，没有特别限定。例如可举出过氧化苯甲酰等过氧化物、偶氮二异丁腈、2，2’-偶氮二(异醋酸)二甲酯等偶氮类化合物。另外，除了使用聚合引发剂之外，也可通过放射线照射等进行聚合。共聚物的平均分子量最终将引起交联反应，所以没有特别限定。
共聚的单体根据与接液部件的材质的亲和性也可加入上述2种以外的单体。
将以单体1及4作为必需成分的共聚物展附在接液部件的表面上。再利用还原性氨基化反应使PC2键合，导入PC基。
制造方法4-4
合成将单体1和(甲基)丙烯酸作为必需成分的共聚物。反应溶剂只要不与单体1及(甲基)丙烯酸反应、且能够溶解2种单体即可，没有特别限定。例如可举出甲苯、丙酮、甲醇、乙醇、2-丙醇、醋酸乙酯、己烷、乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、氯仿中的1种或2种以上的混合溶剂。聚合引发剂只要是自由基类引发剂即可，没有特别限定。例如可举出过氧化苯甲酰等过氧化物、偶氮二异丁腈、2，2’-偶氮二(异醋酸)二甲酯等偶氮类化合物。另外，除了使用聚合引发剂之外，也可通过放射线照射等进行聚合。共聚物的平均分子量最终将引起交联反应，所以没有特别限定。共聚的单体根据与接液部件的亲和性也可加入上述2种以外的单体。将以单体1和4或5作为必需成分的共聚物展附在接液部件表面。使用以二环己基碳化二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺为代表的碳化二亚胺类偶合剂、碳化二咪唑等使PC1键合，导入PC基。
对于本发明的过滤材料中，将磷酰胆碱基直接化学键合在过滤载体表面是指利用化学键合状态将磷酰胆碱基导入过滤载体表面，不包括通过用具有磷酰胆碱基的聚合物进行涂覆而导入磷酰胆碱基的过滤载体。
本发明的过滤材料按下述步骤制造。在过滤载体表面上已经具有氨基，不需要导入以外的氨基时，省略步骤1。
步骤1：在任意的载体上，用公知方法或者今后开发的方法导入氨基。将氨基直接导入过滤载体表面。所谓直接是指不包括用具有氨基的聚合物进行涂覆的方法。氨基是伯胺或者仲胺。
步骤2：对于具有氨基的载体，利用与甘油磷酰胆碱经氧化裂解反应得到的醛体或者水合物的还原性氨基化反应，将磷酰胆碱基直接加成到过滤载体表面。
本发明使用的载体有氧化硅、沸石、硼硅酸玻璃、氧化铝、粘土矿物等无机多孔物、多孔有机高分子树脂。
在上述载体上导入氨基的公知的方法(步骤1)如下所述。
1.利用等离子处理的表面反应导入氨基
在氮气氛围中，利用低温等离子将氨基导入到载体表面。具体而言是将作为载体的粉体收容到等离子反应器内，用真空泵将反应器抽成真空后，导入氮气。接着，利用辉光放电将氨基导入到载体表面。也可以将等离子处理后的载体机械性粉体化。关于等离子处理的文献如下所示。
1.M.Muller，C.oehr
Plasma aminofunctionalisation of PVDF microfiltration membranes：comparison of the in plasma modifications with a grafting methodusing ESCA and an amino-selective fluorescent probe
Surface and Coatings Technology 116-119(1999)802-807
2.Lidija Tusek，Mirko Nitschke，Carsten Werner，Karin Stana-Kleinschek，Volker Ribitsch
Surface characterization of NH3 plasma treated polyamide 6 foilsColloids and Surfaces A：Physicochem.Eng.Aspects 195(2001)81-95
3.Fabienne Poncin-Epaillard，Jean-Claude Brosse，Thierry FalherReactivity of surface groups formed onto a plsma treated poly(propylene)film
Macromol.Chem.Phvs.200.989-996(1999)
2.利用表面改性剂导入氨基
使用具有氨基的烷氧基硅烷、氯硅烷、硅氮烷等表面改性剂，处理含有羟基的过滤载体表面。
例如，利用具有伯胺基的3-氨基丙基三甲氧基硅烷处理硼硅酸玻璃纤维滤纸，导入氨基。具体而言，将硼硅酸玻璃纤维滤纸浸到水-2-丙醇混合液中，添加3-氨基丙基三甲氧基硅烷后，在100℃下加热反应6小时。冷却到室温后，用甲醇洗涤硼硅酸玻璃纤维滤纸，干燥得到将氨基直接导入氧化硅表面的过滤材料。在本法中，作为优选处理的载体，除了硼硅酸玻璃外，可举出氧化硅、沸石、氧化铝、粘土矿物等无机多孔物、多孔有机高分子树脂等。
接着，在氨基化的载体表面导入磷酰胆碱基的方法(步骤2)如下所述。
将过滤载体浸渍在甲醇中，添加磷脂酰甘油醛后，在室温下放置6小时。然后，在0℃下添加氰基硼酸钠，加热搅拌1夜，在氨基上加成磷酰胆碱基。将过滤载体用甲醇洗涤后干燥，得到表面直接具有磷酰胆碱基的过滤载体。反应溶剂除了甲醇之外，只要是水、乙醇、2-丙醇等质子性溶剂即可使用，但在使用甲醇时存在导入率高的倾向。
表面改性剂使用3-氨基丙基三甲氧基硅烷，导入磷酰胆碱基(简称PC)的方法的路线如下所示。
步骤1<氧化硅表面的氨基丙基化(一般的方法)>
Figure A20038010406600711
步骤2<磷酰胆碱基的导入>
如上所述，配制具有氨基的过滤载体，利用与甘油磷酰胆碱经氧化裂解反应得到的醛体或者水合物的还原性氨基化反应，将磷酰胆碱基直接加成到过滤载体表面，制造过滤载体的方法，利用该方法，可容易地得到本发明的过滤材料，而且有可修饰各种过滤载体表面的优点。
在本发明的方法中，含有甘油磷酰胆碱经氧化性裂解反应得到的醛体的化合物是用公知方法将公知的甘油磷酰胆碱基进行氧化裂解得到的，是极简单的步骤。该反应是将1，2-二醇使用高碘酸或者高碘酸盐进行氧化，使键断裂，得到2个醛体，在本法时，生成磷酰胆碱醛体和甲醛。反应通常在水中或含有水的有机溶剂中进行。反应温度从0℃到室温。醛体也可在水中经过平衡反应成为水合物，但随后对与胺的反应没有影响。以下表示配制含有磷酰胆碱基的单官能醛体的路线。
具有氨基的过滤载体，根据情况，只要在多孔过滤载体的内部表面具有可与甘油磷酰胆碱经氧化裂解反应得到的醛体反应的氨基即可。
甘油磷酰胆碱经氧化裂解反应得到的醛体(或者水合物)与过滤载体的氨基键合的还原性氨基化反应，可通过在溶剂中将两者进行搅拌而容易地进行。该反应是使两者在水或者醇中溶解或分散(也可混合第三种成分的有机溶剂)，形成亚胺后，利用还原剂将其还原，得到仲胺。作为还原剂，优选氰基硼酸钠等温和的还原剂，但只要磷酰胆碱基稳定，也可使用其他还原剂。反应通常在0℃到室温下进行，但根据情况也可进行加热。
用上述的制造方法可简单地得到以任意量含有亲水性磷酰胆碱基的过滤材料。
本发明的过滤材料，具体而言，作为蛋白质及多肽的吸附极少的过滤材料，例如在人血液中的血球、血浆的分离或分子量不同的蛋白质混合液的分离方面具有优良的效果。
而且，作为本发明的过滤载体，可在酸性或者碱性电解液中对铝进行阳极氧化而得到，通过使用过滤材料，该材料是将与滤纸面垂直且具有均匀微孔直径的正交微孔的阳极氧化多孔氧化铝、或该阳极氧化多孔氧化铝基体作为铸模进行转印而制造的，利用该过滤材料的微孔直径的均匀性高这一特征，可以提供精密分离分子量不同的蛋白质的过滤材料。
实施例
以下，列举实施例，详细说明本发明。本发明不受以下实施例限定。导入的磷酰胆碱基可利用FT-IR及元素分析确定并进行定量。
合成例1含有磷酰胆碱基的醛体
将L-α-甘油磷酰胆碱(450mg)溶解在蒸馏水15ml中，在冰水浴中冷却。添加高碘酸钠(750mg)，搅拌2小时。而且，添加乙二醇(150mg)搅拌1夜。将反应液减压浓缩、减压干燥，用甲醇萃取目的物。
结构式及NMR谱表示在图1中。
[权利要求1～7的发明]
实施例1-1经磷酰胆碱基改性后的硅胶
将平均粒径5μm的硅胶(孔径80_)10g分散在水(15ml)-2-丙醇(15ml)中，添加3-氨基丙基三甲氧基硅烷(5g)后，加热到100℃，反应6小时。在冷却到室温后，过滤、洗涤硅胶，减压干燥得到导入氨基的氧化硅。该氧化硅的透过型FT-IR谱表示在图2中。
将该硅胶分散在甲醇100ml中，与合成例1得到的化合物10g混合，在室温下搅拌6小时。接着，在冰浴中将该混合液冷却，添加氰基三氢硼酸钠3g，在室温下搅拌1夜后，过滤硅胶用甲醇洗涤，减压干燥，得到作为目的物的在表面直接含有磷酰胆碱基的硅胶10.6g。该硅胶的FT-IR谱表示在图3中。
由图3表明，在1250cm-1附近，出现由磷酸基产生的峰，将磷酰胆碱基导入粉体表面。
另外，下面示出粉体的元素分析值。
表1-1
  C   H   N
 3-氨基丙基三甲氧基硅烷   7.27   2.05   2.49
 实施例1的改质粉体：实测值   10.76   2.05   3.80
 计算值   11.30   -   3.56
由上述元素分析值可知，对于实施例1-1的改性粉体，在硅胶表面几乎定量地导入了磷酰胆碱基。
采用本发明的方法，具有下述优良效果，即、即使将改性后的粉体长期保存在丙酮等极性溶剂中，磷酰胆碱基也能够稳定地保持在粉体表面。与此相反，用2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱的均聚物及共聚物涂覆的氧化硅，涂覆的聚合物从粉体表面溶出，不能使磷酰胆碱基与粉体稳定地键合。另外，由于用聚合物涂覆氧化硅表面，所以氧化硅表面本来的性质也随着聚合物自身的性质发生变化。
实施例1-2经磷酰胆碱基改性的N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸共聚物粒子
在200ml水中，溶解十二烷基硫酸钠(20mg)、N-异丙基丙烯酰胺(2.7g)、丙烯酸(172mg)、亚甲基双丙烯酰胺(121mg)，在氮气氛围中、70℃下搅拌30分钟后，添加聚合引发剂(过硫酸钾9.2mg)，搅拌4小时。将得到的粒子(实施例1-2前体)在水中用透析法进行精制，冷冻干燥。再将该粒子(700mg)分散在四氢呋喃(30ml)-二甲基甲酰胺(10ml)中，在室温下添加二环己基碳化二亚胺(800mg)、羟基苯并三唑(500mg)、2，2’-(亚乙二氧基)双(乙胺)(1.14g)的四氢呋喃(10ml)-二甲基甲酰胺(50ml)溶液，搅拌1夜。将粒子在水中透析，冷冻干燥。再将其分散在甲醇(70ml)中，添加合成例1的化合物1g，在室温下搅拌6小时后，在冰浴中冷却该混合液，添加氰基三氢硼酸钠2.8g，在室温下搅拌1夜。将得到的粒子在水中透析，得到将在粒子表面直接具有作为目标的磷酰胆碱基的N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸共聚物粒子(620mg)。
实施例1-3经磷酰胆碱基改性得到的N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸共聚物粒子
在200ml水中，溶解十二烷基硫酸钠(20mg)、N-异丙基丙烯酰胺(2.4g)、丙烯酸(382mg)、亚甲基双丙烯酰胺(121mg)，在氮气氛围中、70℃下搅拌30分钟后，添加聚合引发剂(过硫酸钾9.2mg)，搅拌4小时。将得到的粒子(实施例1-3前体)在水中用透析法进行精制，冷冻干燥。再将该粒子(700mg)分散在四氢呋喃(30ml)-二甲基甲酰胺(10ml)中，在室温下添加二环己基碳化二亚胺(800mg)、羟基苯并三唑(500mg)、2，2’-(亚乙二氧基)双(乙胺)(1.14g)的四氢呋喃(10ml)-二甲基甲酰胺(50ml)溶液，搅拌1夜。将粒子在水中透析、冷冻干燥。再将其分散在甲醇(70ml)中，添加合成例1的化合物1.2g，在室温下搅拌6小时后，在冰浴中冷却该混合液，添加氰基三氢硼酸钠3g，在室温下搅拌1夜。将得到的粒子在水中透析，得到用作为目的的磷酰胆碱基改性后的N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸共聚物粒子(650mg)。
接着，将由实施例1-2及实施例1-3得到的各粒子2mg分散在牛血清白蛋白(BSA)的2-(N-吗啉基)乙烷磺酸缓冲液5mmol溶液(pH5)2ml中，放置1夜，通过离心分离除去粒子，用UV吸收法(λ＝280nm)定量上清液中的BSA浓度，其结果表示在图4中。
发现不具有磷酰胆碱基的实施例1-2前体及实施例1-3前体吸附较多的BSA，但加成了磷酰胆碱的实施例1-2及实施例1-3对其的吸附量减少。另外，磷酰胆碱基的导入率高的实施例1-3能够更有效地阻止BSA吸附。因此，用本发明的改性方法能够有效改变原材料具有的性质。
实施例1-4经磷酰胆碱基改性的铁板
将1cm×1cm、厚度1mm的铁板分散在水(20ml)-2-丙醇(20ml)中，添加3-氨基丙基三甲氧基硅烷(5g)后，加热到100℃，反应6小时。用水充分洗涤铁板，浸渍在磷酰胆碱的醛体(300mg)的甲醇(50ml)溶液中，放置5小时后，在0℃下添加氰基硼氢酸钠100mg，在室温下放置1夜，用甲醇洗涤，得到用作为目的的经磷酰胆碱基修饰的铁板。
比较实施例1-4的铁板与未改性铁板的蛋白吸附量。将上述2种铁板浸渍在人血清白蛋白的磷酸缓冲溶液(0.2％)10ml中，放置2周。用磷酸缓冲液轻轻地漂洗铁板，可用原子力显微镜观察其表面，比较蛋白吸附量。在经磷酰胆碱基修饰的铁板上未附着蛋白，但在未改性铁板上可见附着的蛋白。
实施例1-5经磷酰胆碱基改性的布
将棉布(3cm×3cm)放在等离子反应器中，在真空下导入氮气。利用辉光放电在表面上导入氨基后，浸渍在甲醇(20ml)中，添加磷酰胆碱的醛体(300mg)，在室温下放置6小时，再在0℃下添加氰基硼氢酸钠(100mg)，在室温下放置1夜。用水充分洗涤得到的棉布，进行干燥，得到用作为目的的经磷酰胆碱基修饰的布。该布与改性前的布相比，手感的光滑度大幅提高。
实施例1-6经磷酰胆碱基改性的石墨
将石墨(2cm×2cm，厚度1mm)在等离子反应器中、真空下导入氮气。利用辉光放电在表面导入氨基后，浸渍在甲醇(20ml)中，添加磷酰胆碱的醛体(300mg)，在室温下放置6小时，再在0℃下添加氰基硼氢酸钠(100mg)，在室温下放置1夜。用水充分洗涤得到的石墨，进行干燥，得到用作为目的的经磷酰胆碱基修饰的石墨。
比较实施例1-6的石墨与未改性石墨的蛋白吸附量。将上述2种石墨浸渍在人血清白蛋白的磷酸缓冲溶液(0.2％)10ml中，放置2周。用磷酸缓冲液轻轻地漂洗石墨，可用原子力显微镜观察其表面，比较蛋白吸附量。在用磷酰胆碱基修饰的石墨上未附着蛋白，但在未改性石墨上存在附着。
上述实施例的结果表明，用本发明的方法改性后的原材料极其适合应用在必须具有生物适应性的生物体埋入设备等医疗用途。
以下，记载原材料的表面改性方法的实施例，其特征在于，用含有烷氧基甲硅烷基的聚合物涂覆原材料表面，接着利用还原性氨基化反应或者缩合反应，使其与式(1-3)和/或式(1-4)的含有磷酰胆碱基的化合物键合，将用式(1-2)表示的磷酰胆碱基导入到该原材料表面。
实施例1-7
将市售的单体1(5g)、单体2(n＝2)(5g)、甲基丙烯酸丁酯(5g)溶解在四氢呋喃(100ml)中，在氮气氛围中脱气30分钟。将温度升至70℃，添加偶氮二异丁腈(5mg)，聚合4小时。将反应液展附在聚乙烯板(2cm×2cm，厚度1mm)上，充分干燥。接着，配制含有PC1(1g)、三乙胺(1g)的二甲基甲酰胺(100ml)，将该聚乙烯板在室温下浸渍5小时。然后，用甲醇、丙酮洗涤聚乙烯板，得到作为目的的PC基修饰聚乙烯原材料。另外，为了充分进行聚乙烯板上的交联反应，也可在水处理后再次进行干燥。
实施例1-8
将实施例1-7的聚合物完全相同地展附在聚丙烯板(2cm×2cm，厚度1mm)上，干燥后，浸渍在含有三乙胺的水溶液中1小时，进行交联反应，同时，将异氰酸酯转化成胺。接着，将该聚丙烯板浸渍在甲醇中，添加PC2(1g)在室温下放置5小时后，在冰浴中添加氰基硼酸钠(0.5g)，在室温下放置12小时。用甲醇洗涤该基板，得到作为目的的PC基修饰聚丙烯原材料。
实施例1-9
将市售的单体1(5g)、单体3(n＝1)(15g)、甲基丙烯酸羟乙酯(5g)、三甲基铵丙烯酸乙酯(1g)溶解在甲醇(200ml)中，在氮气氛围中脱气30分钟。将温度升至70℃，添加偶氮二异丁腈(5mg)，聚合4小时。将反应液展附在钛板(2cm×2cm，厚度1mm)上，充分干燥。接着，为了使该基板交联、将环氧基转化成氨基，而在氨水溶液中、50℃下处理5小时。将其用甲醇洗涤，浸渍在甲醇中，添加PC2(1g)，在室温下放置5小时后，在冰浴中添加氰基硼酸钠(0.5g)，在室温下放置12小时。用甲醇洗涤该基板，得到作为目的的PC基修饰钛原材料。
实施例1-10
将市售的单体1(5g)、单体4(n＝2)(2g)、甲基丙烯酸甲酯(10g)、二甲基聚硅氧烷甲基丙烯酸酯(3g)溶解在乙醇(100ml)-己烷(50ml)中，在氮气氛围中脱气30分钟。将温度升至70℃，添加偶氮二异丁腈(5mg)，聚合4小时。将反应液展附在有机硅板(2cm×2cm，厚度1mm)上，充分干燥。接着，为了使该有机硅板交联，而在水中、室温下处理1小时。将其干燥，浸渍在甲醇中，添加PC2(1g)，在室温下放置5小时后，在冰浴中添加氰基硼酸钠(0.5g)，在室温下放置12小时。用甲醇洗涤基板，得到作为目的的PC基修饰有机硅原材料。
实施例1-11
将市售的单体1(5g)、单体2(n＝2)(5g)、甲基丙烯酸丁酯(5g)溶解在四氢呋喃(100ml)中，在氮气氛围中脱气30分钟。将温度升至70℃，添加偶氮二异丁腈(5mg)，聚合4小时。将反应液用氯仿稀释后，封入作为进行表面改性对象的管(特氟隆(注册商标)管)中。封住管的一侧开口，通过从另一侧终点减压，用数小时除去溶剂。接着，配制含有PC1(1g)、三乙胺(1g)的二甲基甲酰胺(100ml)，按每分钟1cm的速度向管内通入液体5小时。然后，将甲醇、丙酮通入管内，得到作为目的的PC基内面修饰配管。为了使内面的交联反应充分进行，也可再次通入水，利用减压进行干燥。
另外，即使使用材质不同的Tefzel管、PEEK树脂管、熔融石英管，也可完全同样地得到PC基内面修饰配管。
实施例1-12
用氯仿同样地稀释实施例1-11的聚合物后，封入到作为进行表面改性对象的管(Tefzel管)中。封住管一侧的终端，在另一侧终端，利用减压，经数小时除去溶剂。接着，以每分钟1cm的速度通入含有三乙胺水溶液5小时，进行交联反应的同时，将异氰酸酯转化成胺。接着，将该配管在室温下通入含有PC2(1g)的甲醇(100ml)后，在冰浴下通入含有氰基硼酸钠(0.5g)的甲醇(100ml)，在室温下密封放置12小时。然后，用甲醇洗涤管内，得到作为目的的用PC基修饰内面的配管。
另外，即使使用材质不同的特氟隆(注册商标)管、PEEK树脂管、熔融石英管，也可完全同样地得到PC基内面修饰配管。
实施例1-13
将市售的单体1(5g)、单体3(n＝1)(15g)、甲基丙烯酸羟乙酯(5g)、三甲基铵丙烯酸乙酯(1g)溶解在甲醇(200ml)中，在氮气氛围中脱气30分钟。将温度升至70℃，添加偶氮二异丁腈(5mg)，聚合4小时。将反应液用氯仿稀释后，封入到作为进行表面改性对象的管(PEEK树脂管)中。封住管一侧的终端，从另一侧终端，利用减压，经数小时除去溶剂。接着，为了使配管内面交联，将环氧基转化成氨基，而在50℃下通入氨水溶液5小时。在其中通入甲醇，在室温下通入含有PC2(1g)的甲醇(100ml)5小时后，在冰浴下通入含有氰基硼酸钠(0.5g)的甲醇(100ml)，在室温下封入放置12小时。然后，用甲醇洗涤管内，得到作为目的的PC基内面修饰配管材料。
另外，即使使用材质不同的特氟隆(注册商标)、Tefzel管、熔融石英管，也可完全同样地得到PC基内面修饰配管。
[权利要求8～10的发明]
实施例1-14
将市售的单体1(5g)、单体4(n＝2)(2g)、甲基丙烯酸甲酯(10g)、二甲基聚硅氧烷甲基丙烯酸酯(3g)溶解在乙醇(100ml)-己烷(50ml)中，在氮气氛围中脱气30分钟。将温度升至70℃，添加偶氮二异丁腈(5mg)，聚合4小时。将反应液用氯仿稀释后，封入作为进行表面改性对象的管(熔融石英管)中。封住管一侧的终端，从另一侧终端，利用减压，经数小时除去溶剂。接着，为了使配管内面交联，在室温下通入水5小时。将其干燥，在室温下通入含有PC2(1g)的甲醇5小时后，在冰浴下通入含有氰基硼酸钠(0.5g)的甲醇(100ml)，在室温下封闭放置12小时。然后，用甲醇洗涤管内，得到作为目的的PC基内面修饰配管材料。
另外，即使使用材质不同的特氟隆(注册商标)、Tefzel管、PEEK树脂管等原材料，也可完全同样地得到PC基内面修饰配管。
实施例2-1含有磷酰胆碱基的硅胶
将平均粒径5μm的硅胶(孔径80埃)10g分散在水(15ml)-2-丙醇(15ml)中，添加3-氨基丙基三甲氧基硅烷(5g)后，加热到100℃反应6小时。冷却到室温后，将硅胶过滤、洗涤，减压干燥，得到导入了氨基的氧化硅。该氧化硅的透过型FT-IR谱表示在图5中。
将该硅胶分散在甲醇100ml中，与由合成例1得到的化合物10g混合，在室温下搅拌6小时。接着，在冰浴中将该混合液冷却，添加氰基三氢硼酸钠3g，在室温下搅拌1夜后，过滤硅胶，用甲醇洗涤，减压干燥得到在表面直接具有作为目的的磷酰胆碱基的硅胶10.6g。该硅胶的FT-IR谱表示在图6中。
从图6表明，在1250cm-1附近，出现磷酸基产生的峰，将磷酰胆碱基导入粉体表面。
另外，下面示出粉体的元素分析值。
表2-1
  C   H   N
 3-氨基丙基三甲氧基硅烷   7.27   2.05   2.49
 实施例1的改性粉体：实测值   10.76   2.05   3.80
 计算值   11.30   -   3.56
上述元素分析值表明，在实施例2-1的改性粉体中，在硅胶表面几乎定量地导入了磷酰胆碱基。
得到本发明的改性氧化硅粉体具有下述优良效果，即、即使将改性粉体长期保存在丙酮等极性溶剂中，磷酰胆碱基也能够稳定地保持在粉体表面。与此相反，用2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱的均聚物及共聚物涂覆的氧化硅，涂覆的聚合物从粉体表面溶出，不能使磷酰胆碱基与粉体稳定地键合。另外，由于用聚合物涂覆氧化硅表面，所以氧化硅表面本来的性质也随着聚合物自身的性质发生变化。
实施例2-2含有磷酰胆碱基的N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸共聚物粒子
在200ml水中，溶解十二烷基硫酸钠(20mg)、N-异丙基丙烯酰胺(2.7g)、丙烯酸(172mg)、亚甲基双丙烯酰胺(121mg)，在氮气氛围中、70℃下搅拌30分钟后，添加聚合引发剂(过硫酸钾9.2mg)，搅拌4小时。将得到的粒子(实施例2-2前体)在水中用透析进行精制，冷冻干燥。再将该粒子(700mg)分散在四氢呋喃(30ml)-二甲基甲酰胺(10ml)中，在室温下添加二环己基碳化二亚胺(800mg)、羟基苯并三唑(500mg)、2，2’-(亚乙二氧基)双(乙胺)(1.14g)的四氢呋喃(10ml)-二甲基甲酰胺(50ml)溶液，搅拌1夜。将粒子在水中透析、冷冻干燥。再将其分散在甲醇(70ml)中，添加合成例1的化合物1g，在室温下搅拌6小时后，在冰浴中冷却该混合液，添加氰基三氢硼酸钠2.8g，在室温下搅拌1夜。将得到的粒子在水中透析，得到粒子表面直接具有作为目的的磷酰胆碱基的N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸共聚物粒子(620mg)。
实施例2-3含有磷酰胆碱基的N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸共聚物粒子
在200ml水中，溶解十二烷基硫酸钠(20mg)、N-异丙基丙烯酰胺(2.4g)、丙烯酸(382mg)、亚甲基双丙烯酰胺(121mg)，在氮气氛围中、70℃下搅拌30分钟后，添加聚合引发剂(过硫酸钾9.2mg)，搅拌4小时。将得到的粒子(实施例3前体)在水中用透析进行精制，冷冻干燥。再将该粒子(700mg)分散在四氢呋喃(30ml)-二甲基甲酰胺(10ml)中，在室温下添加二环己基碳化二亚胺(800mg)、羟基苯并三唑(500mg)、2，2’-(亚乙二氧基)双(乙胺)(1.14g)的四氢呋喃(10ml)-二甲基甲酰胺(50ml)溶液，搅拌1夜。将粒子在水中透析、冷冻干燥。再将其分散在甲醇(70ml)中，添加合成例1的化合物1.2g，在室温下搅拌6小时后，在冰浴中冷却该混合液，添加氰基三氢硼酸钠3g，在室温下搅拌1夜。将得到的粒子在水中透析，得到含有作为目的的磷酰胆碱基的N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸共聚物粒子(650mg)。
接着，将由实施例2-2及2-3得到的各粒子2mg分散在牛血清白蛋白(BSA)的2-(N-吗啉基)乙烷磺酸缓冲液5mmol溶液(pH5)2ml中，放置1夜后，利用离心分离除去粒子，用UV吸收(λ＝280nm)定量上清液的BSA浓度，其结果表示在图7中。
可知不具有磷酰胆碱基的实施例2-2前体及实施例2-3前体吸附较多BSA，但加成了磷酰胆碱的实施例2-2及实施例2-3的吸附量减少。另外，磷酰胆碱基的导入率高的实施例2-3能够更有效地阻止BSA吸附。
[权利要求11～15的发明]
实施例3-1色谱用填充剂
键合磷酰胆碱基的硅胶载体的配制(微孔径300埃)
将平均粒径5μm、平均微孔径300埃的多孔硅胶10g分散在水(15ml)-2-丙醇(15ml)中，添加3-氨基丙基三甲氧基硅烷(5g)后，加热到100℃反应6小时。冷却到室温后，将硅胶过滤、洗涤、减压干燥，得到导入了氨基丙基的硅胶。该硅胶的反射型FT-IR谱表示在图8中。
将导入了该氨基丙基的硅胶分散在甲醇100ml中，与由合成例1得到的化合物10g混合，在室温下搅拌6小时。接着，在冰浴中冷却该混合液，添加氰基硼氢酸钠3g，在室温下搅拌1夜。过滤硅胶，用甲醇洗涤，减压干燥，得到在表面直接具有作为目的的磷酰胆碱基的硅胶10.3g。该硅胶的反射型FT-IR谱表示在图9中。
图9表明，在1250cm-1附近，出现磷酸基产生的峰，将磷酰胆碱基导入粉体表面。
另外，利用以上的程序得到的粉体的元素分析值表示在表3-1中。
表3-1
  C/％   N/％
  导入氨基丙基的硅胶   3.24   1.36
  导入实施例1得到的磷酰胆碱基的硅胶   5.49   1.49
  氨基丙基全部与磷酰胆碱基反应时的理论值   9.13   2.04
由上述元素分析值表明，实施例3-1的粉体中，在硅胶表面导入了磷酰胆碱基。实际表明与磷酰胆碱基反应的氨基占总氨基的约38％。
接着，用浆液法将实施例3-1的色谱用填充剂填充到内径4.6mm、长度250mm的不锈钢柱中。使用在50mmol/l磷酸缓冲剂(用Na2HPO4及KH2PO4配制)中添加500mmol/l的氯化钠得到的流动相，在流速为0.1ml/min、柱温箱温度为40℃的条件下，尝试分离人血清试样(用生理食盐水将コンセ-ラN(产品名)稀释2倍)的蛋白质。在UV280nm下进行检测。结果表示在图10中。
比较例3-1
接着，市售的状态下直接使用作为市售品的色谱用柱(YMC-Pack Diol 300、株式会社YMC制)尝试分离人血清试样(用生理食盐水将コンセ-ラN(产品名)稀释2倍)的蛋白质。比较例举出的柱与实施例1所述的柱具有相同内径和长度。
注明该填充剂是尺寸排阻模式用填充剂，是使具有二醇结构的官能团与多孔硅胶表面进行化学键合而成的。平均微孔直径是300埃、平均粒径是5μm，与实施例3-1所述的填充剂相比，是优选使用的。注明适于分离分子量从1万到数十万的蛋白质。由于YMC-Pack Diol作为亲水性基使用非解离性二醇，所以与本发明的填充剂不同，不具有带电荷的官能团。因此，可认为几乎没有与蛋白质的离子性相互作用。
与实施例3-1相同地，使用在50mmol/l磷酸缓冲剂(由Na2HPO4及KH2PO4配制)中添加500mmol/l的氯化钠得到的流动相，在流速为0.1ml/min、柱温箱温度为40℃的条件下分离人血清试样(用生理食盐水将コンセ-ラN(产品名)稀释2倍)的蛋白质。在UV280nm下进行检测。结果表示在图10中。
使用本发明的色谱用填充剂的色谱柱(图10)的最大特征在于除了在人血清中作为主要蛋白质的γ-球蛋白和白蛋白之外，铁传递蛋白也能够被分离。使用被分离的各蛋白质的市售品进行峰归属。
在使用现有色谱用填充剂时(图9)，白蛋白和铁传递蛋白未完全分离。可确认分离的市售品的各蛋白质的洗脱时间相同。白蛋白和铁传递蛋白的分子量分别是约69,000和75,000，可以认为分子量接近。用现有GFC用柱无法分离白蛋白和铁传递蛋白类之类分子量接近的试样。由于本发明的色谱用填充剂不仅蛋白质的吸附极少，而且具有磷酰胆碱基的双电荷与蛋白质间存在微弱的离子性相互作用，所以表明即使对于分子量接近的蛋白质，也可以根据等电点和疏水性差异进行分离。即，说明本发明的色谱用填充剂在GFC模式中不仅可根据分子量不同分离试样，也可根据蛋白质具有的等电点和疏水性差异分离试样。
实施例3-2色谱用填充剂
键合磷酰胆碱基的硅胶载体的配制(微孔直径120埃)
使用平均粒径5μm、平均微孔直径120埃的多孔硅胶，与实施例1相同地进行处理，配制磷酰胆碱基键合硅胶载体。将其填充到与实施例3-1相同的柱中。
使用在50mmol/l磷酸缓冲剂(用Na2HPO4及KH2PO4配制)中添加500mmol/l的氯化钠得到的流动相，在流速为0.2ml/min、柱温箱温度为40℃的条件下分离肌红蛋白经胰蛋白酶消化得到的肽。在UV280nm下进行检测。结果表示在图12中。
肌红蛋白经胰蛋白酶消化的步骤如下所述。将8.8mg的肌红蛋白结晶(市售品)溶解在20mmol/l(pH8.3)的磷酸缓冲液(用Na2HPO4及KH2PO4配制)中。另一方面，将胰蛋白酶结晶(市售品)溶解在5mmol/l(pH5.0)的磷酸缓冲液(用Na2HPO4及KH2PO4配制)中。将肌红蛋白的磷酸缓冲溶液360μl在热水浴中加热到95℃，进行1小时热变质。然后，将胰蛋白酶溶液以3000rpm的转速离心分离15分钟，分离沉淀。取360μl离心分离后的试样上清液，在其中添加上述胰蛋白酶80μl，在35℃下培养5小时，得到胰蛋白酶消化物。然后，用孔径0.2μm的滤纸过滤消化物，制成样品。
使用本发明的色谱用填充剂的图谱(图11)表明可以分离肌红蛋白经胰蛋白酶消化而成的多肽。
实施例4-1
将市售的单体1(5g、n＝3)、单体2(5g、n＝2)、甲基丙烯酸丁酯(5g)溶解在四氢呋喃(100ml)中，在氮气氛围中脱气30分钟。将温度升至70℃，添加偶氮二异丁腈(5mg)，聚合4小时。将反应液用氯仿稀释后，封入到作为进行内面涂覆的对象的管(特氟隆(注册商标)管)中。封住管一侧的终端，从另一侧终端，利用减压，经数小时除去溶剂。接着，配制含有PC1(1g)、三乙胺(1g)的二甲基甲酰胺(100ml)，按每分钟1cm的速度向管内通液5小时。然后，使管内通过甲醇、丙酮，得到作为目的的PC基内面修饰配管。为了使内面的交联反应充分进行，也可再次通入水，利用减压进行干燥。
另外，即使使用材质不同的Tefzel管、PEEK树脂管、熔融石英管也可完全相同地得到PC基内面修饰配管。
实施例4-2
用氯仿同样地稀释实施例4-1的聚合物后，封入到作为进行内面涂覆的对象的管(Tefzel管)中。封住管一侧的终端，从另一侧终端，利用减压，经数小时除去溶剂。以每分钟1cm的速度通入含有三乙胺的水溶液5小时，进行交联反应，同时，将异氰酸酯转化成胺。接着，将该配管在室温下通入含有PC2(1g)的甲醇(100ml)后，在冰浴下通入含有氰基硼酸钠(0.5g)的甲醇(100ml)，在室温下封闭放置12小时。然后，用甲醇洗涤管内，得到用作为目的的PC基修饰内面的配管。
另外，即使使用材质不同的特氟隆(注册商标)管、PEEK树脂管、熔融石英管也可完全相同地得到PC基内面修饰配管。
实施例4-3
将市售的单体1(5g、n＝3)、单体3(15g、n＝1)、甲基丙烯酸羟乙酯(5g)、三甲基铵丙烯酸乙酯(1g)溶解在甲醇(200ml)中，在氮气氛围中脱气30分钟。将温度升至70℃，添加偶氮二异丁腈(5mg)，聚合4小时。将反应液用氯仿稀释后，封入到作为进行内面涂覆的对象的管(PEEK树脂管)中。封住管一侧的终端，从另一侧终端，利用减压，经数小时除去溶剂。接着，为了使配管内面交联，将环氧基转化成氨基，在50℃下通入氨水溶液5小时。在其中通入甲醇，在室温下通入含有PC2(1g)的甲醇(100ml)后，在冰浴下通入含有氰基硼酸钠(0.5g)的甲醇(100ml)，在室温下封闭放置12小时。然后，用甲醇洗涤管内，得到作为目的的PC基内面修饰配管材料。
另外，即使使用材质不同的特氟隆(注册商标)管、Tefzel管、熔融石英管也可完全相同地得到PC基内面修饰配管。
实施例4-4
将市售的单体1(5g、n＝3)、单体4(2g、n＝2)、甲基丙烯酸甲酯(10g)、二甲基聚硅氧烷甲基丙烯酸酯(3g)溶解在乙醇(100ml)-己烷(50ml)中，在氮气氛围中脱气30分钟。将温度升至70℃，添加偶氮二异丁腈(5mg)，聚合4小时。将反应液用氯仿稀释后，封入到作为进行内面涂覆的对象的管(熔融石英管)中。封住管一侧的终端，从另一侧终端，利用减压，经数小时除去溶剂。接着，为了使该配管内面交联，在室温下通入水5小时。将其干燥，在室温下通入含有PC2(1g)的甲醇5小时后，在冰浴下通入含有氰基硼酸钠(0.5g)的甲醇(100ml)，在室温下封闭放置12小时。然后，用甲醇洗涤管内，得到作为目的的PC基内面修饰配管材料。
另外，即使使用材质不同的特氟隆(注册商标)管、Tefzel管、PEEK树脂管也可完全相同地得到PC基内面修饰配管。
[权利要求19～25的发明]
实施例5-1硼硅酸玻璃纤维滤纸
(磷酰胆碱基键合硼硅酸玻璃纤维过滤载体的配制)
在100mL三角烧瓶中加入并混合15g离子交换水、15g 2-丙醇、1g 3-氨基丙基三甲氧基硅烷。向其中添加Whatman Japan株式会社制硼硅酸玻璃纤维滤纸(玻璃纤维滤纸等级GF/F)5张后，加热到100℃，回流煮沸5小时。冷却到室温后，滤出、洗涤滤纸，减压干燥得到直接导入了氨基丙基的硼硅酸玻璃纤维滤纸。
接着，将直接导入了氨基丙基的硼硅酸玻璃纤维滤纸放入到100ml甲醇中，与由合成例1得到的化合物1g混合，在室温下静置5小时。接着，将该混合液在冰浴中冷却，添加氰基硼氢酸钠0.3g，在室温下搅拌1夜后，滤出滤纸，用甲醇洗涤，减压干燥，得到在表面直接具有作为目的的磷酰胆碱基的硼硅酸玻璃纤维滤纸。
比较实验
将10mg的牛血清白蛋白(BSA)溶解在100mL磷酸缓冲液(将TAKARA BIO社制PBS药片1片溶解在蒸馏水中，使总量为100mL。pH7.4～7.5)，制成BSA溶液。在3根聚丙烯制30mL样品管中各取2.0g BSA溶液，其中，在1根样品管中加入、浸渍由实施例5-1配制的硼硅酸玻璃纤维滤纸(PC处理滤纸)，在另1根样品管中加入、浸渍未处理的硼硅酸玻璃纤维滤纸(未处理滤纸)。在室温(25℃)下放置24小时，用Lowry法使从3根样品管中分别采集的BSA溶液显色，进行吸光光度分析，定量滤纸中的BSA吸附量。其结果表示在(表5-1)中。
表5-1
BSA吸附量的比较
  样品   BSA吸附量(mg/张)
  未处理滤纸   36.6
  PC处理滤纸   17.1
(表5-1)表示的结果表明本发明的硼硅酸玻璃纤维滤纸与未处理品相比，BSA吸附量降低。
实施例5-2氧化铝制过滤材料
除了将实施例5-1的硼硅酸玻璃纤维滤纸换为Whatman Japan株式会社生产的氧化铝制膜滤器(ANOPORETM孔径0.02μm、直径25mm)之外，用同样的方法制造氧化铝制过滤材料。
制造例5-1阳极氧化氧化铝的制造
将99.99％的铝板在丙酮中浸渍1日，进行脱脂，电解研磨后，在0.5mol/L的草酸浴中、16℃下以40V进行5小时阳极氧化。阳极氧化结束后，在氧化铬-磷酸水溶液中浸渍15小时，一次性除去形成在铝表面的氧化铝层，再次在0.5mol/L的草酸浴中、16℃下以40V进行15小时阳极氧化。然后，在氯化汞(II)的饱和溶液中浸渍数小时，使铝完全溶解，利用离子研磨装置等除去氧化铝底部的阻碍层，制作具有约60nm微孔的多孔氧化铝。
实施例5-3阳极氧化氧化铝的制造
除将实施例5-1的硼硅酸玻璃纤维滤纸换为阳极氧化氧化铝滤纸15×30mm以外，用同样的方法制造阳极氧化氧化铝制过滤材料。
工业实用性
按照本发明的改性方法，可对各种原材料，用简便的方法将磷酰胆碱基稳定地导入到原材料表面。其优点在于，在用于具体用途的原材料上可容易地导入最适量的磷酰胆碱基，可容易地进行适合其用途的改性。表面改性后的原材料的生物适应性及亲水性高，可有效用作医用材料、化妆品配合原材料、色谱用填充剂等。另外，可有效用于分离分析装置等部件的改性。
对于本发明的改性方法，即使在应用特定聚合物时，也可用简便方法将亲水性磷酰胆碱基稳定地导入到原材料上。特别是将磷酰胆碱基导入到实验液接触的内面的分析装置或者分离装置用配管或分析装置用各种器材可防止蛋白质吸附，进行重现性优良的蛋白质分析。另外，也可抑制在分析装置内的蛋白质变性，提高蛋白质回收率。由于不必选择被改性的原材料，涂覆后的聚合物发生交联，所以涂覆的耐久性优良。而且，由于聚合物涂覆后，利用高分子反应导入磷酰胆碱基，所以可将最适量的磷酰胆碱基容易地导入到各种接液部件的表面。
本发明的改性粉体是在粉体表面稳定地具有磷酰胆碱基的粉体，生物适应性及保湿性高，可以应用在化妆品配合成分、柱色谱用填充剂、医用微粒等各种领域。
本发明的制造方法有以下优点，即、可根据具体用途将最适量的磷酰胆碱基容易地导入到粉体表面，且可容易地设计改性粉体。
根据本发明，可以提供一种既带有微弱电荷，又对蛋白质或多肽的吸附极少的色谱用填充剂。
本发明的色谱用填充剂的特征在于具有不仅可根据分子量的差异、而且可根据蛋白质或多肽具有的等电点和疏水性差异的优良分离能力。
特别是在GFC模式中具有优良的分离特性。
按照本发明，可用简便的方法将亲水性的磷酰胆碱基稳定地导入到各种材质的接液部件表面。特别是将磷酰胆碱基导入到试验液接触的内面的分析装置或者分离装置用配管或分析装置用各种器材可防止蛋白质的吸附，进行重现性优良的蛋白质分析。另外，也可抑制分析装置内的蛋白质变性，提高蛋白质回收率。
本发明的接液部件不用选择其材质。另外，由于涂覆后的聚合物发生交联，所以涂覆的耐久性优良。而且，聚合物涂覆后，由于利用高分子反应导入磷酰胆碱基，所以可将最适量的磷酰胆碱基容易地导入到各种接液部件的表面。
本发明提供一种蛋白质和多肽的吸附极少的过滤材料。
本发明的过滤材料可有效用于抗体、酶等分离、浓缩和血液透析、血液滤纸等血液净化、分析等广泛的生物体物质的过滤。

Claims (25)

1.一种原材料的表面改性方法，其特征在于，用含有甘油磷酰胆碱经氧化裂解反应得到的醛体的化合物处理具有氨基的原材料，使用下述式(1-1)表示的磷酰胆碱基导入到该原材料表面。
(1-1)
Figure A2003801040660002C1
(R1、R2、R3分别独立地表示碳原子数1～6的直链或者支链烷基，n＝2～4)
2.根据权利要求1所述的原材料的表面改性方法，其特征在于，上述式(1-1)是下述式(1-2)。
(1-2)
Figure A2003801040660002C2
3.一种原材料的表面改性方法，其特征在于，包括以下步骤：在原材料中导入氨基的步骤、然后用含有甘油磷酰胆碱经氧化裂解反应得到的醛体的化合物处理该原材料的步骤；从而使用下述式(1-1)表示的磷酰胆碱基导入到该原材料表面。
(1-1)
Figure A2003801040660003C1
(R1、R2、R3分别独立地表示碳原子数1～6的直链或者支链烷基，n＝2～4)
4.根据权利要求3所述的原材料的表面改性方法，其特征在于，上述式(1-1)是下述式(1-2)。
(1-2)
Figure A2003801040660003C2
5.一种原材料的表面改性方法，其特征在于，用含有烷氧基甲硅烷基的聚合物涂覆原材料的表面，接着，利用还原性氨基化反应或者缩合反应键合下述式(1-3)和/或(1-4)的含有磷酰胆碱基的化合物，使用下述式(1-2)表示的磷酰胆碱基导入到该原材料表面。
(1-2)
(1-3)
Figure A2003801040660004C1
(1-4)
Figure A2003801040660005C1
6.根据权利要求5所述的原材料的表面改性方法，其特征在于，含有上述烷氧基甲硅烷基的聚合物是下述式(1-5)的单体和式(1-6)～(1-8)中的至少1种单体共聚得到的聚合物。
(1-5)
(R1是氢或碳原子数1～6的直链或者支链烷基、R2是碳原子数1～6的直链或者支链烷基、n是1～6的数值)
(1-6)
(R1是氢或碳原子数1～6的直链或者支链烷基、n是1～6的数值。-O-也可以是-NH-。)
(1-7)
Figure A2003801040660007C1
(R1是氢或碳原子数1～6的直链或者支链烷基、n是1～6的数值。-O-也可以是-NH-。)
(1-8)
Figure A2003801040660007C2
(R1是氢或碳原子数1～6的直链或者支链烷基、n是1～6的数值。-O-也可以是-NH-。)
7.一种原材料的表面改性方法，其特征在于，用下述式(1-5)的单体和(甲基)丙烯酸类单体形成的共聚物涂覆原材料的表面，接着，键合含有磷酰胆碱基的化合物，使用下述式(1-1)表示的磷酰胆碱基导入到该原材料表面。
(1-5)
(R1是氢或碳原子数1～6的直链或者支链烷基、R2是碳原子数1～6的直链或者支链烷基、n是1～6的数值)
(1-1)
(R1、R2、R3分别独立地表示碳原子数1～6的直链或者支链烷基、n＝2～4)
8.一种改性粉体，其特征在于，粉体表面上直接具有用下述式(2-1)表示的磷酰胆碱基。
(2-1)
9.根据权利要求8所述的改性粉体的制造方法，是通过将含有甘油磷酰胆碱经氧化裂解反应得到的醛体的化合物加成在具有氨基的粉体上进行制造。
10.根据权利要求8所述的改性粉体的制造方法，包括以下步骤：在粉体表面导入氨基的步骤；接着，将含有甘油磷酰胆碱经氧化裂解反应得到的醛体的化合物加成在该粉体上的步骤。
11.一种色谱用填充剂，其特征在于，将用下述式(3-1)表示的磷酰胆碱基直接化学键合在载体表面上。
(3-1)
Figure A2003801040660009C2
12.根据权利要求11所述的色谱用填充剂，其特征在于，将氨基直接导入到载体表面，接着，使含有甘油磷酰胆碱经氧化裂解反应得到的醛体的化合物与该氨基反应而得到该色谱用填充剂。
13.根据权利要求11或12所述的色谱用填充剂，其特征在于，上述载体是球状多孔硅胶。
14.根据权利要求13所述的色谱用填充剂，其特征在于，上述球状多孔硅胶的平均粒径是1～200μm。
15.根据权利要求13或14所述的色谱用填充剂，其特征在于，上述球状多孔硅胶的微孔的平均直径是10～500埃。
16.一种接液部件，其特征在于，在用含有烷氧基甲硅烷基的聚合物涂覆了表面的接液部件上导入用下述式(4-1)表示的磷酰胆碱基。
(4-1)
Figure A2003801040660010C1
17.根据权利要求16所述的接液部件，其特征在于，将下述式(4-2)和/或(4-3)的含有磷酰胆碱基的化合物键合在用含有烷氧基硅烷基的聚合物涂覆了表面的接液部件。
(4-2)
(4-3)
18.根据权利要求16或17所述的接液部件，其特征在于，上述含有烷氧基硅烷基的聚合物是下述式(4-4)的单体、和式(4-5)～(4-7)中的至少1种单体共聚得到的聚合物。
(4-4)
Figure A2003801040660011C2
(R1是氢或碳原子数1～6的直链或者支链烷基、R2是碳原子数1～6的直链或者支链烷基、n是1～6的数值)
(4-5)
Figure A2003801040660012C1
(R1是氢或碳原子数1～6的直链或者支链烷基、n是1～6的数值。-O-也可以是-NH-。)
(4-6)
(R1是氢或碳原子数1～6的直链或者支链烷基、n是1～6的数值。-O-也可以是-NH-。)
(4-7)
Figure A2003801040660013C1
(R1是氢或碳原子数1～6的直链或者支链烷基、n是1～6的数值。-O-也可以是-NH-。)
19.根据权利要求16、17或18所述的接液部件，其特征在于，上述接液部件是分离分析装置用配管。
20.一种过滤材料，其特征在于，用下述式(5-1)表示的磷酰胆碱基与过滤载体表面直接化学键合，
(5-1)
Figure A2003801040660013C2
21.根据权利要求20所述的过滤材料，其特征在于，将氨基直接导入到过滤载体表面，接着，使含有甘油磷酰胆碱经氧化裂解反应得到的醛体的化合物与该氨基反应而得到该过滤材料。
22.根据权利要求20或21所述的过滤材料，其特征在于，上述过滤载体是用在表面上具有羟基的无机材料构成的滤纸。
23.根据权利要求22所述的过滤材料，其特征在于，上述过滤载体是硼硅酸玻璃纤维滤纸。
24.根据权利要求22所述的过滤材料，其特征在于，上述过滤载体是通过在酸性电解液中对铝进行阳极氧化而得到的，在滤纸面上具有垂直且均匀的微孔。
25.一种过滤材料，其特征在于，上述过滤载体是将氧化铝的基体作为铸模转印而制造的。
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