CN1662507A - 吡唑－3－酮衍生物,它的制备方法和含有它的药物组合物 - Google Patents

吡唑－3－酮衍生物,它的制备方法和含有它的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1662507A
CN1662507A CN038145782A CN03814578A CN1662507A CN 1662507 A CN1662507 A CN 1662507A CN 038145782 A CN038145782 A CN 038145782A CN 03814578 A CN03814578 A CN 03814578A CN 1662507 A CN1662507 A CN 1662507A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
pyrazoles
ketone
acid
derivatives
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN038145782A
Other languages
English (en)
Inventor
赵日焕
卢智英
朴相旭
柳炯喆
林智雄
金钟勋
蔡命润
金达显
郑盛鹤
朴铉贞
金永勋
闵仁基
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CJ Co Ltd
CJ Corp
Original Assignee
CJ Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CJ Co Ltd filed Critical CJ Co Ltd
Publication of CN1662507A publication Critical patent/CN1662507A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

提供式1的吡唑－3－酮衍生物或其非毒性盐，其制备方法和包含该衍生物或盐作为活性成分的药物组合物。

Description

吡唑-3-酮衍生物，它的制备方法和含有它的药物组合物
技术领域
本发明涉及吡唑-3-酮衍生物或其非毒性盐，制备它的方法，和含有它作为活性成分的药物组合物。
背景技术
大多数非甾类抗炎药负责阻断酶、环加氧酶(COX)或前列腺素G/H合酶以缓解炎症、疼痛或发热。另外，它们抑制由激素导致的子宫收缩并且还抑制数种癌的生长。环加氧酶-1(COX-1)首先在牛中发现。COX-1在多种细胞类型中组成型表达。不同于COX-1，环加氧酶-2(COX-2)是最近发现的环加氧酶同工型，其可以被有丝分裂原、内毒素、激素、生长因子或细胞因子容易地诱导。
前列腺素是各种病理学和生理学过程的有效介质。COX-1诸如在内源性前列腺素的释放、胃形状和功能的保持和肾血液循环中起重要的生理学作用。在另一方面，COX-2由炎症因子、激素、生长因子或细胞因子诱导。因此，不同于组成型的COX-1，COX-2涉及前列腺素的病理学过程。在这点上，COX-2的选择性抑制剂在作用机制方面与常规的非甾类抗炎药相比产生更少和更小的副作用。另外，它们缓解炎症、疼痛和发热并且抑制激素导致的子宫收缩和数种癌的生长。特别是，它们有效减小副作用如胃毒性和肾毒性。另外，它们抑制收缩性前列腺素类的合成，由此导致平滑肌收缩的抑制。因此，它们帮助预防早产，月经不调，哮喘，嗜酸细胞性疾病。
最近，据报道非甾类抗炎药有效治疗大肠癌[European Journal ofCancer，37卷，第2302页，2001]，前列腺癌[Urology，58卷，第127页，2001]和痴呆[Exp.Opin.Invest.Drugs，9卷，第671页，2000]。
另外，期望COX-2的选择性抑制剂将有效治疗骨质疏松症和青光眼。COX-2的选择性抑制剂的效用在文献[John Vane，“Towards a BetterAspirin”Nature，卷367，第215-216页，1994；Bruno Battistini，ReginaBotting和Y.S.Bakhle，“COX-1 and COX-2：Toward the Development ofMore Selective NSAIDs”Drug News and Perspectives，7卷，第501-512页，1994；David B.Reitz和Karen Seibert，“Selective Cyclooxygenase Inhibitors”Annual Reports in Medicinal Chemistry，James A.Bristol，编辑，30卷，第179-188页，1995]中充分描述。
已知具有不同结构的各种选择性COX-2抑制剂。其中，具有二芳基杂环结构，即三环结构的的选择性COX-2抑制剂已经作为有效候选物被广泛研究。二芳基杂环结构含有中心环和与芳环之一连接的磺酰胺或甲砜(methylsulfone)基团。最初的具有这种二芳基杂环结构的物质是Dup697[Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，5卷，第2123页，1995]。此后，发现作为Dup697衍生物的含有吡唑环的SC-58635(Journal of MedicinalChemistry，40卷，第1347页，1997)和含有呋喃酮(furanone)环的MK-966(WO 95/00501)。
美国专利5,466,823公开了一种选择性的COX-2抑制剂，式14的塞来考昔。塞来考昔是取代的吡唑基苯磺酰胺衍生物。
式14
WO 95/00501公开了另一种选择性COX-2抑制剂，式15的罗非考昔。罗非考昔具有二芳基杂环结构和中心呋喃酮环。
式15
美国专利5,633,272公开了另一种选择性COX-2抑制剂，式16的伐地考昔。伐地考昔具有苯磺酰胺部分和中心异噁唑环。
式16
Figure A0381457800072
式14-16的选择性COX-2抑制剂是有效的炎症治疗剂，与常规的非甾类抗炎药相比具有更少和更小的副作用。
发明内容
本发明一方面提供式1的吡唑-3-酮衍生物或其非毒性盐。
本发明另一方面提供制备吡唑-3-酮衍生物或其非毒性盐的方法。
本发明另一方面提供用于治疗发热、疼痛和炎症的药物组合物，其包含吡唑-3-酮衍生物或其非毒性盐作为活性成分。
本发明还有一方面提供用于治疗癌症和痴呆的药物组合物，其包含吡唑-3-酮衍生物或其非毒性盐作为活性成分。
实施本发明的最佳方式
按照本发明的一方面，提供式1所示的吡唑-3-酮衍生物或其非毒性盐：
式1
Figure A0381457800081
其中：
R1和R2各自独立地表示C1-C3烷基，芳基，或取代的芳基；
R3表示氨基或甲基；
R4和R5各自独立地表示氢，C1-C3烷基，卤素，被卤素取代的甲基，C1-C3烷氧基，氰基，或硝基。
优选地，R1和R2各自独立地表示C1-C3烷基；R3表示甲基；和R4和R5各自独立地表示氢，C1-C3烷基，卤素或C1-C3烷氧基。
优选地，R4和R5的位置分别为3-位和4-位，2-位和4-位，3-位和5-位，或3-位和2-位，更优选3-位和4-位。
式1的吡唑-3-酮衍生物可以以非毒性盐的形式存在。本文所用术语“非毒性盐”是指药物可接受的不含毒素的盐，包括有机盐和无机盐。
式1的吡唑-3-酮衍生物的无机盐包括铝，铵，钙，铜，铁，锂，镁，锰，钾，钠，或锌的无机盐，但不限于此。优选地，使用铵，钙，钾，或钠的无机盐。
式1的吡唑-3-酮衍生物的有机盐包括伯胺，仲胺，叔胺，天然存在的取代的胺，或环状胺的有机胺盐或碱性离子交换树脂的盐，但不限于此。碱性离子交换树脂的盐的实例包括以下物质的盐：精氨酸，甜菜碱，咖啡碱，胆碱，N，N-二苄基乙二胺，二乙胺，2-二乙氨基乙醇，2-二甲氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基吗啉，N-乙基哌啶(pyperidine)，N-甲基葡糖胺，葡糖胺，氨基葡糖，组氨酸，hydroamine，N-(2-羟乙基)哌啶，N-(2-羟乙基)吡咯烷，异丙胺，赖氨酸，甲基葡糖胺，吗啉，哌嗪，哌啶，聚胺树脂，普鲁卡因，嘌呤，可可碱，三乙胺，三甲胺，三丙胺和氨丁三醇。
式1的吡唑-3-酮衍生物可以以有机酸盐或无机酸盐的形式存在。
式1的吡唑-3-酮衍生物的有机酸盐或无机酸盐的实例包括以下物质的盐：乙酸，己二酸，天冬氨酸，1，5-萘二磺酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸，柠檬酸，1，2-乙二磺酸，乙磺酸，乙二胺四乙酸，富马酸，葡庚糖酸，葡糖酸，谷氨酸，氢碘酸，氢溴酸，盐酸，冰硫羰酸，乳酸，马来酸，苹果酸，madelic acid，甲磺酸，mucinic acid，2-萘二磺酸，硝酸，草酸，泛酸(pentothenic acid)，磷酸，新戊酸，丙酸，水杨酸，硬脂酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，对甲苯磺酸，十一烷酸和10-十一碳烯酸。优选地，使用以下各项的盐：琥珀酸，氢溴酸，盐酸，马来酸，甲磺酸，磷酸，硫酸或酒石酸。
本发明的吡唑-3-酮衍生物优选包括：
5-(4-甲磺酰基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-1，2-二甲基-1，2-二氢吡唑-3-酮；
5-(4-甲磺酰基苯基)-1，2-二甲基-4-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮；
5-(4-甲磺酰基苯基)-1，2-二甲基-4-(4-甲基苯基)-1，2-二氢吡唑-3-酮；和
4-(3，4-二氯苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-1，2-二甲基-1，2-二氢吡唑-3-酮。
按照本发明的另一方面，提供丙酸衍生物作为合成式1的吡唑-3-酮衍生物的中间体，如式4所示：
式4
其中，R3，R4和R5如式1中所定义，R6表示C1-C3烷基。
按照本发明的另一方面，提供制备式1的吡唑-3-酮衍生物或其非毒性盐的方法，其包含将式5的肼衍生物与式4的丙酸衍生物反应。
式5
其中R1和R2如式1中所定义。
优选在可以通过迪安-斯达克榻分水器装置从反应期间合成的水中分离的溶剂中进行上述反应。溶剂的实例包括但不限于苯，甲苯，或二甲苯。更优选地，使用甲苯。
优选通过加热反应物至溶剂沸点和完成反应来进行反应。更优选地，将甲苯用作溶剂并且将反应物加热至甲苯沸点并回流而完成反应。
通过浓缩或萃取，或在有机合成方法中常规使用的其它方法和任选地通过硅胶柱色谱法可以进行反应产物的分离和纯化。
通过将式2的磺酰苯甲酸衍生物与式3的乙酸苯酯衍生物在碱的存在下反应可以制备所述式4的丙酸衍生物。
式2
Figure A0381457800101
式3
其中，R3，R4，和R5如式1中所定义，R6表示C1-C3烷基。
所述碱包括氢化钠，碳酸钾，或氢氧化钾。优选地，使用氢化钠。
按照本发明的另一方面，提供用于治疗发热、疼痛和炎症的药物组合物，其包含治疗有效量的式1的吡唑-3-酮衍生物或其非毒性盐作为有效成分和药用载体。
当其是环加氧酶-2的选择性抑制剂时，药物组合物包含式1的化合物或其非毒性盐。因此，药物组合物可以用作具有减小副作用的退热药，镇痛药，和抗炎药。
常规的非甾类抗炎药非选择性地抑制前列腺素合成酶，环加氧酶-1和环加氧酶-2。因此，各种副作用可能出现。
在另一方面，式1的化合物及其非毒性盐选择性地抑制环加氧酶-2。因此，可以减小常规非甾类退热药，镇痛药，和抗炎药的副作用。
本发明的药物组合物包含式1的化合物和/或其非毒性盐和药用载体或赋形剂。因此，药物组合物可以用作常规非甾类抗炎药的替代物。特别是，由于减小常规非甾类退热药、镇痛药、和抗炎药的副作用，本发明的药物组合物用于治疗以下疾病的患者：胃溃疡，胃炎，局限性回肠炎，溃疡性结肠炎，憩室炎，胃出血，或低凝血酶原血。
本发明的药物组合物可以用于与病理性前列腺素有关的所有炎性疾病，特别用于治疗要求高剂量非甾类抗炎药的骨关节炎和类风湿性关节炎。
本发明的药物组合物可以以式1化合物的50mg-400mg/kg/天的成人剂量的形式施用。根据疾病严重程度，确定适当剂量。
按照本发明还有的另一方面，提供治疗癌症和痴呆的药物组合物，其包含治疗有效量的式1的吡唑-3-酮衍生物或其非毒性盐作为有效成分和药用载体。
最近，据报道非甾类抗炎药有效治疗大肠癌[European Journal ofCancer，37卷，第2302页，2001]，前列腺癌[Urology，58卷，第127页，2001]和痴呆[Exp.Opin.Invest.Drugs，9卷，第671页，2000]。因此，应当理解本发明药物组合物作为非甾类抗炎药也可以用于治疗这些疾病。
本发明的药物组合物可以以式1化合物或其非毒性盐的50mg-400mg/kg/天的成人剂量的形式施用。根据疾病严重程度，确定适当剂量。
本发明的药物组合物可以以片剂、泡沫片剂、胶囊、颗粒、粉末、缓释片剂、缓释胶囊(单个单位制剂或多个单位制剂)、静脉内和肌内注射剂、输液剂、混悬剂或栓剂的形式或以其它适当剂型施用。
缓释药物剂型包含活性成分，具有不具有初始负荷剂量。它们是完全或部分缓释药物剂型以可控方式释放活性成分。
优选地，口服给药药物组合物。
药物组合物另外包含药用赋形剂和/或稀释剂和/或药物有效量的辅药。
赋形剂和辅药的实例包括明胶，天然糖如蔗糖和乳糖，凝集素，果胶，淀粉如玉米淀粉和直链淀粉，环糊精和环糊精衍生物，右旋糖苷，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙酸乙烯酯，阿拉伯树胶，精氨酸，木糖，滑石，水杨酸，磷酸氢钙，纤维素，纤维素衍生物，如甲基纤维素，甲氧基丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，含有12-22个碳原子的脂肪酸，乳化剂，油和脂，特别是饱和脂肪酸的植物甘油酯和聚甘油脂，一元醇，多元醇，聚乙二醇如聚乙二醇，含有1-20个碳原子的脂肪醇，或与多元醇的含有2-22个碳原子的脂族饱和或不饱和的脂肪酸酯，所述多元醇如乙二醇、甘油、二甘醇、1，2-丙二醇、山梨糖醇和甘露糖醇。
其它适当的辅药包括崩解剂。崩解剂的实例包括交联聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基淀粉钠，羧甲基纤维素钠，和微晶纤维素。也可以使用该领域常规使用的包衣剂。包衣剂的实例包括丙烯酸和/或甲基丙烯酸和/或其酯聚合物或共聚物，玉米胶蛋白，乙基纤维素，乙基纤维素琥珀酸酯，和虫胶。
适用于包衣剂的增塑剂是柠檬酸酯和酒石酸酯，甘油和甘油酯，或具有不同链长的聚乙二醇。
在水或诸如乙醇和脂族醇的生理可接受的有机溶剂中配制液体组合物如溶液和混悬剂。
液体药物组合物可以另外包含防腐剂如钾溶剂化物，4-羟基苯甲酸甲酯，和4-羟基苯甲酸丙酯，抗氧化剂如抗坏血酸，和芳香剂如薄荷油。
另外，当配制液体药物组合物时，可以使用常规的增溶剂或乳化剂如聚乙烯吡咯烷酮和polysolvate 80。
其它适当的赋形剂和辅药的实例在H.P.Fielder博士，“Lexikon derHilfsstoffe fur Pharmazie，Kosmetik und angrenzende Gebiete”[Encyclopaedia of auxiliaries for pharmacy，cosmetics and related fields]中公开。
以下，通过实施例将更具体地描述本发明。然而，下列实施例仅提供来举例说明，因此本发明不限于或受它们限制。
实施例1
3-(4-甲磺酰基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-丙酸乙酯
式6
将1g 4-甲磺酰基苯甲酸，970mg 4-甲氧基苯乙酸乙酯，和950mg羰二咪唑溶解在15ml二甲基甲酰胺中，向溶液中滴加230mg氢化钠，混合物在室温下反应12小时。此后，加入水稀释生成物，接着用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥合并的有机层以提供1.5g标题化合物，其为浅黄色液体(产率83％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(d，2H，J＝8.8Hz)，8.04(d，2H，J＝8.8Hz)，6.95(d，2H，J＝8.8Hz)，6.65(d，2H，J＝8.8Hz)，5.11(s，1H)，4.12(q，2H)，3.74(s，3H)，3.10(s，3H)，1.30(t，3H)
实施例2
Figure A0381457800132
除了使用750mg 4-甲氧基苯乙酸甲酯代替4-甲氧基苯乙酸乙酯以外，以与实施例1相同的方法制备作为液体的1.3g(产率80％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(d，2H，J＝8.8Hz)，8.04(d，2H，J＝8.8Hz)，7.14(m，5H)，5.11(s，1H)，3.63(s，3H)，3.09(s，3H)
实施例3
3-(4-甲磺酰基苯基)-3-氧代-2-(4-甲基苯基)丙酸乙酯
式8
Figure A0381457800141
除了使用0.89mg 4-甲基苯基乙酸乙酯代替4-甲氧基苯乙酸乙酯以外，以与实施例1相同的方法制备作为液体的1.5g(产率83％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(d，2H，J＝8.8Hz)，8.04(d，2H，J＝8.8Hz)，6.94(d，2H，J＝8.8Hz)，6.64(d，2H，J＝8.8Hz)，5.11(s，1H)，4.13(q，2H)，3.10(s，3H)，2.35(s，3H)，1.30(t，3H)
实施例4
2-(3，4-二氯苯基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-3-氧代-丙酸乙酯
式9
除了使用1.1g(3，4-二氯苯基)乙酸乙酯代替4-甲氧基苯乙酸乙酯以外，以与实施例1相同的方法制备作为液体的1.7g(产率85％)标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(d，2H，J＝8.8Hz)，8.04(d，2H，J＝8.8Hz)，7.09(d，1H，J＝8.4Hz)，7.01(s，1H)，6.88(d，1H，J＝8.4Hz)，5.11(s，1H)，4.13(q，2H)，3.10(s，3H)，1.30(t，3H)
实施例5
5-(4-甲磺酰基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-1，2-二甲基-1，2-二氢吡唑-3-酮
式10
将3-(4-甲磺酰基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-丙酸乙酯溶解在20ml甲苯中，然后向溶液中加入0.24g二甲基肼。加热含有混合物的装置，在迪安-斯达克榻分水器装置中在120℃下回流24小时。冷却反应混合物，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥获得的有机层并减压浓缩。用正己烷重结晶生成物以提供160mg标题化合物，其为黄色固体(产率53％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(d，2H，J＝8.0Hz)，7.59(d，2H，J＝8.0Hz)，7.26(d，2H，J＝8.0Hz)，6.83(d，2H，J＝8.0Hz)，3.81(s，3H)，3.51(s，3H)，3.15(s，3H)，3.06(s，3H)
FAB质量(M+1)：373
IR：(υC＝O)1637cm-1
熔点：245-247℃
实施例6
5-(4-甲磺酰基苯基)-1，2-二甲基-4-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮
式11
除了使用0.3g 3-(4-甲磺酰基苯基)-3-氧代-2-苯基丙酸甲酯代替3-(4-甲磺酰基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-丙酸乙酯以外，以与实施例5相同的方法制备170mg(产率56％)标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(d，2H，J＝8.0Hz)，7.54(d，2H，J＝8.0Hz)，7.28-7.19(m，5H)，3.47(s，3H)，3.11(s，3H)，3.06(s，3H)
EI质量(M+)：342
IR：(υC＝O)1640cm-1
熔点：210-212℃
实施例7
5-(4-甲磺酰基苯基)-1，2-二甲基-4-(4-甲基苯基)-1，2-二氢吡唑-3-酮
式12
除了使用0.3g 3-(4-甲磺酰基苯基)-3-氧代-2-(4-甲苯基)丙酸乙酯代替3-(4-甲磺酰基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-丙酸乙酯以外，以与实施例5相同的方法制备180mg(产率60％)标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(d，2H，J＝8.0Hz)，7.55(d，2H，J＝8.00Hz)，7.17(d，2H，J＝8.00Hz)，7.02(d，2H，J＝8.00Hz)，3.50(s，3H)，3.08(s，3H)3.05(s，3H)，2.29(s，3H)
EI质量(M+)：356
IR：(υC＝O)1626cm-1
熔点：247-249℃
实施例8
4-(3，4-二氯苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-1，2-二甲基-1，2-二氢吡唑-3-酮
式13
Figure A0381457800171
除了使用0.3g 2-(3，4-二氯苯基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-3-氧代-丙酸乙酯代替3-(4-甲磺酰基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-丙酸乙酯以外，以与实施例5相同的方法制备190mg(产率57％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(d，2H，J＝8.0Hz)，7.49(d，2H，J＝8.0Hz)，7.44(d，1H，J＝8.0Hz)7.35(s，1H)，7.07(d，1H，J＝8.0Hz)，3.14(s，3H)，3.09(s，3H)，3.08(s，3H)
EI质量(M+)：411
IR：(υC＝O)1637cm-1
熔点：240-242℃
实验
1.评估选择性COX-2抑制活性
1)方法
为了药理学测定选择性COX-2抑制活性，通过下列方法测量在实施例中举例说明的本发明化合物的COX-1和COX-2抑制百分率。
a. 使用U-937测定COX-1抑制活性
培养并离心U-937人淋巴瘤细胞(韩国细胞系库，汉城，韩国，登记号：21593)。用HBSS(x1，Hank’s平衡盐溶液)稀释收集的细胞至1×106个细胞/ml的浓度。将1ml稀释的细胞溶液置于12-孔平板的各孔中。向孔中加入5μl测试化合物在DMSO中的1μM溶液和5μl作为对照的DMSO。将孔在CO2培养箱中在37℃下温育15分钟。分开地，将10mM花生四烯酸在乙醇中的贮液在乙醇中稀释10倍来制备1mM花生四烯酸溶液。花生四烯酸用作底物。将10μl的1mM花生四烯酸溶液加入各孔中并在CO2培养箱中在37℃下温育30分钟。将各孔的细胞溶液放在离心试管中并在10,000rpm在4℃下离心5分钟。通过单克隆试剂盒(CaymanChemicals)定量收集的细胞和上清液中PGE2的浓度。计算测试化合物处理的细胞组相对于DMSO-处理的细胞组的PGE2的抑制百分率。基于计算值，计算COX-1抑制活性。
b. 使用RAW 264.7细胞系测定COX-2抑制活性
将RAW 264.7细胞系(韩国细胞系库，汉城，韩国，登记号：40071)的2×106个细胞接种到12-孔平板的各孔中。用250μM阿司匹林处理各孔并在37℃下温育2小时。在用新培养基替换培养基以后，用测试化合物(10nM)处理新的培养基并温育30分钟。然后，用干扰素γ(100单位/ml)和脂多糖(LPS，100ng/ml)处理各孔并温育18小时。将培养基转移至其它试管中。通过EIA试剂盒(Cayman Chemicals)定量PGE2的浓度。
2)测试结果
测试结果在下表1中显示。按照下列方程计算COX抑制百分率：
％抑制＝(测试化合物未处理的样品中的PGE2浓度-测试化合物处理的样品中的PEG2浓度)/(测试化合物未处理的样品中的PGE2浓度)×100
                     表1
            环加氧酶(COX)抑制％
    样品   COX-1(1μM)   COX-2(10μM)
    参比(伐地考昔)     28.8     5.47
    实施例5     10.5     22.5
    实施例6     22.6     13.2
    实施例7     36.5     12.5
3)评估
在表1中列出关于COX-1和COX-2抑制百分率的体外测试结果。
如表1所示，实施例5-7中COX-2对COX-1的抑制(％)比率显著高于参比，伐地考昔。这显示本发明化合物COX-2对COX-1的选择性抑制优于参比。
实施例5-7的化合物显示COX-2抑制活性显著高于参比。基于该结果，可以看出由于增强的选择性，相对于参比，本发明化合物具有减小的副作用和改进的发热、疼痛和炎症缓解作用。
工业适用性
如从以上描述明显地看出，本发明提供吡唑-3-酮衍生物或其非毒性盐，其制备方法，和含有该衍生物或盐作为活性成分的药物组合物。该药物组合物有效缓解发热、疼痛和炎症。特别是，作为常规非甾类抗炎药副作用减小的结果，药物组合物用于治疗胃溃疡疾病、胃炎、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、憩室炎、胃出血、或低凝血酶原血的患者。
尽管已经参考其例举性的实施方案具体显示和描述本发明，本领域普通技术人员应当理解其中可以进行各种形式和细节的改变而不背离后附权利要求所定义的本发明的精神和范围。

Claims (9)

1.式1表示的吡唑-3-酮衍生物或其非毒性盐：
式1
Figure A038145780002C1
其中：
R1和R2各自独立地表示C1-C3烷基，芳基，或取代的芳基；
R3表示氨基或甲基；
R4和R5各自独立地表示氢，C1-C3烷基，卤素，被卤素取代的甲基，C1-C3烷氧基，氰基，或硝基。
2.按照权利要求1的吡唑-3-酮衍生物或其非毒性盐，其中R1和R2各自独立地表示C1-C3烷基；R3表示甲基；R4和R5各自独立地表示氢，C1-C3烷基，卤素，或C1-C3烷氧基。
3.按照权利要求1的吡唑-3-酮衍生物或其非毒性盐，其中所述吡唑-3-酮衍生物选自以下各项：
5-(4-甲磺酰基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-1，2-二甲基-1，2-二氢吡唑-3-酮；
5-(4-甲磺酰基苯基)-1，2-二甲基-4-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮；
5-(4-甲磺酰基苯基)-1，2-二甲基-4-(4-甲基苯基)-1，2-二氢吡唑-3-酮；和
4-(3，4-二氯苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-1，2-二甲基-1，2-二氢吡唑-3-酮。
4.由式4表示的丙酸衍生物：
式4
其中R3，R4和R5如权利要求1中所定义，R6表示C1-C3烷基。
5.一种制备式1的吡唑-3-酮衍生物或其非毒性盐的方法，其包含将式5的肼衍生物与式4的丙酸衍生物反应：
式1
Figure A038145780003C2
式5
式4
其中：
其中R1，R2，R3，R4和R5如权利要求1中所定义，R6表示C1-C3烷基。
6.按照权利要求5的方法，其中通过将式2的磺酰苯甲酸衍生物与式3的乙酸苯酯衍生物在碱的存在下反应来制备所述式4的丙酸衍生物，
式2
Figure A038145780004C1
式3
Figure A038145780004C2
R3，R4和R5如权利要求1中所定义，R6表示C1-C3烷基。
7.用于治疗发热、疼痛和炎症的药物组合物，其包含治疗有效量的按照权利要求1-3的吡唑-3-酮衍生物或其非毒性盐作为有效成分和药用载体。
8.用于治疗癌症的药物组合物，其包含治疗有效量的按照权利要求1-3的吡唑-3-酮衍生物或其非毒性盐作为有效成分和药用载体。
9.用于治疗痴呆的药物组合物，其包含治疗有效量的按照权利要求1-3的吡唑-3-酮衍生物或其非毒性盐作为有效成分和药用载体。
CN038145782A 2002-06-24 2003-06-16 吡唑－3－酮衍生物,它的制备方法和含有它的药物组合物 Pending CN1662507A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2002-0035411A KR100478467B1 (ko) 2002-06-24 2002-06-24 피라졸-3-온 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
KR1020020035411 2002-06-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1662507A true CN1662507A (zh) 2005-08-31

Family

ID=29774937

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN038145782A Pending CN1662507A (zh) 2002-06-24 2003-06-16 吡唑－3－酮衍生物,它的制备方法和含有它的药物组合物

Country Status (7)

Country Link
US (1) US6689805B2 (zh)
EP (1) EP1515952A4 (zh)
JP (1) JP4257292B2 (zh)
KR (1) KR100478467B1 (zh)
CN (1) CN1662507A (zh)
AU (1) AU2003232684A1 (zh)
WO (1) WO2004000206A2 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008033466A2 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Combinatorx (Singapore) Pre. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
CN103601681B (zh) * 2013-11-29 2015-12-09 郑州大学 含环外双键结构单元的3,5-吡唑二酮衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57176963A (en) * 1981-04-25 1982-10-30 Otsuka Chem Co Ltd Preparation of 1,3-di-substituted-5-pyrazolone derivative
JPS62108814A (ja) * 1985-11-07 1987-05-20 Mitsubishi Chem Ind Ltd 過酸化脂質生成抑制剤
JPS6456664A (en) * 1987-08-27 1989-03-03 Nissan Chemical Ind Ltd Pyrazole derivative and insect pest controlling agent
DE69323852T2 (de) * 1992-12-23 1999-10-07 Eastman Kodak Co., Rochester Azopyrazolonmaskenkuppler
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5466823A (en) 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
US5486534A (en) * 1994-07-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
US5633272A (en) 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
KR19990080440A (ko) * 1998-04-17 1999-11-05 성재갑 신규한 피라졸 유도체
US6316466B1 (en) * 1998-05-05 2001-11-13 Syntex (U.S.A.) Llc Pyrazole derivatives P-38 MAP kinase inhibitors
JP2000239555A (ja) * 1999-02-16 2000-09-05 Chemiprokasei Kaisha Ltd アリリデンビス−ピラゾロン誘導体の用途
JP2003508401A (ja) * 1999-08-27 2003-03-04 アボット・ラボラトリーズ Ｃｏｘ−２阻害薬として有用なスルホニルフェニルピラゾール化合物
EP1104758B1 (en) * 1999-12-03 2003-07-23 Pfizer Products Inc. Acetylene derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents

Also Published As

Publication number Publication date
WO2004000206A2 (en) 2003-12-31
US20040002532A1 (en) 2004-01-01
KR100478467B1 (ko) 2005-03-23
JP4257292B2 (ja) 2009-04-22
EP1515952A4 (en) 2007-06-06
AU2003232684A1 (en) 2004-01-06
EP1515952A2 (en) 2005-03-23
JP2006504639A (ja) 2006-02-09
WO2004000206A3 (en) 2004-03-25
KR20040000221A (ko) 2004-01-03
AU2003232684A8 (en) 2004-01-06
US6689805B2 (en) 2004-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1178658C (zh) 合成环加氧酶-2抑制剂的方法
CN1036569A (zh) 制备可抑制5-脂氧合酶的4-(4-苯基-1-哌嗪基)苯基衍生物的方法
CN1028992C (zh) 1，4，-苯并硫杂吖庚因衍生物的制备方法
CA2620662C (fr) Derives de pyrrolopyridine et leurs utilisations comme modulateurs des recepteurs ppar
EP1919869A1 (fr) Nouveaux composes de l'indole
CN1305465A (zh) 芳基链烷酰基哒嗪化合物
CN86104539A (zh) 羟基和烷氧基嘧啶类
CN1131865C (zh) 作为选择性COX－2抑制剂的取代的咪唑并[1,2a]吖嗪
CN100349892C (zh) 抗菌的吲哚酮唑烷酮、它们的制备中间体和含有它们的药物组合物
CN1662490A (zh) 环氧酶2－抑制剂的硝酰氧基衍生物
CN1914169A (zh) 作为环氧合酶－2抑制剂的二芳基－2－(5h)－呋喃酮的氧化氮释放前药
CN1902184A (zh) 噻唑烷酮酰胺、噻唑烷羧酸酰胺、其制备方法及其用途
CN1662507A (zh) 吡唑－3－酮衍生物,它的制备方法和含有它的药物组合物
CN1103533A (zh) 用作抗转移药的具有生物活性的脲基衍生物
CN1432013A (zh) 咪唑衍生物或其盐以及含有该衍生物或其盐的药物
CN1126990A (zh) 新的(1-苯基-1-杂环基)烷烃衍生物和作为神经保护剂的应用
CN1296361C (zh) 噻唑烷－4－酮衍生物、其制备方法及含有其的药物组合物
CN1290842C (zh) 用作高选择性环加氧酶－2抑制剂的二芳基1,2,4－三唑衍生物
CN1064863A (zh) 含官能化乙烯基吡咯的药物制剂、该乙烯基吡咯在制药中的应用、乙烯基吡咯本身以及其制备方法
CN1662513A (zh) 2－硫代噻唑衍生物、其制备方法及含有其的药用组合物
CN1112113A (zh) 新的三唑化合物及其制备方法和用途
CN1705650A (zh) 异噻唑衍生物、其制备方法、以及包括异噻唑衍生物的药物组合物
CN1146545C (zh) 苯甲酰基哒嗪
CN87107148A (zh) 1，3-二取代咪唑盐
CN1717404A (zh) 1,2,4－三唑衍生物、其制备方法和含有所述化合物的药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication