CN1628665A - 注射用左布比卡因冻干粉针剂及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及左布比卡因冻干粉针剂及制备方法。其特征在于由治疗有效量的左布比卡因可药用盐和可冷冻干燥的附加剂构成。其中每个制剂单位中左布比卡因可药用盐的剂量范围为10mg－300mg，可冷冻干燥的附加剂包括稀释剂、等渗调节剂、pH调节剂等。其中稀释剂选自甘露醇、乳糖、氯化钠、右旋糖酐、葡萄糖、甘氨酸、水解明胶、聚维酮。其制备工艺为：在配制容器中加入40～50℃的注射用水适量，加入左布比卡因和附加剂，搅拌使完全溶解，冷却后，再加注射用水至足量，加入活性炭，吸附，脱炭过滤；所得滤液继续用0.22μm微孔滤膜过滤，分装，冷冻干燥。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物制剂，具体是左布比卡因冻干粉针剂及制备方法。
背景技术
左布比卡因(levobupivacaine)是一种常用局麻药布比卡因的单一异构体。由CelltechGroup公司于2000年4月17日首先美国上市用作外科和产科手术的局部麻醉及用于术后疼痛，商品名为Chirocaine。试验表明，它具有比布比卡因更好的安全性和较少的中枢神经系统和心脏毒性。
目前左布比卡因的制剂只有注射液一个剂型，而注射液的稳定性差，不耐热，易冻，贮存和运输都不方便。因此我们开发出左布比卡因的冻干粉针剂，解决了左布比卡因注射液存在的缺陷，是左布比卡因制剂的一个重要的补充。
发明内容
本发明的目的是提供一种左布比卡因冻干粉针剂。它具有以下优点：1、可避免左布比卡因因高热而分解变质，2、所得的产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复药液原有的特性，3、含水量低，同时干燥在真空中进行，故不易氧化，稳定性好，有利于产品的长期贮存，4、生产过程中污染机会相对减少，因此产品中的微粒物质比其他方法少。
本发明由左布比卡因和附加剂加水制成溶液后经冷冻干燥制得。其中制备溶液的水的用量为固体重量的2-100倍，优选4-25倍。制备工艺为：在配制容器中加入40～50C的注射用水适量，加入左布比卡因和附加剂，搅拌使完全溶解，冷却后，再加注射用水至足量，加入活性炭，吸附，脱炭过滤；所得滤液继续用0.22μm微孔滤膜过滤，分装，冷冻干燥。真空冷冻干燥条件：
1)预冻：把分装好的药品放入冻干箱内隔板上进行预冻，制品温度下降至-45℃，保持2小时后，即可以进行升华干燥。
2)升华干燥：干燥箱内的真空度达到13.33Pa(0.1mmHg)以下时，关闭冷冻机，通过隔板下的加热系统缓缓加热，温度控制在-20℃以下，升华干燥时间为12小时。
3)再干燥：再干燥阶段温度控制在20℃，再干燥时间为12小时。
所述的左布比卡因为治疗有效量左布比卡因及其可药用盐，优选盐酸左布比卡因，本发明中每个制剂单位中左布比卡因可药用盐的剂量范围为10mg-300mg。
所述的附加剂包括稀释剂、等渗调节剂、pH调节剂等。
所述的稀释剂选自甘露醇、乳糖、氯化钠、右旋糖酐、葡萄糖、甘氨酸、水解明胶、聚维酮等，优选甘露醇。稀释剂在本发明中占处方总重量的10％-90％，优选40％-60％。本发明中也可以不加稀释剂，但加入稀释剂后的外观更均匀、细腻、洁白，重新溶解性更好。
所述的等渗调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇、乳糖等。等渗调节剂的用量为能将药液调节至与体液等渗或略高渗的适当用量。
所述的pH调节剂选自盐酸、氢氧化钠等。pH调节剂用量为能将溶液的pH调节至近中性，如pH4.0-7.0。
以下实施例用来进一步说明本发明，而不是对本发明范围的限制。
实施例1
处方：盐酸左布比卡因 25g
氯化钠 30g
甘露醇 75g
注射用水 加至2000ml
共制成 1000支
制法：称取处方量甘露醇、氯化钠，加入1900ml注射用水，搅拌使全溶。然后加入处方量盐酸左布比卡因，分次逐步加入，边加边搅拌。加入后继续加热(80℃)搅拌20分钟，使全溶。控制药液pH值为4.0～6.5，补加注射用水至2000ml。用0.1％(w/v)活性炭，50℃下吸附15分钟，脱炭过滤；所得滤液继续用0.22μm微孔滤膜过滤，对所得澄明滤液进行半成品检验。将检验合格的半成品药液进行灌装。每支灌装2ml。按如下步骤冷冻干燥。然后密封、轧盖。成品检验合格后进行保存。
真空冷冻干燥条件：
1)预冻：把分装好的药品放入冻干箱内隔板上进行预冻，制品温度下降至-45℃，保持2小时后，即可以进行升华干燥。
2)升华干燥：干燥箱内的真空度达到13.33Pa(0.1mmHg)以下时，关闭冷冻机，通过隔板下的加热系统缓缓加热，温度控制在-20℃以下，升华干燥时间为12小时。
3)再干燥：再干燥阶段温度控制在20℃，再干燥时间为12小时，干燥失重应符合中国药典规定。
实施例2
处方：盐酸左布比卡因 25g
氯化钠 50g
甘露醇 50g
注射用水 加至2000ml
共制成 1000支
制法：称取处方量甘露醇、氯化钠，加入1900ml注射用水，搅拌使全溶。然后加入处方量盐酸左布比卡因，分次逐步加入，边加边搅拌。加入后继续加热(80℃)搅拌20分钟，使全溶。控制药液pH值为5.0～7.0，补加注射用水至2000ml。用0.1％(w/v)活性炭，50℃下吸附15分钟，脱炭过滤；所得滤液继续用0.22μm微孔滤膜过滤，对所得澄明滤液进行半成品检验。将检验合格的半成品药液进行灌装。每支灌装2ml。按如下步骤冷冻干燥。然后密封、轧盖。成品检验合格后进行保存。
真空冷冻干燥条件同实施例1。
实施例3
处方：盐酸左布比卡因 25g
氯化钠 70g
甘露醇 25
注射用水 加至2000ml
共制成 1000支
制法：称取处方量甘露醇、氯化钠，加入1900ml注射用水，搅拌使全溶。然后加入处方量盐酸左布比卡因，分次逐步加入，边加边搅拌。加入后继续加热(80℃)搅拌20分钟，使全溶。控制药液pH值为4.0～6.5，补加注射用水至2000ml。用0.1％(w/v)活性炭，50℃下吸附15分钟，脱炭过滤；所得滤液继续用0.22μm微孔滤膜过滤，对所得澄明滤液进行半成品检验。将检验合格的半成品药液进行灌装。每支灌装2ml。按如下步骤冷冻干燥。然后密封、轧盖。成品检验合格后进行保存。
真空冷冻干燥条件同实施例1。
实施例4
处方：盐酸左布比卡因 75g
氯化钠 200g
甘露醇 75g
注射用水 加至3000ml
共制成 1000支
制法：称取处方量甘露醇、氯化钠，加入2900ml注射用水，搅拌使全溶。然后加入处方量盐酸左布比卡因，分次逐步加入，边加边搅拌。加入后继续加热(80℃)搅拌20分钟，使全溶。控制药液pH值为6.0～7.0，补加注射用水至3000ml。用0.1％(w/v)活性炭，50℃下吸附15分钟，脱炭过滤；所得滤液继续用0.22μm微孔滤膜过滤，对所得澄明滤液进行半成品检验。将检验合格的半成品药液进行灌装。每支灌装3ml。按如下步骤冷冻干燥。然后密封、轧盖。成品检验合格后进行保存。
真空冷冻干燥条件同实施例1。
实施例5
处方：盐酸左布比卡因 75g
氯化钠 200g
注射用水 加至2000ml
共制成 1000支
制法：称取处方量氯化钠，加入1900ml注射用水，搅拌使全溶。然后加入处方量盐酸左布比卡因，分次逐步加入，边加边搅拌。加入后继续加热(80℃)搅拌20分钟，使全溶。控制药液pH值为6.0～7.0，补加注射用水至2000ml。用0.1％(w/v)活性炭，50℃下吸附15分钟，脱炭过滤；所得滤液继续用0.22μm微孔滤膜过滤，对所得澄明滤液进行半成品检验。将检验合格的半成品药液进行灌装。每支灌装2ml。按如下步骤冷冻干燥。然后密封、轧盖。成品检验合格后进行保存。
真空冷冻干燥条件同实施例1。
实施例6
处方：盐酸左布比卡因 50g
氯化钠 30g
右旋糖酐 50g
注射用水 加至2000ml
共制成 1000支
制法：称取处方量右旋糖酐、氯化钠，加入1900ml注射用水，搅拌使全溶。然后加入处方量盐酸左布比卡因，分次逐步加入，边加边搅拌。加入后继续加热(80℃)搅拌20分钟，使全溶。控制药液pH值为4.0～6.5，补加注射用水至2000ml。用0.1％(w/v)活性炭，50℃下吸附15分钟，脱炭过滤；所得滤液继续用0.22μm微孔滤膜过滤，对所得澄明滤液进行半成品检验。将检验合格的半成品药液进行灌装。每支灌装2ml。按如下步骤冷冻干燥。然后密封、轧盖。成品检验合格后进行保存。
真空冷冻干燥条件同实施例1。
实施例7
处方：盐酸左布比卡因 50g
氯化钠 30g
甘露醇 50g
注射用水 加至2000ml
共制成 1000支
制法：称取处方量甘露醇、氯化钠，加入1900ml注射用水，搅拌使全溶。然后加入处方量盐酸左布比卡因，分次逐步加入，边加边搅拌。加入后继续加热(80℃)搅拌20分钟，使全溶。控制药液pH值为4.0～6.5，补加注射用水至2000ml。用0.1％(w/v)活性炭，50℃下吸附15分钟，脱炭过滤；所得滤液继续用0.22μm微孔滤膜过滤，对所得澄明滤液进行半成品检验。将检验合格的半成品药液进行灌装。每支灌装2ml。按如下步骤冷冻干燥。然后密封、轧盖。成品检验合格后进行保存。
真空冷冻干燥条件同实施例1。
实施例8
处方： 盐酸左布比卡因 150g
氯化钠 200g
注射用水 加至3000ml
共制成 1000支
制法：称取处方量氯化钠，加入2900ml注射用水，搅拌使全溶。然后加入处方量盐酸左布比卡因，分次逐步加入，边加边搅拌。加入后继续加热(80℃)搅拌20分钟，使全溶。控制药液pH值为4.0～6.5，补加注射用水至3000ml。用0.1％(w/v)活性炭，50℃下吸附15分钟，脱炭过滤；所得滤液继续用0.22μm微孔滤膜过滤，对所得澄明滤液进行半成品检验。将检验合格的半成品药液进行灌装。每支灌装3ml。按如下步骤冷冻干燥。然后密封、轧盖。成品检验合格后进行保存。
真空冷冻干燥条件同实施例1。
实施例9
处方：盐酸左布比卡因 150g
氯化钠 200g
注射用水 加至3000ml
共制成 1000支
制法：称取处方量氯化钠，加入2900ml注射用水，搅拌使全溶。然后加入处方量盐酸左布比卡因，分次逐步加入，边加边搅拌。加入后继续加热(80℃)搅拌20分钟，使全溶。控制药液pH值为4.0～6.5，补加注射用水至3000ml。用0.1％(w/v)活性炭，50℃下吸附15分钟，脱炭过滤；所得滤液继续用0.22μm微孔滤膜过滤，对所得澄明滤液进行半成品检验。将检验合格的半成品药液进行灌装。每支灌装3ml。按如下步骤冷冻干燥。然后密封、轧盖。成品检验合格后进行保存。
真空冷冻干燥条件同实施例1。
实施例10
处方：盐酸左布比卡因 75g
甘露醇 75g
注射用水 加至2000ml
共制成 1000支
制法：称取处方量甘露醇，加入1900ml注射用水，搅拌使全溶。然后加入处方量盐酸左布比卡因，分次逐步加入，边加边搅拌。加入后继续加热(80℃)搅拌20分钟，使全溶。控制药液pH值为4.0～6.5，补加注射用水至2000ml。用0.1％(w/v)活性炭，50℃下吸附15分钟，脱炭过滤；所得滤液继续用0.22μm微孔滤膜过滤，对所得澄明滤液进行半成品检验。将检验合格的半成品药液进行灌装。每支灌装2ml。按如下步骤冷冻干燥。然后密封、轧盖。成品检验合格后进行保存。
真空冷冻干燥条件同实施例1。
实施例11
处方：盐酸左布比卡因 225g
氯化钠 100g
注射用水 加至3000ml
共制成 1000支
制法：称取处方量氯化钠，加入2900ml注射用水，搅拌使全溶。然后加入处方量盐酸左布比卡因，分次逐步加入，边加边搅拌。加入后继续加热(80℃)搅拌20分钟，使全溶。控制药液pH值为4.0～6.5，补加注射用水至3000ml。用0.1％(w/v)活性炭，50℃下吸附15分钟，脱炭过滤；所得滤液继续用0.22μm微孔滤膜过滤，对所得澄明滤液进行半成品检验。将检验合格的半成品药液进行灌装。每支灌装3ml。按如下步骤冷冻干燥。然后密封、轧盖。成品检验合格后进行保存。
真空冷冻干燥条件同实施例1。
将上述各实施例中的样品一支加注射用水10ml溶解，结果溶解迅速，溶液澄明，并且在放置的24小时内保持澄明。
Claims (10)
1、一种左布比卡因的冻干组合物，其中包括治疗有效量的左布比卡因可药用盐和可冷冻干燥的附加剂。
2、如权利要求1所述的药物组合物，其中每个制剂单位中左布比卡因可药用盐的剂量范围为10mg-300mg。
3、如权利要求1所述的药物组合物，其中左布比卡因的可药用的盐是盐酸左布比卡因。
4、如权利要求1所述的药物组合物，其中可冷冻干燥的附加剂包括稀释剂、等渗调节剂、pH调节剂等。
5、如权利要求4所述的药物组合物，其中稀释剂选自甘露醇、乳糖、氯化钠、右旋糖酐、葡萄糖、甘氨酸、水解明胶、聚维酮。
6、如权利要求3所述的药物组合物，其中稀释剂占处方总重量的10％-90％。
7、如权利要求3所述的药物组合物，其中稀释剂占处方总重量的40％-60％。
8、如权利要求1所述的药物组合物，其制备工艺为：在配制容器中加入40～50℃的注射用水适量，加入左布比卡因和附加剂，搅拌使完全溶解，冷却后，再加注射用水至足量，加入活性炭，吸附，脱炭过滤；所得滤液继续用0.22μm微孔滤膜过滤，分装，冷冻干燥。
9、如权利要求8所述的药物组合物，其中制备溶液的水的用量为固体重量的2-100倍。
10、如权利要求8所述的药物组合物，其中制备溶液的水的用量为固体重量的4-25倍。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200310118450 CN1628665A (zh) | 2003-12-17 | 2003-12-17 | 注射用左布比卡因冻干粉针剂及制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200310118450 CN1628665A (zh) | 2003-12-17 | 2003-12-17 | 注射用左布比卡因冻干粉针剂及制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1628665A true CN1628665A (zh) | 2005-06-22 |
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ID=34843796
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 200310118450 Pending CN1628665A (zh) | 2003-12-17 | 2003-12-17 | 注射用左布比卡因冻干粉针剂及制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1628665A (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109700759A (zh) * | 2019-02-26 | 2019-05-03 | 南京亿华药业有限公司 | 一种盐酸左布比卡因注射液及其制备 |
| EP3331508A4 (en) * | 2015-07-13 | 2019-06-19 | Neon Laboratories Ltd. | INJECTION OF HYPERBARE SOLUTION OF LEVOBUPIVACAINE HYDROCHLORIDE COMPRISING LEVOBUPIVACAINE CHLORHYDRATE |
| US10821087B2 (en) | 2015-07-24 | 2020-11-03 | Neon Laboratories Limited | Stabilized injectable emulsion of Propofol and Ketamine |
-
2003
- 2003-12-17 CN CN 200310118450 patent/CN1628665A/zh active Pending
Cited By (3)
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|---|---|---|---|---|
| EP3331508A4 (en) * | 2015-07-13 | 2019-06-19 | Neon Laboratories Ltd. | INJECTION OF HYPERBARE SOLUTION OF LEVOBUPIVACAINE HYDROCHLORIDE COMPRISING LEVOBUPIVACAINE CHLORHYDRATE |
| US10821087B2 (en) | 2015-07-24 | 2020-11-03 | Neon Laboratories Limited | Stabilized injectable emulsion of Propofol and Ketamine |
| CN109700759A (zh) * | 2019-02-26 | 2019-05-03 | 南京亿华药业有限公司 | 一种盐酸左布比卡因注射液及其制备 |
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