CN1600360A

CN1600360A - 一种具有补血调经作用的四物汤方软胶囊及其制备方法

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Publication number: CN1600360A
Application number: CN 200410027763
Authority: CN
Inventors: 陈志成
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2004-06-24
Filing date: 2004-06-24
Publication date: 2005-03-30

Abstract

本发明公开了一种具有补血调经作用的四物汤方软胶囊，由内容物和囊壳两部分组成，其中内容物由熟地黄、白芍、当归、川芎四味中药组成的四物汤方提取物、当归和川芎的挥发油、溶剂、表面活性剂、抗氧剂和助悬剂构成；囊壳是由明胶、增塑剂、水、遮光剂和防腐剂泥泊金构成。本发明还公开了该软胶囊的制备方法。本发明制备方法简单，生产的四物汤方软胶囊有很好的稳定性，疗效确切，服用方便，具有补血、活血、调经的功能，对于一切营血虚滞、月经不调等妇科疾病具有很好的治疗效果。

Description

一种具有补血调经作用的四物汤方软胶囊及其制备方法

所属技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种中成药新制剂，更具体地说，涉及一种以熟地黄、白芍、当归、川芎四种中草药提取物为原料的四物汤方软胶囊及其制备方法。

背景技术

四物汤方来源于宋代《太平惠民和剂局方》，由熟地黄、白芍、当归、川芎4味中药组成。具有补血、活血、调经的功能，用于一切营血虚滞，妇人月经不调、脐腹作痛及崩中漏下、血瘕块硬、舌淡苔白等证。四物汤方是补血的常用方剂，也是调经的基本方剂。四物汤方用于痛经、月经不调、流产、不孕症、胎位不正、盆腔炎、血管神经性头痛、低钙性抽搐症、肾炎等多种疾病的治疗，取得了良好的效果[梁乾德，等.天津中医药，2003；20(5)：83]。目前临床上使用的四物汤方成药剂型仅有合剂和颗粒剂。但合剂存在如下不足之处：(1)稳定性差，影响药品质量：当归和川芎的主要有效部位之一挥发油，在水溶液中极不稳定。有研究[田亚琴，等.上海中医药杂志，2003；37(7)：49]表明：川芎蒸馏液在室温下保存90天，蒸馏液的吸收度(含量)下降了31％。当归和川芎的挥发油中含量最高(30-80％)、药理活性最强的成分藁本内酯，在室温条件下，尤其在水溶液中极易发生异构化反应等而分解，藁本内酯分解后的川芎挥发油药理作用明显下降甚至消失[石力夫，等.中国药理学与毒理学杂志，1995；9(2)：157]，从而影响药品质量；(2)久置易产生沉淀；(3)携带运输不方便；(4)当归和川芎的挥发油，具有特殊臭味，对胃肠道有一定的刺激性，患者不易接受。因此，四物汤方制成合剂剂型不太合理。而四物汤方颗粒剂一次服用量为10g，服用量大；有效物质含量低，辅料含量80％以上；需要用水冲服，服用不便。临床上迫切需要质量稳定、疗效确切、服用量小、服用方便的四物汤方制剂。目前尚无四物汤方软胶囊剂型的研制报道。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种四物汤方软胶囊，将四物汤方以软胶囊剂形式口服给药，服用量小、服用方便，并且可较好地保证药物的稳定性和疗效。

本发明的另一目的在于提供上述四物汤方软胶囊的制备方法。

本发明提供的四物汤方软胶囊，由内容物和囊壳两部分构成，其中内容物材料的组成及其重量比例为：四物汤方提取物∶当归和川芎的挥发油∶溶剂∶表面活性剂∶抗氧剂∶助悬剂＝120～350∶3～30∶100～500∶4～50∶1～8∶2.5～40；囊壳材料的组成及其重量比例为：明胶∶增塑剂∶水∶遮光剂∶泥泊金＝90～120∶20～60∶40～115∶0.1～9.8∶0.3～3.5。

本发明所述的四物汤方提取物和当归和川芎的挥发油是以四物汤方配方的组成及其重量比例：当归∶川芎∶白芍∶熟地黄＝1～4∶1～4∶1～4∶1～6为原料，按如下工艺制备：取当归和川芎蒸馏提取挥发油，即得当归和川芎的挥发油；蒸馏后的水溶液另器收集，药渣与白芍、熟地黄照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法(中国药典2000年版，附录IO)，用蒸馏后的水溶液配成50％乙醇溶液作溶剂，浸渍24小时后进行渗漉，收集渗漉液，减压回收乙醇、浓缩至相对密度为1.10-1.38，喷雾干燥或减压干燥，粉碎成细粉，即制得四物汤方提取物。

本发明所述的当归和川芎的挥发油也可以采用二氧化碳超临界萃取法从当归和川芎中提取，提取挥发油后的当归和川芎药渣与熟地黄、白芍合并，以40～80％的乙醇为溶剂采用回流法或渗漉法提取制备四物汤方提取物。

在本发明中，所述的溶剂为液态聚乙二醇、植物油、异丙醇、甘油、丙二醇中的一种或几种，其中的植物油可以是大豆油、花生油、玉米油、沙棘油、葵花子油、精练菜籽油、麻油、橄榄油、茶油中的一种或几种；所述的表面活性剂为吐温类、司盘类、泊洛沙姆、磷脂类中的一种或几种；所述的抗氧剂为亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、异Vc钠、维生素C、二丁基羟基甲苯中的一种或几种；所述的助悬剂剂为蜂蜡、油蜡混合物、固体聚乙二醇之一种；所述的增塑剂为甘油、山梨醇中的一种或两种；所述的遮光剂为二氧化钛、色素中的一种或两种；所述的泥泊金为常用的防腐剂，是指泥泊金甲酯、泥泊金乙酯、泥泊金丙酯、泥泊金丁酯、泥泊金苄酯、泥泊金苯酯中的一种或几种混合使用。

上述四物汤方软胶囊的制备方法，包括以下步骤：

(1)取助悬剂、抗氧剂、表面活性剂置部分溶剂中，加热、搅拌至分散混匀后，再加入到预热至35～50℃的剩余溶剂中，混匀，得混合液A；

(2)取当归和川芎的挥发油，加入到混合液A中，充分混匀，得混合液B；

(3)取四物汤方提取物，加入到混合液B中，充分混匀后，过胶体磨磨匀，得内容物；

(4)取明胶、增塑剂和水，置容器中加热溶解，滤过，滤液加入泥泊金、遮光剂，混匀，抽真空脱气后，50～80℃保温待用，用得胶皮液；

(5)取上述内容物和胶皮液，用软胶囊生产设备压制成型，干燥，即制得本发明软胶囊。

本发明的有益效果：

1、提高了稳定性：本发明选用软胶囊剂作为四物汤方的新剂型，克服了现有四物汤方合剂剂型所存在的稳定性差的缺陷。因为在合剂中的水溶液状态下，前已述及，当归和川芎挥发油的主要成分藁本内酯极不稳定，易发生氧化、水解、降解等多种反应而分解，导致含量下降、药效降低。而在软胶囊中，藁本内酯基本上是在无水或含水量很低的油性或非水基质的状态下存在，并且在本发明配方中加入的抗氧剂和遮光剂的双重保护之下，因而稳定性大大提高。

2、减小了服用剂量。现有的合剂，一次服用10ml，现有的颗粒剂一次服用10g；而本发明的软胶囊剂一次服用4-5粒，服用量大大减小。

3、服用方便，易于携带运输和贮存。

4、剂型新颖、外观美洁，患者易于接受。

5、本发明软胶囊中，加入了表面活性剂如吐温、磷脂，使挥发油、药物等能均匀分散于基质(溶剂)中，呈乳化或混悬状态，从而减小了对胃肠道的刺激。

6、本发明制备方法简单，生产的四物汤方软胶囊有很好的稳定性，疗效确切，服用方便，服用量小，具有补血、活血、调经的功能，对于一切营血虚滞、月经不调等妇科疾病具有很好的治疗效果。

实施例1 四物汤方提取物、当归和川芎的挥发油的制备

原料配方：当归500g、川芎500g、白芍500g、熟地黄500g。

制法：(1)取当归和川芎，加15倍量的水蒸馏提取挥发油8小时，收集挥发油，即得当归和川芎的挥发油；蒸馏后的水溶液另器收集，药渣备用；(2)取上述药渣，与白芍、熟地黄照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法(中国药典2000年版，附录IO)，用上述蒸馏后的水溶液配成50％乙醇溶液作溶剂，浸渍24小时后进行渗漉，收集渗漉液，减压回收乙醇、浓缩至相对密度为1.23，喷雾干燥，即制得四物汤方提取物。

实施例2 四物汤方提取物、当归和川芎的挥发油的制备

原料配方：当归400g、川芎400g、白芍500g、熟地黄700g。

制法：(1)取当归和川芎，加13倍量的水蒸馏提取挥发油6小时，收集挥发油，即得当归和川芎的挥发油；蒸馏后的水溶液另器收集，药渣备用；(2)取上述药渣，与白芍、熟地黄照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法(中国药典2000年版，附录IO)，用上述蒸馏后的水溶液配成60％乙醇溶液作溶剂，浸渍28小时后进行渗漉，收集渗漉液，减压回收乙醇、浓缩至相对密度为1.38(60℃)，减压干燥，粉碎成细粉，即制得四物汤方提取物。

实施例3 四物汤方提取物、当归和川芎的挥发油的制备

原料配方：当归500g、川芎500g、白芍500g、熟地黄500g。

制法：(1)取当归和川芎，用超临界二氧化碳萃取法提取挥发油，即得当归和川芎的挥发油，提取挥发油后的当归和川芎药渣与熟地黄、白芍合并，以55％的乙醇为溶剂回流提取2次，每次10倍量溶剂、2小时，合并提取液，减压回收乙醇、浓缩至相对密度为1.36(55～60℃)，减压干燥，粉碎成细粉，即制得四物汤方提取物。

实施例4 四物汤方软胶囊的制备

内容物材料：四物汤方提取物225g、当归和川芎的挥发油4.2ml、大豆油265g、吐温80 8g、亚硫酸氢钠1g、二丁基羟基甲苯3g、蜂蜡5g。

囊壳材料：明胶100g、甘油45g、水90g、二氧化钛6g、姜黄色素0.6g、泥泊金丙酯1.5g。

制备方法：(1)取吐温80、亚硫酸氢钠、二丁基羟基甲苯、蜂蜡，置100g大豆油中，加热、搅拌至分散混匀后，再加入到预热至50℃的剩余大豆油中，混匀，得混合液A；(2)取当归和川芎的挥发油，加入到混合液A中，充分混匀，得混合液B；(3)取四物汤方提取物，加入到混合液B中，充分混匀后，过胶体磨磨匀，得内容物；(4)取明胶、甘油和水，置容器中加热溶解，滤过，滤液加入泥泊金丙酯、二氧化钛、姜黄色素，充分混匀，抽真空脱气后，60℃保温待用，用得胶皮液；(5)取上述内容物和胶皮液，用软胶囊生产设备压制成型，干燥，即制得本发明四物汤方软胶囊。

实施例5 四物汤方软胶囊的制备

内容物材料：四物汤方提取物120g、当归和川芎的挥发油5.2ml、玉米油250g、吐温80 5g、泊洛沙姆10g、异Vc钠3.3g、油蜡混合物7g。

囊壳材料：明胶110g、甘油35g、水100g、日落黄1.2g、泥泊金甲乙酯2g。

制备方法：(1)取吐温80、泊洛沙姆、异Vc钠、油蜡混合物，置110g玉米油中，加热、搅拌至分散混匀后，再加入到预热至45℃的剩余玉米油中，混匀，得混合液A；(2)取当归和川芎的挥发油，加入到混合液A中，充分混匀，得混合液B；(3)取四物汤方提取物，加入到混合液B中，充分混匀后，过胶体磨磨匀，得内容物；(4)取明胶、甘油和水，置容器中加热溶解，滤过，滤液加入泥泊金甲乙酯、日落黄，充分混匀，抽真空脱气后，65℃保温待用，用得胶皮液；(5)取上述内容物和胶皮液，用软胶囊生产设备压制成型，干燥，即制得本发明四物汤方软胶囊。

实施例6 四物汤方软胶囊的制备

内容物材料：四物汤方提取物210g、当归和川芎的挥发油11.3ml、沙棘油275g、吐温80 8g、大豆磷脂32g、二丁基羟基甲苯5.4g、蜂蜡9g。

囊壳材料：明胶100g、山梨醇10g、甘油30g、水80g、二氧化钛5g、胭脂红3g、泥泊金丁酯1.5g。

制备方法：(1)取吐温80、大豆磷脂、二丁基羟基甲苯、蜂蜡，置100g沙棘油中，加热、搅拌至分散混匀后，再加入到预热至50℃的剩余沙棘油中，混匀，得混合液A；(2)取当归和川芎的挥发油，加入到混合液A中，充分混匀，得混合液B；(3)取四物汤方提取物，加入到混合液B中，充分混匀后，过胶体磨磨匀，得内容物；(4)取明胶、山梨醇、甘油和水，置容器中加热溶解，滤过，滤液加入二氧化钛、胭脂红、泥泊金丁酯，充分混匀，抽真空脱气后，70℃保温待用，用得胶皮液；(5)取上述内容物和胶皮液，用软胶囊生产设备压制成型，干燥，即制得本发明四物汤方软胶囊。

本发明软胶囊稳定性试验

一、样品：本发明软胶囊，36粒/瓶。四物合剂(按《中国药典》2000年版一部“四物合剂”的制法新制，经检验符合规定)，10支/盒，10ml/支。

二、方法：室温留样考察法；考察时间：3个月，定时取样测定含量。考察指标：藁本内酯含量。

三、藁本内酯含量测定的方法与结果：按文献[王爱武，等.中国医院药学杂志，2003；23(1)：32]方法进行含量测定。

1、仪器CS9301型双波长薄层扫描仪。定量毛细管；紫外分析仪。

2、对照品溶液的制备精密称取藁本内酯1.0mg，用无水乙醇定容至2ml容量瓶中，即得。

3、供试品溶液的制备精密称取本发明软胶囊内容物1g，精密加入无水乙醇20ml，超声10分钟，密闭放置12小时后，离心，取上清液置于20ml量瓶中，定容至刻度，作为本发明软胶囊供试品溶液。另精密量取四物合剂4ml，用乙醚萃取3次，10ml/次。合并萃取液，挥干，用无水乙醇定容于20ml容量瓶中，即得四物合剂供试品溶液。

4、层析条件精密吸取上述3种溶液各5ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚∶醋酸乙酯(95∶0.5)为展开剂，上行展开，取出，晾干，在紫外灯365nm下定位斑点。供试品溶液、对照品溶液在相同的Rf值处，均呈亮蓝色萤光斑点。

5、扫描条件双波长反射锯齿法扫描，灯源为D₂灯，λ_s＝270nm，λ_R＝370nm，狭缝0.4×0.4，Sx＝3，X＝12mm，Y＝14mm。

6、样品含量测定精密吸取各供试品溶液5ul、对照品溶液3ul、1ul，分别交叉点于同一硅胶G薄层板上，按照上述条件操作，采用外标两点法计算样品中藁本内酯含量，结果见表1。

表1 本发明软胶囊中藁本内酯稳定性

放置时间 0个月 1个月 2个月 3个月

四物合剂(mg/ml) 1.62 1.45 1.28 1.03

本发明(mg/g) 7.22 7.16 7.14 7.02

由上表可见，本发明软胶囊在室温下留样三个月以后，藁本内酯含量为7.02mg/g，含量仅下降2.77％；而四物合剂室温下留样三个月以后，藁本内酯含量为1.03mg/ml，下降了36.42％，表明本发明软胶囊剂的稳定性明显优于四物合剂。

Claims

1、一种四物汤方软胶囊，由内容物和囊壳两部分构成，其特征在于：所述的内容物材料的组成及其重量比例为：四物汤方提取物∶当归和川芎的挥发油∶溶剂∶表面活性剂∶抗氧剂∶助悬剂＝120～350∶3～30∶100～500∶4～50∶1～8∶2.5～40；囊壳材料的组成及其重量比例为：明胶∶增塑剂∶水∶遮光剂∶泥泊金＝90～120∶20～60∶40～115∶0.1～9.8∶0.3～3.5。

2、根据权利要求1所述的四物汤方软胶囊，其特征在于：所述的溶剂为液态聚乙二醇、植物油、异丙醇、甘油、丙二醇中的一种或几种。

3、根据权利要求1所述的四物汤方软胶囊，其特征在于：所述的表面活性剂为吐温类、司盘类、泊洛沙姆、磷脂类中的一种或几种。

4、根据权利要求1所述的四物汤方软胶囊，其特征在于：所述的抗氧剂为亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、异Vc钠、维生素C、二丁基羟基甲苯中的一种或几种。

5、根据权利要求1所述的四物汤方软胶囊，其特征在于：所述的助悬剂剂为蜂蜡、油蜡混合物、固体聚乙二醇之一种。

6、根据权利要求1所述的四物汤方软胶囊，其特征在于：所述的增塑剂为甘油、山梨醇中的一种或两种。

7、根据权利要求1所述的四物汤方软胶囊，其特征在于：所述的遮光剂为二氧化钛、色素中的一种或两种。

8、权利要求1所述的四物汤方软胶囊的制备方法，包括以下步骤：

(3)取四物汤方提取物，加入到混合液B中，混匀后，过胶体磨磨匀，得内容物；

9、根据权利要求1-8所述的四物汤方软胶囊，其特征在于采用水蒸气蒸馏法或二氧化碳超临界萃取法从当归和川芎中提取当归和川芎的挥发油，再用4～80％的乙醇从当归和川芎的药渣、熟地黄、白芍中提取四物汤方提取物。