CN1546125A - 一种治疗慢性盆腔炎的药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗慢性盆腔炎的药物及其制备方法，属于中药领域。它是由下列重量份的原料药制成：土茯苓45～55份、苦参20～30份、金荞麦43～53份、重楼20～30份、萆薢27～37份、泽泻23～33份、赤芍27～37份、莪术15～25份、牛膝30～40份和经醋炙的延胡索20～30份。本发明药物具有清热解毒、清热利湿和活血化瘀等功能，用于治疗慢性盆腔炎。

Description

一种治疗慢性盆腔炎的药物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗慢性盆腔炎的药物及其制备方法，属于中药领域。

背景技术

慢性盆腔炎是妇科常见病，多起病于宫内手术操作、产后、流产后或经期，病原菌通过宫颈沿粘膜上行侵及子宫内膜、输卵管、卵巢和盆腹腔；亦可从淋巴扩散或盆腔静脉血栓而来。如果在急性期病情未能得到有效的控制，往往转入慢性迁延期。造成输卵管充血肿胀、炎性渗出，甚则化脓形成输卵管积脓或输卵管卵巢脓肿；亦可累及盆腔，于子宫后方阔韧带与直肠间形成质软、境界不清包块。本病发病率高，影响妇女健康，易反复发作。

慢性盆腔炎形成后，由于前期用药不规则或治疗时间不足，致使细菌产生一定的耐药性，同时因局部慢性炎症使药物不易吸收，抗生素疗效不佳，如加大剂量或延长用药时间，不但对治疗无益，反而容易引起菌群失调等严重并发症。目前西医对慢性盆腔炎尚缺少理想的方法，理疗、药物离子导入、细菌敏感抗菌素的使用有一定的疗效。现代中医在总结前人经验基础上，对该病的病因、证治有了更多的发挥。清热解毒利湿和活血化瘀散结是当前的主打方向。但各品种多侧重于清热利湿或活血化瘀的某一方面者，如：

以清热解毒、清热利湿为主者：妇炎净颗粒、妇乐冲剂、野菊花栓、盆炎净颗粒、花红片、妇科千金片等；

以活血化瘀为主体者：妇炎康片、潮安颗粒、宫炎康颗粒、妇宝颗粒等；

另外目前虽有妇炎康复颗粒WS3-121(Z-119)-97(Z)、宫炎平片WS3-B-3274-98两药兼顾清热利湿和活血化瘀特性，但其活血散结通络之力还相对薄弱。

总之，针对慢性盆腔炎湿热瘀毒的特征，目前兼顾清热解毒、清热利湿和活血化瘀的中药还没有。

发明内容

本发明提供一种治疗慢性盆腔炎的药物及其制备方法，以解决目前在治疗慢性盆腔炎的药物中没有兼顾清热解毒、清热利湿和活血化瘀药物的问题。

慢性盆腔炎是西医病名，为妇科临床的常见病、多发病，其相关病症表现散见于中医“带下病”、“痛经”，“经漏”，“妇人腹痛”，“癥积”等范畴。

结合现代中医对慢性盆腔炎的认识，认为慢性盆腔炎多由急性盆腔炎转化而来。其起病之初，通常由于居处潮湿、冒雨涉水、湿浊炎热熏蒸，或劳作、房劳过度，处世不洁、或经行日久，产后血虚，术后气血两伤，带脉空虚，冲任脉不固，湿热浊邪乘虚而入，蕴而化热，以致湿热蓄积下焦，酿化脓腐，下注阴户。出现带下黄稠有臭味，高热恶寒，下腹疼痛拒按等症。诚如《沈氏女科辑要笺正》所言：“若湿热则今病最多，其所下者，必秽浊腥臭，…丹溪以痰湿立论，实则湿热之病。”

湿热缠绵小腹及胞中，阻滞冲任经脉，气机不畅，血行滞塞，闭塞胞络，郁滞成积，最终发展为瘀血阻滞，湿热内蕴之证；更有病程日久，湿热挟瘀，结聚包块，或化腐成脓，蓄积小腹，癥瘕乃成。

湿热久蕴胞中，湿热相搏，酿化成腐，渗而下注，故带下量多，黄稠有臭味；湿热相搏，气机闭塞则胀，不通则痛，则下腹胀痛拒按；湿热未尽，熏蒸于内或血瘀发热，则低热起伏；湿热下迫，结聚脉络，下迫肛门则肛门坠胀；腰为肾之府，湿热阻络，筋脉失养则腰骶酸痛；湿性重浊，湿热内阻，阳气不展，则神疲肢倦；湿盛困脾、运化失司则大便不爽或秘结；湿热下注膀胱则小便黄赤短少；瘀血内结，聚而成积，瘕聚内生。舌脉皆湿热内蕴，瘀血阻络之象。

分析以上过程，本发明所主之证虽为慢性病程，但临床上仍表现为湿热内蕴、瘀血结聚为证候特征，根据中医理论，中医治疗大法当予清热解毒、活血化瘀、祛湿散结之法。使湿热浊邪，瘀血结滞得清，为之治疗大法。

本证湿热挟血瘀为患。湿热内侵为先，湿热阻滞胞宫，结滞血脉，血瘀成积。治疗上当以解除湿热浊邪为先。故首选以土茯苓为君药，清热渗湿，解毒祛邪。

土茯苓甘、淡、平。入肝、胃经。为清热解毒利湿之要药，能清血中湿热蕴毒，用于湿热淋浊，带下、梅毒等，为治疗妇女下焦湿热蕴毒之佳品。《本草再新》言其具有“祛湿热”之效；《滇南本草》曰：“治五淋白浊，兼治杨梅疮毒、丹毒。”《本草正义》谓其：“利湿去热，能入络，搜剔湿热之蕴毒，…以渗湿下导为务。”可见土茯苓在祛毒渗湿方面效力卓著，在诸多方剂中扮演了重要角色。又《本草会编》云：“此药长于去湿。”《本草纲目》言：“土茯苓能健脾胃，去风湿”，又曰：“治恶疮痈肿”。《江西草药》谓：“杀虫解毒。”此处用之甘淡渗湿为治，祛湿解毒之中不易伤阴。故重用之以行祛毒渗湿列为君药。

以苦参、金荞麦为臣药。

本证湿热下注为标，当以清热燥湿、肃杀邪毒为法。苦参味苦性寒，入心、肝、大肠、膀胱经，长于清热燥湿、杀虫止痒，是历代治疗赤白带下，阴肿、阴痒之要药。《本草正义》云：“苦参大苦大寒，退热泻降，涤荡湿火”。《本草汇言》谓：“苦参，祛风泻火，燥湿去虫之药也”。《中华临床中药学》载其功效，曰：“苦参祛风止痒杀虫，能治狐惑、阴痒带下、湿疹湿疮、疥癣麻风等症”。故本方以苦参清热燥湿、涤荡湿火而为臣药。《本经》又言：“(苦参)主心腹结气，癥瘕积聚，除痈肿”。有利于慢性盆腔炎结聚包块的消散。

金荞麦，酸苦、寒。清热解毒，活血散瘀、健脾利湿，用治痈疮、菌痢、痛经、闭经、白带诸症。《本草拾遗》谓金荞麦“主痈疽恶疮毒肿”。近年来用于“肺脓疡”等伴有感染性质的疾病有一定疗效。《李氏草秘》指夫出金荞麦“治乳痈风毒，…败血久病不痊，又洗痣血。”《纲目》曰：“治妇人血气”。此处针对本病湿热瘀结的主要病机，治以清热利湿，活血散瘀。

以上二药合用，共助君药解毒利湿，疗妇女湿热毒邪蕴结下焦；又行活血祛瘀之效，以解除慢性盆腔炎湿毒蕴结、瘀血阻滞、盆腔组织间粘连增生等病理状态。

泽泻、萆、重楼、赤芍、莪术、牛膝、延胡索共为佐药。

泽泻，性味甘寒，入肾、膀胱经。泄热、渗湿、利水，善治小便不利，水肿胀满，痰饮、淋浊、泄泻。《别录》谓：“除五脏痞满，淋沥，逐膀胱，三焦停水。”《药性论》说：“治五淋，利膀胱热，宣通水道。”《本草汇言》说：“泽泻利水，能宣通内脏之湿。”《药品化义》言泽泻：“能除湿热，通淋沥，分消痞满，透三焦蓄热停水，此为利水第一良品”。其机理，《纲目》曰：“泽泻，气平，味甘而淡，淡能渗泄，气味具薄，所以利水而泄下”。故此处用之，助君臣药利水除湿之功。

萆，苦、平。入肝、胃、膀胱经。功善祛风利湿、分利清浊。《滇南本草》谓萆“利膀胱水道，赤白便浊”，《纲目》亦云“治白浊，茎中痛，痔漏坏疮。”其对于湿浊下渗、水道不利诸证最为擅长。此处针对本病湿热蕴毒、盘踞不解的病理状态，以“萆能治阳明之湿而固下焦，故能去浊分清”(《纲目》)；同时“萆，性味淡薄，长于渗湿，带苦亦能降下。主治男子白浊，茎中作痛，女人白带，病由胃中浊气下流所致。以此入胃驱湿，其证自愈。”(《药品化义》)

本发明用泽泻、萆共助君臣药分利清浊，渗湿祛浊，解下焦湿热之困。

重楼苦辛、寒，入心、肝经。《本经》谓重楼治“痈疮，阴蚀，下三虫”；《滇南本草》谓其：“消诸疮，无名肿毒，利小便”。《本草汇言》曰：“凉血驱风，解痈毒之药也”。故《本草正义》谓其：“能退肿消痰，利水祛湿，…此草专治痈疡，古今无不推重”。《中草药性备要》谓其能：“补血行气、壮精益肾、能消百毒”。本品用之，消除盆腔炎造成的湿热肿毒。

赤芍酸苦、凉，功专凉血行瘀、消肿止痛，擅治瘀滞经闭、疝瘕积聚、腹痛、疮痈。《日华子本草》：“主女人一切病并产前后诸疾”。本品用之，重在凉血、行瘀、消积、止痛。正如《别录》曰：“赤芍通顺血脉，缓中，散恶血，逐贼血，消痈肿，时行寒热，中恶腹痛。”《本经》亦曰：“赤芍主邪气腹痛，除血痹、破坚积，寒热疝瘕、止疼。”《本草经疏》分析其机理，曰：“其主除血痹、破坚积者，血瘀则发寒热，行血则寒热自止。血痹疝瘕皆血凝滞而成，破凝滞之血，则痹和而疝瘕自消”。

莪术苦辛、温。行气、破血、消积、止痛。治心腹胀痛、癥瘕积聚、血瘀经闭。《日华子本草》谓“消瘀血、止扑损痛，下血及内损恶血。”又有《开宝本草》曰：“治女子血气心痛，破痃癖冷气”。《开保本草》曰：“主心腹痛”。《本草通玄》谓：“专走肝家，破积聚恶血”。

此处针对盆腔炎湿热蕴毒、瘀血结聚的主要病机，以赤芍凉血行瘀止痛；莪术破血消积止痛共为佐药。

延胡索辛苦、温，入肝胃经。活血、散瘀、理气、止痛。治心腹腰膝诸痛，月经不调，癥瘕，崩中，恶露不尽。《日华子本草》：“除风、治气、破癥癖”。《开宝本草》：“主破血、产后诸病，因血所为者。妇人月经不调，腹中结块，崩中淋露，产后学晕，暴血冲上”。该品特点“不论是血是气，积而不散者，服之力能通达。”(《本草求真》)本处用之，助君臣药活血散结、行瘀止痛之效。

牛膝甘苦酸、平。归肝、肾经。散瘀血、消痈肿，治淋病、尿血、癥瘕、产后瘀血腰疼，痈肿。《日华子本草》载牛膝“破癥结，排脓止疼。”《本草纲目》亦称：“治癥瘕，心腹诸疼，痈肿恶疮，淋痛尿血，经候胎产诸病，非取其去恶血之功钦。”本方用之活血行瘀，助君臣药活血散结以为佐助。

又牛膝引诸药下行，下达胞位，故兼为引经使药。

诸药配合，清热解毒、活血化瘀、祛湿散结。使湿热清，湿浊祛，瘀血散，结滞消，盆腔诸疾渐愈。

本发明药物组分的用量也是经过发明人进行大量摸索总结得出的，各组分用量为在下述重量份范围内都具有较好疗效：

土茯苓45～55份、苦参20～30份、金荞麦43～53份、重楼20～30份、萆27～37份、泽泻23～33份、赤芍27～37份、莪术15～25份、牛膝30～40份和经醋炙的延胡索20～30份。

本发明药物可以采用中药制剂的常规方法制备成任何常规内服制剂。优选地，本发明药物活性组分的制备方法如下：

a)称取各原料药，备用；

b)莪术粉碎成粗粉，回流提取莪术挥发油，提取时间为12小时，挥发油置另器收集备用，蒸馏后的药液另器贮存；

c)将所述重量配比的土茯苓、苦参、金荞麦、重楼、萆、泽泻、赤芍、牛膝和经醋炙的延胡索等9味药及莪术提取挥发油后药渣加8倍量水煎煮3次，每次2小时，合并煎液及b)中药液，过滤，在60℃时浓缩至相对密度为1.10～1.15，放冷，60％乙醇醇沉，回收乙醇并浓缩，至相对密度1.30～1.35的清膏，干燥，得干浸膏；

d)将上述干浸膏粉碎成粉，将提取得的挥发油以少许乙醇溶解，喷雾与粉中，就制备成了本发明药物的活性组分。

本发明药物的活性组分可以加入制备不同剂型时所需的各种常规辅料，如崩解剂、润滑剂、粘合剂等以常规的中药制剂方法制备成任何一种常用口服剂型，如丸剂、散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液等。

本发明药物具有清热解毒、清热利湿和活血化瘀等功能，用于治疗慢性盆腔炎。

具体实施方式

以下通过试验例来进一步阐述本发明所述药物的有益效果，这些试验例包括了本发明药物(以下称盆康宁颗粒)的药效学试验及急性毒性试验和长期毒性试验。

实验材料

药物：本发明药物颗粒由吉林省中医中药研究院剂型室提供，批号：010716，每g制剂相当于生药1.28g，试验前加适量蒸镏水制成混悬液供动物使用。阳性对照药阿斯匹林由吉林省明星制药有限公司生产，批号20000302；妇炎康由吉林省中医中药研究院药厂生产，批号20010614。

菌种：金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、乙型溶血性链球菌等国际标准菌株及临床分离菌株，由吉林大学基础医学院病原生物教研室提供。

动物：昆明系小鼠、体重18-30g；Wistar大鼠，雌性、体重120-240g，均由长春高新医学动物实验研究中心提供。合格证号，小鼠10-5113；大鼠10-5112；日本大耳白家兔，雌性、体重1.5-2.5kg由解放军第二0八医院动物室提供。

试剂：干酵母为国产市售品；巴比妥钠由上海化学试剂分装厂生产，批号：84-06-12；大肠杆菌内毒素(血清型O55：B5)由Sigma公司生产。苯酚由天津市塘沽区新发化工有限公司生产，批号：20010320。

阿拉伯树胶粉由上海化学试剂采购供应站经销，批号：911012。

二甲苯由中国沈阳试剂一厂生产，批号：20000102。

仪器与器材：101-2A型数显电热鼓风干燥箱：上海东荣丰科学仪器有限公司制造。

GT-8402型热板镇痛仪：浙江宁海白石电子医药仪器厂制造。WMY-01数字温度计：

上海医用仪表厂制造。电子天平：日本岛津公司。

实验方法与结果

实验例1、解热试验

1、对内毒素所致家兔发热的影响

取体重为1.5-2.5kg雌性无孕的健康家兔待安静后用数字温度计测量正常肛温，每日两次，连续3日，选择体温在38.5-39.6℃，体温变化不超过0.3℃的家兔作为合格动物供实验用。取体温合格家兔60只，随机分成六组，分别为正常对照组、模型对照药组、阳性对照药阿斯匹林组(100mg/kg)及盆康宁颗粒高(6.8g/kg)、中(3.4g/kg)低(1.7g/kg)三个剂量组(分别相当于拟临床人用量的11.3、5.6及2.8倍)。各兔于耳缘静脉注射内毒素10ug/kg体重(对照组注射等体积生理盐水)，并于注射后30min灌胃给药(对照组及模型对照组灌服等体积蒸馏水)，然后于药后0.5h、1h、2h、4h、6h分别测肛温1次，结果见表1。

                   表1  盆康宁颗粒对内毒素所致家兔发热的影响( X±SD)

             剂  量 动 物 数 正常体温     给 药 后 不 同 时 间 (min) 体 温 变 化 (℃)

   组 别

             (g/kg)  (只)    (℃)        30           60              120            240             360

正常对照组            10  39.1±0.58 0.05±0.35^** 0.17±0.31^*** 0.02±0.51^***  0.20±0.44^***  0.17±0.35^***

模型对照组            10  39.0±0.49 0.57±0.41    0.89±0.40     1.24±0.54     1.27±0.41      1.28±0.42

阿斯匹林组   100(mg)  10  39.1±0.48 0.44±0.38    0.30±0.56^*   0.37±0.75^**  0.36±0.66^**   0.73±0.69^*

盆康宁颗粒

               6.8    10  39.2±0.26 0.46±0.24    0.42±0.36^*   0.53±0.34^**  0.80±0.33^*    1.04±0.39

 高剂量组

盆康宁颗粒

               3.4    10  39.1±0.21 0.59±0.33    0.47±0.40^*   0.45±0.35^**  0.79±0.43^*    0.93±0.57

 中剂量组

盆康宁颗粒

               1.7    10  39.2±0.35 0.40±0.35    0.44±0.51^*   0.72±0.55^*   0.81±0.53      0.96±0.63

 低剂量组

    注：与模型对照组比较*表示P＜0.05，^**表示P＜0.01

结果表明：与模型对照组相比，盆康宁颗粒各剂量组对内毒素所致的家兔发热反应具有明显的解热作用，尤以高、中剂量作用更为显著。

2、对酵母所致大鼠发热的影响

取190-230g雌性大鼠，每日测肛温2次，连续3天，选取体温(肛温)变化不超过0.3℃的大鼠50只，用于实验。将50只大鼠随机分成五组，分别为对照组、阳性对照药阿斯匹林组(100mg/kg)，盆康宁颗粒高(13.0g/kg)、中(6.5g/kg)、低(3.25g/kg)三个剂量组(分别相当于拟临床人用量的21.7、10.8及5.4倍)。实验前一天禁食不禁水14小时，实验当日晨测肛温二次，取其平均值作为基础体温(肛温)，然后分别于各鼠背部皮下注射20％的酵母混悬液10ml/kg，然后灌胃给药，并于注射酵母后1h、2h、4h、6h、8h、10h及12h各测肛温1次，计算体温变化差值，结果见表2

                           表2盆康宁颗粒对酵母所致大鼠发热的影响( X±SD)

             剂 量  动 物 数    给 药 后 不 同 时 间 (min) 体 温 变 化 (℃)

 组 别

            (g/kg)   (只)       1h           2h          4h            6h            8h            10h         12h

 对 照 组             10   -0.32±0.49  -0.19±0.52  0.78±0.91    1.36±0.87    1.18±0.72    0.81±0.55   0.75±0.61

阿斯匹林组 100(mg)    10   -0.15±0.38  -0.22±0.52  -0.28±0.67^* 0.18±0.80^** 0.52±0.65    0.83±0.68   0.78±0.55

盆康宁颗粒

            13.0      10   -0.61±0.51  -0.45±0.47  -0.16±0.54^* 0.35±0.61^** 0.41±0.50^*  0.56±0.43   0.62±0.31

 高剂量组

盆康宁颗粒

            6.5       10   -0.38±0.39  -0.32±0.50  0.11±0.62    0.48±0.78^*  0.50±0.69^*  0.54±0.63   0.44±0.46

 中剂量组

盆康宁颗粒

            3.25      10   -0.42±0.57  -0.37±0.53  0.07±0.68    0.75±0.81    0.72±0.61     0.64±0.50   0.59±0.51

 低剂量组

    注：与对照组比较^*表示P＜0.05，^**表示P＜0.01

结果表明：与对照组相比，盆康宁颗粒对酵母引起的大鼠的发热反应具有明显的解热作用，其高剂量组作用强度与阿斯匹林相近(P＜0.01)且较阿斯匹林作用时间长。

二、抗炎试验

1、对大鼠棉球肉芽肿的影响

取50只120-140g雄性大鼠用乙醚麻醉后，迅速将无菌棉球(20mg)分别植入两前肢腋下。待动物清醒后随机分成五组，分别为对照组、阳性对照药阿斯匹林组(200mg/kg)、盆康宁颗粒高(13g/kg)、中(6.5g/kg)、低(3.25g/kg)三个剂量组。于次日开始灌胃给药，连续8天，于末次药后1h称重并处死大鼠，取出棉球，将其置于60℃烘箱中干燥3小时，至恒重，取出称重，减去棉球重量，即为肉芽重量，计算其抑制率，结果见表3。

            表 3  盆康宁颗粒对大鼠棉球肉芽肿的影响  ( X±SD)

                  剂  量    动 物 数    肉 芽 肿 干 重    抑 制 率

  组  别

                  (g/kg)      (只)       (mg/100g体重)      (％)

  对照组                       10        39.02±8.78

阿 斯 匹 林 组    200(mg)      10        29.11±6.35^*     25.40

盆康宁高剂量组     13.0        10        28.721±6.52^**   26.39

盆康宁中剂量组     6.5         10        30.55±7.07^*     21.71

盆康宁低剂量组     3.25        10        33.98±7.66       12.92

注：与对照组比较^*表示P＜0.05 ^**表示P＜0.01

结果表明：盆康宁颗粒高、中剂量组可抑制增生，对大鼠棉球肉芽组织增生的抑制率与对照组相比均有显著性差异，分别为p＜0.01和p＜0.05。

2、对二甲苯引起小鼠耳肿胀的影响

取26-30g雌性小鼠60只，随机分成5组，分别为对照组(蒸馏水)、阳性对照药阿斯匹林(200mg/kg)组、盆康宁颗粒高(9.4g/kg)、中(4.7g/kg)、低(2.35g/kg)三个剂量组(分别相当于拟临床人用量的15.7、7.8及3.9倍)。连续三天，末次药后1小时于鼠右耳涂抹二甲苯0.1ml/只，涂后4h处死小鼠，沿耳廓基线用直经为9mm的锋利打孔器在相同部位打下双耳片，分别称重，计算其差值作为肿胀度，结果见表4。

      表4  盆康宁颗粒对二甲苯所致小鼠耳肿胀的影响( X±SD)

  组    别       剂 量 (g/kg)    动 物 (只)      肿 胀 度 (mg)

对照组                              12             17.3±3.9

阿斯匹林组           200mg          12             11.5±5.6^**

盆康宁高剂量组        9.4           12             12.9±4.4^*

盆康宁中剂量组        4.7           12             13.7±5.9

盆康宁低剂量组        2.35          12             15.8±6.5

注：与对照组比较^*表示P＜0.05

结果表明：盆康宁颗粒高剂量组对二甲苯引起的小鼠耳肿胀有明显抑制作用，与对照组比较p＜0.05。

3、对苯酚胶浆所致大鼠盆腔炎的影响

取50只220-240g雌性大鼠，将50只大鼠ip30mg/kg戊巴比妥钠麻醉后，常规消毒、开腹、暴露子宫及卵巢，自子宫分叉处向卵巢方向缓慢注入25％苯酚胶浆0.04ml，即行缝合。于造模24小时后将50只大鼠随机分成五组，分别为模型对照组、阳性对照药(妇炎康1.625g/kg)组、盆康宁颗粒高(13g/kg)、中(6.5g/kg)、低(3.25g/kg)三个剂量组。另取10只大鼠，手术方法同前，向子宫内注射等体积生理盐水作为假手术对照组。连续给药20天，(假手术对照组、模型对照组灌服同体积蒸镏水)处死大鼠，取出生殖器官，从子宫向输卵管注入美蓝液，检查输卵管通畅情况，计算通畅率，称重后用10％福尔马林固定，进行病理组织学检查，结果见表5、表6。

表5盆康宁颗粒对慢性盆腔炎模型大鼠输卵管通畅作用的影响

                 剂量              通畅例   末通畅例   通畅

组  别

                          N(条)                                 X²

                (g/kg)             数(条)   数(条)     率(％)

假手术对照组                20        20      0        100    23.44^***

模型对照组                  20        4      16         20

妇炎康组         1.625      20        13      7         65    6.55^*

盆康宁高剂量组   13.0       20        16      4         80    12.10^***

盆康宁中剂量组   6.5        20        12      8         60    5.104^*

盆康宁低剂量组   3.25       20        9      11         45    1.823

    注：与模型对照组比较  ^*表示P＜0.05，^**表示P＜0.01，^***表示P＜0.001

表6    盆康宁颗粒对慢性盆腔炎模型大鼠脏器重量的影响( X±SD)

                      剂量    动 物 数

  组    别

                                        输卵管及卵巢重量(mg)

                     (g/kg)     (只)

 假手术对照组                    10         575.6±179.6^**

模 型 对 照 组                   10         889.0±200.6

妇  炎  康  组       1.625       10         625.8±199.5^**

盆康宁高剂量组       13.0        10         562.5±165.7^***

盆康宁中剂量组       6.5         10         648.2±211.8^*

盆康宁低剂量组       3.25        10         713.5±221.3

注：与模型对照组比较  ^*表示P＜0.05，^**表示P＜0.01， ^***表示P＜0.001

结果表明：盆康宁颗粒高、中剂量组能明显提高慢性盆腔炎模型大鼠输卵管的通畅率，并且能够显著降低其输卵管及卵巢的脏器系数，与对照组比较分别为p＜0.01和p＜0.05。

三、对盆腔炎模型大鼠血液流变学的影响

大鼠造盆腔炎方法同前，按表7所示剂量给药，每日1次，连续给药20日，对照组给等体积水。于末次药后24小时腹主动脉取血，测血液流变学指标，包括全血粘度(低切、中切、高切)，红细胞压积及血浆粘度。结果见表7

                             表7盆康宁颗粒对慢性盆腔炎模型大鼠血液流变学的影响 (X±SD)

                                        全    血  粘  度

                  剂  量   动物数

  组  别

                  (g/kg)    (只)   低切10(1/S)    中切40(1/S)   高切120(1/S)   红细胞压积(％)  血浆粘度120(1/S)

假手术对照组                 10    13.44±1.58^** 8.21±0.86^** 6.31±0.45^**   48.38±5.40^*   1.65±0.12^*

模型对照组                   10    16.47±2.78    9.40±0.47    7.41±1.09      54.22±5.67     1.90±0.34

妇炎康组          1.625      10    14.09±1.97^*  8.49±1.01^*  6.41±0.92^*   49.29±4.49^*   1.66±0.08^*

盆康宁高剂量      13.0       10    13.66±2.28^*  8.48±1.47    6.24±0.55^**   49.23±4.64^*   1.66±0.11^*

盆康宁中剂量      6.5        10    14.03±2.40^*  8.77±1.39    6.34±0.83^*    51.31±4.89^*   1.65±0.11^*

盆康宁低剂量      3.25       10    14.74±2.96    8.49±1.33    6.79±1.10       55.44±6.22     1.87±0.26

  注：与模型对照组比较  ^*表示P＜0.05，^**表示P＜0.01

结果表明：盆康宁颗粒高、中剂量组与模型对照组相比，对盆腔炎模型大鼠的全血粘度、血浆粘度和红细胞压积多项血液流变学指标均有不同程度的改善，p＜0.05。

四、镇痛试验

1、对醋酸所致小鼠扭体反应的影响

取18-22g雌性小鼠60只，随机分成五组，分别为对照组、阳性对照药阿斯匹林组(200mg/kg)、盆康宁颗粒高(9.4g/kg)、中(4.7g/kg)、低(2.35g/kg)三个剂量组，每天灌胃给药1次，连续3天，末次药后1小时，每只鼠腹腔注射0.6％HAC0.2ml/20g，5分钟后测10分钟内每只小鼠的扭体次数，计算其抑制率，结果见表8。

表8    盆康宁颗粒对醋酸所致小鼠扭体反应的影响( X±SD)

                   剂量    动物数

  组    别

                                   扭 体 数 (次)  抑 制 率 (％)

                  (g/kg)    (只)

  对  照  组                 12    23.4±7.8

阿  斯  匹  林     200mg     12    10.9±8.1^***     53.4

盆康宁高剂量组      9.4      12    11.5±9.6^**      50.9

盆康宁中剂量组      4.7      12    14.6±8.7^*       37.6

盆康宁低剂量组      2.35     12    17.2±9.1         26.5

注：与对照组比较  ^*表示P＜0.05  ^**表示P＜0.01

结果表明：盆康宁颗粒高、中剂量组对醋酸所致的小鼠的扭体反应与对照组相比具有明显的抑制作用p＜0.01，p＜0.05。

2、对小鼠热板法致痛反应的影响

实验前筛选痛阈值在10-30秒之间的18-22g雌性小鼠作为合格小鼠用于实验。取55只合格小鼠，随机分成5组，正常对照组、阳性对照药阿斯匹林组(200mg/kg)、盆康宁高(9.4g/kg)、中(4.7g/kg)、低(2.35g/kg)三个剂量组。测其药前痛阈值后，开始灌胃给药，1次/天，连续3天，于末次药后测其1h、2h、3h、4h小时的痛阈值，结果见表9

        表9    盆康宁颗粒对小鼠热板法致痛反应的影响( X±SD)

                         动

                   剂量  物              药 后 不 同 时 间 痛 阈 值 (S)

  组  别

                         数

                  (g/kg) 只      1h            2h           3h           4h

  对  照  组             11  19.2±5.6     20.1±5.5    18.4±4.8     18.0±6.0

阿  斯  匹  林    200mg  11  38.4±17.5^** 32.6±14.0^* 28.4±15.1^* 23.9±12.1

盆康宁高剂量组    9.4    11  33.3±16.2^*  33.0±15.1^* 26.9±12.6^* 22.5±9.8

盆康宁中剂量组    4.7    11  28.0±16.4    32.4±13.7^* 19.9±11.1    23.8±9.6

盆康宁低剂量组    2.35   11  23.2±13.6    27.1±13.7    20.8±15.2   24.2±17.4

注：与对照组比较  ^*表示P＜0.05  ^**表示P＜0.01

结果表明：与对照组相比，盆康宁颗粒高、中剂量组能明显延长小鼠热板痛阈值p＜0.01，p＜0.05。

五、对家兔在体子宫收缩的影响

取2～3kg雌性无孕健康家兔，静脉注射戊巴比妥钠30mg/kg麻醉。仰位固定于手术台，腹部剪毛，与剑突下沿腹中线切口，找出十二指肠，插入导管，荷包缝合固定。再于耻骨联合处上作4～5cm正中切口，找出子宫，用在体子宫悬垂法连接二道生理记录仪肌张力换能器记录子宫活动(子宫负荷5g)。稳定30min后开始记录子宫收缩曲线。按表10所示计量十二指肠给药，对照组给等体积蒸馏水。记录给药60、90min后子宫收缩曲线。测量每10分钟内子宫收缩频率(次/10min)、幅度(mm)及活动力，以给药前后变化百分率表示[(给药前-给药后)÷给药前]。结果见表10。

                             表10  盆康宁颗粒对家兔在体子宫活动的影响    ( X±SD；％)

    组别     动物数                给药后60分钟                                     给药后90分钟

   (g/kg)     (只)       频率          幅度           活动力          频率               幅度           活动力

对照           6    1.39±3.40      -0.80±7.77    0.40±5.70        1.94±9.45        -5.88±11.12   -4.79±5.26

妇炎康  0.8    6    -19.94±18.50^* 10.97±20.24   -13.89±10.58^*  -22.96±24.22^*   -5.58±28.34   -31.04±14.28^**

盆康宁  6.8    6    -19.04±25.82   1.55±19.63    -21.61±15.27^*  -33.94±13.96^***  2.98±25.67    -33.24±16.09^**

盆康宁  3.4    6    -15.99±29.19   6.21±20.75    -15.49±12.52^** -34.90±10.25^***  14.43±18.87^* -26.30±11.38^**

盆康宁  1.7    6    -9.32±10.82^*  -12.25±16.44  -21.42±10.50^** -28.77±18.23      -3.30±22.15   -31.64±20.31^*

与对照组比较^*表示P＜0.05  ^**表示P＜0.01  ^***表示P＜0.001

结果表明：盆康宁颗粒十二指肠给药对在体家兔子宫具有舒张作用，给药后可使子宫收缩的频率、活动力明显下降。

六、抑菌实验

1、体外抑菌试验

结果表明：盆康宁对乙型溶血性链球菌、变形杆菌有明显的抑菌作用，对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、表皮葡萄球菌、白色念球菌、脆弱类杆菌、淋球菌有一定的抑制作用，但抑制作用没有前两种细菌明显。

2、体内抑菌试验^[10]

将金黄色葡萄球菌(4.5×10⁸)，大肠杆菌(5.0×10⁸)，乙型溶血性链球菌(1.0×10⁸)用5％高活性酵母生理盐水以10倍顺序稀释，做成均匀的菌悬液，将不同浓度菌悬液ip5只小鼠，每只0.5ml，观察其死亡情况，找出最小致死量(MLD)即感染后引起小鼠80％-100％死亡的菌悬液浓度。取健康小鼠，每组20只，雌雄各半，分别给每只小鼠ip 90％MLD0.5ml，于感染前一天及感染后即刻、6、12、24、48小时按表中剂量给各组小鼠不同浓度的药物，观察并记录感染后小鼠死亡数，连续观察14天，对结果进行X²检验。结果见表11、12、13。

表11  盆康宁颗粒对金黄色葡萄球菌感染小鼠的体内保护作用(n＝20)

  组  别              剂量         死亡动物数    动物死亡率

                     (g/kg)           (只)          (％)

  对照组                               18            90

  妇炎康片             1.2             15            75

  盆康宁颗粒           9.4             11            55^*

  盆康宁颗粒           4.7             12            60

  盆康宁颗粒           2.4             17            85

与对照组比较P＜0.05，^*P＜0.01，下同

表12盆康宁颗粒对大肠杆菌感染小鼠的体内保护作用(n＝20)

  组  别           剂量(g/kg)    死亡动物数(只)   动物死亡率(％)

  对照组                               18            90

  妇炎康片             1.2             17            85

  盆康宁颗粒           9.4             11            55^*

  盆康宁颗粒           4.7             16            80

  盆康宁颗粒           2.4             18            90

表13盆康宁颗粒对乙型溶血性链球菌感染小鼠的体内保护作用(n＝20)

  组  别           剂量(g/kg)     死亡动物数(只)    动物死亡率(％)

  对照组                                19               95

  妇炎康片            1.2               13               65^*

  盆康宁颗粒          9.4               10               50^**

  盆康宁颗粒          4.7               12               60^*

  盆康宁颗粒          2.4               17               85

结果表明：与对照组比较，盆康宁大剂量组对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、乙型溶血性链球菌感染的小鼠具有显著的体内保护作用。

七、毒性试验

1、急性毒性试验

盆康宁颗粒给小白鼠灌胃，测得一日最大给药量为337.2g生药/kg，相当于临床用量(337.2g生药/kg/46.08g生药/70kg)的512.3倍，连续观察7天，未见动物产生明显毒性反应。

2、长期毒性试验

盆康宁颗粒分别以73.45g、36.72g及18.36g生药/kg体重，灌胃给予大鼠连续六个月与对照组比较，大鼠除凝血时间延长外，在生长情况、进食量、血液学、血液生化学及病理检查均无显著差异，恢复期大鼠亦无显著差异，说明本品毒性较小。

以下通过实施例来进一步阐述本发明药物的制备方法。

实施例1本发明药物的颗粒剂制备

a)按如下重量比称取各原料药，土茯苓45份、苦参20份、金荞麦43份、重楼20份、萆27份、泽泻23份、赤芍27份、莪术15份、牛膝30份和经醋炙的延胡索20份，备用；

b)莪术粉碎成粗粉，回流提取莪术挥发油，提取时间为12小时，挥发油置另器收集备用，蒸馏后的药液另器贮存；

c)将所述重量配比的土茯苓、苦参、金荞麦、重楼、萆、泽泻、赤芍、牛膝和经醋炙的延胡索等9味药及莪术提取挥发油后药渣加8倍量水煎煮3次，每次2小时，合并煎液及b)中药液，过滤，在60℃浓缩至相对密密度为1.10放冷，60％乙醇醇沉，回收乙醇并浓缩，至相对密度1.30的清膏，干燥，得干浸膏；

d)将上述干浸膏粉碎成粉，将提取得的挥发油以少许乙醇溶解，喷雾与粉中，晾干，就制备成了本发明药物的活性组分。

e)将步骤d)制得的活性组分加蔗糖及糊精适量，混匀，用50％乙醇制粒、晾干、整粒、分装、密封，即得。

实施例2本发明药物的胶囊剂制备

a)按如下重量比称取各原料药，土茯苓50份、苦参25份、金荞麦48份、重楼25份、萆32份、泽泻28份、赤芍32份、莪术20份、牛膝35份和经醋炙的延胡索25份，备用；

b)莪术粉碎成粗粉，回流提取莪术挥发油，提取时间为12小时，挥发油置另器收集备用，蒸馏后的药液另器贮存；

c)将所述重量配比的土茯苓、苦参、金荞麦、重楼、萆、泽泻、赤芍、牛膝和经醋炙的延胡索等9味药及莪术提取挥发油后药渣加8倍量水煎煮3次，每次2小时，合并煎液及b)中药液，过滤，在60℃时浓缩至相对密密度为1.12放冷，60％乙醇醇沉，回收乙醇并浓缩，至相对密度1.33的清膏，干燥，得干浸膏；

d)将上述干浸膏粉碎成粉，将提取得的挥发油以少许乙醇溶解，喷雾与粉中，晾干，就制备成了本发明药物的活性组分；

e)将步骤d)制得的活性组分装入明胶硬胶囊。

实施例3本发明药物的片剂制备

a)按如下重量比称取各原料药，土茯苓55份、苦参30份、金荞麦53份、重楼30份、萆37份、泽泻33份、赤芍37份、莪术25份、牛膝40份和经醋炙的延胡索30份，备用；

b)莪术粉碎成粗粉，回流提取莪术挥发油，提取时间为12小时，挥发油置另器收集备用，蒸馏后的药液另器贮存；

c)将所述重量配比的土茯苓、苦参、金荞麦、重楼、萆、泽泻、赤芍、牛膝和经醋炙的延胡索等9味药及莪术提取挥发油后药渣加8倍量水煎煮3次，每次2小时，合并煎液及b)中药液，过滤，在60℃时浓缩至相对密密度为1.15放冷，60％乙醇醇沉，回收乙醇并浓缩，至相对密度1.35的清膏，干燥，得干浸膏；

d)将上述干浸膏粉碎成粉，将提取得的挥发油以少许乙醇溶解，喷雾与粉中，晾干，就制备成了本发明药物的活性组分；

e)将步骤d)制得的活性组分压制成片。

Claims (3)

1、一种治疗慢性盆腔炎的药物，其特征在于它是由下列重量份的原料药制成：土茯苓45～55份、苦参20～30份、金荞麦43～53份、重楼20～30份、萆27～37份、泽泻23～33份、赤芍27～37份、莪术15～25份、牛膝30～40份和经醋炙的延胡索20～30份。

2、权利要求1所述药物的制备方法，它包括下列步骤：

a)称取各原料药，备用；

b)莪术粉碎成粗粉，回流提取莪术挥发油，提取时间为12小时，挥发油置另器收集备用，蒸馏后的药液另器贮存；

c)将所述重量配比的土茯苓、苦参、金荞麦、重楼、萆、泽泻、赤芍、牛膝和经醋炙的延胡索等9味药及莪术提取挥发油后药渣加8倍量水煎煮3次，每次2小时，合并煎液及b)中药液，过滤，在60℃时浓缩至相对密度为1.10～1.15，放冷，60％乙醇醇沉，回收乙醇并浓缩，至相对密度1.30～1.35的清膏，干燥，得干浸膏；

d)将上述干浸膏粉碎成粉，将提取得的挥发油以少许乙醇溶解，喷雾与粉中，晾干，就制备成了本发明药物的活性组分。

3、权利要求1所述药物的制备方法，其中将步骤d)制得的活性组分与颗粒剂常用辅料混合，制成颗粒、分装、密封，即得。