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通过施入梨鼻素提高警觉性的方法及散发梨鼻素的警报装置

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CN1418101A
CN1418101A CN 01803959 CN01803959A CN1418101A CN 1418101 A CN1418101 A CN 1418101A CN 01803959 CN01803959 CN 01803959 CN 01803959 A CN01803959 A CN 01803959A CN 1418101 A CN1418101 A CN 1418101A
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CN
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vomeropherin
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CN 01803959
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Inventor
大卫·L·伯宁纳
路易斯·蒙蒂
克莱福·L·坚宁斯-怀特
Original Assignee
费林药业公司
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    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives, e.g. steroids
    • A61K31/565Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol

Abstract

一种通过给予个体有效剂量的增加警觉性的梨鼻器外激素以增加个体警觉性的方法;以及一种警报装置,经激活后,可释放能增加个体警觉性的梨鼻器外激素。这种方法和装置尤其适用于增加那些对通常的外界刺激不能迅速产生有效反应的个体的警觉性。

Description

通过施入梨鼻素提高警觉性的方法 及散发梨鼻素的警报装置

与本发明相关的背景技术本发明所属技术领域本发明涉及一种通过给予有效剂量的提高警觉性的梨鼻器外激素(vomeropherin)来增加个体警觉性的方法;以及一种警报装置,经激活后,可释放能增加警觉性的梨鼻器外激素。这种方法和装置特别适用于增加那些对外界刺激不能产生迅速有效反应的个体的警觉性。

背景资料烟火警报装置是为提醒建筑物里的人们火灾的发生而设计的。近年来,已经被看作挽救生命的重要装置,并且已经成为大多数家庭和公共建筑物里的必备设施。目前市面出售的大部分家庭火警装置可产生一种听觉信号来警告和/或唤醒在火灾旁边的人。一些火警装置还可发出可视信号比如频闪灯光。

一氧化碳警报器的设计是为提醒建筑物内的人们注意所在建筑物内空气中含有的一氧化碳。一氧化碳警报器正在为家庭所普及,因为一氧化碳不能为无助的个人所察觉(该气体无色无嗅),是不完全燃烧的产物,比如可能是起火、或更常见的是不正常工作的煤气设备(如炉子)所产生。这些警报器也通常可产生可听或可视信号。

警报装置还可用于警示其它一些危险情况,包括且不仅局限于下列情况,氡(一种无味、无嗅、无色气体)、丙烷气体、或甲烷气体的存在,呼吸暂停(呼吸运动暂时中断),或未经许可的侵入(用于防盗警报)。

警报器也可用于那些需要有人作出回应的紧急情况的提醒(通常指非危险状态),比如振铃电话(需要有人接听),蜂鸣或振铃闹钟(需要唤醒某人),门铃(需要有人开门),诸如此类。

然而,对于那些有沉睡倾向的人,无论是由于常见的睡眠失调,药物或酒精导致的睡眠,还是由于如失嗅(嗅觉缺失)、听力障碍、或者视觉缺失等原因所致,通常的刺激(包括烟雾等直接与灾难发生有关的刺激,以及由警报系统发出的刺激信号)也许不能有效地提醒他们警报状态的存在,从而使其作出适宜的反应。

因此建立一种提高个体警觉性的方法是必要的。同样,发明一种能在紧急情况出现时提高个体警觉性,从而使个体能够对警报状态作出更有效反应的警报装置也是必要的。

发明简述在第一个方面,本发明提供了一种能提高个体警觉性的方法,包括向个体的梨鼻器(VNO)施入提高警觉性的有效剂量的具有下述化学式的化合物:

其中:R1为氢、C1-5烷酰(alkanoyl)、或-SO3H、或其盐,R2为氢或亚甲基;R3为氢或C1-4烷基;“a”、“b”、“c”、和“d”中有一个或两个不相邻者是可选择的双键;以及当R2为氢时,“e”为双键或为16α,17α-环氧化物,并且当R2为亚甲基时,“e”不存在并且“f”为双键。

在第二个方面,本发明提供了一个用于提醒个体出现紧急状态的警报装置,包括:(a)一个用于探测紧急状态存在的探测器,以及(b)一个施药装置,可向个体的梨鼻器施入提高警觉性的有效剂量的具有以下化学式的化合物: 其中:R1为氢、C1-5烷酰、或-SO3H、或其盐;

R2为氢或亚甲基;R3为氢或C1-4烷基;“a”、“b”、“c”、和“d”中有一个或两个不相邻者是可选择的双键;以及当R2为氢时,“e”为双键或为16α,17α-环氧化物,并且当R2为亚甲基时,“e”不存在并且“f”为双键;以及,非必选地(c)一种警报工具。发明详述定义除非特别指出,在说明书和权力要求书中使用的下列术语有以下含义。

“警觉性”包含能被外界刺激唤醒和有所反应之义。从而,“提高个体警觉性”的含义则指个体能够被外界刺激唤醒和/或提高个体对外界刺激作出反应的能力,即一种使个体睡眠程度减轻而并未完全唤醒的效果。因而,提高个体警觉性意味着使个体对诸如门铃,电话铃,火灾,烟雾等外界刺激的反应能力得到提高。该个体可以是并未因疾病而导致警觉性削弱的个人,如健康个人。此外,所述个体可以是有下列状况的个体:1)警觉性被削弱的个体,比如服用了某种睡眠诱导剂;和/或2)非健康状态的个体,比如患有某种疾病。

对个体而言,一种“警报状态”是指在该状态下由于个体缺少反应从而可能对该个体或其他人的安全和健康造成有害影响,或者个体应当对某种要求作出回应的情况。因个体对外界刺激缺少反应因而可能使该个体或其他人的安全或健康受到伤害的典型的警报状态包括火灾、烟雾、有毒气体(如一氧化碳)、非法侵入(例如进入该个体的居所)等。由于缺少反应而可能伤害他人的安全和健康的典型的警报状态包括上述所列各种状态和其它一些情况,例如呼吸暂停(如沉睡的婴儿一用于提醒父母这种情况发生的婴儿报警器在市场上可购得)。警报状态还包括病人(例如患有肺部或心血管疾病的病人)可能需要紧急救护以及用“蜂鸣呼叫器”等召唤护理人员时的状态,特别是在家中而回应人员不可能整夜保持清醒的情况下。需要个体对某种要求作出回应(通常指非危险情况)的典型的警报状态包括,正在蜂鸣的闹钟(需要有人被唤醒)、正在振铃的电话(需要有人接听)、响着的门铃(需要有人开门),等等。因而为这类警报状态而设的“警报器”或“警报装置”要不仅能探测因缺少对外界刺激的反应而可能对个体或他人的安全和健康造成伤害的警报状态,还要能探测需要个体对某种要求作出回应的警报状态。

“C1-4烷基”指含有一至四个碳原子的环状的、支链的、或直链的一价烃基,例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、环丙基、丁基、2-丁基、2-甲丙基、1,1-二甲基乙基、和环丙甲基。

“C1-5烷酰基”指基团-C(O)-R,其中R是氢或C1-4烷基。

“有效剂量”指足以提高个体警觉性的药物剂量。

“梨鼻器外激素”(vomeropherin)是一种具有化学感受信使作用的化合物,与特异的梨鼻骨神经上皮受体结合,产生生理或行为效应。“梨鼻器外激素”的药效是通过它与梨鼻器(VNO)的相互作用实现的。

过渡术语“包含”(“comprising”)是个有广泛外延的“包括”的同义词,不排除其它没被提及的元素。梨鼻器外激素在本发明中可采用的提高警觉性的梨鼻器外激素是具有如下化学式的化合物: 其中:R1为氢、C1-5烷酰基、或-SO3H、或其盐;R2为氢或亚甲基;R3为氢或C1-4烷基;“a”、“b”、“c”、和“d”中有一个或两个不相邻者是可选择的双键;以及当R2为氢时,“e”为双键或为16α,17α-环氧化物,并且当R2为亚甲基时,“e”不存在并且“f”为双键。

这些化合物的13位是个手性中心,并且13-甲基具有β构型。当“a”和“b”都不存在且R3是C1-4烷基时,7位也是个手性中心,并且7-烷基具有α构型。

一种优选的梨鼻器外激素是上述化学式的化合物,其中R1是乙酰基,R2和R3是氢,“a”、“b”、“c”、和“d”不存在,“e”是双键,即雌-1,3,5(10),16-四烯-3-基乙酸酯。

另一种优选的梨鼻器外激素是所述化学式的化合物,其中R1是氢,R2是亚甲基,没有R3,有“a”、“c”和“f”而“b”和“d”不存在,即17-亚甲基-1,3,5(10),6,8-五烯-3-醇。

本发明中所用的梨鼻器外激素可按照在本领域里众所周知的通常合成类固醇的方法制备(例见,Fieser,L.F.和M.Fieser,类固醇(Steroids),Reinhold,纽约,1959)。这些特定的反应条件可通过常规的实验所验证。

例如,雌-1,3,5(10),16-四烯-3-醇可用雌酮(雌-1,3,5(10)-三烯-3-醇-17-酮)来制备,即将雌酮和适当量的对甲苯磺酰肼(p-toluenesulfonylhydrazide)置于极性溶剂(比如无水甲醇或乙醇)进行反应并回流,从而得到相应的雌酮对甲苯磺酰腙(p-toluenesulfonyhydrazone)。然后雌酮p-甲苯磺酰腙和正丁基锂在惰性非质子传递溶剂(如无水四氢呋喃、乙醚、二甲氧基乙烷等)中反应,生成雌-1,3,5(10),16-四烯-3-醇。

雌-1,3,5(10),16-四烯-3-醇的酰基衍生物是通过常规方法制备,比如,室温条件下用适当的酐在乙醚/吡啶中进行处理。

上述化合物(其中R2是氢并且“e”是16α,17α-环氧化物)的制备方法将在实施例3中说明。

上述化合物的盐(其中R1是-SO3H)可包括金属盐,如钠、钾、锂盐和类似物。这些盐的合成步骤在下面的实施例4中会详细描述。盐衍生物的优点是结晶和溶解迅速。

如本技术领域人员所熟知的,这些产物的纯化是通过层析法和/或结晶来实现。

这些梨鼻器外激素具有神经兴奋剂的作用,包括基本唤醒效应,如缩短的总睡眠时间和延长的睡眠潜伏期所证明的。它们还能提高个体对外界刺激的警觉性,例如那些与警报状态存在有关的刺激,如火灾、烟雾、或各种可听或可视的警报信号。

它们对正常个体具有提高警觉性的作用;然而,更期望在有沉睡倾向的个体身上发挥作用,无论他们是由于通常的睡眠紊乱、药物或酒精诱导的原因,还是由于失嗅(嗅觉缺失)、听力障碍、或失明等原因所致的对外界刺激的反应能力下降,特别是当刺激与危险情况有关时。给药和施药1)梨鼻器(VNO)本发明涉及一种向VNO中施入能提高警觉性的犁鼻器外激素的非系统性的给药方法。这种给药方法是使梨鼻器外激素这样的药物与VNO(又称“雅科布逊器官”)中的神经化学受体相接触。VNO是有着一个中心腔隙并通过一个小开口与鼻腔相通的小的双侧鼻部器官。腔隙与感觉神经上皮相连,而感觉神经上皮构成具有特定基因位点的化学感觉受体。这些VNO神经上皮的化学感受细胞构成梨鼻神经并且直接通向皮质中央区杏仁状的基底前脑和下丘脑神经核。末梢神经元的远端轴突也在VNO中行使神经化学受体的作用。

2)组分和施药方法本发明的梨鼻器外激素是通过向环境中散发来向个体施药。

这些梨鼻器外激素可以通过喷雾剂发生器向环境中散发,(主要用于向大的封闭区域中喷射),利用一种气体推进剂来将梨鼻器外激素以细小的气雾颗粒的形式散发。一种标准的发生器装有梨鼻器外激素的悬浮液或溶液,并与某种液化的气体推进剂、或者与水、乙醇和一种推进剂的混合物相混合。所述推进剂可以是一种或多种气体,如氯氟碳(CFCs)或其它无毒且不易燃的非氯氟碳气体。推进剂必须也是可挥发性的,以便其一旦被释放到空气中就会蒸发,从而只留下具有提高警觉性作用的梨鼻器外激素。也可使用一种喷雾剂发生器,其中非液化高压气体推进剂与气雾剂液体(内含梨鼻器外激素)分别存放在不同容器中。可能的推进剂的实施例包括氮气、二氧化碳、和一氧化二氮。

当通过喷雾剂被散发时,除非被溶解,化合物是以细微而均匀独立的形式存在的。化合物在喷雾剂组分中的标准比例是占总重量的0.001至2%,优选为0.004至0.10%。

喷雾剂组分中也可含有一种表面活性剂。当然,适合的表面活性剂必须是无毒的,并且优选地可溶解于推进剂中。这类表面活性剂中有代表性的是一些由包含6至22个碳原子的脂肪酸(例如己酸、辛烯酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、亚油酸、桐酸和油酸)与一个脂族多元醇或其环酐(如乙二醇、甘油、赤藓醇、阿糖醇、甘露糖醇、山梨醇和从山梨醇衍化而来的己糖醇酐。注册商标为“Spans”的脱水山梨醇酯有售)形成的酯或偏酯以及它们的聚氧乙烯和聚氧丙烯衍生物。也可使用混合酯,如混合或天然甘油酯。优选的表面活性剂是脱水山梨醇油酸酯,如,有注册商标的可购商品有“Arlacel C”(脱水山梨醇倍半油酸酯)、“Span 80”(脱水山梨醇单油酸酯)、和“Span 85”(脱水山梨醇三油酸酯)。表面活性剂可占组分总重量的0.1-20%,优选为0.25-5%。

在制备喷雾剂时,装备有合适阀门的容器充装适合的推进剂、细散的化合物和非必选的表面活性剂。这些组分在释放前保持在较高压力下。

当梨鼻器外激素作为喷雾剂的形式散发时,散发方法是神经生理学领域的专业技术人员所熟知的。(例如,Tucker,D.和T.Shibuya,Cold Spring Harbor Symp.Quant.Biol.(1965)30:207和Vigouroux,M.等J.Neurosci.Methods(1988)24:57)。

作为基本形式,蒸汽散发的方法是一股恒定的气流源呈气泡穿过一种液体介质。这些梨鼻器外激素也可以干燥粉未或结晶体的形式浸渍于某种如海绵或棉质的材料中(重量比优选为1/30),用以作为蒸汽散发。该蒸汽可通过一种或多种参数共同调节一例如,纯度、温度、水蒸气张力、流速等。不同的兴奋剂如增味剂、香味剂、药物等也可加到蒸气中,可以持续加入,或优选以特定的时间间隔加入。散发时晶粒必须具有均匀的尺寸,不能有大的团块。

这些梨鼻器外激素也可以加到喷向环境中的液体组分(如溶液)中。在这种情况下,各种能够溶解梨鼻器外激素的无毒且不易燃的溶剂或溶剂混合物是适用的,如乙醇、丙二醇、和DMSO(二甲基亚砜)。通常优选乙醇水溶剂。在混合物中乙醇的优选浓度范围是1-4%(体积/体积)。然而由于此溶液并非直接给入鼻通道内,乙醇浓度较高的乙醇水溶剂也可以接受。

上述所提到的各种复合物中梨鼻器外激素的浓度可以是不同的。但是它们必须要有足够高的浓度,使其散放到环境中时,能把有效剂量的化合物施予个人。

3)有效药物水平本发明的梨鼻器外激素对提高男性和女性的警觉性都是有效的,虽然可能在有效药物剂量水平上存在性别差异,剂量范围是0.1ng/100μl至100μg/100μl。直接向VNO腔隙内单次给入至少200pg的剂量,能有效引发短暂的自主反应。若向鼻腔内给药,剂量约为100pg至约100μg,较好约1ng至约10μg,优选10ng至约1μg。

如果药物是通过一种装置直接给入到个体的VNO或鼻腔中,则给药剂量如上所述。然而,如果该药物是通过施放到个体周围的环境中而向个体提供足够浓度的梨鼻器外激素,继而药物通过鼻吸入或向鼻腔的弥散来接触到个体的VNO,那么散发的梨鼻器外激素要想达到有效药物剂量,其含量必须依据以下各因素而有所增加,如,被施药的个体情况、房间内的人数多少、房间大小,以及施药器的位置。

例如,设想平静状态的人平均每分钟排气4升,一个含有100mg梨鼻器外激素的施药器足以供给25立方米的空间,大约相当于一个9英尺×12英尺×8英尺的房间;装有8mg梨鼻器外激素的施药器则足够2立方米的空间使用,如当施药器置于床头板上时。即使房间内有持续的气流,梨鼻器外激素在空气中的丢失也可忽略不计。

因而,本领域技术人员,凭借其技术和本说明书披露内容,便能够计算出使个体得到能增加警觉性的有效药量所需要的相应药物总量。警报装置一个标准的警报装置(无论是用于危险或非危险状态)包括一个用于感觉警报状态(非限定性举例包括火灾、烟雾、非法侵入、或需要接听电话)出现的探测器,和一个或多个诸如喇叭或频闪灯之类的警报工具来发出警报信号。例如,一个烟雾警报器中的探测器,通过光电或离子化方式来感测烟雾的存在。一旦探测器感测到烟雾,一个电信号就传送到音响发生器附属继电器来激活报警工具,比如喇叭,于是产生一个警报信号。

典型地有两类烟雾警报器。离子化烟雾警报器利用一个电离室,包括两块有电位差的电极板,连同一个可发出电离辐射的放射源,通常是极少量的镅-241。探测器是通过测量由于烟雾进入电离室产生的电离作用改变来进行工作的。

另一方面,光电烟雾警报器则利用光线和一个光探测器来感测火灾发生。在通常情况下,来自光源的光线直射通过并错过探测器。然而,烟雾颗粒散射这些光线,继而有一部分光线射向探测器来激活警报工具,如喇叭。

一氧化碳(CO)警报器的探测器,检测CO水平随时间的变化。它可能是在短期内较高的CO水平或者较低水平但持续过长时间。在任一种情况下,当探测器探测到一定水平的CO饱和度时,会发出一个电信号触发喇叭。

利用这些警报装置的探测器,非限定性举例包括探测烟雾、一氧化碳、非法侵入、呼叫连接、或门铃的探测器,可制造本发明的一种警报装置,该警报装置包括一个感觉警报状态的探测器和一个装有能提高警觉性的梨鼻器外激素的施药器。能产生可听和/或可视信号的警报工具,比如喇叭、或灯,也可并入此警报装置。

施药器可置于警报装置的里面或外面。事实上,该施药器优选放置在离个体较近的地方,如个人的床边,以便使梨鼻器外激素能更迅速地被个体接收。

在任何情况下,一旦探测器感测到警报状态,施药器就被触发来释放能提高警觉性的梨鼻器外激素,从而提高个体的警觉性。其它的报警工具,如果存在的话,也同样被触发。

本发明通过以下实施例来说明。实施例1雌-1,3,5(10),16-四烯-3-醇的合成雌酮对甲苯磺酰腙雌酮(270g,1.00mol)和对甲苯磺酰酰肼(232.8g,1.25mol)置于无水甲醇(2.5升)中,回流加热20小时。混合物转移至锥形瓶中冷却。抽吸滤出结晶产物,并用甲醇(300ml)冲洗。通过依次蒸发滤液至2000ml、800ml、和400ml,并且每次都使其结晶,从而进一步获得产物。总产量为433.5g(99%)。1,3,5(10),16-雌四烯-3-醇在氯化钠/冰浴中冷却无水四氢呋喃(8.0升)中的雌酮对甲苯磺酰腙(219.0g,500mmol)。对混合物进行机械搅拌,同时通过双头针加入正丁基锂(2.5M己烷溶液800ml,2.00mol)。混合物在室温搅拌3天。加入冰(250g),其后加入饱和氯化铵溶液(500ml)。搅拌混合不同的相,然后使其澄清。将水相用聚四氟乙烯管吸出并用乙醚(500ml)萃取。两层有机相均依次用相同的饱和碳酸氢钠溶液(500ml)和饱和氯化钠溶液(500ml)的浴器冲洗。干燥有机层(MgSO4)并在真空中蒸发,得到粗制品。继而在500g硅胶60(230-400筛目)上进行快速过滤,用乙酸乙酯/己烷(25∶75,2.5升)洗脱。滤液在真空中蒸发得到结晶物。该产物用甲醇(300ml)/水(75ml)进行再结晶,用甲醇(80ml)/水(20ml)冲洗。进一步用乙酸乙酯/己烷(12.5∶87.5)再结晶得到纯产品(88.9g,70%)。实施例2雌-1,3,5(10),16-四烯-3-醇-乙酸酯的合成向在乙醚(10ml)中的1,3,5(10),16-雌四烯-3-醇(254mg,1.00mmol)依次加入乙酸酐(0.25ml)和吡啶(0.25ml),混合物在室温搅拌16小时。将混合物倒入冰/水中,并用乙醚(2×20ml)萃取。有机萃取物用水、饱和硫酸铜溶液、水、和饱和氯化钠溶液冲洗,干燥(MgSO4)并真空蒸发得到粗制品。在17.5g硅胶60(230-400筛目)上进行快速层析,并用10%-12%乙酸乙酯/己烷洗脱从而纯化粗制品,得到纯产物(192mg,65%)。其它酯可用相应的酐来制备。实施例3雌-1,3,5(10),16-四烯-3-醇-乙酸酯环氧化物的合成将溶于25ml1,2-二甲氧基乙烷(DME)的3-氯过苯甲酸(862.9mg,5.000mmol)加入雌-1,3,5(10),16-四烯-3-醇(636.0mg,2.500mmol)的15mlDME溶液中。搅拌6小时后,将反应混合物倒入140g的5%(w/w)五水硫代硫酸钠中,并萃取到三份100ml乙酸乙酯中。合并的萃取液用100ml饱和碳酸氢钠和三份100ml盐水冲洗,用硫酸镁干燥,用硅藻土503过滤。残留物用50ml乙酸乙酯冲洗,并减压浓缩合并滤液。残留物进行快速层析(20%乙酸乙酯/己烷,硅胶),然后用乙酸乙酯结晶,得到有光泽的白色片晶(349.9mg,1.294mmole,52%),熔点217-219℃,用TLC(薄层层析)(20%乙酸乙酯/己烷,硅胶;Rf0.32;原材料Rf0.50)检测是均匀的。

把乙酸酐(0.70ml,7.4mmol)加到上述制备物(400.0mg,1.479mmol)的无水吡啶(2.4ml,30mmol)的悬浮液中。搅拌18小时后,加入甲基叔丁基醚(MTBE,15ml),反应混合物用三份5ml 1N盐酸、5ml饱和硫酸铜、5ml饱和碳酸氢钠、和5ml盐水冲洗,用硫酸镁干燥,并用硅藻土503过滤。残留物用5ml MTBE冲洗,并减压浓缩合并滤液。残留物用95%乙酸乙酯进行再结晶,经活性炭中间处理,得到细小的白色片晶(295.1mg,0.9446mmol,64%),熔点114-115℃,用TLC(20%乙酸乙酯/己烷,硅胶;Rf0.36;原材料Rf0.24)检测是均匀的。实施例4雌-1,3,5(10),16-四烯-3-基-硫酸钾盐的合成把三氧化硫/吡啶复合物(3.8g,23.9mmol)加入溶有雌-1,3,5(10),16-四烯-3-醇(1.00g,5.93mmol)的10ml无水二甲基甲酰胺(保存于分子筛)中。搅拌4小时后,将悬浮液滴入200ml含三乙醇胺(11.73g,78.62mmol)的水中,同时快速搅拌,所得溶液经粗糙玻璃料过滤。将滤液加入20ml溶有碳酸钾(7.00g,50.6mmol)的水中,同时快速搅拌,再经粗糙玻璃料过滤。残留物用10ml水冲洗,之后真空下用P2O5干燥,得到固状物(1.37g,3.68mmol,产率94%),熔点210-215℃(dec.)。实施例5三种方法用来评价睡眠:1)睡眠研究,2)定量脑电图描记法,和3)心理测试。该研究采用随机、单盲、安慰剂-对照试验设计来进行。1.试验参加者的选择和准备工作筛选在试验开始前几天就通过临床会诊和检查进行。另外,Hamilton A和D、以及Covy测验也被用来诊断伴随的焦虑或情感障碍。每个参加者都有一份详尽的有关睡眠习惯和睡眠病状的问卷。入选本研究的标准包括Covy测验得分是12分或以下,同时Hamilton A和D的测验得分是8分或以下,并且没有任何身体或精神疾病。10名身体和精神健康的年轻成年男性入选本试验。他们都是正常的睡眠者(即夜间没有入睡或持续睡眠困难,每晚睡眠6到8.5小时,以及日间处于警觉状态)。

在试验当天,他们被禁止打瞌睡,禁饮含酒精或咖啡因的饮料,并且保持一致的日常活动水平。10名研究对象被分成两组,每组5人,对其中一组施予试验化合物,另一组作为对照。2.试验化合物的准备试验化合物通过一个人工控制的梨鼻器外激素施药器(MVO)施入VNO。这个施药器包括一个可以提供1ml脉冲气流的气源;一个阀门系统,它可使脉冲气流经过或绕过一个装有30mg USP棉(事先用1ml的1mg/ml试验化合物(雌-1,3,5(10),16-四烯-3-基乙酸酯)的乙醇溶液浸泡,并使其干燥过夜)的槽;一个单向阀;和一个可以置于鼻孔内的喷嘴,以便直接给入VNO腔隙。用1ml脉冲气流,MVO可向VNO施入200pg的试验化合物。3.多导睡眠扫描检查和VNO刺激本研究中,受试者在睡眠试验室呆一夜,并仅在第一个小时内接受传统的多导睡眠扫描检查(polysomnography)(PSG)。设立这个短期记录是基于先前的研究结果,即单剂量的梨鼻器外激素进行的VNO刺激在刺激后的一小时内产生反应。开始此记录前,每位受试者被问及当天发生的令人苦恼或需要辩解的事情,使睡意瓦解。也记录最后用餐和体育运动(如果可行)的时间。为测定试验化合物是否可影响日间活动度、或顺行性记忆,在睡前和清晨对判断力和运动技能都要进行评估。为此目的,受试者需要接受迷宫测验、数字符号替换测验、左右侧协调性测试(dot test)以及数字重复测验,这些测试法在一本先前出版物中有描述(Monti,J.M.,1989,健康和疾病状态下的慢波睡眠(Slow Wave Sleep in Health andDisease).在:Waukier A.,Dugovic C.和Radulovacki M.所编“慢波睡眠”一书中,纽约,Raven出版社.pp.331-322)。

在“熄灯”前,受试者被要求仰卧。将MVA置于右鼻孔,它的喷嘴直接朝向右侧VNO开口。随后,再将MVA置于左鼻孔来刺激左侧VNO。对每个VNO施予两脉冲的空气、或试验化合物、或安慰剂。30分钟后重复同样步骤,在此时研究人员会进入房间并叫醒受试者(如果睡着的话),因而每个受试者接受的梨鼻器外激素的总剂量都是800pg。

施入试验化合物之前,睡眠每隔30分钟,每个受试者都要填写一份简短的调查表,来记录自己是否入睡的感知、估计所用的被唤醒的时间、以及醒来的次数。此外,还用一个3项模拟量表(0到10分,分值越高显示睡眠程度越深)来评测睡眠程度,包括:a)重新入睡的难易;b)焦虑程度;以及c)睡眠质量自我评价(self ratedlevel of sleepiness)。该量表在水平线的未端呈现相反状态,包括“完全清醒-完全入睡”、“极其不安-极其平静”、以及“我想睡但睡不着-我可以非常容易地重新入睡”。记录时间是晚上10点至次日早晨6点。第一个小时里记录额部、顶部、和枕部的脑电图(EEG)、眼电图、和肌电图。这些记录被编并且进行盲评,包括从“熄灯”到阶段I睡眠第一分钟出现的非快速眼球运动睡眠潜伏期、总的清醒时间、入睡以后的清醒时间、和总睡眠时间。入睡阶段的划分依从Rechtschaffen和Kales的标准(1968)。每隔30分钟记录的所有变量都分别进行评分。醒来次数则记录完整的一个小时。

次日清晨,所有的受试者要完成一份多选问卷,包括的内容有:最后一次被打扰后的睡眠潜伏期、估计的睡眠时间、醒来次数、和睡眠质量。通过在一个9项模拟量表上定位置来对清醒时的一般状况进行测评。此外,所有受试者还要和入睡前一样,接受认知和运动测试。4.睡眠参数的评分本研究评估的睡眠参数包括:总睡眠时间(TST)或在记录过程中的睡眠量、睡眠效率(SE)或睡眠百分比、入睡潜伏期(SOL)或从开始记录至入睡的时间。睡眠从第一个完整出现阶段I睡眠的分钟开始加深。非快速眼球运动睡眠是通过阶段1、阶段2、阶段3、和阶段4的出现来评分,而快速眼球运动(REM)睡眠的评分是通过去同步化脑波型的出现、眼球运动、和扁肌张力来进行。也测定了所有这些阶段的潜伏期,对REM睡眠潜伏期的测定尤其精细。也测定了每个阶段的持续时间,并用所占总睡眠时间的百分比来表示(每阶段睡眠时间除以总睡眠时间,再乘以100)。每个受试者也通过回答一个简短问卷和视觉模拟量表来汇报其睡眠体验。5.试验结果A.通过多导睡眠扫描(polysomnography)检查进行评价PSG的结果总结于表1,与对照组相比,表明试验组的SOL延长、TST缩短、开始睡眠后清醒时间减少。

对照组SOL是16分钟,而试验组为21分钟。对照组TST是26分钟,而试验组是14.3分钟。两组的SOL和TST存在统计学差异(P<0.05)。B.主观评价a)主观评价-在30分钟间隔的自我评价对照组的睡眠潜伏期在10分钟以上,在受试者之间具有变化的清醒次数,从零到超过三不定。试验组的睡眠潜伏期是在10到30分钟之间,有3次或更多次的清醒。b)主观评价-对嗜眠的自我评价结果总结于表II,显示了嗜眠量表的评分结果。在试验初期,试验组和对照组没有显著差异。给药后,对照组的嗜眠感觉降低。c)睡眠潜伏期如表III所示,对照组的睡眠潜伏期短于30分钟,而试验组的睡眠潜伏期则超过30分钟。d)睡眠持续时间如表IV所示,试验组所报告的总睡眠持续时间是在4到6个小时之间,而对照组为7到8个小时。e)睡眠质量睡眠质量被归类为“被妨碍”或“未被妨碍”。大部分受试者的反应是“未被妨碍”。然而,试验组的一位受试者认为自己的睡眠“被妨碍”。f)清晨醒来时的状态受试者对醒来状态的回答分为“平静而精神焕发”、“疲倦”、或“昏昏欲睡”。所有的回答都是“平静而精神焕发”或“疲倦”,与处理方式无关。通过视觉模拟量表的评价并没有显示用安慰剂处理的对照组和用试验化合物处理的试验组之间在晨起时的状态有任何差别。g)运动技能认知测试将晚上和次日凌晨所做的顺行性记忆、判断力、或运动灵巧性的测试评分相比较,对照组和试验组均无改变。6.结论试验化合物雌-1,3,5(10),16-四烯-3-基乙酸酯显示了基本唤醒效果,以缩短的TST为证。在给药组,记录的睡眠潜伏期和受试者个人的回答明显相关。那个报告说睡眠很差的受试者,在PSG中显示出相对应的短的总睡眠时间。

对照组在主观评价和PSG分析上也有类似结果。通过模拟量表所做的主观睡眠质量评价与PSG数据是一致的。上述数据似乎表明试验化合物并未削弱受试者的主观睡眠感受。治疗前后认知测验的阴性改变可进一步证实本结论。

在早晨的小问答中,给药组报告在VNO刺激后的睡眠潜伏期长于30分钟,与之相反,对照组报告的睡眠潜伏期短于30分钟。与对照组相比,给药组报告的睡眠时间较短。结合给药组的PSG数据,上述有显著意义的发现提示,试验化合物可能具有精神兴奋剂的效果。

表I通过多导睡眠扫描检查评定雌-1,3,5(10),16-四烯-3-基乙酸酯和安慰剂对人体的作用对照组平均值(分钟)           试验组平均值(分钟)睡眠潜伏期(SOL)           16                             21入睡后清醒时间            17.7                           16.3总睡眠时间(TST)           26.0                           14.3表II给予雌-1,3,5(10),16-四烯-3-基乙酸酯和安慰剂后,受试者嗜眠感觉的主观评价首次打扰                        二次打扰(试验初始)                    (60分钟,相隔)安慰剂                   7.5                            8.9试验化合物               6.0                            3.2表III睡眠潜伏期<30分钟               >30分钟n                      n试验化合物               0                      5安慰剂                   5                      0

表IV睡眠持续时间4-6小时           7-8小时试验化合物              5                  0安慰剂                  0                  5虽然本发明已经参考其特定的具体实施例而加以描述,但是对于本领域技术人员来说,可以做多种的改变,以及有多种的等效物可以取代,而不偏离本发明的真正精神和范围。此外,可以做许多修改来适合特殊的组分、或装置,而不偏离本发明的目的。所有这些改动均在所附本发明专利申请权利要求范围内。

Claims (21)

1.一种提高个体警觉性的方法,包括向个体梨鼻器施入有效剂量的具有以下化学式的化合物: 其中:R1为氢、C1-5烷酰、或-SO3H、或其盐,R2为氢或亚甲基;R3为氢或C1-4烷基;“a”、“b”、,“c”、和“d”中有一个或两个不相邻的者是可选择的双键;以及当R2为氢时,“e”为双键或为16α,17α-环氧化物,并且当R2为亚甲基时,“e”不存在并且“f”为双键。
2.根据权利要求1所述的方法,其中所述施入化合物包括向个体周围的环境中散发所述化合物。
3.根据权利要求1所述的方法,其中R1是乙酰基,R2和R3是氢,“a”、“b”、“c”、和“d”不存在,并且“e”是双键,即其中所述化合物是雌-1,3,5(10),16-四烯-3-基乙酸酯。
4.根据权利要求1所述的方法,其中所述警觉性的提高表现为对外界刺激增加的反应性,所述外界刺激包括警报信号。
5.一种提醒个体警报状态存在的警报装置,包括:(a)一个用来探测警报状态存在的探测器,以及(b)一个可向所述个体梨鼻器施入有效剂量的能提高个体警觉性的,具有以下化学式化合物的施药器: 其中:R1为氢、C1-5烷酰、或-SO3H、或其盐;R2为氢或亚甲基;R3为氢或C1-4烷基;“a”、“b”、“c”、和“d”中有一个或两个不相邻者可选择的双键;以及当R2为氢时,“e”为双键或为16α,17α-环氧化物,并且当R2为亚甲基时,“e”不存在且“f”为双键。
6.根据权利要求5所述的警报装置,其中所述施药器向所述个体周围环境中散发所述化合物。
7.根据权利要求5所述的警报装置,其中R1是乙酰基,R2和R3是氢,“a”、“b”、“c”、和“d”不存在,并且“e”是双键,即其中所述化合物是雌-1,3,5(10),16-四烯-3-基乙酸酯。
8.根据权利要求5所述的警报装置,其中所述被探测的警报状态是火灾、一氧化碳、甲烷、丙烷、氡气、或非法侵入。
9.根据权利要求5所述的警报装置,其中所述个体是一个呼吸暂停的个体。
10.根据权利要求5至9所述的警报装置,进一步包括一个能产生可听和/或可视信号的警报装置。
11.一种能通过个体梨鼻器来提高个体警觉性的成分,包括具有以下化学式的化合物: 其中:R1为氢、C1-5烷酰、或-SO3H、或其盐;R2为氢或亚甲基;R3为氢或C1-4烷基;“a”、“b”、“c”、和“d”中有一个或两个不相邻者是可选择的双键;以及当R2为氢时,“e”为双键或为16α,17α-环氧化物;并且当R2为亚甲基时,“e”不存在且“f”为双键。
12.根据权利要求11所述的成分,其中R1是乙酰基,R2和R3是氢,“a”、“b”、“c”、和“d”不存在,并且“e”是双键,即其中所述化合物是雌-1,3,5(10),16-四烯-3-基乙酸酯。
13.根据权利要求11所述的成分,其中所述警觉性的提高表现为对外界刺激增加的反应性,所述外界刺激包括警报信号。
14.一种具有以下化学式的化合物的应用: 其中:R1为氢、C1-5烷酰、或-SO3H、或其盐;R2为氢或亚甲基;R3为氢或C1-4烷基;“a”、“b”、“c”、和“d”中有一个或两个不相邻者是可选择的双键;以及当R2为氢时,“e”为双键或为16α,17α-环氧化物,并且当R2为亚甲基时,“e”不存在且“f”为双键,用于制造一种可提高个体警觉性的成分。
15.根据权利要求14所述的应用,其中R1是乙酰基,R2和R3是氢,“a”、“b”、“c”、和“d”不存在,并且“e”是双键,即其中所述化合物是雌-1,3,5(10),16-四烯-3-基乙酸酯。
16.根据权利要求14所述的应用,其中所述警觉性的提高表现为对外界刺激增加的反应性,所述外界刺激包括警报信号。
17.一种提高没有因疾病而导致警觉性降低的个体的警觉性的方法,包括向所述个体的梨鼻器给予有效剂量的具有以下化学式的化合物: 其中:R1为氢、C1-5烷酰、或-SO3H、或其盐;R2为氢或亚甲基;R3为氢或C1-4烷基;“a”、“b”、“c”、和“d”中有一个或两个不相邻者是可选择的双键;以及当R2为氢时,“e”为双键或为16α,17 α-环氧化物,并且当R2为亚甲基时,“e”不存在且“f”为双键。
18.根据权利要求17所述的方法,其中所述给予化合物包括向所述个体周围环境中散发所述化合物。
19.根据权利要求17所述的方法,其中R1是乙酰基,R2和R3是氢,“a”、“b”、“c”、和“d”不存在,并且“e”是双键,即其中所述化合物是雌-1,3,5(10),16-四烯-3-基乙酸酯。
20.根据权利要求17所述的方法,其中所述警觉性的提高表现为对外界刺激增加的反应性,所述外界刺激包括警报信号。
21.根据权利要求17所述的方法,其中所述个体是健康个体。
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