CN1326364A - 含有丙二醇和异丙基链烷酸酯的抗病毒制剂 - Google Patents

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Abstract

含有存在于可药用载体中的抗炎剂糖皮质激素和核苷类似物抗病毒剂的局部组合物,其特征在于,所述载体含有约15－约25重量%的丙二醇和约10－约25重量%的异丙基C12—C22链烷酸酯。所述组合物用于治疗或预防疱疹感染,其显示良好的抗病毒和治疗效果,同时具有改善的储存期。

Description

含有丙二醇和异丙基链烷酸酯的抗病毒制剂
技术领域
本发明涉及含有抗炎剂和抗病毒剂的适合于口面部用药或生殖器用药的局部抗病毒制剂。本发明还涉及应用所述制剂治疗或预防疱疹病毒以及涉及所述制剂的制备方法。
背景技术
国际专利申请WO96/24355记载了含有存在于可药用载体中的局部用抗病毒物质和抗炎糖皮质激素的药物组合物。该申请中公开的载体包括用于各个活性试剂的传统制剂，即传统抗病毒制剂与传统糖皮质激素制剂相结合。这种联合制剂含有大量组份，从而有可能相互作用，导致未知的稳定性和理化特性。
欧洲专利申请EP44543涉及无环核苷抗病毒剂无环鸟苷的水包油型制剂，该专利申请记载：含有至少30重量％、优选至少40重量％丙二醇的载体对于有效的局部渗透是必须的。这种制剂(称为MAC制剂)形成了最广泛市售的局部无环鸟苷制剂的基础。
WO91/11187国际专利申请涉及无环核苷抗病毒剂喷昔洛韦的水包油型或水性局部制剂。这些制剂必须含有至少30重量％、优选至少35重量％的丙二醇。欧洲专利申请EP416739涉及含有至少30重量％丙二醇和癸基甲基亚砜乳化剂的喷昔洛韦局部制剂。WO93/00905国际专利申请涉及含有至少30重量％、优选至少35重量％丙二醇和聚乙二醇1000单鲸蜡基醚乳化剂的喷昔洛韦局部制剂。
对于传统的药物来说，含有强亲脂性组份例如氢化可的松和中度疏脂性组份例如无环核苷类似物的组合产品制剂是有困难的，但对于局部制剂来说，由于必须考虑到活性成分释放到靶组织的释放速率，上述组合产品制剂甚至更困难。正如上面两段所述出版物所描述的那样，为了使抗病毒剂足够地渗入到皮肤或皮肤粘膜中，制备无环核苷制剂时应用高含量的丙二醇被认为是必须的。然而，我们已经发现：当常规的高浓度丙二醇载体被用来制备上述WO96/24355范围内的有效的抗病毒组合物(即含有糖皮质激素和抗病毒剂的组合物)时，这些常规载体导致产品的储存期较短，不能达到最佳的抗病毒和治疗效果。
发明的公开
本发明提供一种含有存在于可药用载体中的抗炎糖皮质激素和核苷类似物抗病毒剂的局部组合物，其特征在于，所述载体含有约15-25重量％的丙二醇和约10-25重量％的异丙基C12-C22链烷酸酯。
在本发明中，这种由较低浓度丙二醇和异丙基链烷酸酯的组合使抗病毒组份具有良好的渗透性和释放特性，同时避免由常规抗病毒组合物显示的不稳定性。
本发明的组合物用于治疗或预防由疱疹科病毒成员引起的疾病，例如1型单纯性疱疹病毒(主要为口面部感染)、2型单纯性疱疹病毒(主要为生殖器感染)、水痘带状疱疹病毒初始感染(水痘)和继发感染(带状疱疹)以及6型和8型人疱疹病毒(涉及卡波济氏(Kaposi’s)肉瘤皮肤疾病)等。本发明中的预防包括防止感染(包括防止扩散到邻近健康组织)和防止以前的疱疹病毒的再激活，例如神经组织中潜伏疱疹的再激活。
本发明另一方面提供上面定义的组合物在药物中的应用，特别是在制备用于治疗或预防人疱疹病毒(尤其是1型单纯性疱疹病毒和2型单纯性疱疹病毒)感染的局部药物中的应用。本发明的一个相关方面提供一种治疗或预防人疱疹病毒感染的方法，包括把上述局部组合物给药于需要治疗或预防的个体。
此处所述的重量百分比指相对于组合物重量的组份重量。
优选的抗病毒剂包括更昔洛韦、N-7更昔洛韦、双羟甲基环丙基甲基鸟嘌呤、Lobucovir、Adefovir和Cidofovir等。特别优选的抗病毒剂包括喷昔洛韦、9-[4-羟基-2-(羟甲基)丁基]鸟嘌呤(H2G)，特别是无环鸟苷。所述抗病毒剂可以是前药形式，其在原位被例如表皮酯酶或黄嘌呤氧化酶代谢形成抗病毒剂例如上面列举的抗病毒剂。
所述抗病毒剂以各个核苷的基本常规浓度存在于制剂中，例如其浓度为0.5-15重量百分比、优选1-7重量百分比例如约4-5重量百分比。有利地，该制剂大部分或完全被抗病毒剂所饱和。
糖皮质激素的例子包括阿氯米松、地奈德、氟强的松、氟米松、氢化可的松及其酯例如氢化可的松丁酸酯或氢化可的松乙酸酯、氯倍他松、丙炎松、倍他米松、丁地去炎松、去羟米松、二氟拉松(diflorosane)、氟轻松(fluocinolone)、醋酸氟轻松(fluoccinonid acetonide)、氟可龙、氟替卡松、醋丙甲泼尼龙、莫美达松和rofleponide等。优选较弱的糖皮质激素例如Nordic1类中的糖皮质激素。特别优选氢化可的松及其酯。
制剂中糖皮质激素的含量基本为各个糖皮质激素的常规浓度，所述常规浓度是糖皮质激素领域技术人员所熟知的，通常落于0.005-12重量％、例如0.1-10重量％。例如，当应用弱的(Nordic1类)糖皮质激素例如氢化可的松时，制剂中可以含有0.1-10重量％、优选0.5-2重量％例如1重量％的氢化可的松。
取决于所用载体，所述糖皮质激素和抗病毒组份可以呈基本上溶解的形式，但方便地从微粉原料制备，所述原料例如那些具有大于75％、优选大于90％的颗粒的粒径小于定义粒径。例如糖皮质激素氢化可的松方便地从粒径小于5μm的原料制备。抗病毒无环鸟苷或喷昔洛韦方便地具有小于15μm、优选小于7μm的粒径。
通常地，本发明的组合物是两相的，含有分散的油相和水相，或者为水包油形式或油包水形式乳剂。优选地，所述组合物含有分散的油相和连续的水相。所述异丙基链烷酸酯和通常为亲脂性的糖皮质激素组份将优先存在于油相中，而抗病毒核苷将通常存在于水相中，通常还连同丙二醇共同存在于水相中。
油相组份可含有常规的脂肪和油及其酯，其记载在欧洲和其它药典中。油相组份优选脱脂的(non-greasy)、非染色和可清洗的组份。常规药用油相组份包括矿物油例如凡士林和液体石蜡等，链烷酸例如硬脂酸和脂肪醇如鲸腊硬脂醇、直链或支链单或二烷基酯例如二异丙基己二酸酯、硬脂酸异鲸蜡酯、椰子脂肪酸的丙二醇双酯、油酸癸酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸-2-乙基己酯和其它2-乙基己酸酯等。
优选的异丙基链烷酸酯包括月桂酸酯、肉豆蔻酸酯、棕榈酸酯、硬脂酸酯、花生酸酯或二十二烷酸酯，特别是肉豆蔻酸异丙酯。本发明的组合物中异丙基链烷酸酯的含量约为10-25重量％、优选约12-18重量％、例如约15重量％。
本发明组合物含有约15-约25重量％的丙二醇、例如约18-约22重量％的丙二醇。方便地，丙二醇含量为约20重量％，因为该浓度通常保证良好的防腐效果而不需要在该组合物中另外加入防腐剂。
本发明组合物方便地含有乳化剂(表面活性剂)，通常含量为0.05-5、优选0.1-1重量％。欧洲药典记载了许多可药用乳化剂包括阳离子型、阴离子型和非离子型乳化剂。
示例性非离子乳化剂包括聚乙二醇单鲸蜡基醚，例如聚乙二醇1000单鲸蜡基醚、乙二醇或二乙二醇单硬脂酸酯、甘油酯例如榆树酸酯、油酸酯、硬脂酸酯等，月桂基醚化合物例如lauromacrogols、聚氧乙烯单甲基醚、单或双甘油酯、nonoxinols、辛苯昔醇octoxinols、泊咯沙姆例如泊咯沙姆407、polyoxyl蓖麻油、硬脂酸聚烃氧基酯、聚山梨醇酯、聚乙烯醇、丙二醇二乙酸酯和脱水山梨醇酯等。其中泊咯沙姆188为优选的非离子表面活性剂。
示例性阴离子表面活性剂包括单硬脂酸铝、硬脂酸钙、硫酸蓖麻油、硬脂酸镁、pendecamaine、油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酰基富马酸钠、十四烷基硫酸钠和硬脂酸锌等。优选的非离子乳化剂为月桂基硫酸钠。
本发明的组合物还包括传统辅料例如表面麻醉剂、防晒剂、矫味剂、香味剂、润肤剂或肤色调节剂(skin tone colourants)和掩蔽剂。
可以通过常规混合技术制备本发明的组合物。优选地，所述组合物通过常规双相混合技术制备，其中油相和水/丙二醇相分别单独混合，均相化，在混合前恢复至常温。可以在混合前或混合后把活性成分(即糖皮质激素和核苷类似物)加入到其各自的油相和水相中。为了使重结晶的趋势最小化，优选在两相混合后加入活性成分。这意味着加入活性成分时具有更大的体积，另外，所述双相混合物通常在较低温度。
因此本发明另一方面提供一种制备抗病毒组合物的方法，包括使含有10-25重量％(相对于所需制备制剂的总重量)异丙基链烷酸酯的油相达到确定温度；使含有15-25重量％(相对于所需制备制剂的总重量)丙二醇的水相达到确定温度；把这两相混合，任选均相化，任选地使所述混合物冷却至低温，加入有效量的抗炎糖皮质激素和核苷类似物抗病毒剂，然后使得到的混合物均相化。
所需治疗或预防的病毒疾病例如唇部和/或生殖器的单纯性疱疹病毒损害或带状疱疹(即shingles)是发作性的。正如所有抗病毒治疗一样，当感染到初发损害的休眠疱疹病毒被检测出或者被怀疑后，需要尽可能快地开始应用药物。例如，当疱疹损害的首次可视症状变得可识别前1天或数天，许多人在将感染的病灶部位经历温热感或麻刺感。优选地此时开始应用本发明组合物。对于一些病人，遇到某些刺激例如在滑雪时或受到热带阳光紫外照射时、严重的情感压力或月经等将诱导某些特殊部位疱疹损害被激活。如果遇到这些刺激，本发明组合物可以通过预防的方式应用。在上述两种事件中，当需要时，易于感染疱疹损害的人们将方便地保存组合物以便轻易地迅速应用。因此，需要使本发明组合物在不冷冻情况下具有较长的储存期，因此所述药物可以在家保存或工作时保存和/或旅行时被携带。
发作期间，通常将所述组合物以每天2-12次的频率应用于初期或明显损害部位，例如每3小时应用一次。优选地，至少持续用药至结硬痂期(通常首次感觉到发作后3-10天)为止。
优选地，本发明组合物存在于含有0.25-50ml的管子中。方便地，所述管子含有组合物的量足以用于单次感冒(cold)或生殖溃疡发作，例如1-5ml。这将允许每天数次应用，持续时间不长于1周或10天，弃去残余物，从而尽可能缩小可能的开管感染和/或由共用同一管的人之间形成的交叉感染。
可以检测本发明组合物的临床前效果，如实施例所示，或者通过WO96/24355和WO96/24963中描述的所采用的免疫模型转移测定。
附图的简要说明
本发明的不同方案将通过实施例(非限制性实施例)方式和下列附图来举例说明：
图1表示损害得分对时间的关系图，其中所述动物为被疱疹病毒感染的豚鼠，对其局部给药本发明的组合物或安慰剂。
图2表示损害得分对时间的关系图，其中所述动物为被疱疹病毒感染的豚鼠，对其局部给药含有常规载体的组合物或安慰剂。
图3表示损害得分对时间的关系图，其中所述动物为被疱疹病毒感染的豚鼠，对其局部给药本发明范围之外的组合物或安慰剂。
图4显示常规制剂中晶体生长的显微图。
图5显示本发明制剂中缺乏晶体生长的显微图。
图6表示损害得分对时间的关系图，其中所述动物为疱疹感染的豚鼠，对其局部给药本发明的组合物或WO96/24355实施例3中制备的组合物。
图7表示损害得分对时间的关系图，其中所述动物为疱疹病毒感染的豚鼠，对其局部给药本发明的组合物或类似于WO96/24355制备的组合物。
详细描述
实施例1从下列成分制备本发明的组合物：油相
鲸腊硬脂醇        6.75g    6.75％
凡士林            10.00g   10.0％
液体石蜡          5.65g    5.65％
肉豆蔻酸异丙酯    15.00g   15.0％水相
丙二醇            20.00g   20.0％
十二烷基硫酸钠    0.80g    0.8％
泊咯沙姆188       1.00g    1.0％
纯净水            34.8g    34.8％活性成分
无环鸟苷          5.00g    5.0％
氢化可的松        1.00g    1.0％无环鸟苷的粒径(Recordati微粉化，USP23/BP93/Eur Ph III)为10％＝2μm，50％＝4μm，90％＝7μm&100％＝15μm。氢化可的松的粒径(Pharmacia&Upjohn微粉化USP/EP/BP)为100％＜5μm，几何平均粒径2μm。纯化水经反渗透处理。
把油相和水相加入到各自的混合容器中，使其各自在搅拌下加热到70℃。当这两相达到相同温度时，把上面的油相倾入到水相中，同时以可能的最高速度(以避免把空气吸入到混合物中)维持搅拌3-5分钟。将这样得到的乳化混合物均相化，并在持续搅拌下冷却至32-25℃。加入活性成分，持续搅拌直至活性成分被湿润和被混合。将混合物再次均相化，冷却直至乳膏变稠，包装前的温度约30℃。
实施例2
从下列成分制备本发明的喷昔洛韦/氢化可的松组合物：油相
鲸腊硬脂醇        6.75g    6.75％
凡士林            10.00g   10.0％
液体石蜡          5.65g    5.65％
肉豆蔻酸异丙酯    15.00g   15.0％水相
丙二醇            20.00g   20.0％
十二烷基硫酸钠    0.80g    0.8％
泊咯沙姆188       1.00g    1.0％
纯净水            34.8g    34.8％活性成分
喷昔洛韦          5.00g    5.0％
氢化可的松        1.00g    1.0％氢化可的松的粒径(Pharmacia&Upjohn微粉化USP/EP/BP)为100％＜5μm，几何平均粒径2μm。纯化水经反渗透处理。喷昔洛韦被微粉化至5μm平均粒径。
把油相和水相加入到各自的混合容器中，使其各自在搅拌下加热到70℃。当这两相达到相同温度时，把上面的油相倾入到水相中，同时以可能的最高速度(以避免把空气吸入到混合物中)维持搅拌3-5分钟。将这样得到的乳化混合物均相化，在持续搅拌下冷却至32-25℃。加入活性成分，持续搅拌直至活性成分被湿润和被混合。将混合物再次均相化，冷却直至乳膏变稠，包装前的温度约30℃。对比实施例1
按照EP44543记载和要求保护的方法，应用该现有技术MAC载体，从下列成分制备无环鸟苷/氢化可的松组合物：油相
鲸腊硬脂醇        33.75g    6.75％
凡士林            50.0g     10.0％
液体石蜡          28.25g    5.65％水相
丙二醇            200.0g    40.0％
十二烷基硫酸钠    4.0g      0.8％
泊咯沙姆188    5.0g       1.0％
纯净水         148.82g    29.8％活性成分
无环鸟苷       28.19g     5.0％
氢化可的松     5.02g      1.0％
基本上按照实施例1的方法混合上述成分。对比实施例2
应用低浓度(相对于现有技术MAC制剂)的丙二醇(PG)但不应用本发明组合物的异丙基链烷酸酯(IPM)，从下列成分制备得到无环鸟苷/氢化可的松组合物：油相：
鲸腊硬脂醇        6.75g     6.75％
凡士林            10.00g    10.0％
液体石蜡          5.65g     5.65％水相
丙二醇            25.00g    25％
十二烷基硫酸钠    0.80g     0.8％
泊咯沙姆188       1.00g     1.0％
纯净水            44.8g     44.8％活性成分
无环鸟苷          5.00g     5.0％
氢化可的松        1.00g     1.0％基本上按照实施例1描述的方法混合上述成分。生物学实施例1
在豚鼠模型(Alenius等，J.Inf.Dis.145569-573(1982))中测定对比实施例和本发明组合物的抗病毒效果。总之，所述模型涉及在豚鼠背部表面脱毛区域建立单纯性疱疹病毒初发感染。接种24小时后，把测试组合物和安慰剂组合物涂于初发疱疹损害区域。每天重复两次该局部给药，持续3或4天。以双盲方式每天对损害表观进行评分，将多个动物的分数平均，其中：
0表示损害没有发展
1表示损害有一些扩展
2表示有数处损害，一些融合
3融合损害最大量发展
图1显示本发明组合物(实施例1)相对于代表未被抑制的病毒生长的安慰剂制剂(类似于对比实施例1中的MAC制剂，但没有活性成分)的结果。图2显示相对于相应安慰剂组的基本上为现有技术的组合物(对比实施例1-MAC制剂中无环鸟苷和氢化可的松)。图3显示相对于安慰剂组的本发明范围之外的组合物(对比实施例2，低PG/不含IPM)。
首先关于安慰剂制剂，很明显如果抗病毒剂不与糖皮质激素联合用药，3天内将受到严重损害，8天以上仍然没有愈合。
新鲜制备按照上述WO96/24355(对比实施例1)所述应用抗病毒剂/糖皮质激素联合的组合物，该组合物含有在常规MAC制剂中的抗病毒核苷类似物和抗炎糖皮质激素。该制剂显示重度损害的延迟发展(第1-5天)，同时在某种程度上降低了损害的强度(第6天最大得分为2)。如WO96/24355所提示的那样，这样的制剂可以用于治疗和预防疱疹感染。然而，如测试实施例1中所述，该MAC制剂由于组合方案而在商业上是不实用的。
现在来看看图3中比较实施例2，从上述EP44543中公开的内容可以预料，WO91/11187、EP416739和WO93/00905涉及MAC制剂的各个方面和应用。由这些专利和申请所建议的把丙二醇的含量降低到“至少30重量％以下”明显降低了抗病毒效果，并得到仅仅略好于安慰剂的制剂。具体地说，损害评分较低，比安慰剂低半个单位，在时间-损害和时间-愈合仅仅有可测量的降低。
相反，如图1所述，无论是相对于安慰剂组还是相对于基本上属于现有技术的图2制剂，本发明的组合物显示明显升高的效果。具体地说，损害评分一直小于1，并在第8天小于0.5。显然，降低浓度的丙二醇结合加入异丙基链烷酸酯—肉豆蔻酸异丙酯明显有助于增强含有抗病毒剂和抗炎糖皮质激素的组合产品的抗病毒和治疗效果。
图6显示如上所述豚鼠模型中作为天数函数的损害得分，但该豚鼠模型应用致病略强的1型单纯性疱疹病毒，把本发明组合物(实施例1)和同样含有氢化可的松和无环鸟苷但按照我们待审的WO96/24355申请中实施例3的方法制备的组合物相比较。显然，两种组合物均提供良好的愈合作用，但本发明组合物对于早期感染的损害严重性方面具有更好的效果。当根据损害外观画图时，本发明组合物曲线下面积比现有技术制剂的曲线下面积约小10％。
图7显示豚鼠模型中作为天数函数的损害得分，该模型如图6所述，实验应用实施例2的乳膏，其含有替代物质抗病毒剂喷昔洛韦和糖皮质激素氢化可的松。为了对比，采用与待审WO96/24355中所述类似的方法，应用市售Denavir(喷昔洛韦)(Smithkline Beecham)乳膏和ACO 1％氢化可的松制备乳膏。本发明组合物给出了非常轻的损害评分。图7中还描述了用相应不含活性成分的载体处理的安慰剂动物。测试实施例1
图4和5为经40倍放大的两种组合物的显微照片，其中一种组合物为大体上现有技术制剂(图4，对比实施例1)，另一种组合物为本发明组合物(图5，实施例1)。
首先关于图5，其描述了在25℃下储存6个月后的本发明组合物，显然，晶体无环鸟苷和油相液滴被完全分散在水相中。经6个月储存后，该制剂的外观实际上等同于新鲜制备的制剂。
相反，图4描述了现有技术制剂的40倍放大图，该制剂含有在载体中的糖皮质激素和核苷类似物抗病毒剂，按照现有技术配制而成，即应用大约40重量％的丙二醇。当新鲜制备时，该制剂从显微外观上与图5中相应制剂没有区别。然而，在25℃下仅仅储存3个月和3周后，在该现有技术制剂中出现类似于晶体的长针。分析表明这些长针含有制剂中的氢化可的松组份，其从油相溶液中沉淀出来，导致该制剂中上述成分的局部生物可利用量明显在最佳适度以下。另外，显然，所述油相不象图5中显微图那样明显地分散。
虽然，已经通过某些提出的具体实施方案举例说明了本发明，并通过抗病毒剂无环鸟苷、异丙基链烷酸酯IPM等例证了本发明，但是，对本领域技术人员显而易见的是本发明不限于这些公开的内容，而是应该延伸到所附的权利要求的精神和范围。

Claims (20)

1.含有存在于药用载体中的抗炎剂糖皮质激素和核苷类似物抗病毒剂的局部组合物，其特征在于，所述载体含有约15-25重量％(相对于制剂总重量)的丙二醇和约10-25重量％(相对于总制剂重量)的异丙基C12-C22链烷酸酯。
2.权利要求1的组合物，其中所述载体含有约18-约22重量％的丙二醇，优选约20重量％。
3.权利要求1的组合物，其中所述载体含有约12-约18重量％的异丙基链烷酸酯、优选约15重量％。
4.权利要求3的组合物，其中异丙基链烷酸酯选自十二烷酸酯、肉豆蔻酸酯、棕榈酸酯、硬脂酸酯、花生酸酯或二十二烷酸酯或其混合物。
5.权利要求4的组合物，其中异丙基链烷酸酯为肉豆蔻酸异丙酯。
6.权利要求1的组合物，其中核苷类似物选自更昔洛韦、N-7更昔洛韦、双羟甲基环丙基甲基鸟嘌呤、Lobucovir、Cidofovir、Adefovir、喷昔洛韦、9-[4-羟基-2-(羟甲基)丁基]鸟嘌呤和无环鸟苷，或者其皮肤水解的前药或其混合物。
7.权利要求6的组合物，其中核苷类似物为喷昔洛韦、9-[4-羟基-2-(羟甲基)丁基]鸟嘌呤或无环鸟苷。
8.权利要求7的组合物，其中核苷类似物为无环鸟苷。
9.权利要求1的组合物，其中核苷类似物在组合物中的含量为1-15重量％，优选4-7重量％。
10.权利要求1的组合物，其中糖皮质激素选自阿氯米松、地奈德、氟强的松、氟米松、氢化可的松及其酯例如氢化可的松丁酸酯或氢化可的松乙酸酯、氯倍他松、丙炎松、倍他米松、丁地去炎松、去羟米松、二氟拉松(diflorosane)、氟轻松(fluocinolone)、醋酸氟轻松(fluoccinonid acetonide)、氟可龙、氟替卡松、醋丙甲泼尼龙、莫美达松和rofleponide。
11.权利要求1的组合物，其中糖皮质激素为弱糖皮质激素。
12.权利要求10的组合物，其中糖皮质激素包括氢化可的松或其酯。
13.权利要求1的组合物，其中糖皮质激素在组合物中的含量为0.005-12重量％，优选0.1-10重量％。
14.权利要求1的组合物，其中糖皮质激素为氢化可的松或其酯，抗病毒剂为无环鸟苷或喷昔洛韦或其皮肤水解前药。
15.权利要求14的组合物，其中无环鸟苷在组合物中的含量为4-7重量％，氢化可的松在组合物中的含量为0.5-2重量％。
16.权利要求14的组合物，其中喷昔洛韦在组合物中的含量为1-7重量％，氢化可的松在组合物中的含量为0.5-2重量％。
17.权利要求1的组合物，其为油包水形式或优选水包油形式乳剂。
18.权利要求1的组合物在制备用于治疗或预防疱疹病毒的药物中的应用。
19.治疗或预防疱疹病毒感染的方法，包括把权利要求1的组合物局部给药于需要的个体。
20.制备局部组合物的方法，包括使含有10-25重量％(相对于所需制备制剂的总重量)异丙基C12-C22链烷酸酯的油相达到确定温度；使含有15-25重量％(相对于所需制备制剂的总重量)丙二醇的水相达到确定温度；把这两相混合，任选均相化，任选地使所述混合物冷却至低温，加入有效量的抗炎糖皮质激素和核苷类似物抗病毒剂，然后使得到的混合物均相化。
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