CN1303015A - 毛囊吸收定量法与皮肤吸收测定法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了皮肤吸收测定法(1)通过定量毛囊组织浸润的被检物量测定被检物的皮肤吸收;和(2)通过定量被检物透过与皮肤表层类似的薄膜向与薄膜接触的人工皮脂的转移而测定被检物的皮肤吸收。由此判定了I.O.B.值为0.06~4.0的油分对从水溶性物质到脂溶性物质广泛极性范围的物质发挥优良的经毛吸收促进作用至皮脂转移性,提供了含有此油分的皮肤渗透性优良的头皮头发用组合物。
Description
本发明涉及作用于头发的成分等的筛选方法及筛选用装置,以及根据此筛选方法的含有确认有促进经毛吸收效果乃至皮脂转移促进效果成分的组合物。
开发养发剂时,其有效成分当然具有优良的养发作用,但重要的是其有效成分确实具有能到达作用点的渗透性。是否能确实到达作用点,很大程度上依赖于其有效成分的性质及养发剂基质的性质。
此外,从毛囊的药物吸收,不只是养发剂,作为疫苗或基因等的给药途径也值得注意。
另外,已有报道表明药物的皮脂转移性大小决定药物到达皮肤内作用点(例如,毛囊组织和皮脂腺)的难易(Critical Reviews,14(3):207-219(1997))。
目前,从毛囊的药物吸收,进行了① 荧光标记·放射性同位素的组织切片观察[Suzuki,M.,et.Al.,J.Soc.Consmet Chem.(1978)、Nicholau,G.,et.al.,Xenobiolica(1987)、Lieb,L.M.,et.al.,J.Invest.Dermatol.(1995)],②有毛皮肤与无毛皮肤的药物透皮渗透性的比较〔无毛大鼠和有毛大鼠的比较:Illel,B.,et.al.,J.Pherm.Sci.(1991);人正常皮肤和烫伤愈合皮肤的比较:Hueber,F.,et.al.,J.Skin Phermacol.(1994)〕等方面的研究。
然而,上述①的方法不是定量而只是定性的方法,并且存在组织切片的调制很费工夫的缺点。另外,上述②的方法,药物的吸收只从透皮吸收的方面进行研究,作为养发剂很重要的经毛吸收及皮脂转移性没有进行直接的研究。
所以,只根据这些以前的技术,直接筛选药物是否到达作用点、是否充分发挥期望效果等很困难。
这里,本发明要解决的课题是,得到药物等被检物是否到达作用点、是否充分发挥期望效果的直接指标,发现简便、准确定量经毛吸收性与皮脂转移性的方法,更进一步,根据经毛吸收及优良的皮脂转移性,提供药物等能确实到达作用点的头皮头发用组合物。
还有,药物等的皮脂转移性今后可作为判断药物等是否容易到达皮肤内特定作用点的有用指标,虽不好说能容易作为体内评价的指标,但对于药物等的皮脂转移性,由此而准确、简便地评价,将其作为体外的方法则是具体的课题。
本发明者经过深入地研究,结果发现,以渗透到毛囊组织的被检物量作为经毛吸收的被检物量的指标,通过体外或体内的相关联,可以简便且准确地定量被检物的经毛吸收性,测定被检物的皮肤吸收。
所谓“经毛吸收”,是指与“透皮吸收”这种皮肤全面吸收相对的通过毛孔吸收的概念。如后述,即使确定有透皮吸收作用的药剂也不一定有经毛吸收。并且,鉴于多数养发剂的作用点在毛囊组织附近,很显然研究药剂经毛吸收的意义就非常大了。
本发明提供了将渗透到毛囊组织的被检物量作为经毛吸收被检物量的指标来定量相关被检物的经毛吸收量、测定被检物的皮肤吸收的皮肤吸收测定法(以下称为本测定法1)。
另外,所谓“经毛吸收”的现象,从吸收的角度来说,是被检物经毛孔的渗透,一般是通过毛囊组织而进行的。为此,在本发明中,所谓“经毛吸收”与“经毛囊吸收”具有基本相同的含义。
因此,本测定法1也提供了一种皮肤吸收测定法,是将渗透到毛囊组织的被检物量作为经毛囊吸收的被检物量的指标来定量相关被检物的经毛囊吸收量,从而测定被检物的皮肤吸收。
本测定法1是指,(1)通过测定从在保持机体模拟状态的皮肤模型中受被检物作用的皮肤的真皮层取下的毛囊组织(皮肤组织也可)各部位的被检物的吸附量而定量测定毛囊组织及皮肤组织的各部位所渗透的药物等被检物量的离体(in vitro)定量法(以下,称为本测定法1-1);和(2)通过测定从受被检物作用的人头皮上回收的毛囊组织中的被检物吸附量而对毛囊组织渗透的药物等的被检物量进行定量测定的在体(invivo)定量法(以下称为本测定法1-2)两大类。
此外,本发明者发现,利用使用人工皮脂的皮肤模型,能容易地在体外(离体)评价被检物的皮脂移动性。
即,本发明提供了:使薄膜的一侧表面与人工皮脂相接触,在其类似皮肤表层的另一侧与药剂等的被检物相接触,以这种被检物向上述人工皮脂转移的程度作为指标,评价被检物的皮脂转移性,测定被检物皮肤吸收的皮肤吸收测定法(下面称为本测定法2)。
更进一步,根据本测定法,本发明者发现,I.O.B值在0.06-4.0的油分,对于从水溶性物质到脂溶性物质广泛极性范围内的物质能发挥优良的经毛吸收促进作用及优良的皮脂转移性。
即,本发明提供了含有I.O.B.值为0.06~4.0的油分的头皮头发用组合物(下面称为本发明组合物)。
I.O.B值(Inorganic Organic Balance无机有机平衡值的简称)是表示油分(广义上的油分,不仅油脂、蜡类、烃油、高级脂肪酸、高级醇、酯类等油分,一般的醇和脂肪酸等也属于这个范畴。下同)的极性度的指标,为无机性与有机性的比值(其油分分子中的碳原子每个的“有机性值”为20,羟基每个的“无机性值”为100,以此为基准,得出其它取代基(无机性基)的无机性值:[1、藤田著《有机分析》(1930年),ヵニヤ书店,2、同著《有机化合物的预测与有机概念图(化学的领域11-10)》(1957年)719-725页,3、藤田及赤冢著《系统性有机定性分析(纯粹物篇)》487页(1970年),风间书店,4、甲田著《有机概念图基础与应用》227页(1984年),三共出版,5、矢口著《根据有机概念图的乳化处方设计]98页》(1985年),日本Emulsion株式会社,6、R.H.Ewell,J.M.Harrison,L.Berg:Ind Eng Chem 36,871(1944)],具体的:
I.O.B.值=该油分的无机性值/其油分的有机性值
此外,头皮头发用组合物是指,如其字面含义,为头皮或头发用的组合物,作为其代表性的制品形式例如有养发剂,但并不仅限于此,脱毛剂、染发剂、毛发脱色剂等毛发处理用组合物;香波、护发香波等洗发剂组合物;护发素、护理素(treatment)等护发用组合物;还有防白发剂等的制品形式。更进一步,还可以有经头部以外皮肤吸收的一般化妆品,疫苗及基因制剂等医药品的形式。下面就本发明的实施方案进行说明。A.本测定法1
本测定法1-1
本测定法1-1是指本测定法离体方案的一种
作为本测定法1-1所用的皮肤模型,可以使用模型动物的皮肤、也可以是细胞等构成的皮肤重构物。作为皮肤模型提供源的模型动物没有特别的限定,猪、人、牛、小鼠、大鼠等都可作用。但是,本测定法因为要研究药剂通过毛孔向毛囊组织的渗透性,因而通常必须使用有毛动物。所以,无毛化突变体等通常不宜作为上述的模型动物。此外,本测定法1-1通常采用适用于人的药物筛选法作为定量方法,因而模型动物的皮肤优选尽可能与人相近。因此,除人以外,优选用猪作为模型动物。
本测定法1-1中的“机体模似状态”是指可以把皮肤看作为机体一部分时存在的状态,只要满足这个条件就行,其它没有特别的形式限定。例如,如后述实施例,可采用将皮肤模型在胶原凝胶上固定等的方法。
这样,将药物等被检物作用于保持机体模似状态的皮肤模型,定量从其皮肤真皮层取出的毛囊组织中吸附的被检物量,以此作为被检物经毛吸收性的指标。
这些药物等被检物的作用条件可根据被检物的种类和目的等进行自由设定。通常,在和人体温相近的37℃附近在根据预定的被检物使用形式相应的时间内进行温育。
测定被检物吸收量的部位限于皮肤真皮层,这是因为,对于皮肤角质层和表皮层,在毛囊组织周围有表皮组织和皮脂腺等杂质,不能正确地测定被检物的吸收量。
另外,被检的吸收量的测定方法没有特别限定,例如有液相色谱法(含高效液相色谱法)和使用荧光标记抗体的荧光抗体法、质量分析、放射性同性素法等,考虑到简便的原因,优选使用上述的液相色谱法。
这样测得的被检物毛囊组织吸收量越多,可判定这种被检物的经毛吸收性越好。而根据以往的定性方法,只能得到被检物是否具有经毛吸收性的信息。
此外,在定量测定上述的渗透到毛囊组织的药物等的被检物量同时,也定量测定渗透到角质层、表皮、真皮等其它的皮肤组织的被检物量,以这些定量值作为经毛吸收和透皮吸收的被检物量的指标而相关联,也可以测定被检物的皮肤吸收。
这样,根据本测定法1-1就可测定被检物的皮肤吸收。本测定法1-2
在本测定法1-2中,药物等被检物与人头皮作用的方法可根据被检物的性质和预定的使用形式进行自由选择。
此外,与被检物作用后的被检者的毛囊组织能确保作为拔下的头发的毛干和/或外毛根鞘。即,测定被检者头发皮下部份的毛干和/或外毛根鞘吸附的被检物量,可将此吸收量作为被检物经毛吸收性的指标。
还有,被检物吸收量的测定可以和本测定法1-2一样进行。
这样,根据本测定法1-2,可测定被检物的皮肤吸收。
本测定法1-2因为要直接拔去人的毛发,因而评价很多种被检物的经毛吸收时可能并不适用。因此,经毛吸收性的第一次的筛选采用本测定法1-1,这样,对于确认了经毛吸收性的被检物,作为此被检物的最终评价手段使用本测定法1-2。B.关于本测定法2
本测定法2使用的人工皮脂是基于天然的皮脂成分调制而成的,主要为油脂类的混合物。
作为人工皮脂里含有的油分,例如有甘油三酯、碳原子数14~18的饱和或不饱和脂肪酸、角鲨烯、角鲨烷、胆固醇、碳原子数18~72的蜡酯等,但并不仅限于此。
人工皮脂具体处方的一例记载于后述实施例中。
还有,为了正确评价物质的移动性,人工皮脂优选为流动状态。此流动状态例如使用搅拌机和磁力搅拌器,搅拌人工皮脂,很容易获得。
人工皮脂与除去真皮层的皮肤类似的薄膜(以下也单独称为“薄膜”)的一面相接触,正好可形成与人体皮肤表面附近相似的状态。还有,将预定的皮肤构造作为皮肤表层,因为作为皮脂供给源皮脂腺的开口部存在于皮肤表层。所以,与药物等被检物相接触的薄膜表面,因为要保持与皮肤相同的接触状态,优选与皮肤表层相似。具体地说,作为基底膜,选用确认无表面反应性的薄膜,如单层硅酮膜、聚碳酸乙二醇酯膜、纤维素膜、其它高分子膜等,对于这些基底膜的一侧表面,使之成为和角质层相类似状态的方法例如实施角蛋白处理、粉体处理等,此处理面建立角质层,使角质层在预定侧(下面称为角质层侧)形成,可用于本发明。
这样,人工皮脂在表皮层侧(角质层侧的对侧)相接触的薄膜的角质层侧同被检物接触,对于此被检物向人工皮脂的转移程度,例如可以将单位时间内被检物向人工皮脂的转移量作为人工皮脂中被检物的存在量检测,以此存在量为指标,评价被检物的皮肤转移性。
人工皮脂中被检物的定量方法没有特别限制,可根据被检物的性质等从现有的方法中自由选择。例如,可以使用高效液相色谱、薄层层析、质量分析等。
本测定法2为了和现实药物等使用的环境想类似,通常优选将薄膜的角质层侧作为开放系统。当然,根据预定药物等的使用形式,也可以使薄膜角质层侧成为封闭系统(例如密闭状态并要促进药物渗透作用时)。
本测定法2具体地优选实施下面的形式。
即,本发明者为了进行本测定法2,提供了至少包含以下1-3要素的评价装置(以下也称本装置)。
①封入部,其中设有开口部,此开口部设有以可能将薄膜以可脱落的状态被覆固定的固定手段的全部或一部分,以封入人工皮脂。
②被覆固定于封入部分开口部的类皮肤表层薄膜。
③封入部封入的人工皮脂。
就图对本实验装置进行说明。图1为本实验装置的一种实施方案。
在图1(1)中,封入部11为一面开口、一面为底的筒状容器。在其开口部111的顶端部,沿着其形成的圆周,向外侧突出。
封入部11,应能容易地观察其内部的状态,优选使用透明的材料。此外,为了能从外侧容易地取出人工皮脂,优选使用插入拔出注射器等针状物也不会使其内容物轻易漏出的材料。
薄膜12的一面121为经角蛋白等处理的处于和皮肤表层类似状态的、确认无表面反应性的薄膜。
本实验装置使用时,将薄膜12被覆固定于其封入部11的开口端111(通常于封入部外侧在一面121,向另一面122向内侧被覆固定)。在封入部11,以可能固定手段的全部或一部分在开口端111上以可脱落的状态被覆固定薄膜,在此实施形式中,以薄膜固定器件13作为主要的固定手段。
薄膜固定部件13设计为两端为开口,并且一边的开口部131的顶端部往形成圆周的外部突出,能和封入部11的开口部111的顶端部相结合的结构。此封入部11的开口部111的项端部和薄膜固定部13一侧的开口部131顶端部的构造只要是能相互结合,并没有特殊限定,例如,相互的顶端部可设计为能相互嵌合的凹凸结构。此外,为了加强封入部11与薄膜固定部13结合时的结合性和密封性,可使用任何办法。
在图1(1)中,薄膜12的一面121与薄膜固定部13之间夹入垫片14(垫片14的材料一般为硅橡胶、合成橡胶、天然橡胶等橡胶类材料,硅橡胶因为不易腐蚀,很适用),以[薄膜固定部件13-垫片14-薄膜12-封入部11]的状态固定,可使上述结合性和密封性升高。
另外,在本装置中,为了稳定地固定[薄膜固定部件13-垫片14-薄膜12-封入部11]的状态,使用了固定部件15[参照图1(2)]。固定部件15由长度(Φ)〔比“薄膜固定部13-垫片14-薄膜12-封入部11”状态的接合部的厚度(φ)稍长〕的由4根大致一样长的支持棒(151a,b,c,d)支撑的保持相互平行位置的2块板状材料(152·153)构成〔固定部件15可设计能调节长度Φ的机构。例如在支持棒(151a,b,c,d)上,以可调节长度Φ的螺栓构造,设定长度调节机构,可以调节所需的长度〕。板状材料152·153设计为在相对位置比开口部111和闭口部131的外缘要大、可以在此闭口部嵌入的凹形形状。
在具有此结构的固定部15上设定的凹构造中,嵌入接合部100,进一步往一定长度支持棒上的固定部15上设定的空隙内,插入粗箭头所指方向,依靠2块板状材料152·153上棒状材料(151a,b,c,d)的支持力,可以维持“薄膜固定部件13-垫片14-薄膜12-封入部11”的层叠状态。毫无疑问,可以用其它的层叠状态稳定化手段代替此形式的固定部件15,例如使用夹子夹住进行固定。
第1图(2)为使用本装置10的一种形式。垫片14插入封入部11与薄膜固定部13中,形成[薄膜固定部件13-垫片14-薄膜12-封入11],薄膜12经过上述处理过的面121向上,将人工皮脂被覆固定于封入部11的开口部111,面122与封入部11内的人工皮脂相接触。封入部11的底部配置有磁力搅拌子,使人工皮脂能成为流动状态。另外,上述的层叠固定状态用上述的固定部件15保持。
被检物从薄膜固定部件13的另一端开口部132开始,与薄膜12的面121接触,通过研究此被检物由薄膜12介导向封入部11封入的人工皮脂的转移程度,可考查被检物的皮脂转移性。还有,本发明评价方法在封闭体系进行时,一端的开口部132可用盖进行封闭。
此被检物的人工皮脂转移程度,可以通过使用注射器17抽样分析得到。
这样,根据本测定法2,可测定被检物的皮肤吸收。B.关于本组合物
如后述实施例所示,根据本测定法1、2,发现I.O.B.值为0.06~4.0的油分具有药物等的经毛吸收促进效果以及皮脂转移促进效果。
即,在养发剂等形式的头皮头发用组合物中,通过配合I.O.B.值为0.06~4.0油分的1种或2种以上,能促进养发成分等通过毛孔渗透到靶位毛囊组织。I.O.B.值小于0.06或者大于4.0时,则很难认定具有所期望的经毛吸收促进和皮脂转移促进效果。
具体地说,上述I.O.B.值为0.06~4.0的油分,有机性值为100~750,且无机性值为50~400,特别优选无机性值为100~400的油分。
另外,I.O.B.值为0.06-4.0的油分,优选常温下为液态的、以碳数6~18的烃为基本骨架的烃衍生物(这类烃衍生物优选常温下液态的两性物质满足“常温下为液体”条件的烃衍生物,其总碳数多数为24以下)。作为烃衍生物的种类例如有脂肪酸、醇、酰胺和酯等,但并不仅限于此。优选醇或脂肪酸。
这些油分中,记载的优选具体例子,例如有月桂醇(I.O.B.值为0.41:有机性值为240、无机性值为100)、月桂酸(I.O.B.值为0.68:有机性值为220、无机性值为150)、月桂酸乙醇胺酰胺(I.O.B.值为1.25:有机性值为240、无机性值为300)、月桂酸二乙醇胺酰胺(I.O.B.值为1.53:有机性值为260、无机性值为400)、月桂酸单甘油酯(I.O.B.值为0.92:有机性值为280、无机性值为260)、月桂酸二甘油酯(I.O.B.值为0.32:有机性值为500、无机性值为160)、油醇(I.O.B.值为0.28:有机性值为360、无机性值为102)、油酸(I.O.B.值为0.45:有机性值为340、无机性值为152)、油酸乙醇胺酰胺(I.O.B.值为0.83:有机性值为360、无机性值为302)、油酸二乙醇胺酰胺(I.O.B.值为1.05:有机性值为380、无机性值为402)、油酸单甘油酯(I.O.B.值为0.66:有机性值为400、无机性值为262)、油酸二甘油酯(I.O.B.值为0.30:有机性值为740、无机性值为222)、异硬脂醇(I.O.B.值为0.29:有机性值为350、无机性值为100)、异硬脂酸(I.O.B.值为0.45:有机性值为330、无机性值为150)、异硬脂酸乙醇胺酰胺(I.O.B.值为0.86:有机性值为350、无机性值为300)、异硬脂酸二乙醇胺酰胺(I.O.B.值为1.08:有机性值为370、无机性值为400)、异硬脂酸单甘油酯(I.O.B.值为0.66:有机性值为390、无机性值为260)、异硬脂酸二甘油酯(I.O.B.值为0.30:有机性值为730、无机性值为220)、硬脂醇(I.O.B.值为0.27:有机性值为360、无机性值为100)、硬脂酸(I.O.B.值为0.44:有机性值为340、无机性值为150)、硬脂酸乙醇胺酰胺(I.O.B.值为0.83:有机性值为360、无机性值为300)、硬脂酸二乙醇胺酰胺(I.O.B.值为1.05:有机性值为380、无机性值为400)、硬脂酸单甘油酯(I.O.B.值为0.67:有机性值为390、无机性值为260)、硬脂酸二甘油酯(I.O.B.值为0.30:有机性值为740、无机性值为220)或苄醇(I.O.B.值为0.96:有机性值为120、无机性值为115)等。其中更优选月桂醇、月桂酸、异硬脂酸、异硬脂醇、异硬脂酸单甘油酯和异硬酯酸乙醇胺酰胺,特别优选异硬脂醇。
另外,萜类虽不一定符合上述[I.O.B.值为0.06~4.0]的条件,但确认其有优良的经毛吸收促进作用。特别是,樟脑在萜类中具有最优良的经毛吸收促进作用。
本组合物是至少由异硬酯醇等I.O.B.值为0.06~4.0的油分和作为促进经毛吸收及皮脂转移的成分(樟脑等萜类作为经毛吸收成分可以单独或与I.O.B.值为0.06~4.0的油分共同配合使用)配合而成的,根据其它的目的也可以配入相应的成分。例如,异硬脂醇可作为油剂、药物的溶剂、皮脂溶解剂等配合使用,樟脑等萜类可作为清凉剂、血流促进剂等配合使用。
本组合物中I.O.B.值为0.06~4.0油分的配比量依本组合物的形态,此外也因目的而异,无特殊限制。
本组合物采用养发剂的形式时,上述成分至少发挥经毛吸收促进的机制,或者,要发挥药物的皮脂转移促进机制时,大致占组合物的1ppm~20质量%,优选0.01~5质量%的范围。
本组合物除了I.O.B.值为0.06-4.0的油分外,可根据其它具体形式配合药效成分和基质成分。
例如,本组合物为养发剂时,作为药效成分,例如有獐牙菜提取物、风箱树素、维生素E类、γ-硫胺、悬钩子提取物等血流促进剂;辣椒酊、生姜酊、斑蝥酊、烟酸苄酯等局部刺激剂;以各种维生素类和氨基酸类为代表的营养剂;雌二醇、乙炔基雌二醇等雌性激素;泛酸类、胎盘提取物、尿囊素、感光素301等毛囊组织激活剂;甘氨酰视黄酸、甘氨酰甘草次酸等消炎药。
作为组合物必需成分配合的I.O.B.值为0.06~4.0的油分,能够提高这些药效成分的经毛吸收和皮脂转移,提高向毛囊组织的渗透性。
其它可配合众所周知的成分,如保湿剂、角质溶解剂、清凉剂、油分、表面活性剂、硅酮、紫外线吸收剂、香料、水等。
实施例
下面就实施例对本发明进行具体的说明,但本发明并不局限于这些实施例。除非特别指明,配比量为配合对象的质量%。本测定法1-11.本测定法1-1精度的评价
作为被检试样,使用0.5%的泛基乙基醚(90%乙醇制剂)。作为皮肤模型使用微猪皮肤(Yucatan Micropig Skin Set:Charles River公司)。
即,如图2所示,制好2×2cm的微猪皮肤标本10(保持角质层11,表皮12,真皮13),固定于胶原凝胶上,形成模拟机体的状态。在含有毛孔14的皮肤标本上直径1.5cm的范围(涂有硅润滑油的检测环内)涂上20μl的被检试样。保持此状态,于37℃放置16小时后,洗净皮肤标本10,将其分离为角质层11、表皮12和真皮13。在这些皮肤分离层中拔出真皮13的毛囊组织15,用液相色谱〔NANOSPACE(株式会社资生堂制造)、流动相(CH3CN∶H2O=3∶7)、检测波长210nm〕按单位重量的吸收量测定毛囊组织里泛基乙基醚的量。
还有,微猪的皮肤标本10是以微猪躯干上方及躯干下方的皮肤制成的(n=3)。
精度研究的结果如图3所示(第3图的纵轴为泛基乙基醚的毛囊组织吸收量)。根据图3,本测定法1-1所得结果,微猪的皮肤部份几乎无波动,可认为根据本测定法1-1能够得到具有优良重现性的数据。2.以本测定法1-1进行成分评价1)成分评价实验
调制下述表1所示的被测试样〔对照制剂(乙醇制剂)和5%异硬脂醇制剂〕。
表1
配合成分(质量%) | 对照制剂 | 5%异硬脂醇制剂 |
乙醇 | 89.5 | 84.2 |
硬化蓖麻油环氧乙烷(40摩尔) | -- | 0.1 |
异硬脂醇 | -- | 5.0 |
异硬脂酸 | -- | 0.2 |
离子交换水 | 10.0 | 10.0 |
泛基乙基醚 | 0.5 | 0.5 |
以上述精度评价实验相同的方法研究此二种被检试样(对照制剂和异硬脂醇制剂)的经毛吸收量(实验数n=5,微猪的躯干上方与躯干下方的皮肤为标本)。结果如图4所示。由图4可见,使用异硬脂醇使泛基乙基醚的毛囊组织吸收量表现出具有显著性的增大。
同时,以上述相同的液相色谱法研究所用的各种皮肤标本角质层〔图5(1)〕、表皮〔图5(2)〕和真皮〔图5(3)〕的泛基乙基醚吸收量。
由图5的结果可见,真皮的吸收量有一定的增加(但绝对量少),而角质层与表皮的吸收量减少。可判定异硬酯醇对泛基乙基醚的经毛吸收具有特异的促进作用,但不能确定是否具有促透皮吸收作用。
另外,本实验可见,经毛吸收为与透皮吸收不同的皮肤吸收指标,同时,图4所示结果为毛囊组织中被检物的吸附量,图5所示结果为微猪皮肤的其它皮肤组织(角质层、表皮及真皮)中被检物的吸附量。以这些定量值作为经毛吸收和透皮吸收的被检物量的指标,可见能够测定被检物的皮肤吸收。2)成分评价实验2
如下述表2所示,调制含有I.O.B.值为0.06~4.0油份的被检试样。表2
配合成分(质量%) | 对照制剂 | 1%异硬脂醇制剂 |
泛基乙基醚 | 2.0 | 2.0 |
99%乙醇 | 88.0 | 87.0 |
离子交换水 | 10.0 | 10.0 |
异硬脂醇 | - | 1.0 |
苄醇 | - | - |
异硬脂酸 | - | - |
月桂酸二乙醇胺 | - | - |
单异硬脂酸甘油酯 | - | - |
配合成分(质量%) | 1%苄醇制剂 | 1%异硬脂酸制剂 |
泛基乙基醚 | 2.0 | 2.0 |
99%乙醇 | 87.0 | 87.0 |
离子交换水 | 10.0 | 10.0 |
异硬脂醇 | - | - |
苄醇 | 1.0 | - |
异硬脂酸 | - | 1.0 |
月桂酸二乙醇胺 | - | - |
单异硬脂酸甘油酯 | - | - |
配合成分(质量%) | 1%月桂酸二乙醇胺制剂 | 1%单异硬脂酸甘油酯制剂 |
泛基乙基醚 | 2.0 | 2.0 |
99%乙醇 | 87.0 | 87.0 |
离子交换水 | 10.0 | 10.0 |
异硬脂醇 | - | - |
苄醇 | - | - |
异硬脂酸 | - | - |
月桂酸二乙醇胺 | 1.0 | - |
单异硬脂酸甘油酯 | - | 1.0 |
以上述精度研究试验相同方法研究这6种被检试样中泛基乙基醚的经毛吸收量(实验数n=6,以微猪的躯干上方与躯干下方的皮肤为标本)。结果如图6所示。根据图6,和对照制剂相比,含有I.0.B.值为0.06~4.0油分能够使泛基乙基醚的毛囊组织吸收量增大。特别是异硬脂醇制剂和异硬脂酸制剂中泛基乙基醚的毛囊组织吸收量增大。3)成分评价实验3
作为I.O.B.值为0.06~4.0的油分,例如选择月桂醇、月桂酸、月桂酸乙醇胺酰胺、月桂酸二乙醇胺酰胺、月桂酸单甘油脂、月桂酸二甘油酯、油醇、油酸、油酸乙醇胺酰胺、油酸二乙醇胺酰胺、油酸单甘油酯、油酸二甘油酯、异硬酯醇、异硬脂酸、异硬脂酸乙醇胺酰胺、异硬脂酸二乙醇胺酰胺、异硬脂酸单甘油酯、异硬脂酸二甘油酯、硬脂醇、硬脂酸、硬脂酸乙醇胺酰胺、硬脂酸二乙醇胺酰胺、硬脂酸单甘油酯和硬脂酸二甘油酯,调制含有其的被检试样。被检试样的处方依照上述成分评价实验2使用的处方。即对照制剂和成分评价实验2中使用的相同,各种油分各含1%,对照制剂中99%乙醇的含量为87%。
以上述精度研究实验相同的方法研究这24种被检试样中泛基乙基醚的经毛吸收量(实验数n=5,以微猪的躯干上方和躯干下方的皮肤为标本)。结果如图7所示。从图7可见,与对照制剂相比,I.O.B.值为0.06~4.0的油分一般能增大泛基乙基醚的毛囊组织吸收量。本测定法1-2
为了确认上述的本测定法1-1结果的合理性,对人的毛发实施测定法1-2,研究异硬脂醇的经毛吸收促进效果。
在30名男性志愿者的头部,以1cm2/0.5ml的比率在头皮上涂上被检试样(上述的成分评价试验1的被检试样一样,泛基乙基醚量都为1%),保持16个小时后,洗净头皮,每人20根的比例,拨下应用了被检试样的头发。切取头发的外发根鞘,以上述同样的液相色谱法测定外发根鞘部泛基乙基醚的吸收量(20根头发)。
结果如图8所示。
从结果可见,在本测定法1-2中,异硬脂醇能增大泛基乙基醚的毛囊组织吸收量,即泛基乙基醚具有促进经毛吸收的作用。3.同透皮吸收剂的比较研究实验
本实验是将已知的特定透皮吸收剂氧化胺作为比较试剂,研究本测定法1-1的倾向。
具体地说,用第3表处方所示的被检试样,同样地进行本测定法1-1试验,分别以液相色谱法(条件同上)测定β-甘氨酰视黄酸和米诺地尔的毛囊组织吸收量。表3
对照制剂 | 异硬脂醇制剂 | 氧化胺制剂 | |
米诺地尔 | 0.5 | 0.5 | 0.5 |
β-甘氨酰视黄酸 | 0.5 | 0.5 | 0.5 |
乙醇 | 75 | 70 | 70 |
离子交换水 | 22.91 | 22.91 | 22.91 |
异硬脂醇 | - | - | 5 |
氧化月桂基二甲胺 | - | 5 | - |
油酸钠 | 0.1 | 0.1 | 0.1 |
十二烷基苯磺酸钠 | 0.49 | 0.49 | 0.49 |
硬化蓖麻油环氧乙烷(40摩尔加成物) | 0.5 | 0.5 | 0.5 |
总计 | 100 | 100 | 100 |
结果如图9[图9(1):β-甘氨酰视黄酸的毛囊组织吸收量、图9(2):米诺地尔的毛囊组织吸收量]所示。根据结果,异硬脂醇制剂与氧化胺相比,有明显的经毛吸收促进作用,此外,还显示透皮吸收和经毛吸收是完全不同的现象。4.清凉剂的研究试验
本实验,使用作为清凉剂的各种已知的萜类化合物为被检试样(配比如表4所示),研究关于本测定法的倾向。
表4
对照制剂 | 樟脑制剂 | 薄荷醇制剂 | 桉叶油制剂 | |
泛基乙基醚 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 |
乙醇 | 71 | 70 | 70 | 70 |
离子交换水 | 28.5 | 28.5 | 28.5 | 28.5 |
樟脑 | - | 1 | - | - |
薄荷醇 | - | - | 1 | - |
桉叶油 | - | - | - | 1 |
总计 | 100 | 100 | 100 | 100 |
图10所示结果为上述的被检试样以本测定法1-2进行评价的结果。从图中可见,清凉剂中只有樟脑促进泛基乙基醚的经毛吸收。
此外,图11[图11(1):泛基乙基醚的毛囊组织吸收量、图11(2)泛基乙基醚的表皮和真皮的吸收量]显示上述被检试样用本测定法1-1评价的结果。也可从图中得到图10的结果。本测定法2
使用上述的本装置10,具体地对米诺地尔制剂的皮脂转移性进行评价。
1、米诺地尔制剂是按表5所示处方的调制的2%米诺地尔制剂,取20μl进行实验。
表5
乙醇 | 二丙二醇 | C8单甘油酯 | 乳酸乙酯 | 鲸蜡醇硬脂醇混合物 | 异硬脂醇 | |
99%乙醇 | 88 | 38 | 82.7 | 82.7 | 82.7 | 82.7 |
硬化蓖麻油环氧乙烷(60摩尔) | - | - | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 |
异硬脂酸 | - | - | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
离子交换水 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
二丙二醇 | - | 50 | - | -- | - | - |
丙二醇 | - | - | - | -- | - | - |
异硬脂醇 | - | - | - | -- | - | 5 |
鲸蜡醇硬脂醇混合物 | - | - | - | -- | 5 | - |
乳酸乙酯 | - | - | - | 5 | - | - |
C8单甘油酯 | - | - | 5 | - | - | - |
米诺地尔 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
总计 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
2、所用人工皮脂处方如下:配合成分 配合量(质量%)三油酸甘油酯 40.0棕榈油酸 26.0蜡酯 20.0角鲨烷 10.0棕榈酸 2.0胆固醇 2.0100.0将此人工皮脂11.5ml装入封入部11中。3、作为封入部11,为了能用注射器吸取人工皮脂,采用11.5ml容量的Franz池(Franz cell)。4、作为薄膜12,使用一面经角蛋白处理过的单层硅酮膜。
具体条件为如上述1-4的设定,实验温度设定为37℃,以24小时米诺地尔向人工皮脂的转移量作为人工皮脂中米诺地尔的量,进行时程研究。
对于米诺地尔的定量,每到测定时间,用带针头的注射器吸取0.5ml,吸取液进行搅拌,加入1.0ml的甲醇,静置后,4000rpm离心处理5分钟。吸取分离后的甲醇层0.5ml,用2倍量的甲醇稀释,以此作为试样,用高效液相色谱〔SHISEIDO Nanospace,柱为capselpack(ヵプセルパック)C18,洗脱剂为CH3CN∶H2O=20∶80〕定量米诺地尔。结果如图12所示。
可以看出,异硬脂醇能增加米诺地尔的皮脂转移性。4、本组合物的处方例
下面记载了典型的本组合物(养发剂-香波)的处方例,均以常法调制而成。处方例1 养发剂配合成分 配合量(质量%)泛基乙基醚 0.5β-甘氨酰视黄酸 0.5獐牙菜提取物糊 0.5烟酰胺 0.5维生素E乙酸酯 0.5乙醇 70.0离子交换水 21.41异硬脂醇 5.0月桂基二甲基胺氧化物油酸钠 0.49硬化蓖麻油环氧乙烷(40mol加成物) 0.5处方例2 香波配合成分 配合量(质量%)椰子油脂肪酸酰基甲基牛磺酸钠 10.0椰子油脂肪酸酰胺丙基甜菜碱 5.0甘油 1.0柠檬酸 1.0异硬脂醇 5.0牛磺酸 1.5甲基牛磺酸 0.5阳离子化纤维素 0.5香料 适量离子交换水 余量处方例3 护发素·护理素配合成分 配合量(质量%)氯化硬脂基三甲基铵 1.0异硬脂醇 3.0棕榈酸 1.0L-谷胺酰胺 0.1精制水 余量处方例4 护发香波配合成分 配合量(质量%)N-椰油基-N-甲基牛磺酸钠 7.0椰子油脂肪酸酰胺丙基甜菜碱 7.0硬脂酸二甲基氨基丙酰胺 0.1异硬脂醇 0.25精制水 余量处方例5 防白发剂配合成分 配合量(质量%)95%乙醇 55.0秦椒提取物 5.0烟酰胺 0.5日柏醇 0.21,3-丁二醇 1.5硬化蓖麻油环氧乙烷(60mol加成物) 1.0异硬脂醇 5.0琥珀酸 适量香料 适量色素 适量精制水 余量
处方例6 脱毛剂配合成分 配合量(质量%)95%乙醇 55.0巯基乙酸钙 5.01,3-丁二醇 1.5硬化蓖麻油环氧乙烷(60mol加成物) 1.0异硬脂醇 5.0琥珀酸 适量香料 适量色素 适量
根据本发明,可以简便、准确地定量被检物的经毛吸收性以至皮脂转移性,发现简便、准确测定皮肤吸收的方法,以此提供了促进药物等的经毛吸收以至皮脂转移、使药物到达养发剂等的靶点毛囊组织的方法。
附图的简要说明图1:本发明装置一种方案的结构图。图2:本测定法1-1的解说图。图3:本测定法1-1精度研究实验结果的示意图。图4:根据本测定法1-1成分评价结果的示意图。图5:以本测定法1-1测定皮肤标本的角质层、表皮及真皮的泛基乙基醚吸收量结果的示意图。图6:研究I.O.B.值为0.06~4.0油分对泛基乙基醚经毛吸收促进效果的结果的示意图。图7:研究I.O.B.值为0.06-4.0油分的多种油分对泛基乙基醚经毛吸收促进效果的结果的示意图。图8:本测定法1-2评价结果示意图。图9:透皮吸收剂比较评价结果的示意图。图10:根据本测定法1-2的清凉剂研究结果示意图。图11:根据本测定法1-1的清凉剂研究结果示意图。图12:使用本装置进行本测定法2的结果示意图。
Claims (27)
1.皮肤吸收测定法,是将毛囊组织中渗透的被检物量作为经毛吸收被检物量的指标而定量被检物的经毛吸收量,从而测定被检物的皮肤吸收。
2.根据权利要求1记载的皮肤吸收测定法,其中毛囊组织中渗透的被检物量按以下方法定量,将被检物作用于保持机体模拟状态的皮肤模型,由此皮肤的真皮摘出毛囊组织,测定毛囊组织上被检物的吸附量。
3.皮肤吸收测定法,是在按权利要求2记载的皮肤吸收测定法定量测定毛囊组织中被检物的吸附量的同时,定量测定皮肤模型中其它皮肤组织的被检物的吸附量,以上述定量值作为经毛吸收和透皮吸收的被检物量的指标并相关,从而测定被检物的皮肤吸收。
4.根据权利要求1记载的皮肤吸收测定法,其中毛囊组织中渗透的被检物量按以下方法定量,测定从被检物作用的人头皮回收的发根吸附的被检物量。
5.皮肤吸收测定法,使薄膜一侧表面和人工皮脂接触,使与皮肤表层类似的薄膜另一侧表面和被检物接触,以此被检物向人工皮脂的转移程度为指标,通过评价被检物的皮脂转移性,测定被检物的皮肤吸收。
6.根据权利要求5记载的皮肤吸收测定法,薄膜另一侧表面为开放体系。
7.根据权利要求5或6记载的皮肤吸收测定法,其中人工皮脂为流动状态。
8.根据权利要求5~7任一项记载的皮肤吸收测定法,其中薄膜为表面用角蛋白处理的单层硅酮膜,而且薄膜的角蛋白处理面和被检物接触。
9.皮肤吸收测定装置,用于进行权利要求5~8任一项记载的皮肤吸收测定法,至少含有以下要素:
①封入部,其中设有开口部,此开口部设有以可能将薄膜以可脱落的状态被覆固定的固定手段,以封入人工皮脂的封入部;
②被覆固定于封入部分开口部的类皮肤表层薄膜;
③封入部封入的人工皮脂。
10.头皮头发用组合物,含有I.O.B.值为0.06~4.0的油分作为经毛吸收促进成分。
11.根据权利要求10记载的头皮头发用组合物,I.O.B.值0.06~4.0的油分为有机性值100~750且无机性值50~400的油分。
12.根据权利要求10记载的头皮头发用组合物,I.O.B.值0.06~4.0的油分为有机性值100~750且无机性值100~400的油分。
13.根据权利要求10记载的头皮头发用组合物,I.O.B.值0.06~4.0的油分为两亲性物质。
14.根据权利要求10记载的头皮头发用组合物,I.O.B.值0.06~4.0的油分为常温下液态、碳原子数6~24的两亲性物质。
15.根据权利要求10记载的头皮头发用组合物,I.O.B.值0.06~4.0的油分为以碳原子数6~18的烃为基本骨架的烃衍生物。
16.根据权利要求15记载的头皮头发用组合物,其中的烃衍生物为脂肪酸、醇、酰胺或酯。
17.根据权利要求10记载的头皮头发用组合物,I.O.B.值0.06~4.0的油分为选自月桂醇、月桂酸、月桂酸乙醇胺酰胺、月桂酸二乙醇胺酰胺、月桂酸单甘油酯、月桂酸二甘油酯、油醇、油酸、油酸乙醇胺酰胺、油酸二乙醇胺酰胺、油酸单甘油酯、油酸二甘油酯、异硬脂醇、异硬脂酸、异硬脂酸乙醇胺酰胺、异硬脂酸二乙醇胺酰胺、异硬脂酸单甘油酯、异硬脂酸二甘油酯、硬脂醇、硬脂酸、硬脂酸乙醇胺酰胺、硬脂酸二乙醇胺酰胺、硬脂酸单甘油酯和硬脂酸二甘油酯的1种或2种以上油分。
18.头皮头发用组合物,含有异硬脂醇和/或樟脑作为经毛吸收促进成分。
19.头皮头发用组合物,含有异硬脂醇作为皮脂转移促进成分。
20.根据权利要求1~19任一项记载的头皮头发用组合物,其中头皮头发用组合物的制品形式为养发剂。
21.根据权利要求10~19任一项记载的头皮头发用组合物,其中头皮头发用组合物的制品形式为防白发剂、香波、护发剂、护发香波和护理素等形式。
22.含有异硬脂醇的养发剂组合物。
23.含有异硬脂醇的洗发用组合物。
24.根据权利要求23记载的洗发用组合物,其中洗发用组合物的制品形式为香波或护发香波。
25.含有异硬脂醇的脱毛剂。
26.含有异硬脂醇的防白发剂。
27.根据权利要求1~4任一项的皮肤吸收测定法,经毛吸收为经毛囊吸收。
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