CN1297258C - 埃坡霉素d+5－氟尿嘧啶/吉西他滨 - Google Patents

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Abstract

使用一种或多种埃坡霉素和一种或多种核苷类似物的组合治疗高增殖性疾病的方法和组合物。在一些实施例中，该组合含有埃坡霉素D和5-氟尿嘧啶或5’-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞嘧啶。

Description

埃坡霉素D+5-氟尿嘧啶/吉西他滨
                  相关申请的交叉参考
依据35U.S.C119(e)，本申请要求2002年10月9日提交的美国临时申请系列号60/417,535的优先权，其公开的全部内容纳入本文作为参考。
                       发明领域
本发明涉及高增殖性疾病如癌症的治疗。更特别地，本发明提供包括埃坡霉素(epothilone)和核苷类似物如5-氟尿嘧啶的组合的各种治疗形式。本发明可应用于医学和药学领域。
                          背景
埃坡霉素D是埃坡霉素中的一种，它可从纤维堆囊菌(Sorangiumcellulosum)的突变株中分离得到，或者从表达埃坡霉素聚酮化合物(polyketide)合成酶基因的异源宿主中分离得到，而且还已知它也能结合微管，结合位点与紫杉醇的结合位点相同。埃坡霉素D是12，13-脱氧埃坡霉素B，埃坡霉素B是纤维堆囊菌微生物的主要次级代谢物。已出版的报道显示，埃坡霉素D在小鼠中具有显著的抗肿瘤作用，并且在定性上它这方面的性质显著优于如15-氮杂埃坡霉素B(Chou等，2000)。使用遗传学修饰的微生物生产埃坡霉素D的方法(2000年4月28日提交的美国系列号09/560367中公开，现已获得授权，本文将其纳入作为参考)使得生产实用数量的这种化合物得以实现，从而可利用其稳定化微管和诱导有丝分裂抑制的性能。这些重要的发展使得可以生产足够用于临床使用的的量的埃坡霉素D。重要的是，埃坡霉素D在紫杉醇敏感性细胞系和紫杉醇抗性细胞系中以及异源移植物(xenographs)中都具有抗肿瘤作用，虽然如上所述埃坡霉素D在结合微管的位点与紫杉醇的结合位点相同。
给予紫杉醇的实验已证明，需要优化治疗方案。因此，本发明尤其涉及合适的给予肿瘤患者埃坡霉素并结合其它抗癌剂的方案，以提供协同的增强的治疗。
                        附图简述
图1A-1C显示了对于DLD-1细胞，埃坡霉素D和5-FU的组合的组合指数(“CI”)相对于效果图。图1A显示了同时施用埃坡霉素D和5-FU于细胞的CI相对于效果图。图1B是施用所述组合的CI相对于效果图，其中先使DLD-1细胞与埃坡霉素D培育24小时，对细胞施用5-FU，然后使细胞与埃坡霉素D-5-FU组合培育48小时。图1C是施用所述组合的CI相对于效果图，其中，先使DLD-1细胞与5-FU培育24小时，对细胞施用埃坡霉素D，然后使细胞与埃坡霉素D-5-FU组合培育48小时。
图2A-2C显示了对于HCT-15细胞，埃坡霉素D与5-FU的组合的组合指数(“CI”)相对于效果图。图2A显示了同时施用埃坡霉素D和5-FU于细胞的CI相对于效果图。图2B是施用所述组合的CI相对于效果图，其中先使HCT-15细胞与埃坡霉素D培育24小时，对细胞施用5-FU，然后使细胞与埃坡霉素D-5-FU组合培育48小时。图2C是施用所述组合的CI相对于效果图，其中，先使HCT-15细胞与5-FU培育24小时，对细胞施用埃坡霉素D，然后使细胞与埃坡霉素D-5-FU组合培育48小时。
图3A-3C显示了对于HCT-116细胞，埃坡霉素D与5-FU的组合的组合指数(“CI”)相对于效果图。图3A显示了同时施用埃坡霉素D和5-FU于细胞的CI相对于效果图。图3B是施用所述组合的CI相对于效果图，其中先使HCT-116细胞与埃坡霉素D培育24小时，对细胞施用5-FU，然后使细胞与埃坡霉素D-5-FU组合培育48小时。图3C是施用所述组合的CI相对于效果图，其中，先使HCT-116细胞与5-FU培育24小时，对细胞施用埃坡霉素D，然后使细胞与埃坡霉素D-5-FU组合培育48小时。
                        发明概述
一方面，本发明提供了施用埃坡霉素与核苷类似物的组合物治疗高增殖性疾病如癌症的方法。在一些实施例中，组合物中使用的核苷类似物能单独地或其它一种或多种非埃坡霉素类药物一起有效地治疗癌症。在更特别的实施例中，核苷类似物选自：氮胞苷、克立拉平(cladribine)、阿糖胞苷、氟尿苷、磷酸氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、吉西他滨(gemcitabine)、戊糖苷(pentostatin)、尿嘧啶氮芥和5’-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞嘧啶(以商品名XELODA销售(Roche))。
另一方面，本发明提供了治疗以高增殖性为特征的非癌疾病的方法。
另一方面，本发明提供了治疗疾病的方法，包括以一定剂量方案给予这里所述的组合物，同时也描述在这里。在某些实施例中，埃坡霉素和核苷类似物被同时给予。在其它某些实施例中，依次给予埃坡霉素和核苷类似物。在某些实施例中，在给予核苷类似物之前先给予埃坡霉素。在其它某些实施例中，给予核苷类似物后给予埃坡霉素。另一方面，本发明提供了分别、同时或依次用于治疗高增殖性疾病的一种或多种埃坡霉素和一种或多种核苷类似物的组合物。另一方面，本发明提供一种或多种埃坡霉素和一种或多种核苷类似物在制备用于一起治疗高增殖性疾病的药剂中的用途。另一方面，本发明提供一种或多种埃坡霉素在制备用于与一种或多种核苷类似物结合给予以治疗高增殖性疾病的药剂中的用途。
                     发明的详细描述
本发明提供使用埃坡霉素和核苷类似物的组合物治疗高增殖性疾病如癌症的方法。在一些实施例中，组合物中使用的核苷类似物能单独地或其它一种或多种非埃坡霉素类药物一起有效地治疗癌症。在更具体的实施例中，核苷类似物选自：氮胞苷、克立拉平(cladribine)、阿糖胞苷、氟尿苷、磷酸氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、吉西他滨(gemcitabine)、戊糖苷(pentostatin)、尿嘧啶氮芥和5’-脱氧-5-氟、N-[(戊氧基)羰基]-胞嘧啶(以商品名XELODA销售(Roche))。这些核苷类似物在治疗各种癌症方面具有经证实的疗效记录，如本领域所周知的。如下文所证明的，埃坡霉素D与各种核苷类似物在各种细胞系中起到协同的作用(即，两种药物的组合效果大于各药物单独使用时产生的效果)，表明了针对各种癌症类型的增强的抗癌治疗方法。
用于本发明的药物组合物中的埃坡霉素可以是任何埃坡霉素，更特别的是任何具有有用的治疗性能的埃坡霉素((Hoefle等1993；Nicolaou，等1998；Reichenbach，等1998；Danishefsky，等1999a；Danishefsky，等1999b；Hoefle，等1999；Nicolaou，等1999a；Nicolaou，等1999b；Vite，等1999a；Vite，等1999b；Vite，等1999d；c；Hoefle，等2000a；Hoefle，等2000b；Danishefsky，等2001a；Danishefsky，等2001b；Santi，等2001；Avery 2002；Danishefsky，等2002；Nicolaou，等2002a；Nicolaou，等2002b；Wessjohann和Scheid 2002；White，等2002)。可采用总化学合成法、部分化学合成法或化学生物合成法的任何组合以及有机化学、药物化学和生物技术领域技术人员熟知的材料制备这些埃坡霉素(Hoefle，等1993；Nicolaou，等1998；Reichenbach，等1998；Danishefsky，等1999a；Danishefsky，等1999b；Hoefle，等1999；Nicolaou，等1999a；Nicolaou，等1999b；Vite，等1999a；Vite，等1999b；Vite，等1999d；c；Hoefle，等2000a；Hoefle，等2000b；Danishefsky，等2001a；Danishefsky，等2001b；Santi，等2001；Avery 2002；Danishefsky，等2002；Nicolaou，等2002a；Nicolaou，等2002b；Wessjohann和Scheid 2002；White，等2002)。具有有用的治疗性能的埃坡霉素的具体例子包括但不限于埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、4-脱甲基埃坡霉素D、氮杂埃坡霉素B、21-氨基埃坡霉素B、9，10-脱氢埃坡霉素D、9，10-脱氢-26-三氟-埃坡霉素D、11-羟基埃坡霉素D、19-唑基埃坡霉素D、10，11-脱氢-埃坡霉素D和19-唑基-10，11-脱氢-埃坡霉素D。
在一些实施例中，本发明的组合物包含埃坡霉素D和核苷类似物。在一些实施例中，组合物中使用的核苷类似物能单独地或其它一种或多种非埃坡霉素类药物一起有效地治疗癌症。在更特别的实施例中，核苷类似物选自：氮胞苷、克立拉平、阿糖胞苷、氟尿苷、磷酸氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、戊糖苷、尿嘧啶氮芥和5’-脱氧-5-氟、N-[(戊氧基)羰基]-胞嘧啶(以商品名XELODA销售(Roche))。更特别的实施例包括将埃坡霉素D与5-氟尿嘧啶或5’-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞嘧啶组合。
本发明的治疗应用
本发明还包括治疗各种疾病的方法，如但不限于高增殖性疾病，包括：头和颈的癌症，包括头部、颈部、鼻腔、鼻侧窦、鼻咽、口腔、口咽、喉、下咽部、唾液腺和副神经节的肿瘤；肝和胆的树状分支组织中的癌症，尤其是肝细胞的癌瘤；肠癌，尤其是结肠直肠癌；治疗性卵巢癌；小细胞肺癌和非小细胞肺癌；乳腺癌肉瘤，如纤维肉瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、胚胎横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、神经纤维肉瘤、骨肉瘤、滑膜肉瘤、脂肉瘤和牙槽软部肉瘤；中枢神经系统的瘤，尤其是脑癌；淋巴瘤，如Hodgkin淋巴瘤、淋巴细胞与浆细胞增多性淋巴瘤(lymphoplasmacytoid lymphoma)、滤泡性淋巴瘤、粘膜相关性淋巴组织淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、B系大细胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤以及T细胞退行发育性大细胞淋巴瘤。临床上，本文所述的方法的实施和组合物的使用将使癌生长的大小或数量和/或相关症状(适用时)减少。从病理学上看，本文所述的方法的实施和组合物的实用将产生病理学相关的响应，如抑制癌细胞增殖、减小癌或肿瘤大小、防止进一步转移和抑制肿瘤血管再生。治疗这些疾病的方法包括给予对象治疗有效量的本发明的组合物。需要时可重复该方法。
本发明的方法和组合物可在组合治疗中使用。换言之，本发明的化合物和组合物可在给予一种或多种其它所需的治疗或医学方法的同时、先于或之后给予。在组合方案中，治疗和步骤的特定组合将考虑该治疗和/或步骤的相容性以及所需达到的治疗效果。因而，本文所述的组合物可与其它治疗形式如外科手术和/或放疗相组合。在本发明的一些实施例中，还可进一步包括药剂或方案，以减轻由本发明化合物或组合物产生的潜在的副作用，如腹泻、恶心和呕吐。可使用抗腹泻剂如类阿片类药剂(如可待因、地芬诺酯、地芬诺辛和洛尔拉米地(loeramide))、碱式水杨酸铋和奥曲肽治疗腹泻。可使用抗呕吐剂如地塞米松、甲氧氯普胺、苯海拉明、劳拉西泮、奥丹西隆、甲哌氯丙嗪、吐来抗和屈大麻酚来治疗恶心和呕吐。
在本发明另一方面，治疗以细胞高增殖性为特征的非癌疾病。这类疾病的阐述性例子包括但不限于：萎缩性胃炎、炎性溶血性贫血、移植排斥、炎性中性白细胞减少、大疱性类天疱疮(bullous pemphigoid)、乳糜泄(coelia disease)、脱髓鞘神经病、皮肌炎、炎性肠病(结肠溃疡和Crohn病)、多发性硬化、心肌炎、鼻息肉、慢性窦炎、寻常型天疱疮、原发性肾小球肾炎、牛皮癣、外科手术性粘附(surgical adhesions)、狭窄或再狭窄、巩膜炎、硬皮病、湿疹(包括特应性皮炎、刺激性皮炎、过敏性皮炎)、牙周病(即牙周炎)、多囊性肾病和I型糖尿病。其它例子包括血管炎〔如巨细胞性动脉炎(颞动脉炎、Takayasu动脉炎)、结节性多动脉炎、过敏性动脉炎和肉芽肿病(Churg-Strauss病)、多血管炎重叠综合症、超敏性血管炎(Henoch-Schonlein紫癜)、血清病、药物诱导的血管炎、感染性血管炎、肿瘤性血管炎、与结缔组织疾病相关的血管炎、与补体系统的先天性缺陷相关的血管炎、Wegener肉芽肿病、Kawasaki病、中枢神经系统的血管炎、Buerger病和系统性硬化〕；胃肠道疾病〔如胰腺炎、Crohn病、溃疡性结肠炎、溃疡性直肠炎、原发性硬化性胆管炎、包括特发性疾病(ideopathic)在内的任何原因的良性狭窄(如胆管、食道、十二指肠、小肠或结肠的狭窄)〕；呼吸道疾病(如哮喘、超敏性肺炎、石棉沉着病、硅肺和其它形式的肺尘埃沉着病、慢性支气管炎和慢性阻塞性气道疾病)；鼻泪管疾病(如包括特发性疾病在内的任何原因的狭窄)；和咽鼓管疾病(eustacheantube diseases)(如包括特发性疾病在内的任何原因的狭窄)。
剂量水平和给药
另一方面，本发明提供了治疗疾病的方法，包括以这里所述的某些剂量方案给予前述的组合物。可将埃坡霉素与一种或多种前述的核苷类似物同时给予。或者，可在给予埃坡霉素前先给予一种或多种核苷类似物。相反，也可在给予核苷类似物之前先给予埃坡霉素。此外，对于埃坡霉素与核苷类似物分别给予的那些实施例中，可延迟后一种药物的给予，以使该组合治疗产生更大的治疗效果。药学和医学领域里的熟练技术人员对适用于测定不同时给予治疗剂时所遇到的暂时因素的概念、方法以及材料都是熟知的。相关因素的例子可包括但不限于患者的昼夜节律、与所治疗的疾病相关的细胞周期特征(如肿瘤细胞类型)和所使用的药物的药物动力学参数。
术语“埃坡霉素”在本文中指天然产生的埃坡霉素或其化学类似物或衍生物，如埃坡霉素D，或者选自以下的埃坡霉素：埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、4-脱甲基埃坡霉素D、氮杂埃坡霉素B、21-氨基埃坡霉素B、9，10-脱氢埃坡霉素D、9，10-脱氢-26-三氟-埃坡霉素D、11-羟基埃坡霉素D、19-唑基埃坡霉素D、10，11-脱氢-埃坡霉素D、19-唑基-10，11-脱氢-埃坡霉素D、9，10-脱氢埃坡霉素B或D、以及26-三氟9，10脱氢埃坡霉素B或D。给予癌症患者或以细胞增殖为特征的非癌疾病患者的剂量在约1mg/m2到约200mg/m2的范围内，可以大丸剂(以任何合适的给药途径，包括口服或静脉给药)或连续灌注(如1小时、3小时、6小时、24小时、48小时或72小时)的形式每周、每两周或每三周根据需要给予。然而，应理解，特定患者的具体剂量水平依赖各种因素。这些因素包括所使用的特定化合物的活性；对象的年龄、体重、总体健康情况、性别和饮食；给药的时间和途径以及药物的排泄速率；治疗中是否使用药物组合；以及所治疗的疾病的严重程度。
另一个实施例中，根据需要和耐受度，剂量水平为约10mg/m2到150mg/m2，优选约为10mg/m2到约75mg/m2、更优选为约15mg/m2到约50mg/m2，每三周一次。在另一个实施例中，根据需要和耐受度，剂量水平为约1mg/m2到约150mg/m2，优选为约10mg/m2到约75mg/m2、更优选为约25mg/m2到约50mg/m2，每两周一次。在另一个实施例中，根据需要和耐受度，剂量水平为约1mg/m2到约100mg/m2，优选为约5mg/m2到约50mg/m2、更优选为约10mg/m2到约25mg/m2，每周一次。在另一个实施例中，根据需要和耐受度，剂量水平为约0.1mg/m2到约25mg/m2，优选为约0.5mg/m2到约15mg/m2、更优选为约1mg/m2到约10mg/m2，每天一次。
为了保证不超过毒性界限，对副作用进行监测，包括周边神经疾病(peripheral neuropathy)，该病表现为肢体麻木、头昏眼花以及类似状况。监测应当在灌注后一些相关时间点开始；通常，剂量越低，治疗和监测的时间间隔越长。例如，每灌注的剂量水平为9-60mg/m2时，通常在第5天开始监测，并持续到第15天；但是，在较高的剂量如90-120mg/m2，则应当在灌注结束的当天开始。其它副作用包括恶心和呕吐、疲乏、皮疹、脱发，以及生命指征的变化，如体位性低血压。虽然使用这种药物时通常不会出现骨髓抑制，但是仍应该对其进行监测。骨髓抑制表现为贫血、嗜中性白细胞减少、血小板减少以及类似状况。
通常，药物动力学是良好的。药物动力学不是剂量依赖性的，而且AUC对剂量的依赖性在9-150mg/m2是线性的。埃坡霉素D的半衰期的平均值为9.6±2.2小时，分布的体积(Vz)为172±74升，表明具有良好的药物渗透。这要比使用紫杉醇所获得的平均值高些，后者是140±70升。与第一次灌注相比，第二次灌注的药物动力学参数没有发生改变。
可通过测量分裂间期细胞中的微管的集束来监测该药物的有效性。这被认为是微管稳定剂如紫杉醇或埃坡霉素的有效性的合理指征。可通过免疫荧光法或Western印迹容易地测量集束(bundle)的形成。在一个典型的测定中，从患者收集全血，分离出单核细胞(PBMC)，用于评估集束的形成。当剂量为18mg/m2低时获得充分量的集束形成，而该形成随着剂量的增加而增加。在120mg/m2，大多数微管被集束化。
实施例
下述实施例仅仅用于列举本发明的某些方面，以帮助本领域技术人员实施本发明，它们并不以任何方式限定本发明的范围。
实施例1
埃坡霉素D和5-氟尿嘧啶之间的协同作用的证明
细胞系和试剂
从美国典型培养物保藏中心(Manassa，VA)获得癌细胞系。将该细胞维持在含有10％胎牛血清的RPMI培养基中。从Kosan Biosciences公司(Hayward，CA)的Process Science部门获得埃坡霉素D。从Sigma购买5-氟尿嘧啶(“5-FU”)。将各化合物溶解在二甲亚砜(“DMSO”)中，埃坡霉素D的浓度约为10毫摩尔(10mM)，5FU的浓度约为50毫摩尔(50mM)。将溶液保存在-20℃，备用。
细胞存活能力试验和组合效果分析
将上述细胞接种在96孔微滴定板中，每孔5000个细胞，进行两组平行实验。过夜，使细胞粘附到各孔上。将每种药物的连续稀释液加到各孔中，培育细胞72小时。使用与活细胞数量相关的CELLTITER 96 AQUEOUS ONESOLUTION CELL PROLIFERATION ASSAY(Promega，Madison，WI)测定各化合物的IC50。
对于药物组合试验，将细胞接种到96孔板中(5000个细胞/孔)，进行两组平行实验。过夜培育后，用单独的药物或等价于其IC50值的比例的两种药物的组合物处理细胞。使用三个不同的处理方案。第一个处理方案是同时暴露于两种药物中72小时。第二个处理方案是，先使细胞暴露于埃坡霉素D中24小时，然后将5-FU加到细胞中；再培育细胞48小时。第三个处理方案是，先使细胞暴露于单独的5-FU中24小时，接着加入埃坡霉素D 48小时。使用CELLTITER 96 AQUEOUS ONE SOLUTION CELL PROLIFERATION ASSAY(Promega，Madison，WI)测定各实验的细胞的存活能力。
来自各组合分析的数据使用CALCUSYN软件(Biosoft，Cambridge，UK)分析，其测定各组合指数(“CI”)值。
结果
使用测定所检测的三个细胞系中各个细胞系的各组合的组合指数(“CI”)值的CALCUSYN软件(Biosoft，Cambridge，UK)分析从各组合分析实验获得的数据。小于1的CI值表明在两种药物之间存在协同作用，大于1的CI值表明两种药物之间存在拮抗作用，等于1的CI值表明两种药物之间存在附加的作用。经测定，埃坡霉素D和5-FU的组合对所有测试的细胞系都具有协同效果，包括结肠癌细胞系DLD-1、HCT15和HCT116，乳腺癌细胞系AU565、MCF-7、MDA-MB-231、MX-1、T74D和SKBr-3，以及对所研究的所有处理方案都具有协同作用(图1-3)。这种协同效果在埃坡霉素D与5-氟尿嘧啶和5’-脱氧-5-氟尿苷的组合中都观察到。由于5’-脱氧-5-氟-N-〔(戊氧基)羰基〕胞嘧啶被代谢为5’-脱氧-5-氟尿苷(已证明与埃坡霉素D具有协同作用)，因此可以预见5’-脱氧-5-氟-N-〔(戊氧基)羰基〕胞嘧啶也与埃坡霉素D具有协同作用。此外，初步的实验表明，埃坡霉素D能上调一些肿瘤细胞中胸苷磷酸化酶的生产，该酶是引起5’-脱氧-5-氟尿苷代谢为5-氟尿嘧啶的原因。
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Claims (18)

1.一种组合物，它含有埃坡霉素D和一种或多种核苷类似物，分别、同时或依次用于高增殖性疾病的治疗，其中，所述核苷类似物选自5-氟尿嘧啶、5’-脱氧-5-氟尿苷、5’-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞嘧啶。
2.如权利要求1所述的组合物，其中，所述高增殖性疾病是癌症。
3.如权利要求2所述的组合物，其中，所述癌症选自结肠直肠癌、乳腺癌。
4.如权利要求1所述的组合物，其中，所述治疗涉及同时给予埃坡霉素D和一种或多种核苷类似物。
5.如权利要求1所述的组合物，其中，所述治疗涉及先给予埃坡霉素D，接着给予一种或多种核苷类似物。
6.如权利要求1所述的组合物，其中，所述埃坡霉素D的给予产生约1mg/m2和约200mg/m2之间的剂量。
7.埃坡霉素D和一种或多种核苷类似物在制备联合用于治疗高增殖性疾病的药剂中的用途，其中，所述核苷类似物选自5-氟尿嘧啶、5’-脱氧-5-氟尿苷、5’-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞嘧啶。
8.如权利要求7所述的用途，其中，所述高增殖性疾病是癌症。
9.如权利要求8所述的用途，其中，所述癌症选自结肠直肠癌、乳腺癌。
10.如权利要求7所述的用途，其中，所述治疗涉及同时给予埃坡霉素D和一种或多种核苷类似物。
11.如权利要求7所述的用途，其中，所述治疗涉及先给予埃坡霉素D，接着给予一种或多种核苷类似物。
12.如权利要求7所述的用途，其中，所述埃坡霉素D的给予产生约1mg/m2和约200mg/m2之间的剂量。
13.埃坡霉素D在制备用于与一种或多种核苷类似物联合给予以用于治疗高增殖性疾病的药剂中的用途，其中，所述核苷类似物选自5-氟尿嘧啶、5’-脱氧-5-氟尿苷、5’-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞嘧啶。
14.如权利要求13所述的用途，其中，所述高增殖性疾病是癌症。
15.如权利要求14所述的用途，其中，所述癌症选自结肠直肠癌、乳腺癌。
16.如权利要求13所述的用途，其中，所述治疗涉及同时给予埃坡霉素D和一种或多种核苷类似物。
17.如权利要求13所述的用途，其中，所述治疗涉及先给予埃坡霉素D，接着给予一种或多种核苷类似物。
18.如权利要求13所述的用途，其中，所述埃坡霉素D的给予产生约1mg/m2和约200mg/m2之间的剂量。
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