CN121129766B - 一种水杨酸搽剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本申请属于水杨酸制剂技术领域，具体提供一种水杨酸搽剂及其制备方法，制备步骤包括如下：取60‑80份75%酒精、5‑10份聚山梨酯、5‑20份丙二醇、10‑20份添加组分与0.5‑1份米糠提取物混合，真空脱泡处理，随后加入2‑5份水杨酸，继续搅拌1‑2min即得；所述添加组分的制备步骤包括如下：取均相液，加入表面活性剂，再加入酶解产物，搅拌，之后加入钙剂，超声后静置，2‑8℃避光保存即得。使用本申请的添加组分制得的水杨酸搽剂具有温和低刺激、持久抗菌的优点。

Description

一种水杨酸搽剂及其制备方法

技术领域

本申请属于水杨酸制剂技术领域，特别是涉及一种水杨酸搽剂及其制备方法。

背景技术

水杨酸搽剂是一种经典的外用皮肤科制剂，其主要活性成分为水杨酸。该制剂在临床上应用于治疗多种浅表性皮肤感染，其核心药理作用在于对病原微生物，特别是对革兰氏阳性菌具有较强的抑制和杀灭功效。

水杨酸搽剂抑菌作用的主要机制为：搽剂在涂抹后，水杨酸分子透过皮肤角质层屏障，渗透至表皮层乃至真皮层的感染病灶处。到达作用位点后，水杨酸能够破坏细菌细胞膜，增加细菌细胞膜的通透性，导致细胞内物质外泄；其次，水杨酸可以抑制细菌的多种酶系统，尤其是与能量代谢相关的酶，从而干扰细菌的正常生理活动，最终达到抗菌消炎的目的。通过这一过程，它能有效清除病原体，减轻炎症反应，促进感染区域的恢复。

然而，水杨酸分子在发挥治疗作用的同时，也对皮肤组织存在一定的刺激性。这种刺激性主要体现在其对局部毛细血管和表皮细小神经末梢的直接作用。当水杨酸分子经皮渗透速率过快、在局部短时间内形成过高浓度时，便会显著引发局部刺痛、灼热和瘙痒感，严重影响患者的用药依从性和体验。

为缓解这一刺激性，目前常见的制剂改良策略主要有两种：一是引入辅助镇痛或局部麻醉组分(如冰片、薄荷脑等)，以麻痹神经末梢，掩盖不适感；二是引入缓释组分，降低水杨酸的透皮速率，从而降低搽剂使用的刺激性。但这两种策略均存在明显的局限性：引入镇痛组分在带来舒适感的同时，也增加了新的潜在致敏原，可能引发接触性过敏反应，使配方复杂化且安全性风险提高；而添加缓释组分，水杨酸分子在皮肤表层逗留时间延长则会导致水杨酸分子自身光降解行为加剧，因此需要寻找一种可以降低水杨酸分子使用时皮肤刺激性，同时延长搽剂作用持续时间，降低水杨酸光降解行为的水杨酸搽剂及其制备方法。

发明内容

针对上述问题，为了进一步降低水杨酸搽剂对皮肤的刺激性，同时延长搽剂作用持续时间，本申请提供一种水杨酸搽剂及其制备方法。

本申请首先提供一种水杨酸搽剂的制备方法，制备步骤包括如下：

取60-80份75%酒精、5-10份聚山梨酯、5-20份丙二醇、10-20份添加组分与0.5-1份米糠提取物混合，真空脱泡处理，随后加入2-5份水杨酸，继续搅拌即得；

所述添加组分的制备步骤包括如下：

S01.取亚麻籽饼粕，粉碎过筛，然后加水分散得到悬浮液，之后加入蛋白水解酶，酶解反应，之后淬灭反应，调节pH值为7，离心取上清液透析，得到酶解产物；

S02.取均相液，加入表面活性剂，再加入酶解产物，搅拌，之后加入钙剂，超声后静置，2-8℃避光保存即得。

进一步的，所述步骤S01中，加水分散设置固液比1:(20-30)。

进一步的，所述步骤S01中，蛋白水解酶按照悬浮液质量的1/140-1/120加入体系；

所述酶解反应设置温度48-50℃，调节pH值为7.7-8.2。

进一步的，所述步骤S01中，离心设置离心速度为3000-5000rpm；所述透析使用截留分子量为500Da透析袋进行。

进一步的，所述步骤S02中，所述均相液由水与甘油按照体积比为(6-8):1混合而成；

所述表面活性剂为月桂酰两性基乙酸钠、椰油酰胺丙基甜菜碱、椰油酰单乙醇胺中的至少一种；

所述钙剂为葡萄糖酸钙、碳酸钙中的至少一种。

进一步的，所述步骤S02中，均相液、酶解产物与钙剂使用的质量体积比为(35-45)mL:(0.32-0.36)g:(0.1-0.2)g。

本申请还提供一种水杨酸搽剂，采用上述的制备方法制得。

与现有技术相比，本申请具有以下有益效果：

1、本申请通过蛋白水解酶处理亚麻籽饼粕，得到具有亲/疏水端基的酶解多肽，将酶解多肽置于均相液中处理，多肽链段亲水端与水相作用，而疏水端分子间疏水缔结，自组装形成初级胶束，并受链间氢键和静电吸引等具有方向性非共价键作用，初级胶束进一步定向排列生长得到多肽纳米纤维；加入的钙盐在水相溶解，离子化的Ca²⁺可以通过离子键与多肽侧链游离羧基结合形成二聚体结构，起到桥接作用，促进多肽纤维之间的缠结，得到更为稳固的多肽纤维三维骨架。

2、使用本申请的添加组分为原料制得水杨酸搽剂，受三维骨架的阻碍以及骨架氢键网络的吸引，水杨酸分子的透皮迁移行为被抑制，皮渗作用降低，搽剂使用刺激性减弱的同时作用持续时间得到提高；而亚麻籽饼粕酶解得到的亚麻籽多肽自身可以清除光照产生的具有氧化活性羟基自由基，抑制水杨酸与羟基自由基反应性结合失效，进一步提高搽剂活性组分的利用效率。

附图说明

图1为本申请实施例1-3与对照组1-3水杨酸搽剂抑菌相对活性测试结果。

图2为本申请实施例1-3与对照组1-3水杨酸搽剂刺激性测试雷达图。

图3为本申请实施例1-3与对照组1-3水杨酸搽剂持久性测试雷达图。

图4为本申请实施例1-3与对照组1-3水杨酸搽剂质地测试雷达图。

具体实施方式

为了使本申请的发明目的、技术方案和有益技术效果更加清晰，以下结合实施例对本申请进行进一步详细说明，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本申请的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本申请的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本申请。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。

在使用本文中描述的“包括”、“具有”、和“包含”的情况下，意图在于覆盖不排他的包含，除非使用了明确的限定用语，例如“仅”、“由……组成”等，否则还可以添加另一部件。

本申请中的词语“优选地”、“更优选地”、“较佳地”、“更佳地”等是指，在某些情况下可提供某些有益效果的本申请实施方案。然而，在相同的情况下或其他情况下，其他实施方案也可能是优选的。此外，对一个或多个优选实施方案的表述并不暗示其他实施方案不可用，也并非旨在将其他实施方案排除在本申请的范围之外。即，在本申请中，“优选地”、“更优选地”、“较佳地”“更佳地”等仅为描述效果更好的实施方式或实施例，但并不构成对本申请防护范围的限制。

在本申请中，“进一步”、“更进一步”、“特别”等用于描述目的，表示内容上的差异但并不应理解为对本申请保护范围的限制。

在本申请中，“至少一种”的含义是一种以上，如一种，两种及两种以上。“多种”或“几种”的含义是至少两种，例如两种，三种等，“多层”的含义是至少两层，例如两层，三层等，除非另有明确具体的限定。在本申请的描述中，“若干”的含义是至少一个，例如一个，两个等，除非另有明确具体的限定。

当本文中公开一个数值范围时，上述范围视为连续，且包括该范围的最小值及最大值，以及这种最小值与最大值之间的每一个值。进一步地，当范围是指整数时，包括该范围的最小值与最大值之间的每一个整数。此外，当提供多个范围描述特征或特性时，可以合并该范围。换言之，除非另有指明，否则本文中所公开之所有范围应理解为包括其中所归入的任何及所有的子范围。

如果没有特别的说明，本申请的所有步骤可以顺序进行，也可以随机进行。例如，所述方法包括步骤(a)和(b)，表示所述方法可包括顺序进行的步骤(a)和(b)，也可以包括顺序进行的步骤(b)和(a)。例如，所述提到所述方法还可包括步骤(c)，表示步骤(c)可以任意顺序加入到所述方法，例如，所述方法可以包括按照步骤(a)、(b)和(c)，也可包括步骤(a)、(c)和(b)，也可以包括步骤(c)、(a)和(b)等。除非相反地提及，否则单数形式的术语可以包括复数形式，并不能理解为其数量为一个。

在本申请中，“以上”或“以下”均包括本数。如，1以下，包括1。

在本申请中，室温指0~40℃，包括但不限于为10~40℃，或进一步为20~30℃。

下面通过实施例对本申请予以进一步说明，但并不因此而限制本申请的范围。

当实施例给出数值范围时，应理解，除非本申请另有说明，每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用。除非另外定义，本申请中使用的所有技术和科学术语与本技术领域技术人员通常理解的意义相同。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所有试剂或仪器未注明生产商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。除实施例中使用的具体方法、设备、材料外，根据本技术领域的技术人员对现有技术的掌握及本申请的记载，还可以使用与本申请实施例中所述的方法、设备、材料相似或等同的现有技术的任何方法、设备和材料来实现本申请。

本申请实施例1-3与对照组1-3水杨酸搽剂原料配方如表1所示。

表1 实施例1-3与对照组1-3水杨酸搽剂原料配方

水杨酸搽剂制备步骤如下：

取75%酒精、聚山梨酯、丙二醇、添加组分与米糠提取物混合，搅拌5min随后真空脱泡20min，之后加入水杨酸，继续搅拌2min即得。

制备例1

取500g亚麻籽饼粕(自制)，粉碎1h之后过100目筛，随后控制固液比1:20加水分散，得到悬浮液，之后按照悬浮液质量的1/120(g/g)加入量加入蛋白水解酶(型号：Protamex 1.6，由诺和新元公司供)，调节温度48℃，pH值为7.7，恒温振荡水浴锅酶解2h，随后迅速升温至90℃淬灭酶解反应，之后重新调pH值为7室温冷却，随后3000rpm离心处理30min，取上清液使用截留分子量为500Da透析袋过滤，随后-80℃低温保存，得到酶解产物。

制备例2

取500g亚麻籽饼粕(自制)，粉碎1.5h之后过100目筛，随后控制固液比1:30加水分散，得到悬浮液，之后按照悬浮液质量的1/130(g/g)加入量加入蛋白水解酶(型号：Protamex 1.6，由诺和新元公司供)，调节温度50℃，pH值为7.9，恒温振荡水浴锅酶解3h，随后迅速升温至95℃淬灭酶解反应，之后重新调pH值为7室温冷却，随后4000rpm离心处理25min，取上清液使用截留分子量为500Da透析袋过滤，随后-80℃低温保存，得到酶解产物。

制备例3

取500g亚麻籽饼粕(自制)，粉碎2h之后过100目筛，随后控制固液比1:30加水分散，得到悬浮液，之后按照悬浮液质量的1/140(g/g)加入量加入蛋白水解酶(型号：Protamex 1.6，由诺和新元公司供)，调节温度50℃，pH为8.2，恒温振荡水浴锅酶解3h，随后迅速升温至95℃淬灭酶解反应，之后重新调pH值为7室温冷却，随后5000rpm离心处理30min，取上清液使用截留分子量为500Da透析袋过滤，随后-80℃低温保存，得到酶解产物。

实施例1

本实施例中，添加组分的制备步骤具体如下：

取30mL纯水与5mL甘油，搅拌得到均相液，随后缓慢滴加0.005g月桂酰两性基乙酸钠，真空脱泡处理10min后加入0.32g酶解产物，调节磁搅拌速度为100rpm搅拌处理5min，随后向体系加入0.1g碳酸钙，超声5min后静置1h，之后转移至低温箱中2℃避光保存，得到添加组分。

本实施例中酶解产物由制备例1制备得到。

实施例2

本实施例中，添加组分的制备步骤具体如下：

取35mL纯水与5mL甘油，搅拌得到均相液，随后缓慢滴加0.008g椰油酰胺丙基甜菜碱，真空脱泡处理12min后加入0.35g酶解产物，调节磁搅拌速度为100rpm搅拌处理10min，随后向体系加入0.15g葡萄糖酸钙，超声5min后静置1h，之后转移至低温箱中2℃避光保存，得到添加组分。

本实施例中酶解产物由制备例2制备得到。

实施例3

本实施例中，添加组分的制备步骤具体如下：

取40mL纯水与5mL甘油，搅拌得到均相液，随后缓慢滴加0.01g椰油酰单乙醇胺，真空脱泡处理20min后加入0.36g酶解产物，调节磁搅拌速度为200rpm搅拌处理20min，随后向体系加入0.2g碳酸钙，超声10min后静置2h，之后转移至低温箱中8℃避光保存，得到添加组分；

本实施例中酶解产物由制备例3制备得到。

对照组1

本对照组与实施例1的不同之处在于，添加组分制备步骤具体如下：

取60mL纯水与10mL甘油，搅拌得到均相液，随后缓慢滴加0.005g月桂酰两性基乙酸钠，真空脱泡处理10min后加入0.32g酶解产物，调节磁搅拌速度为100rpm搅拌处理5min，随后向体系加入0.1g碳酸钙，超声5min后静置1h，之后转移至低温箱中2℃避光保存，得到添加组分。

其余步骤均与实施例1相同。

对照组2

本对照组与实施例1的不同之处在于，使用等量的葡萄糖酸钠代替钙剂，制备得到添加组分。

其余步骤均与实施例1相同。

对照组3

本对照组使用原料配方如表1所示，其余步骤均与实施例1相同。

性能检测

1、抑菌性测试

菌种培养基制备：

用取菌环连续划线将把肺炎双球菌、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌分别接种到营养琼脂培养基表面，35℃恒温箱中培养20h备用；

测试滤纸制备：

避光组：在无菌避光环境下，将实施例1-3与对照组1-3水杨酸搽剂分别均匀涂抹至滤纸片双面，用镊子刮去多余搽剂，得到测试滤纸片A，测试组别用⊘代替；

光照组：取滤纸片A转移置于紫外光环境，设置滤纸片垂直距离紫外光灯50cm，紫外光灯功率30w，照射处理10min，得到测试滤纸片B，测试组别用⊗代替。

夹取实施例1-3与对照组1-3各组3片滤纸片A贴在菌种培养基表面，用镊子轻压滤纸片使其贴平，滤纸片间距不少于50mm，纸片中心到培养皿边缘距离不少于25mm，滤纸片处理好后，在15min内放于35℃恒温箱内避光培养24h，之后测量各组抑菌圈直径(mm)获得抑菌圈平均值，同理夹取滤纸片B进行测试，根据抑菌圈大小评估各组搽剂的抗菌性能；

根据公式：相对活性=光照组抑菌圈直径/避光组抑菌圈直径×100%；

计算得到各组水杨酸搽剂抑菌相对活性，实施例1-3与对照组1-3水杨酸搽剂抑菌性能及相对活性测试结果分别如表2和图1所示。

表2 实施例1-3与对照组1-3水杨酸搽剂抑菌性能测试结果

分析实施例1-3与对照组1-3并结合表2和图1可以得出，实施例与对照组水杨酸搽剂在避光组测试条件下对三种革兰氏阳性菌的抑菌性能接近，而在光照组抑菌性能存在较大差异；从光照组测试结果上看，不加添加组分的对照组3水杨酸相对活性值仅为45%，远低于实施例和对照组1-2测试数据的最低水平，说明对照组3搽剂中，水杨酸分子出现较为严重的光解行为；由于搽剂原料组分中缺乏可以抑制和吸收羟基自由基的物质，水杨酸分子直接与自由基接触反应而失去抑菌效果，可以预期使用该组水杨酸搽剂治疗皮肤感染，在光照环境下作用效果会大打折扣。

2、感官特性评价

在厂区随机选取符合入选标准的志愿者进行水杨酸搽剂皮试测试，样本总数为20；测试评价指标及结果如表3和图2-4所示：

表3 实施例1-3与对照组1-3感官特性评价指标及测试结果

取实施例1-3与对照组1-3并结合表3和图2-4可以得出，采用实施例方案制得的水杨酸搽剂效果优于对照组方案，表现出温和、刺激性低、易涂敷的感官特性，并可以发挥更持久的使用效果。

尽管参照前述实施例对本申请进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换，凡在本申请的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种水杨酸搽剂的制备方法，其特征在于，制备步骤包括如下：

取60-80份75%酒精、5-10份聚山梨酯、5-20份丙二醇、10-20份添加组分与0.5-1份米糠提取物混合，真空脱泡处理，随后加入2-5份水杨酸，继续搅拌即得；

所述添加组分的制备步骤包括如下：

S01.取亚麻籽饼粕，粉碎过筛，然后加水分散得到悬浮液，之后加入蛋白水解酶，酶解反应，之后淬灭反应，调节pH值为7，离心取上清液透析，得到酶解产物；所述蛋白水解酶型号：Protamex 1.6，由诺和新元公司供；

S02.取均相液，加入表面活性剂，再加入酶解产物，搅拌，之后加入钙剂，超声后静置，2-8℃避光保存即得；所述均相液由水与甘油按照体积比为(6-8):1混合而成；所述钙剂为葡萄糖酸钙、碳酸钙中的至少一种；所述均相液、酶解产物与钙剂使用的质量体积比为(35-45)mL:(0.32-0.36)g:(0.1-0.2)g。

2.根据权利要求1所述的一种水杨酸搽剂的制备方法，其特征在于，所述步骤S01中，加水分散设置固液比1:(20-30)。

3.根据权利要求1所述的一种水杨酸搽剂的制备方法，其特征在于，所述步骤S01中，蛋白水解酶按照悬浮液质量的1/140-1/120加入体系。

4.根据权利要求1所述的一种水杨酸搽剂的制备方法，其特征在于，所述步骤S01中，酶解反应设置温度48-50℃，调节pH值为7.7-8.2。

5.根据权利要求1所述的一种水杨酸搽剂的制备方法，其特征在于，所述步骤S01中，离心设置离心速度为3000-5000rpm；所述透析使用截留分子量为500Da透析袋进行。

6.根据权利要求1所述的一种水杨酸搽剂的制备方法，其特征在于，所述步骤S02中，表面活性剂为月桂酰两性基乙酸钠、椰油酰胺丙基甜菜碱、椰油酰单乙醇胺中的至少一种。

7.一种水杨酸搽剂，其特征在于，采用如权利要求1-6任一所述的制备方法制得。