CN118302203A - 治疗癌症的方法 - Google Patents

Abstract

本申请涉及使用冷IGF‑1R靶向分子和包含螯合部分的金属络合物、连接基和IGF‑1R靶向部分的放射免疫缀合物治疗病症例如癌症的方法。

Description

治疗癌症的方法

相关申请

本申请要求2021年11月2日提交的美国临时专利申请号63/274,802的优先权，出于所有目的将其全部内容通过引用并入本文。

序列表

本申请含有序列表，该序列表已经以XML格式电子提交，并通过引用将其整体并入本文。所述XML文件创建于2022年11月1日，被命名为FPI_032_SL.xml，并且大小为14千字节。

背景技术

胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)已被评估为癌症治疗中的潜在治疗靶标。然而，用IGF-1R靶向抗体或用IGF-1R特异性酪氨酸激酶抑制剂的单一疗法试验在临床环境中总的来说是非常令人失望的。

因此，仍然需要使用可以靶向IGF-1R的治疗剂(例如癌症治疗剂)来治疗癌症的改进方法。

发明内容

本公开涉及使用靶向IGF-1R(例如，人IGF-1R)的放射免疫缀合物治疗癌症的方法。在某些实施方案中，所提供的方法导致肿瘤摄取(uptake)增加、在一种或多种正常组织中的摄取减少和/或导致毒性降低。在一些实施方案中，本文公开的方法可以允许受试者(例如，患者)比使用放射免疫缀合物的其他方法耐受更高的放射性剂量。

在一方面，提供了治疗患有癌症的患者的方法，其包括(a)向有需要的患者施用有效量的放射免疫缀合物或其药学上可接受的盐，其中该放射免疫缀合物包括以下结构：

A-L-B

式I

其中A是螯合部分的金属络合物，B是IGF-1R靶向部分，并且L是连接基，并且其中向患者共同施用IGF-1R靶向分子。

在一些实施方案中，变量B是能够与IGF-1R结合的抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，冷IGF-1R靶向分子是冷IGF-1R抗体或其IGF-1R结合片段。

在一些实施方案中，在施用放射免疫缀合物之前向患者预施用冷IGF-1R抗体。在一些实施方案中，冷IGF-1R抗体与放射免疫缀合物的施用一起向患者共同施用。

在一些实施方案中，冷IGF-1R抗体基于患者体重以0.1mg/kg至10mg/kg(例如，0.5mg/kg至3mg/kg)的剂量预施用。

在一些实施方案中，放射免疫缀合物以所述患者体重的10kBq至100kBq/kg(例如，15kBq至80kBq/kg)的剂量施用。

在一些实施方案中，放射免疫缀合物以所述患者体重的20kBq至300kBq/kg(例如，20kBq至200kBq/kg、20kBq至150kBq/kg、20kBq至100kBq/kg或35kBq至70kBq/kg)的累积暴露施用。

在一些实施方案中，关于式I，变量L具有如在式II中所示的L¹-(L²)_n的结构：

A-L¹-(L²)_n-B

式II

其中

A是螯合部分的金属络合物；

B是能够与IGF-1R结合的抗体或其抗原结合片段；

L¹是键、C＝O、C＝S、任选取代的C₁-C₆烷基、任选取代的C₁-C₆杂烷基或任选取代的芳基或杂芳基；

n是在1到5之间(包括端值)的整数；和

每个L²独立地具有以下结构：

-X¹-L³-Z¹-

其中

X¹是-C(O)NR¹-*、-NR¹C(O)-*、-C(S)NR¹-*、-NR¹C(S)-*、-OC(O)NR¹-*、-NR¹C(O)O-*、-NR¹C(O)NR¹-、-CH₂-Ph-C(O)NR¹-*、-NR¹C(O)-Ph-CH₂-*、-CH₂-Ph-NH-C(S)NR¹-*、-NR¹C(S)-NH-Ph-CH₂-*、-O-或-NR¹-，其中“*”表示与L³的连接点，并且每个R¹独立地为氢、任选取代的C₁-C₆烷基、任选取代的C₁-C₆杂烷基或任选取代的芳基或杂芳基；

L³是任选取代的C₁-C₅₀烷基或任选取代的C₁-C₅₀杂烷基；和

Z¹是-CH₂-、-C(O)-、-C(S)-、-OC(O)-#、-C(O)O-#、-NR²C(O)-#、-C(O)NR²-#或-NR²-，其中“#”表示与B的连接点，并且每个R²独立地为氢、任选取代的C₁-C₆烷基、任选取代的C₁-C₆杂烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。

在一些实施方案中，变量L³包括(CH₂CH₂O)_2-20或(CH₂CH₂O)_2-20-C₁-C₆烷基。

在一些实施方案中，螯合部分选自：DOTA(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸)、DOTMA(1R,4R,7R,10R)-α,α’,α”,α’”-四甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸、DOTAM(1,4,7,10-四(氨基甲酰基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷)、DO3AM-乙酸(2-(4,7,10-三(2-氨基-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸)、DOTP(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四(亚甲基膦酸))、DOTA-4AMP(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四(乙酰胺基-亚甲基膦酸)、NOTA(1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸)和HP-DO3A(10-(2-羟基丙基)-1,4,7-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸)。

在一些实施方案中，金属络合物包含选自以下放射性核素：⁴⁴Sc、⁴⁷Sc、⁵⁵Co、⁶⁰Cu、⁶¹Cu、⁶²Cu、⁶⁴Cu、⁶⁷Cu、⁶⁶Ga、⁶⁷Ga、⁶⁸Ga、⁸²Rb、⁸⁶Y、⁸⁷Y、⁸⁹Zr、⁹⁰Y、⁹⁷Ru、⁹⁹Tc、^99mTc、¹⁰⁵Rh、¹⁰⁹Pd、¹¹¹In、^117mSn、¹⁴⁹Pm、¹⁴⁹Tb、¹⁵³Sm、¹⁶⁶Ho、¹⁷⁷Lu、¹⁸⁶Re、¹⁸⁸Re、¹⁹⁸Au、¹⁹⁹Au、²⁰¹Tl、²⁰³Pb、²¹¹At、²¹²Pb、²¹²Bi、²¹³Bi、²²³Ra、²²⁵Ac、²²⁷Th和²²⁹Th。

在一些实施方案中，关于式I，变量L具有如在式II中所示的-L¹-(L²)_n-的结构：

A-L¹-(L²)_n-B

式II

其中：

A是DOTA的金属络合物；

B是能够与IGF-1R结合的抗体或其抗原结合片段；

L¹是键或C₁-C₆烷基；

n是1；和

L²具有以下结构：

-X¹-L³-Z¹-

其中：

X¹是-C(O)NR¹-*，“*”表示与L³的连接点，并且R¹是H或C₁-C₆烷基；

L³是(CH₂CH₂O)_m(CH₂)_w，并且m和w独立地为在0和10之间(包括端值)的整数，并且m和w中的至少一个不为0。和

Z¹是-C(O)-。

在一些实施方案中，关于式I，A-L-是选自以下的部分的金属络合物：

(i)

(部分1)、

(ii)

(部分2)、

(iii)

(部分3)和(iv)

(部分4)。

在一些实施方案中，A-L-是部分1的金属络合物：

(部分1)。

在一些实施方案中，放射免疫缀合物包含以下结构：

其中B是能够与IGF-1R结合的抗体或其抗原结合片段。

在一些实施方案中，金属络合物包含α发射体。在某些实施方案中，α发射体选自砹-211(²¹¹At)、铋-212(²¹²Bi)、铋-213(²¹³Bi)、锕-225(²²⁵Ac)、镭-223(²²³Ra)、铅-212(²¹²Pb)、钍-227(²²⁷Th)和铽-149(¹⁴⁹Tb)或其子体(progeny)。在某些实施方案中，金属络合物包含²²⁵Ac或其子体。

在一些实施方案中，放射免疫缀合物包括以下结构：

其中是IGF-1R抗体AVE1642。

在一些实施方案中，本公开的方法的特征在于冷IGF-1R靶向分子是AVE1642或其IGF-1R结合片段。

在一些实施方案中，本公开的方法可用于治疗癌症，包括但不限于实体瘤癌症。

在某些实施方案中，实体瘤癌症选自肾上腺皮质癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、子宫内膜腺癌、尤文氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)、胆囊癌、神经胶质瘤、头颈癌、肝癌、肺癌、神经母细胞瘤、神经内分泌癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾细胞癌、唾液腺样囊性癌、精母细胞性精原细胞瘤和葡萄膜黑色素瘤。

附图说明

图1A是描绘包含螯合物、连接基和交联基团的双官能螯合物的一般结构的示意图。

图1B是描绘包含螯合物、连接基和靶向部分的双官能缀合物的一般结构的示意图。

图1C-1D是描绘本文公开的两种示例性放射免疫缀合物的[¹¹¹In]-DOTA-抗-IGF-1R和[²²⁵Ac]-DOTA-抗-IGF-1R的结构的示意图。

图2是描述双官能螯合物4-{[11-氧代-11-(2,3,5,6-四氟苯氧基)十一烷基]氨基甲酰基}-2-[4,7,10-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丁酸(化合物B)的合成的示意图。化合物B的合成描述于实施例2中。

图3是描述双官能螯合物4-{[2-(2-{2-[3-氧代-3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)丙氧基]乙氧基}乙氧基)乙基]氨基甲酰基}-2-[4,7,10-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丁酸(化合物C)的合成的示意图。化合物C的合成描述于实施例3中。

图4是描绘IGF-1R靶向放射免疫缀合物[²²⁵Ac]-DOTA-抗-IGF-1R的合成的示意图。

图5显示具有和不具有冷IGF-1R抗体的[¹¹¹In]-DOTA-抗-IGF-1R缀合物的药代动力学的图。

图6A-6E显示通过成像分析的在不同器官中摄取放射免疫缀合物的图。

图7A-7E显示通过成像分析的放射免疫缀合物肿瘤摄取相对于各种器官中的背景的图。

发明详述

放射免疫缀合物被设计成靶向在疾病状态下上调的蛋白质或受体，以递送放射性有效负载来损伤和杀死感兴趣的细胞(放射免疫疗法)。通过放射性衰变递送此类有效负载的过程会产生α、β或γ粒子或俄歇电子，其可对DNA造成直接作用(诸如单链或双链DNA断裂)或间接作用，诸如旁观者效应或交火效应(by-stander or crossfire effects)。

放射免疫缀合物通常含有生物靶向部分(例如，能够与人IGF-1R特异性结合的抗体或其抗原结合片段)、放射性同位素和连接两者的分子。当双官能螯合物附加到生物靶向分子时形成缀合物，以便在维持靶向亲和力的同时结构改变最小。一旦放射性标记，就形成最终的放射免疫缀合物。

双官能螯合物在结构上含有螯合物、连接基和交联基团(图1A)。在开发新的双官能螯合物时，大多数努力都集中在分子的螯合部分周围。已经描述了具有与靶向部分缀合的各种环状和非环状结构的双官能螯合物的几个实例。[Bioconjugate Chem.2000,11,510-519；Bioconjugate Chem.2012,23,1029-1039；Mol Imaging Biol.2011,13,215-221,Bioconjugate Chem.2002,13,110-115.]

开发安全有效的放射免疫缀合物的关键因素之一是最大限度地提高疗效，同时最大限度地减少在正常组织中的脱靶毒性。虽然这一说法是开发新药的核心原则之一，但将其应用于放射免疫治疗却带来了新的挑战。放射免疫缀合物不需要像治疗性抗体所需要的那样阻断受体，或者像抗体药物缀合物所需的那样在细胞内释放细胞毒性有效负载，以便具有治疗功效。然而，有毒颗粒的发射是由于一级(放射性)衰变而发生的事件，并且在施用后可以在身体内部的任何地方随机发生。一旦发生发射，在发射范围内的周围细胞可能发生损伤，从而导致潜在的脱靶毒性。因此，限制这些发射暴露于正常组织是开发新药的关键。

减少脱靶暴露的一种潜在方法是更有效地从体内(例如，从体内的正常组织)去除放射性。一种机制是增加生物靶向剂的清除率。这种方法可能需要找到缩短生物靶向剂半衰期的方式，而这对于生物靶向剂来说还没有得到很好的描述。无论机制如何，增加药物清除也会对药效学/功效产生负面影响，因为药物从身体更快地去除会降低在作用部位的有效浓度，这反过来又需要更高的总剂量和无法达到减少正常组织总放射性剂量的所需结果。

其他努力集中在加速含有放射性部分的分子部分的代谢。为了这个目的，已经做出一些努力来使用所谓的“可断裂连接基”来提高来自生物靶向剂的放射性的断裂率。然而，当可断裂连接基涉及放射免疫缀合物时，可断裂连接基被赋予了不同的含义。Cornelissen等人已将可断裂连接基描述为双官能螯合物通过还原的半胱氨酸连接至生物靶向剂的连接基，而其他人则描述了使用酶可断裂系统，该系统需要放射免疫缀合物与断裂剂/酶的共同施用来释放[Mol Cancer Ther.2013,12(11),2472-2482；Methods MolBiol.2009,539,191-211；Bioconjug Chem.2003,14(5),927-33]。这些方法改变生物靶向部分的性质(在半胱氨酸连接的情况下)，或者从药物开发的角度(酶可断裂系统)来看不切实际，因为在所提供的引文的情况下，需要施用两种药剂。

本公开尤其提供了使用放射免疫缀合物治疗癌症的方法，在各种实施方案中，其导致肿瘤摄取增加、在一种或多种正常组织中的摄取减少和/或导致毒性降低。在一些实施方案中，本文公开的方法可以允许受试者(例如，患者)比使用放射免疫缀合物的其他方法耐受更高的放射性剂量。

本发明的独特特征之一包括放射性药物(成像剂或治疗剂)例如放射免疫缀合物与针对相同靶标的冷抗体(即非放射性抗体)组合的给药方案。非放射性抗体的施用会减慢放射性药物的清除并改变其生物分布和动力学。这些作用导致放射性药物的全身暴露增加并且在基于患者成像和剂量测定法的病变:正常器官辐射吸收剂量估计中发生有利改变，允许患者接受较低剂量的放射性药物，同时增加对病变的辐射吸收剂量。

可以施用的放射性药物的累积量受到基于正常器官限度的限制(例如，国际辐射防护委员会或ICRP(International Commission on Radiological Protection),2012ICRP Statement on Tissue Reactions/Early and Late Effects of Radiation inNormal Tissues and Organs–Threshold Doses for Tissue Reactions in a RadiationProtection Context.ICRP Publication 118.Ann.ICRP 41(1/2))。向给药方案添加非放射性抗体改善了肿瘤:正常器官的摄取比率，从而允许在正常器官限度内向肿瘤输送更多的累积辐射。预期向肿瘤递送更高量的放射性可以改善抗肿瘤功效。

定义

如本文所用，除非另外具体说明，术语“约”或“大约”当用于提及数量值时，包括所列举的数量值本身。如本文所用，除非另有说明或从上下文推断，术语“约”或“大约”是指相对于所列举的数量值的±10％的变化。

如本文所用，“抗体”是指多肽，其氨基酸序列包括与指定抗原或其片段特异性结合的免疫球蛋白及其片段。根据本发明的抗体可以是任何类型(例如，IgA、IgD、IgE、IgG或IgM)或亚型(例如，IgA1、IgA2、IgG1、IgG2、IgG3或IgG4)。本领域普通技术人员将理解，抗体的特征序列或部分可以包括在抗体的一个或多个区(例如，可变区、高变区、恒定区、重链、轻链和其组合)中发现的氨基酸。此外，本领域普通技术人员将理解，抗体的特征序列或部分可以包括一个或多个多肽链，并且可以包括在相同多肽链或不同多肽链中发现的序列元素。

如本文所用，“抗原结合片段”是指保留亲本抗体的结合特征的抗体的一部分。

如本文所用，靶向部分的术语“结合(bind)”或“结合(binding)”意指与如本文所述的靶向分子(例如，与人IGF-1R)至少暂时的相互作用或缔合。

如本文所用，术语“双官能螯合物”是指包含螯合物、连接基和交联基团的化合物。参见例如图1A。“交联基团”是能够通过共价键连接两个或更多个分子，例如连接双官能螯合物和靶向部分的反应性基团。

如本文所用，术语“双官能缀合物”是指包含螯合物或其金属络合物、连接基和靶向部分(例如抗体或其抗原结合片段)的化合物。参见例如式I或图1B。

术语“癌症”是指由恶性肿瘤细胞增殖引起的任何癌症，诸如肿瘤、赘生物、癌、肉瘤、白血病和淋巴瘤。“实体瘤癌症”是包含异常组织块的癌症，例如肉瘤、癌和淋巴瘤。

如本文所用，短语“共同施用”、“组合施用”或“联合施用”是指在同一时间或在一定间隔内向受试者施用两种或更多种药剂，使得每种药剂对受试者的作用可能存在重叠。因此，组合施用的两种或更多种药剂不需要一起施用，尽管它们可以一起施用。例如，一种药剂可以在另一种药剂之前预施用。在一些实施方案中，两种或更多种药剂彼此在24小时内(例如，12、6、5、4、3、2或1小时)施用，或彼此在约60、30、15、10、5或1分钟内施用。在一些实施方案中，两种或更多种药剂一起施用，例如在相同制剂中或例如在不同制剂中但在同一时间施用。

如本文所用，术语“冷”当用于描述药剂(例如，靶向部分，诸如抗体或其抗原结合片段)时是指该药剂不是放射性的，例如，没有用放射性核素标记。“冷”剂可以或可以不与另一部分缀合或以某种方式修饰，只要该冷剂不是放射性的。

如本文所用，术语“螯合物”是指可以在两个或更多个点处与中心金属或放射性金属原子键合的有机化合物或其部分。

如本文所用，术语“缀合物”是指含有螯合基团或其金属络合物、连接基团并且任选地含有靶向部分(例如抗体或其抗原结合片段)的分子。

如本文所用，术语“化合物”意在包括所描绘结构的所有立体异构体、几何异构体和互变异构体。

本文列举或描述的化合物可以是不对称的(例如，具有一个或多个立体中心)。除非另有说明，所有立体异构体，诸如对映异构体和非对映异构体，均是预期的。本公开中所讨论的含有不对称取代的碳原子的化合物可以以光学活性或外消旋形式分离。如何由光学活性起始材料制备光学活性形式的方法是本领域已知的，诸如通过外消旋混合物的拆分或通过立体选择性合成。

如本文所用，“检测剂”是指可用于通过定位含有抗原的细胞来诊断疾病的分子或原子。用检测剂标记多肽的各种方法是本领域已知的。检测剂的实例包括但不限于放射性同位素和放射性核素、染料(诸如与生物素-链霉亲和素复合物一起)、造影剂、发光剂(例如异硫氰酸荧光素或FITC、罗丹明、镧系元素磷光体、花青和近IR染料)和磁性剂，诸如钆螯合物。

如本文所用，术语“放射性核素”是指能够经历放射性衰变的原子(例如，³H、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸F、³⁵S、⁴⁴Sc、⁴⁷Sc、⁵⁵Co、⁶⁰Cu、⁶¹Cu、⁶²Cu、⁶⁴Cu、⁶⁷Cu、⁷⁵Br、⁷⁶Br、⁷⁷Br、⁸⁹Zr、⁸⁶Y、⁸⁷Y、⁹⁰Y、⁹⁷Ru、⁹⁹Tc、^99mTc、¹⁰⁵Rh、¹⁰⁹Pd、¹¹¹In、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I、¹³¹I、¹⁴⁹Pm、¹⁴⁹Tb、¹⁵³Sm、¹⁶⁶Ho、¹⁷⁷Lu、¹⁸⁶Re、¹⁸⁸Re、¹⁹⁸Au、¹⁹⁹Au、²⁰³Pb、²¹¹At、²¹²Pb、²¹²Bi、²¹³Bi、²²³Ra、²²⁵Ac、²²⁷Th、²²⁹Th、⁶⁶Ga、⁶⁷Ga、⁶⁸Ga、⁸²Rb、^117mSn、²⁰¹Tl)。术语放射性核素(radioactive nuclide)、放射性同位素(radioisotope)或放射性同位素(radioactive isotope)也可用于描述放射性核素(radionuclide)。如本文所述，放射性核素可以用作检测剂。在一些实施方案中，放射性核素可以是α发射放射性核素。

如本文所用，术语“有效量”的药剂(例如任何前述缀合物)是足以实现有益的或期望的结果(诸如临床结果)的量，并且因此“有效量”取决于应用它的上下文。例如，在治疗应用中，“有效量”可以是足以治愈或至少部分阻止障碍及其并发症的症状，和/或基本上改善与疾病或医学状况相关的至少一种症状的量。例如，在癌症的治疗中，减少、预防、延迟、抑制或阻止疾病或病症的任何症状的药剂或化合物将是治疗有效的。治疗有效量的药剂或化合物不需要治愈疾病或病症，但可以例如提供对疾病或病症的治疗，使得疾病或病症的发作被延迟、阻碍或预防，使得疾病或病症的症状得到改善，或者使得疾病或病症的期限被改变。例如，疾病或病症可能变得不太严重和/或在个体中加速康复。有效量可以通过施用单剂量或多剂量(例如，至少两个、至少三个、至少四个、至少五个或至少六个)来施用。

如本文所用，术语“免疫缀合物”是指包含靶向部分(诸如抗体(或其抗原结合片段)、纳米抗体、亲和体(affibody)或来自纤连蛋白III型结构域的共有序列)的缀合物。在一些实施方案中，免疫缀合物包含每个靶向部分平均至少0.10个缀合物(例如，每个靶向部分平均至少0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、4、5或8个缀合物)。

如本文所用，术语“放射性缀合物”是指包含放射性同位素或放射性核素(诸如本文描述的任何放射性同位素或放射性核素)的任何缀合物。

如本文所用，术语“放射免疫缀合物”是指包含放射性同位素或放射性核素(诸如本文描述的任何放射性同位素或放射性核素)的任何免疫缀合物。本公开提供的放射免疫缀合物通常是指包含由放射性同位素或放射性核素形成的金属络合物的双官能缀合物。

如本文所用，术语“放射免疫疗法”是指使用放射免疫缀合物来产生治疗作用的方法。在一些实施方案中，放射免疫疗法可以包括向有需要的受试者施用放射免疫缀合物，其中施用放射免疫缀合物在受试者中产生治疗作用。在一些实施方案中，放射免疫疗法可以包括向细胞施用放射免疫缀合物，其中施用放射免疫缀合物杀死细胞。其中放射免疫疗法涉及选择性杀死细胞，在一些实施方案中，该细胞是患有癌症的受试者中的癌细胞。

如本文所用，“药物组合物”表示含有与药学上可接受的赋形剂一起配制的本文所描述的放射免疫缀合物的组合物。在一些实施方案中，药物组合物经政府监管机构批准作为在哺乳动物中治疗疾病的治疗方案的一部分来制造或销售。药物组合物可以配制为例如用于以单位剂量形式(例如片剂、胶囊、囊片、胶囊锭或糖浆)口服施用；用于局部施用(例如，作为乳膏、凝胶、洗剂或软膏)；用于静脉内施用(例如，作为不含微粒栓塞的无菌溶液并且在适合用于静脉内使用的溶剂系统中)；或在本文描述的任何其他制剂中。

如本文所用，“药学上可接受的赋形剂”是指除本文所描述的化合物之外的任何成分(例如，能够悬浮或溶解活性化合物的媒介物)并且具有在患者中无毒和无炎症的特性。赋形剂可以包括，例如：抗粘合剂、抗氧化剂、粘合剂、包衣、压缩助剂、崩解剂、染料(颜料)、润肤剂、乳化剂、填充剂(稀释剂)、成膜剂或包衣、香料、芳香剂、助流剂(流动增强剂)、润滑剂、防腐剂、印刷油墨、辐射防护剂、吸附剂、悬浮剂或分散剂、甜味剂或水合水。示例性赋形剂包括但不限于：抗坏血酸、组氨酸、磷酸盐缓冲剂、丁基化羟基甲苯(BHT)、碳酸钙、磷酸钙(二碱式)、硬脂酸钙、交联羧甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、交联聚维酮、半胱氨酸、乙基纤维素、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、麦芽糖醇、甘露醇、甲硫氨酸、甲基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯、微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、预胶化淀粉、对羟基苯甲酸丙酯、棕榈酸视黄酯、虫胶、二氧化硅、羧甲基纤维素钠、柠檬酸钠、羟基乙酸淀粉钠、山梨糖醇、淀粉(玉米)、硬脂酸、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化钛、维生素A、维生素E、维生素C和木糖醇。

如本文所用，术语“药学上可接受的盐”表示本文描述的化合物的那些盐，其在合理的医学判断范围内适合用于与人类和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激性或过敏反应。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，药学上可接受的盐描述于：Berge等人，J.Pharmaceutical Sciences 66:1-19,1977and inPharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,(Eds.P.H.Stahl and C.G.Wermuth),Wiley-VCH,2008。盐可以在本文所描述的化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过使游离碱基团与合适的有机酸反应单独制备。

本发明的化合物可以具有可电离基团，以便能够制备为药学上可接受的盐。这些盐可以是涉及无机或有机酸的酸加成盐，或者在本发明化合物的酸性形式的情况下，该盐可以由无机或有机碱制备。通常，化合物以制备为药学可接受的酸或碱的加成产物的药学可接受的盐制备或使用。合适的药学上可接受的酸和碱是本领域公知的，诸如用于形成酸加成盐的盐酸、硫酸、氢溴酸、乙酸、乳酸、柠檬酸或酒石酸，以及用于形成碱式盐的氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铵、咖啡因、各种胺。用于制备合适的盐的方法是本领域熟知的。

代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、双葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚糖盐(heptonate)、己酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙和镁，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺和乙胺。

如本文所用，术语“多肽”是指一串通过肽键彼此连接的至少两个氨基酸。在一些实施方案中，多肽可包含至少3-5个氨基酸，每个氨基酸通过至少一个肽键与其他氨基酸连接。本领域技术人员将理解，多肽可以包含一个或多个“非天然”氨基酸或仍然能够整合到多肽链中的其他实体。在一些实施方案中，多肽可以被糖基化，例如，多肽可以含有一个或多个共价连接的糖部分。在一些实施方案中，单个“多肽”(例如，抗体多肽)可以包含两个或更多个单独的多肽链，其在一些情况下可以例如通过一个或多个二硫键或其他方式彼此连接。

“受试者”是指人类或非人类动物(例如哺乳动物)。

“基本同一性”或“基本上相同”是指多肽序列，其分别具有与参考序列相同的多肽序列，或当两个序列最佳比对时，在参考序列内的相应位置分别具有指定百分比的氨基酸残基是相同的。例如，与参考序列“基本上相同”的氨基酸序列与参考氨基酸序列具有至少50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性。对于多肽，比较序列的长度通常为至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、50、75、90、100、150、200、250、300或350个连续氨基酸(例如，全长序列)。序列同一性可以使用处于默认设置的序列分析软件测量(例如，Genetics Computer Group,University ofWisconsin Biotechnology Center,1710University Avenue,Madison,WI 53705的序列分析软件包)。此类软件可以通过将同源性程度分配给各种取代、缺失和其他修饰来匹配相似的序列。

如本文所用，术语“靶向部分”是指能够与给定靶标结合的任何分子或分子的任何部分。术语“IGF-1R靶向部分”是指能够与IGF-1R分子(例如人IGF-1R)结合的靶向部分。

如本文所用，并且如本领域所熟知的，“治疗”病症或病症的“治疗”(例如，本文描述的病症，诸如癌症)是用于获得有益的或期望的结果(诸如临床结果)的方法。有益的或期望的结果可以包括但不限于一种或多种症状或病症的减轻或改善；疾病、障碍或病症的程度减轻；使疾病、障碍或病症的状态稳定(即未恶化)；预防疾病、障碍或病症的传播；延迟或减缓疾病、障碍或病症的进展；疾病、障碍或病症的改善或缓和；以及缓解(无论是部分还是全部)，无论是可检测的还是不可检测的。“缓和”疾病、障碍或病症是指当与没有治疗的情况下的程度或时间过程相比，疾病、障碍或病症的程度和/或不期望的临床表现减轻和/或进展的时间进程减慢或延长。

治疗方法

在一方面，提供了治疗癌症的方法，其包括向有需要的受试者(例如患者)施用药物组合物的步骤，该药物组合物包含有效量的如本文进一步描述的放射免疫缀合物(例如，包含IGF-1R靶向部分的放射免疫缀合物)，并且其中向受试者共同施用冷IGF-1R靶向分子。

“冷IGF-1R靶向分子”是指IGF-1R靶向分子没有放射性，例如没有用放射性核素标记。如本文所用，“IGF-1R靶向分子”是指包含IGF-1R靶向部分(例如，如本文所描述的任何IGF-1R靶向部分)的分子。例如，在一些实施方案中，冷IGF-1R靶向分子是能够与IGF-1R结合的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，放射免疫缀合物和冷IGF-1R靶向分子能够结合IGF-1R上的相同表位。

施用

“共同施用”是指将放射免疫缀合物和冷IGF-1R靶向分子在同一时间或在一定间隔内向受试者施用，使得每种药剂在受试者中的作用可能存在重叠。放射免疫缀合物和冷IGF-1R靶向分子不需要一起施用，尽管它们可以一起施用。例如，一种药剂可以在另一种药剂之前预施用。例如，在本发明公开的方法的上下文中，冷IGF-1R靶向分子可以在放射免疫缀合物之前预施用。例如，在一些实施方案中，放射免疫缀合物和冷IGF-1R靶向部分彼此在24小时内(例如，12、6、5、4、3、2或1小时)施用，或彼此在约60、30、15、10、5或1分钟内施用。在一些实施方案中，放射免疫缀合物和IGF-1R靶向部分一起施用，例如在相同制剂中或例如在不同制剂中但在同一时间施用。

“预施用”是指在施用放射免疫缀合物之前施用冷IGF-1R靶向分子。例如，在一些实施方案中，IGF-1R靶向分子在施用放射免疫缀合物之前小于5小时、小于4小时、小于3小时、小于2小时、小于1小时或小于30分钟施用。

在一些实施方案中，冷IGF-1R靶向分子在施用放射免疫缀合物之前预施用。

本文公开的放射免疫缀合物及其药物组合物可以通过多种施用途径中的任一种来施用，包括全身和局部施用途径。

全身施用途径包括肠胃外途径和肠内途径。在一些实施方案中，放射免疫缀合物或其药物组合物通过肠胃外途径施用，例如静脉内、动脉内、腹膜内、皮下或皮内。在一些实施方案中，静脉内施用放射免疫缀合物或其药物组合物。在一些实施方案中，放射免疫缀合物或其药物组合物通过肠内施用途径例如经胃肠道或经口施用。

局部施用途径包括但不限于瘤周注射和瘤内注射。

剂量

可以施用放射免疫缀合物或包含其的药物组合物用于辐射治疗计划、诊断和/或治疗性治疗。当为了辐射治疗计划或诊断目的施用时，放射免疫缀合物可以以诊断有效剂量和/或有效确定治疗有效剂量的量向受试者施用。在治疗性应用中，药物组合物可以以足以治愈或至少部分阻止障碍及其并发症的症状的量向已经患有病症(例如癌症)的受试者(例如患者)施用。足以实现该目的的量被定义为“治疗有效量”，即足以基本上改善与疾病或医学状况相关的至少一种症状的化合物的量。例如，在癌症的治疗中，减少、预防、延迟、抑制或阻止疾病或病症的任何症状的药剂或化合物将是治疗有效的。治疗有效量的药剂或化合物不需要治愈疾病或病症，但可以例如提供对疾病或病症的治疗，使得疾病或病症的发作被延迟、阻碍或预防，使得疾病或病症的症状得到改善，或者使得疾病或病症的期限被改变。例如，疾病或病症可能变得不太严重和/或在个体中加速康复。在一些实施方案中，以对辐射治疗计划有效的量向受试者施用第一剂量的放射免疫缀合物或组合物，然后以治疗有效量施用第二剂量或第一组剂量的放射免疫缀合物或组合物。

有效量可以取决于疾病或病症的严重程度以及受试者的其他特征(例如体重)。所公开的放射免疫缀合物和组合物用于受试者(例如，哺乳动物诸如人类)的治疗有效量可以由本领域技术人员在考虑个体差异(例如，受试者的年龄、体重和状况的差异)的情况下来确定。

在一些实施方案中，向受试者(例如，患者)预施用或共同施用0.1至10mg/kg(例如，0.2至8mg/kg、0.3至7mg/kg、0.4至6mg/kg、0.5至5mg/kg、0.5至4mg/kg、0.5至3mg/kg、0.5至2mg/kg或0.5至1mg/kg)的剂量的冷IGF-1R靶向分子(例如，IGF-1R抗体)。在一些实施方案中，向患者预施用或共同施用约0.2mg/kg、约0.3mg/kg、约0.4mg/kg、约0.5mg/kg、约0.6mg/kg、约0.7mg/kg、约0.8mg/kg、约0.9mg/kg、约1.0mg/kg、约1.5mg/kg、约2.0mg/kg、约2.5mg/kg、约3.0mg/kg、约4.0mg/kg、约5.0mg/kg、约6.0mg/kg、约7.0mg/kg、约8.0mg/kg、约9.0mg/kg或约10mg/kg的冷IGF-1R抗体。在一些实施方案中，向患者预施用0.5至3mg/kg(例如，0.5mg/kg或1.5mg/kg)的剂量的冷IGF-1R靶向分子(例如，IGF-1R抗体)。

在一些实施方案中，放射免疫缀合物以所述患者的体重的10kBq至100kBq/kg(例如，15kBq至80kBq/kg、20kBq至60kBq/kg、25kBq至50kBq/kg、30kBq至40kBq/kg、25kBq至40kBq/kg、20kBq至40kBq/kg或15kBq至40kBq/kg)的剂量施用。在一些实施方案中，放射免疫缀合物以所述患者的体重的15kBq至40kBq/kg(例如，约15kBq/kg、约20kBq/kg、约25kBq/kg、约30kBq/kg、约35kBq/kg、约40kBq/kg)的剂量施用。

在一些实施方案中，放射免疫缀合物以所述患者的体重的20kBq至300kBq/kg(例如，20kBq至200kBq/kg、20kBq至150kBq/kg、20kBq至100kBq/kg、25kBq至50kBq/kg、30kBq至60kBq/kg、35kBq至70kBq/kg、或35kBq至80kBq/kg)的累积暴露施用。

为了实施本发明的方法，靶向IGF-1R的放射免疫缀合物或冷IGF-1R靶向分子可以以单剂量或多剂量(例如，在任何给定治疗内两次、三次或四次)施用。

本文公开的包括有效量的放射免疫缀合物的单次或多次施用可以用由主治医生选择的剂量水平和模式来进行。剂量和施用方案可以基于受试者中疾病或病症的严重程度来确定和调整，这可以根据临床医生通常实践的方法或本文描述的方法在整个治疗过程中进行监测。关于放射性剂量，作为非限制性实例，在一些实施方案中，向受试者(例如患者)预施用约0.5至3mg/kg(例如0.5mg/kg或1.5mg/kg)的冷IGF-1R抗体，随后以约15kBq至40kBq/kg(例如，15kBq/kg或30kBq/kg)的剂量施用IGF-1R靶向放射免疫缀合物。

功能输出

在一些实施方案中，已经用本文公开的方法治疗的受试者在相对于参考水平测量时表现出一种或多种改善的特征。如本文所用，术语“参考水平”是如通过在实验动物模型或临床试验中使用对照方法确定的水平。在一些实施方案中，参考水平是指在施用相同放射免疫缀合物(并且在一些实施方案中，用相同给药方案，包括放射性剂量)但不共同施用冷IGF-1R靶向分子的受试者中观察到的水平。

在一些实施方案中，在施用放射免疫缀合物后24h，已用本文公开的方法治疗的受试者表现出放射免疫缀合物相对于参考水平的肿瘤摄取增加，例如在肿瘤中的水平比参考水平高至少1.2倍、高至少1.5倍、高至少2.0倍、高至少2.5倍或高至少3倍。在一些实施方案中，在施用放射免疫缀合物后48h，已用本文公开的方法治疗的受试者表现出在肿瘤中的水平比参考水平高至少1.2倍、高至少1.5倍、高至少2.0倍、高至少2.5倍或高至少3倍。在一些实施方案中，在施用放射免疫缀合物后96h，已用本文公开的方法治疗的受试者表现出在肿瘤中的水平比参考水平高至少1.2倍、高至少1.5倍、高至少2.0倍、高至少2.5倍或高至少3倍。

在一些实施方案中，在施用放射免疫缀合物后24h，受试者在肿瘤中表现出大于10％、大于15％或大于20％的％ID/g。在一些实施方案中，在施用放射免疫缀合物后96h，受试者在肿瘤中表现出大于10％、大于15％、大于20％、大于25％、大于30％、大于35％、大于40％或大于45％的％ID/g。

在一些实施方案中，在施用放射免疫缀合物后24h，已经用本文公开的方法治疗的受试者表现出在一种或多种正常(非肿瘤)组织中放射免疫缀合物相对于参考水平的摄取减少，例如在一种或多种正常组织中参考水平的90％或更少、85％或更少、80％或更少、75％或更少、70％或更少、65％或更少、60％或更少、65％或更少、或者50％或更少。在一些实施方案中，施用放射免疫缀合物后48h，受试者在一种或多种正常组织中表现出参考水平的90％或更少、85％或更少、80％或更少、75％或更少、70％或更少、65％或更少、60％或更少、65％或更少、或者50％或更少。在一些实施方案中，在施用放射免疫缀合物后96h，受试者在一种或多种正常组织中表现出参考水平的90％或更少、85％或更少、80％或更少、75％或更少、70％或更少、65％或更少、60％或更少、65％或更少、或者50％或更少。

在一些实施方案中，在施用放射免疫缀合物后4h，受试者在内脏器官(例如，肠、肾、肾上腺、肝、胆囊、肺、脾、皮肤和/或膀胱)中表现出小于10％的％ID/g。在一些实施方案中，在施用放射免疫缀合物后24h，受试者在内脏器官(例如，肠、肾、肾上腺、肝、胆囊、肺、脾、皮肤和/或膀胱)中表现出小于10％的％ID/g。在一些实施方案中，在施用放射免疫缀合物后48h，受试者在内脏器官(例如，肠、肾、肾上腺、肝、胆囊、肺、脾、皮肤和/或膀胱)中表现出小于10％的％ID/g。在一些实施方案中，在施用放射免疫缀合物后96h，受试者在内脏器官(例如，肠、肾、肾上腺、肝、胆囊、肺、脾、皮肤和/或膀胱)中表现出小于10％的％ID/g。

在一些实施方案中，已用本文公开的方法治疗的受试者表现出放射免疫缀合物相对于参考水平从血液中的清除减少，例如，如血液中较高的％ID/g所证明的。

在一些实施方案中，在施用放射免疫缀合物后24h，已用本文公开的方法治疗的受试者在血液中表现出比参考水平高至少5倍、至少10倍、至少20倍或至少30倍的放射性水平。在一些实施方案中，在施用放射免疫缀合物后48h，已用本文公开的方法治疗的受试者在血液中表现出比参考水平高至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少30倍的放射性水平。在一些实施方案中，在施用放射免疫缀合物后96h，已用本文公开的方法治疗的受试者在血液中表现出比参考水平高至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少30倍的放射性水平。

在一些实施方案中，在施用放射免疫缀合物后24h，受试者在血液中表现出大于10％、大于15％、大于20％或大于25％的％ID/g。在一些实施方案中，在施用放射免疫缀合物后48h，受试者在血液中表现出大于10％、大于12.5％、大于15％或大于17.5％的％ID/g。在一些实施方案中，在施用放射免疫缀合物后96h，受试者在血液中表现出大于10％、大于12.5％或大于15％的％ID/g。

在一些实施方案中，已用本文公开的方法治疗的受试者表现出在尿液中放射免疫缀合物相对于参考水平的排泄减少，例如，如尿液中较低的％ID/g所证明的。

在一些实施方案中，在施用放射免疫缀合物后24h，已用本文公开的方法治疗的受试者在尿液中表现出与参考水平相比，小于75％、小于70％、小于65％、小于60％、小于55％、小于50％、小于45％、小于40％、小于35％、小于30％或小于25％的放射性水平。在一些实施方案中，在施用放射免疫缀合物后48h，已用本文公开的方法治疗的受试者在尿液中表现出与参考水平相比，小于75％、小于70％、小于65％、小于60％、小于55％、小于50％、小于45％、小于40％、小于35％、小于30％或小于25％的放射性水平。在一些实施方案中，在施用放射免疫缀合物后96h，已用本文公开的方法治疗的受试者在尿液中表现出与参考水平相比，小于75％、小于70％、小于65％、小于60％、小于55％、小于50％、小于45％、小于40％、小于35％、小于30％或小于25％的放射性水平。

在一些实施方案中，在施用放射免疫缀合物后24h，受试者在尿液中表现出小于10％、小于8％或小于6％的％ID/g。在一些实施方案中，在施用放射免疫缀合物后96h，受试者在尿液中表现出小于10％的％ID/g。

在一些实施方案中，与参考水平相比，已用本文公开的方法治疗的受试者表现出毒性降低。在一些实施方案中，基于临床观察(例如，副作用的严重程度和/或频率)、食物消耗、体重、眼科检查、血液学、临床化学、尿液分析和活检组织检查中的一个或多个来评估毒性。

在一些实施方案中，使用如本文公开的方法允许受试者耐受比其中受试者未预施用或共同施用冷IGF-1R靶向分子的方法更高的放射性剂量。

受试者

在一些公开的方法中，向受试者施用疗法(例如，包括治疗剂)。在一些实施方案中，受试者是患者。

在一些实施方案中，受试者患有癌症或处于发展癌症的风险中。例如，受试者可能已被诊断患有癌症。例如，癌症可以是原发性癌症或转移性癌症。受试者可以患有任何阶段的癌症，例如，具有或不具有淋巴结受累(involvement)以及具有或不具有转移的I期、II期、III期或IV期癌症。所提供的放射免疫缀合物和组合物可以预防或减少癌症的进一步生长和/或以其他方式改善癌症(例如，预防或减少转移)。在一些实施方案中，受试者没有患有癌症，但已被确定为处于发展癌症的风险中，例如，由于存在一种或多种风险因素，诸如环境暴露、一种或多种基因突变或变体的存在、家族史等。在一些实施方案中，受试者尚未被诊断患有癌症。

在一些实施方案中，癌症是实体瘤癌症，例如肉瘤或癌。

在一些实施方案中，实体瘤癌症是肾上腺皮质癌、膀胱癌(例如，尿路上皮癌)、乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌或TNBC)、宫颈癌、结直肠癌、子宫内膜腺癌、尤文氏肉瘤、胆囊癌、神经胶质瘤(例如多形性胶质母细胞瘤)、头颈癌(例如头颈鳞状细胞癌或HNSCC)、肝癌、肺癌(例如小细胞肺癌或非小细胞肺癌，或肺腺癌)、神经母细胞瘤、神经内分泌癌、卵巢癌、胰腺癌(例如胰腺外分泌癌)、前列腺癌、肾细胞癌、唾液腺样囊性癌、精母细胞性精原细胞瘤或葡萄膜黑色素瘤。

在一些实施方案中，癌症选自膀胱癌、乳腺癌、头颈癌、肝癌和肺癌。在一些实施方案中，癌症是膀胱癌。在一些实施方案中，癌症是头颈癌。在一些实施方案中，癌症是肝癌。在一些实施方案中，癌症是不可切除的或转移性实体瘤，其是微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)实体瘤。

放射免疫缀合物

根据本文公开的方法使用的放射免疫缀合物通常具有式I的结构：

A-L-B

式I

其中A是螯合部分或其金属络合物，B是IGF-1R靶向部分，并且L是连接基。

在一些实施方案中，放射免疫缀合物具有或包括以下所示的结构：

其中B是IGF-1R靶向部分。

在一些实施方案中，A-L-是选自以下的部分的金属络合物：(i)

(部分1),

(ii)

(部分2),

(iii)

(部分3)，和

(iv)

(部分4)。

在一些实施方案中，如本文进一步描述的，放射免疫缀合物包含螯合部分或其金属络合物，该金属络合物可包含放射性核素。在一些此类放射免疫缀合物中，螯合部分与IGF-1R靶向部分的平均比率或中值比率为八或更小、七或更小、六或更小、五或更小、四或更小、三或更小、二或更小，或约一。在一些放射免疫缀合物中，螯合部分与IGF-1R靶向部分的平均比率或中值比率为约一。

在一些实施方案中，在向患者施用放射免疫缀合物后，通过肠道途径、肾途径或两者排泄的辐射的比例(占所施用的辐射的总量)大于由已施用参考放射免疫缀合物的可比患者排泄的辐射的比例。“参考免疫缀合物”是指已知的放射免疫缀合物，其与本文所描述的放射免疫缀合物的不同之处至少在于(1)具有不同的连接基；(2)具有不同大小的靶向部分和/或(3)缺乏靶向部分。在一些实施方案中，参考放射免疫缀合物选自[⁹⁰Y]-替伊莫单抗(Zevalin(⁹⁰Y))和[¹¹¹In]-替伊莫单抗(Zevalin(¹¹¹In))。

在一些实施方案中，通过给定的一个途径或一组途径排泄的辐射的比例比已施用参考放射免疫缀合物的可比患者通过一种或多种相同途径排泄的辐射的比例大至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。在一些实施方案中，排泄的辐射的比例比已施用参考放射免疫缀合物的可比患者排泄的辐射的比例大至少1.5倍、至少2倍、至少2.5倍、至少3倍、至少3.5倍、至少4倍、至少4.5倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍或至少10倍。排泄的程度可以通过本领域已知的方法来测量，例如通过测量一段时间内的尿液和/或粪便中的放射性和/或通过测量一段时间内的全身放射性。还参见例如国际专利公开WO 2018/024869。

在一些实施方案中，排泄的程度是在施用后至少或约12小时、施用后至少或约24小时、施用后至少或约2天、施用后至少或约3天、施用后至少或约4天、施用后至少或约5天、施用后至少或约6天，或施用后至少或约7天的时间段测量的。

在一些实施方案中，与参考缀合物(例如，参考免疫缀合物，诸如参考放射免疫缀合物)相比，在向患者施用放射免疫缀合物后，该放射免疫缀合物表现出降低的脱靶结合作用(例如，毒性)。在一些实施方案中，此类降低的脱靶结合作用是放射免疫缀合物的特征，其还表现出如本文所描述的更高的排泄率。

靶向部分

靶向部分包括能够与给定靶标(例如IGF-1R)结合的任何分子或分子的任何部分。在一些实施方案中，靶向部分包含蛋白质或多肽。在一些实施方案中，靶向部分选自抗体或其抗原结合片段、纳米抗体、亲和体和来自纤连蛋白III型结构域的共有序列(例如Centyrins或Adnectins)。在一些实施方案中，部分既是靶向部分又是治疗部分，即，该部分能够与给定靶标结合并且还赋予治疗益处。在一些实施方案中，靶向部分包含小分子。

抗体和抗原结合部分

抗体通常包含通过二硫键连接在一起的两条相同的轻多肽链和两条相同的重多肽链。位于每条链的氨基末端的第一结构域在氨基酸序列中是可变的，提供了每个单独抗体的抗体结合特异性。这些被称为可变重(VH)区和可变轻(VL)区。每条链的其他结构域在氨基酸序列中相对不变，并且被称为恒定重(CH)区和恒定轻(CL)区。轻链通常包含一个可变区(VL)和一个恒定区(CL)。IgG重链包含可变区(VH)、第一恒定区(CH1)、铰链区、第二恒定区(CH2)和第三恒定区(CH3)。在IgE和IgM抗体中，重链包含额外的恒定区(CH4)。

适合与本公开一起使用的抗体可包括例如单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体、人抗体、人源化抗体、骆驼科抗体、嵌合抗体、单链Fv(scFv)、二硫键连接的Fv(sdFv)和抗独特型(抗Id)抗体，以及上述任一种的抗原结合片段。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段是人源化的。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段是嵌合的。抗体可以是任何类型(例如，IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)、类别(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)或亚类。

如本文所用，术语抗体的“抗原结合片段”是指保留与抗原特异性结合的能力的抗体的一个或多个片段。涵盖在术语抗体的“抗原结合片段”内的结合片段的实例包括Fab片段、F(ab’)2片段、Fd片段、Fv片段、scFv片段、dAb片段(Ward等人，(1989)Nature 341:544-546)和分离的互补决定区(CDR)。在一些实施方案中，“抗原结合片段”包含重链可变区和轻链可变区。这些抗体片段可以使用本领域技术人员已知的常规技术获得，并且可以以与完整抗体相同的方式筛选片段的功用。

本文所描述的抗体或抗原结合片段可以通过本领域已知的用于合成抗体的任何方法来产生(参见，例如，Harlow等人，Antibodies:A Laboratory Manual,(Cold SpringHarbor Laboratory Press,2nd ed.1988)；Brinkman等人，1995,J.Immunol.Methods 182:41-50；WO 92/22324；WO 98/46645)；嵌合抗体可以使用在例如Morrison,1985,Science229:1202中描述的方法来产生，并且人源化抗体可以通过在例如美国专利号6,180,370中描述的方法来产生。

本文描述的另外的抗体是双特异性抗体和多价抗体，如在例如Segal等人，J.Immunol.Methods 248:1-6(2001)；和Tutt等人，J.Immunol.147:60(1991)中所描述的，或本文所描述的任何分子。

“Avimer”涉及使用例如体外外显子改组和噬菌体展示进行工程改造的多聚体结合蛋白或肽。多个结合结构域相连，导致与单个表位免疫球蛋白结构域相比更高的亲和力和特异性。

“纳米抗体”是由单个单体可变抗体结构域组成的抗体片段。纳米抗体也可称为单结构域抗体。与抗体一样，纳米抗体能够与特定抗原选择性地结合。纳米抗体可以是重链可变结构域或轻链结构域。纳米抗体可以天然存在或者是生物工程的产物。纳米抗体可以通过定点诱变或诱变筛选(例如，噬菌体展示、酵母展示、细菌展示、mRNA展示、核糖体展示)进行生物工程改造。“亲和体”是被工程改造以与特定抗原结合的多肽或蛋白质。因此，亲和体可被认为模拟抗体的某些功能。

亲和体可以是在葡萄球菌蛋白A的免疫球蛋白结合区中的B结构域的工程改造变体。亲和体可以是Z结构域的工程改造变体，Z结构域是对Fab区具有较低亲和力的B结构域。亲和体可以通过定点诱变或诱变筛选(例如噬菌体展示、酵母展示、细菌展示、mRNA展示、核糖体展示)进行生物工程改造。

已经产生了显示与多种不同蛋白质(例如胰岛素、纤维蛋白原、转铁蛋白、肿瘤坏死因子-α、IL-8、gp120、CD28、人血清白蛋白、IgA、IgE、IgM、HER2和EGFR)特异性结合的亲和体分子，证明亲和力(Kd)在μM至pM范围内。“双体(Diabodies)”是具有两个抗原结合位点的抗体片段，其可以是二价的或双特异性的。参见例如Hudson等人，(2003)。单链抗体是包含抗体的全部或部分重链可变结构域或全部或部分轻链可变结构域的抗体片段。抗体片段可以通过各种技术来制备，包括但不限于完整抗体的蛋白水解消化以及如本文所描述的通过重组宿主(例如，大肠杆菌或噬菌体)产生。

在某些实施方案中，抗体或其抗原结合片段是多特异性的，例如双特异性的。多特异性抗体(或其抗原结合片段)包括对至少两个不同位点具有结合特异性的单克隆抗体(或其抗原结合片段)。

在某些实施方案中，涵盖了抗体或其抗原结合片段的氨基酸序列变体；例如，能够与人IGF-1R结合的变体。例如，可能需要改善抗体或其抗原结合片段的结合亲和力和/或其他生物学特性。抗体或其抗原结合片段的氨基酸序列变体可以通过将适当的修饰引入到编码抗体或其抗原结合片段的核苷酸序列中或通过肽合成来制备。此类修饰包括例如在抗体或其抗原结合片段的氨基酸序列内残基的缺失和/或插入和/或取代。可以进行缺失、插入和取代的任何组合以获得最终构建体，条件是最终构建体具有所需的特性，例如抗原结合。

在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段是抑制性抗体(也称为“拮抗性抗体”)或其抗原结合片段，例如，抗体或其抗原结合片段至少部分抑制如本文进一步解释的靶标分子(例如IGF-1R)的一种或多种功能。。

在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段是激动性抗体(也称为刺激性抗体)。

能够与IGF-1R结合的抗体或其抗原结合片段的实例包括但不限于芬妥木单抗(figitumumab)、西妥木单抗、达罗托组单抗(dalotuzumab)、加尼妥单抗(ganitumab)、AVE1642(也称为人源化EM164和huEM164)、BIIB002、罗妥木单抗(robatumumab)和替妥木单抗(teprotumumab)及其抗原结合片段。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段是AVE1642或其IGF-1R结合片段。

在本公开的某些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含如本文所描述的特异性重链互补决定区CDR-H1、CDR-H2和/或CDR-H3。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段的互补决定区(CDR)两侧是框架区。含有三个CDR的抗体或其抗原结合片段的重链或轻链通常含有四个框架区。

在一些实施方案中，AVE1642的轻链可变区的CDR具有序列：

SEQ ID NO:1(CDR-L1)RSSQSIVHSNVNTYLE

SEQ ID NO:2(CDR-L2)KVSNRFS

SEQ ID NO:3(CDR-L3)FQGSHVPPT

在一些实施方案中，AVE1642的轻链可变区具有序列：

SEQ ID NO:9

DVVMTQTPLSLPVSLGDPASISCRSSQSIVHSNVNTYLEWYLQKPGQSPRLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGAGTDFTLRISRVEAEDLGIYYCFQGSHVPPTFGGGTKLEIKR

在一些实施方案中，AVE1642的轻链包含序列：

SEQ ID NO:4

DVVMTQTPLSLPVSLGDPASISCRSSQSIVHSNVNTYLEWYLQKPGQSPRLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGAGTDFTLRISRVEAEDLGIYYCFQGSHVPPTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAK

在一些实施方案中，AVE1642的重链可变区的CDR具有序列：

SEQ ID NO:5(CDR-H1)SYWMH

SEQ ID NO:6(CDR-H2)EINPSNGRTNYNQKFQG

SEQ ID NO:7(CDR-H3)GRPDYYGSSKWYFDV

在一些实施方案中，AVE1642的重链可变区具有序列：

SEQ ID NO:10

QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGEINPSNGRTNYNQKFQGKATLTVDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYFARGRPDYYGSSKWYFDVWGQGTTVTVSS

在一些实施方案中，AVE1642的重链包含序列：

SEQ ID NO:8

QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGEINPSNGRTNYNQKFQGKATLTVDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYFARGRPDYYGSSKWYFDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALG

在一些实施方案中，抗体或其抗体结合片段包含轻链可变结构域，该轻链可变结构域包括选自以下的至少一个、两个或全部三个互补决定区(CDR)：

(a)包括SEQ ID NO:1的氨基酸序列的CDR-L1；

(b)包括SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDR-L2；和

(c)包括SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR-L3。

在一些实施方案中，抗体或其抗体结合片段包含重链可变结构域，该重链可变结构域包括选自以下的至少一个、两个或全部三个CDR：

(a)包括SEQ ID NO:5的氨基酸序列的CDR-H1；

(b)包括SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR-H2；和

(c)包括SEQ ID NO:7的氨基酸序列的CDR-H3。

在某些实施方案中，抗体或其抗体结合片段包含重链可变结构域和轻链可变结构域，该重链可变结构域和轻链可变结构域包括选自以下的至少一个、两个、三个、四个、五个或全部六个CDR：

(a)包括SEQ ID NO:1的氨基酸序列的CDR-L1；

(b)包括SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDR-L2；

(c)包括SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR-L3；

(d)包括SEQ ID NO:5的氨基酸序列的CDR-H1；

(e)包括SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR-H2；和

(f)包括SEQ ID NO:7的氨基酸序列的CDR-H3。

在一些实施方案中，抗体或其抗体结合片段的特征在于重链可变结构域包括SEQID NO:10的氨基酸序列。

在一些实施方案中，抗体或其抗体结合片段的特征在于轻链可变结构域包括SEQID NO:9的氨基酸序列。

抗体或其抗原结合片段可以是天然和/或合成来源的任何抗体或其抗原结合片段，例如哺乳动物来源的抗体。在一些实施方案中，恒定结构域(如果存在)是人恒定结构域。在一些实施方案中，可变结构域是哺乳动物可变结构域，例如人源化或人可变结构域。

在一些实施方案中，根据本公开使用的抗体是单克隆抗体。在一些实施方案中，抗体是重组鼠抗体、嵌合、人源化或完全人抗体、多特异性抗体(例如双特异性抗体)或其抗原结合片段。

多肽

多肽包括例如多种血液剂(包括例如促红细胞生成素、凝血因子等)、干扰素、集落刺激因子、抗体、酶和激素中的任一种。特定多肽的同一性并不旨在限制本公开，并且任何感兴趣的多肽都可以是本发明方法中的多肽。

本文描述的参考多肽可以包括能够与感兴趣的靶标结合(例如能够与抗原(例如IGF-1R)结合)的靶标结合结构域。例如，多肽(诸如抗体)可以与跨膜多肽(例如受体)或配体(例如生长因子)结合。

修饰的多肽

适合用于与本公开的组合物和方法一起使用的多肽可以具有修饰的氨基酸序列。修饰的多肽可以与相应的参考多肽基本上相同(例如，修饰的多肽的氨基酸序列可以与参考多肽的氨基酸序列具有至少50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)。在某些实施方案中，修饰不会显著破坏所需的生物活性(例如，与IGF-1R结合)。该修饰可以减少(例如，至少5％、10％、20％、25％、35％、50％、60％、70％、75％、80％、90％或95％)，可以不影响，或可以增加(例如，至少5％、10％、25％、50％、100％、200％、500％或1000％)原始多肽的生物活性。修饰的多肽可以具有或可以优化多肽的特性，诸如体内稳定性、生物利用度、毒性、免疫学活性、免疫学同一性和缀合特性。

修饰包括通过自然过程(诸如翻译后加工)或通过本领域已知的化学修饰技术进行的修饰。修饰可以发生在多肽的任何地方，包括多肽主链、氨基酸侧链和氨基末端或羧基末端。相同类型的修饰可以以相同或不同程度存在于给定多肽中的几个位点处，并且多肽可以含有多于一种类型的修饰。由于泛素化，多肽可以是分支的，并且它们可以是具有或不具有分支的环状。环状、分支和分支的环状多肽可以由翻译后天然过程产生或可以合成制备。其他修饰包括聚乙二醇化、乙酰化、酰化、添加乙酰氨基甲基(Acm)基团、ADP-核糖基化、烷基化、酰胺化、生物素化、甲氨酰化、羧乙基化、酯化、与黄素共价连接、与血红素部分共价连接、核苷酸或核苷酸衍生物的共价连接、药物的共价连接、标记物(例如荧光或放射性)的共价连接、脂质或脂质衍生物的共价连接、磷脂酰肌醇的共价连接、交联、环化、二硫键形成、去甲基化、形成共价交联、形成胱氨酸、形成焦谷氨酸、甲酰化、γ-羧化、糖基化、GPI锚形成、羟基化、碘化、甲基化、豆蔻酰化、氧化、蛋白水解加工、磷酸化、异戊烯化、外消旋化、硒化(selenoylation)、硫酸化、转移RNA介导的将氨基酸添加到蛋白质中诸如精氨酰化(arginylation)和泛素化。

修饰的多肽还可包括多肽序列中保守或非保守(例如，D-氨基酸、脱氨基酸)的氨基酸插入、缺失或取代(例如，其中此类变化基本上不改变多肽的生物活性)。特别地，将一个或多个半胱氨酸残基添加至本文多肽的氨基或羧基末端可促进这些多肽通过例如二硫键的缀合。例如，可以修饰多肽以在氨基末端包含单个半胱氨酸残基或在羧基末端包含单个半胱氨酸残基。氨基酸取代可以是保守的(即，其中残基被相同一般类型或组的另一个替代)或非保守的(即，其中残基被另一种类型的氨基酸替代)。另外，天然存在的氨基酸可以被非天然存在的氨基酸取代(即，非天然存在的保守氨基酸取代或非天然存在的非保守氨基酸取代)。

合成制备的多肽可以包括并非由DNA天然编码的氨基酸的取代(例如，非天然存在的或非天然的氨基酸)。非天然存在的氨基酸的实例包括D-氨基酸、N-保护的氨基酸、具有连接至半胱氨酸的硫原子的乙酰胺基甲基基团的氨基酸、聚乙二醇化的氨基酸、式NH₂(CH₂)_nCOOH的Ω氨基酸(其中n是2-6)、中性非极性氨基酸诸如肌氨酸、叔丁基丙氨酸、叔丁基甘氨酸、N-甲基异亮氨酸和正亮氨酸。苯基甘氨酸可以取代Trp、Tyr或Phe；瓜氨酸和甲硫氨酸亚砜是中性非极性的，磺基丙氨酸是酸性的，并且鸟氨酸是碱性的。脯氨酸可以被羟基脯氨酸取代并保留赋予特性的构象。

类似物可以通过取代性诱变产生并保留原始多肽的生物活性。被认定为“保守取代”的取代的实例如表1所示。如果此类取代导致不期望的变化，则引入其他类型的取代，在表1中命名为“示例性取代”或如本文在关于氨基酸类别中进一步描述的取代并筛选产物。

表1.氨基酸取代

功能或免疫学同一性的基本修饰是通过以下实现：选择在其对维持(a)取代区域中的多肽主链的结构，例如折叠(sheet)或螺旋构象，(b)在靶标位点分子的电荷或疏水性，和/或(c)侧链的体积(bulk)的作用方面显著不同的取代。

螯合部分或其金属络合物

螯合部分

合适的螯合部分的实例包括但不限于DOTA(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸)、DOTMA(1R,4R,7R,10R)-α,α’,α”,α’”-四甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸、DOTAM(1,4,7,10-四(氨基甲酰基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷)、DO3AM-乙酸(2-(4,7,10-三(2-氨基-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸)、DOTP(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四(亚甲基膦酸))、DOTA-4AMP(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四(乙酰胺基-亚甲基膦酸)、NOTA(1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸)和HP-DO3A(10-(2-羟基丙基)-1,4,7-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸)。

在一些实施方案中，螯合部分是DOTA。

在一些实施方案中，螯合部分可用作检测剂，并且包含此类可检测螯合部分的放射免疫缀合物因此可用作诊断剂或治疗诊断剂。

放射性同位素和放射性核素

在一些实施方案中，金属络合物包含放射性核素。合适的放射性核素的实例包括但不限于⁴⁴Sc、⁴⁷Sc、⁵⁵Co、⁶⁰Cu、⁶¹Cu、⁶²Cu、⁶⁴Cu、⁶⁶Ga、⁶⁷Ga、⁶⁷Cu、⁶⁸Ga、⁷⁵Br、⁷⁶Br、⁷⁷Br、⁸²Rb、⁸⁹Zr、⁸⁶Y、⁸⁷Y、⁹⁰Y、⁹⁷Ru、⁹⁹Tc、^99mTc、¹⁰⁵Rh、¹⁰⁹Pd、¹¹¹In、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I、¹³¹I、¹⁴⁹Pm、¹⁴⁹Tb、¹⁵³Sm、¹⁶⁶Ho、¹⁷⁷Lu、^117mSn、¹⁸⁶Re、¹⁸⁸Re、¹⁹⁸Au、¹⁹⁹Au、²⁰¹Tl、²⁰³Pb、²¹¹At、²¹²Pb、²¹²Bi、²¹³Bi、²²³Ra、²²⁵Ac、²²⁷Th和²²⁹Th。

在一些实施方案中，放射性核素是α发射体，例如砹-211(²¹¹At)、铋-212(²¹²Bi)、铋-213(²¹³Bi)、锕-225(²²⁵Ac)、镭-223(²²³Ra)、铅-212(²¹²Pb)、钍-227(²²⁷Th)或铽-149(¹⁴⁹Tb)或其子体。在一些实施方案中，α发射体是锕-225(²²⁵Ac)或其子体。

连接基

在一些实施方案中，连接基在如下所示的式II的结构中：

A-L¹-(L²)_n-B

式II

(A和B如式I中所定义。)

因此，在一些实施方案中，连接基是-L¹-(L²)_n-，其中：

L¹是键、任选取代的C₁-C₆烷基、任选取代的C₁-C₆杂烷基、或任选取代的芳基或杂芳基；

n是在1到5之间(包括端值)的整数；和

每个L²独立地具有以下结构：

-X¹-L³-Z¹-

式III

其中：

X¹是-C(O)NR¹-*、-NR¹C(O)-*、-C(S)NR¹-*、-NR¹C(S)-*、-OC(O)NR¹-*、-NR¹C(O)O-*、-NR¹C(O)NR¹-、-CH₂-Ph-C(O)NR¹-*、-NR¹C(O)-Ph-CH₂-*、-CH₂-Ph-NH-C(S)NR¹-*、-NR¹C(S)-NH-Ph-CH₂-*、-O-或-NR¹-，其中“*”表示与L³的连接点，并且每个R¹独立地为氢、任选取代的C₁-C₆烷基(例如，任选被氧代、杂芳基或其组合取代的C₁-C₆烷基)、任选取代的C₁-C₆杂烷基、或任选取代的芳基或杂芳基；

L³是任选取代的C₁-C₅₀烷基或任选取代的C₁-C₅₀杂烷基(例如(CH₂CH₂O)_2-20)；和

Z¹为–CH₂–、–C(O)–、–C(S)–、–OC(O)–#、–C(O)O–#、–NR²C(O)–#、–C(O)NR²–#或–NR²–，其中“#”表示与B的连接点，并且每个R²独立地为氢、任选取代的C₁-C₆烷基、任选取代的C₁-C₆杂烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，R²是吡咯烷-2,5-二酮。

在一些实施方案中，L¹是取代的C₁-C₆烷基或取代的C₁-C₆杂烷基，该取代基包括杂芳基基团(例如，六元含氮杂芳基)。在一些实施方案中，L¹是C₁-C₆烷基。例如，L¹是–CH₂CH₂–。在一些实施方案中，L¹是键。

在一些实施方案中，X¹是–C(O)NR¹–*，“*”表示与L³的连接点，并且R¹是H。

在一些实施方案中，L³是任选取代的C₁-C₅₀烷基(例如，C₁-C₄₀烷基、C₁-C₃₀烷基、C₁-C₂₀烷基、C₂-C₁₈烷基、C₃-C₁₆烷基、C₄-C₁₄烷基、C₅-C₁₂烷基、C₆-C₁₀烷基、C₈-C₁₀烷基或C₁₀烷基)。

在一些实施方案中，L³是任选取代的C₁-C₅₀杂烷基(例如，C₁-C₄₀杂烷基、C₁-C₃₀杂烷基、C₁-C₂₀杂烷基、C₂-C₁₈杂烷基、C₃-C₁₆杂烷基、C₄-C₁₄杂烷基、C₅-C₁₂杂烷基、C₆-C₁₀杂烷基、C₈-C₁₀杂烷基、C₄杂烷基、C₆杂烷基、C₈杂烷基、C₁₀杂烷基、C₁₂杂烷基、C₁₆杂烷基、C₂₀杂烷基或C₂₄杂烷基)。

在一些实施方案中，L³是包含聚乙二醇(PEG)部分的任选取代的C₁-C₅₀杂烷基，该包含聚乙二醇(PEG)部分包含1-20个氧乙烯(-O-CH₂-CH₂-)单元，例如2个氧乙烯单元(PEG2)，3个氧乙烯单元(PEG3)、4个氧乙烯单元(PEG4)、5个氧乙烯单元(PEG5)、6个氧乙烯单元(PEG6)、7个氧乙烯单元(PEG7)、8个氧乙烯单元(PEG8)、9个氧乙烯单元(PEG9)、10个氧乙烯单元(PEG10)、12个氧乙烯单元(PEG12)、14个氧乙烯单元(PEG14)、16个氧乙烯单元(PEG16)或18个氧乙烯单元(PEG18)。

在某些实施方案中，L³是包含聚乙二醇(PEG)部分的任选取代的C_1-50杂烷基，该聚乙二醇(PEG)部分包含1-20个氧乙烯(-O-CH₂-CH₂-)单元或其部分。例如，L³包括如下所示的PEG3：

在一些实施方案中，L³是(CH₂CH₂O)_m(CH₂)_w，并且m和w各自独立地为在0至10(包括端值)之间的整数，并且m和w中的至少一个不为0。

在一些实施方案中，L³是取代的C₁-C₅₀烷基或取代的C₁-C₅₀杂烷基，该取代基包括杂芳基基团(例如，六元含氮杂芳基)。

在一些实施方案中，A是包含一个或多个杂芳基基团(例如六元含氮杂芳基)的大环螯合部分。

交联基团

在一些实施方案中，使用包含螯合物、连接基和交联基团的双官能螯合物合成放射免疫缀合物。一旦形成放射免疫缀合物，交联基团可以从放射免疫缀合物中消失。

在一些实施方案中，放射免疫缀合物包含替代靶向部分或除靶向部分之外的交联基团(例如，在一些实施方案中，式I中的B包含交联基团)。

交联基团是能够通过共价键连接两个或更多个分子的反应性基团。交联基团可用于将连接基和螯合部分连接至治疗或靶向部分。交联基团也可用于将连接基和螯合部分连接至体内靶标。在一些实施方案中，交联基团是氨基反应性、甲硫氨酸反应性或硫醇反应性交联基团，或包含分选酶识别序列。在一些实施方案中，氨基反应性或硫醇反应性交联基团包括活化酯(诸如羟基琥珀酰亚胺酯、2,3,5,6-四氟苯酚酯、4-硝基苯酚酯或亚氨酸酯)、酸酐、硫醇、二硫化物、马来酰亚胺、叠氮化物、炔烃、应变炔烃、应变烯烃、卤素、磺酸酯、卤代乙酰基、胺、酰肼、双吖丙啶(diazirine)、膦、四嗪、异硫氰酸酯或氧氮杂环丙烷(oxaziridine)。在一些实施方案中，分选酶识别序列可以包含末端甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸(GGG)和/或LPTXG氨基酸序列，其中X是任何氨基酸。本领域技术人员将理解，交联基团的使用不限于本文公开的具体构建体，而是可以包括其他已知的交联基团。

药物组合物

用于本文公开的方法的包含放射免疫缀合物的药物组合物可以配制用于多种药物递送系统。一种或多种生理学上可接受的赋形剂或载体也可以包含在药物组合物中以用于适当的配制。与本公开的使用相容的合适制剂的非限制性实例包括在Remington’sPharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Philadelphia,PA,17th ed.,1985中描述的那些。对于药物递送方法的简要综述，参见，例如，Langer(Science.249:1527-1533,1990)。

药物组合物可以配制用于本文讨论的多种施用途径中的任一种(参见例如本文的“施用和剂量”子部分)，涵盖了通过诸如贮库注射或易蚀植入物或组分的方式进行持续释放施用。因此，本公开提供了药物组合物，其包含溶解或悬浮在可接受的载体(优选水性载体，例如水、缓冲水、盐水或PBS等)中的本文公开的药剂(例如放射免疫缀合物)。在一些实施方案中，药物组合物含有药学上可接受的辅助物质以接近生理条件，诸如pH调节剂和缓冲剂、张力调节剂、润湿剂或清洁剂等。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于口服递送，并且可以任选地含有惰性成分，诸如用于配制单位剂型(诸如片剂或胶囊)的粘合剂或填充剂。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于局部施用并且可以任选地含有惰性成分诸如用于配制乳膏、软膏、凝胶、糊剂或滴眼剂的溶剂或乳化剂。

在一些实施方案中，所提供的药物组合物通过常规灭菌技术灭菌，例如可以无菌过滤。所得的水性溶液可包装以原样使用，或冻干。例如，冻干制剂可以在施用前与无菌水性载体组合。制剂的pH通常将在3和11之间，更优选在5和9之间或在6和8之间，并且最优选在6和7之间，诸如在6和6.5之间。所得到的固体形式的组合物可以被包装在例如多个单剂量单位中，每个单位含有固定量的上述一种或多种药剂，诸如在片剂或胶囊的密封包装中。固体形式的药物组合物还可以包装在用于灵活量的容器中，诸如在设计用于局部应用的乳膏或软膏的可挤压管中。

以下具体实施例应被解释为仅仅是说明性的，并且无论如何不以任何方式限制本公开的其余部分。

实施例

实施例1.一般材料和方法

镥-177可以以在0.05N盐酸溶液中的三氯化镥从Perkin Elmer获得；铟-111，作为三氯化物盐，可以从Nordion获得；并且锕-225可以作为锕-225三硝酸盐从Oak RidgeNational Laboratories获得，或者锕-225三氯化物从Canadian Nuclear Laboratories获得。

分析型HPLC-MS可以使用Waters Acquity HPLC-MS系统进行，该系统由WatersAcquity二元溶剂管理器、Waters Acquity样品管理器(样品冷却至10℃)、Water Acquity柱管理器(柱温30℃)、Waters Acquity光电二极管阵列检测器(在254nm和214nm光监测)、具有电喷雾电离的Waters Acquity TQD和Waters Acquity BEH C18,2.1×50(1.7μm)柱组成。制备型HPLC可以使用Waters HPLC系统进行，该系统由Waters 1525二元HPLC泵、Waters2489UV/可见光检测器(在254nm和214nm处监测)和Waters XBridge Prep苯基或C18 19×100mm(5μm)柱组成。

HPLC洗脱方法1：Waters Acquity BEH C18 2.1×50mm(1.7μm)柱；流动相A：H₂O(0.1％v/v TFA)；流动相B：乙腈(0.1％v/v TFA)；流速＝0.3mL/min；初始＝90％ A，3-3.5min＝0％ A，4min＝90％ A，5min＝90％ A。

HPLC洗脱方法2：Waters XBridge Prep Phenyl 19×100mm(5μm)柱；流动相A：H₂O(0.1％v/v TFA)；流动相B：乙腈(0.1％v/v TFA)；流速：10mL/min；初始＝80％ A，13min＝0％ A。

HPLC洗脱方法3：Waters Acquity BEH C18 2.1×50mm(1.7μm)柱；流动相A：H₂O(0.1％v/v TFA)；流动相B：乙腈(0.1％v/v TFA)；流速＝0.3mL/min；初始＝90％ A，8min＝0％ A，10min＝0％ A，11min＝90％ A，12min＝90％A。

HPLC洗脱方法4：Waters XBridge Prep C18 OBD 19×100mm(5μm)柱；流动相A：H₂O(0.1％v/v TFA)；流动相B：乙腈(0.1％v/v TFA)；流速：10mL/min；初始＝80％ A，3min＝80％ A，13min＝20％ A，18min＝0％ A。

HPLC洗脱方法5：Waters XBridge Prep C18 OBD 19×100mm(5μm)柱；流动相A：H₂O(0.1％v/v TFA)；流动相B：乙腈(0.1％v/v TFA)；流速：10mL/min；初始＝90％ A，3min＝90％ A，13min＝0％ A，20min＝0％ A。

HPLC洗脱方法6：Waters XBridge Prep C18 OBD 19×100mm(5μm)柱；流动相A：H₂O(0.1％v/v TFA)；流动相B：乙腈(0.1％v/v TFA)；流速：10mL/min；初始＝75％ A，13min＝0％ A，15min＝0％ A。

HPLC洗脱方法7：Waters XBridge Prep C18 OBD 19×100mm(5μm)柱；流动相A：H₂O(0.1％v/v TFA)；流动相B：乙腈(0.1％v/v TFA)；流速：10mL/min；初始＝80％ A，12min＝0％ A，15min＝0％ A。

HPLC洗脱方法8：Waters XBridge Prep C18 OBD 19×100mm(5μm)柱；流动相A：H₂O(0.1％v/v TFA)；流动相B：乙腈(0.1％v/v TFA)；流速：10mL/min；初始＝90％ A，12min＝0％ A，15min＝0％ A。

分析尺寸排阻色谱(SEC)可以使用Waters系统进行，该系统由Waters 1525二元HPLC泵、Waters 2489UV/可见光检测器(在280nm处监测)、Bioscan Flow Count放射检测器(FC-3300)和TOSOH TSKgel G3000SWxl,7.8×300mm柱组成。等度SEC方法可以具有例如mL/min的流速，流动相为0.1M磷酸盐、0.6M NaCl、0.025％叠氮化钠，pH＝7。

MALDI-MS(正离子)可以使用MALDI Bruker Ultraflextreme光谱仪进行。

放射薄层色谱(放射TLC)可以用Bioscan AR-2000成像扫描仪进行，并且可以使用柠檬酸盐缓冲液(0.1M,pH 5.5)在iTLC-SG玻璃微纤维色谱纸(Agilent Technologies,SGI0001)板上进行。

实施例2.4-{[11-氧代-11-(2,3,5,6-四氟苯氧基)十一烷基]氨基甲酰基}-2-[4, 7,10-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丁酸(化合物B)的合成

双官能螯合物，4-{[11-氧代-11-(2,3,5,6-四氟苯氧基)十一烷基]氨基甲酰基}-2-[4,7,10-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丁酸(化合物B)可以根据图2中提供的方案合成。向5-(叔丁氧基)-5-氧代-4-(4,7,10-三(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)戊酸(DOTA-GA-(tBu)₄,50mg,0.07mmol)在ACN(2.0mL)中的溶液添加DSC(50mg,0.21mmol)，随后添加吡啶(0.20mL,2.48mmol)。将反应在室温搅拌1小时。在室温向反应混合物中添加11-氨基十一烷酸(70mg,0.36mmol)，随后添加PBS溶液(1.0mL)。将反应在室温搅拌72小时。将反应混合物用注射器过滤器过滤并使用方法6直接通过制备型HPLC纯化以得到中间体2-A。

在室温向中间体2-A(40mg,0.03mmol)、TFP(90mg,0.54mmol)和EDC(40mg,0.27mmol)在ACN(1.0mL)中的溶液添加吡啶(0.05mL,50mg,0.62mmol)。将溶液在室温搅拌24小时。将反应使用方法7通过制备型HPLC直接纯化，在使用Biotage V10快速蒸发器浓缩后，得到中间体2-B，其为蜡状物。

将中间体2-B溶解在DCM/TFA(1.0mL/2.0mL)中并允许在室温搅拌24小时。将反应通过空气流浓缩并使用方法8通过制备型HPLC直接纯化，在浓缩后得到化合物B，其为透明蜡状物。通过HPLC-MS洗脱方法3分析等分试样(aliquot)。

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ7.99–7.88(m,1H),7.82(t,J＝5.5Hz,1H),3.78(宽单峰,4H),3.43(宽单峰,12H),3.08(宽单峰,4H),3.00(m,3H),2.93(宽单峰,3H),2.77(t,J＝7.2Hz,2H),2.30(宽单峰,2H),1.88(宽单峰,2H),1.66(p,J＝7.3Hz,2H),1.36(m,4H),1.32–1.20(m,9H)。

实施例3.4-{[2-(2-{2-[3-氧代-3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)丙氧基]乙氧基}乙氧 基)乙基]氨基甲酰基}-2-[4,7,10-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丁酸 (化合物C)的合成

双官能螯合物，4-{[2-(2-{2-[3-氧代-3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)丙氧基]乙氧基}乙氧基)乙基]氨基甲酰基}-2-[4,7,10-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丁酸(化合物C)根据图3中提供的方案合成。

向5-(叔丁氧基)-5-氧代-4-(4,7,10-三(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)戊酸(DOTA-GA(tBu)₄,100mg,0.143mmol)在ACN(8.0mL)中的溶液添加DSC(73mg,0.285mmol)和吡啶(0.80mL,9.89mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌90min。将该溶液添加到在100mL圆底烧瓶中的氨基-PEG3-酸的半溶液(63mg,0.285mmol于1.2mL的DMF中)。在环境温度4小时后，将反应通过在空气流下浓缩至干燥来进行后处理。将粗物质通过HPLC洗脱方法2纯化(将粗物质溶解在6mL的20％ ACN/H₂O中)。将含有产物的级分合并并在真空下浓缩，然后与ACN(3x 2mL)共蒸发。

向含有中间体1-A(82mg,60μmol)的小瓶添加ACN(2mL)、NEt₃(50μL,360μmol,6当量)、HBTU(23mg,60μmol,1当量)和TFP溶液(50mg,300μmol,5当量，溶解在250μL的ACN中)。将所得澄清溶液在环境温度搅拌3小时。该反应通过在空气流下将溶液浓缩至干燥来进行后处理，然后用ACN/H₂O(1:1，总共3mL)稀释并使用洗脱方法4在制备型HPLC上纯化。将含有产物的级分合并并在真空下浓缩，然后与ACN(3x 2mL)共蒸发。获得中间体1-B，其为透明残留物。

向含有中间体1-B(67mg,64μmol)的小瓶添加DCM(2mL)和TFA(2mL)。将所得溶液在环境温度搅拌16小时。另外，添加TFA(2mL)，并将反应在环境温度搅拌6小时。将反应在空气流下浓缩至干燥，最后将粗产物溶解在ACN/H₂O(1mL的10％ ACN/H₂O)中。然后将粗反应溶液使用洗脱方法5通过制备型HPLC纯化。将含有产物的级分合并，冷冻并冻干。获得化合物C，其为白色固体。通过HPLC-MS洗脱方法3分析等分试样。

¹HNMR(DMSO-d₆,600MHz)δ7.97-7.91(m,2H),3.77(t,2H,J＝6.0Hz),3.58-3.55(m,2H),3.53-3.48(m,8H),3.44-3.38(m,10H),3.23-3.08(m,11H),3.02(t,2H,J＝6.0Hz),2.93(宽单峰,4H),2.30(宽单峰,2H),1.87(宽单峰,2H)。

实施例4.靶向IGF-1R的放射免疫缀合物的合成

图4显示了靶向IGF-1R的两种放射免疫缀合物(即[¹¹¹In]-DOTA-抗-IGF-1R缀合物和[²²⁵Ac]-DOTA-抗-IGF-1R缀合物)的合成步骤。合成遵循以下方案。

[¹¹¹In]-化合物C-抗-IGF-1R缀合物

将化合物C(17.5μmol)溶解在乙酸钠缓冲液(1.32mL,pH 6.5)中。将等分试样的化合物C溶液(8μL,91纳摩尔)添加到在碳酸氢盐缓冲液(pH 8.5)中的含有抗体IGF-1R(13.4纳摩尔)的溶液。在环境温度1小时后，将所得免疫缀合物通过Sephadex G-50树脂填充柱纯化。将免疫缀合物化合物C-抗-IGF-1R用乙酸盐缓冲液(pH 6.5)从柱中洗脱。MALDI-TOF-MS(正离子)：化合物C-抗-IGF-1R实测值m/z 152166[M+H]+；IGF-1R实测值m/z 149724[M+H]+。

作为典型反应，将In-111(60mCi,215μL)添加到化合物C-抗-IGF-1R(7mg,1.6mL于乙酸盐缓冲液(pH 6.5)中)和抗坏血酸(100μL,0.2M于乙酸盐缓冲液(pH 6.5)中)的溶液中。将放射性标记反应在37℃孵育30分钟。[¹¹¹In]-化合物C-抗-IGF-1R缀合物通过Sephadex G-50树脂填充柱用乙酸盐缓冲液(pH 6.5,1mM抗坏血酸)洗脱来纯化。

[²²⁵Ac]-化合物C-抗-IGF-1R缀合物

将化合物C(1微摩尔)溶解在盐酸溶液(0.001M)中。将等分试样的化合物C溶液(5μL,70纳摩尔)添加至在磷酸盐缓冲液(pH 8)中的含有抗IGF-1R抗体(1.8纳摩尔)的溶液中。在环境温度3小时后，将所得免疫缀合物通过Sephadex G-50树脂填充柱纯化。将免疫缀合物化合物C-抗-IGF-1R用乙酸盐缓冲液(pH 6.5)从柱中洗脱。洗脱物的身份可以通过例如MALDI-TOF来确认。

将Ac-225(15μCi,10μL)添加到化合物C-抗-IGF-1R(300μg于乙酸盐缓冲液(pH6.5)中)的溶液中。放射性标记反应在30℃孵育1小时。将粗产物([²²⁵Ac]-化合物C-抗-IGF-1R)通过Sephadex G-50树脂填充柱用乙酸盐缓冲液洗脱来纯化。

实施例5.涉及冷IGF-1R抗体预施用的IGF-1R靶向放射免疫缀合物的成像和药代 动力学

进行了研究以评估在施用[¹¹¹In]-DOTA-抗-IGF-1R缀合物之前在接受冷IGF-1R抗体预施用的患者中的成像和药代动力学。该研究遵循以下方案。

在冷抗体预施用研究中以两种不同剂量水平的冷抗体对五名患者进行评估。在接受固定剂量的5mCi[¹¹¹In]-DOTA-抗-IGF-1R缀合物(“无冷抗体”方案)后，患者首先进行成像并采集样本进行药代动力学分析，随后患者接受相同的5mCi剂量的成像剂[¹¹¹In]-DOTA-抗-IGF-1R缀合物和0.5或1.5mg/kg的非放射性IGF-1R抗体AVE1642(“冷抗体”给药方案)，然后进行成像和药代动力学评估。四名患者在具有或不具有冷抗体预施用的情况下都有足够的数据来估计[²²⁵Ac]-DOTA-抗-IGF-1R缀合物对全身、肝、脾、红骨髓和肾的辐射剂量。一名患者无法完成剂量测定所需的所有成像时间点。对所有五名患者进行了病变摄取比较评估，其中对每位患者的最多三个病变和由肝脏、肌肉、红骨髓和全身组成的背景进行了采样和比较。还对所有五名患者进行了评估，以确定通过总放射性测量的[¹¹¹In]-DOTA-抗-IGF-1R缀合物血浆药代动力学。

据观察，在[¹¹¹In]-DOTA-抗-IGF-1R缀合物给药方案之前预施用冷抗体对在所有五名患者中的[¹¹¹In]-DOTA-抗-IGF-1R缀合物的血浆药代动力学有显著作用。参见图5。在每位患者中，在0.5和1.5mg/kg剂量水平的冷抗体给药方案中，[¹¹¹In]-DOTA-抗-IGF-1R缀合物的清除显著降低。[¹¹¹In]-DOTA-抗-IGF-1R缀合物在IGF-1R抗体AVE1642的每个剂量水平(即0.5或1.5mg/kg)中的药代动力学具有可比性，表明剂量等于或大于0.5mg/kg足以使内源性抗原库饱和并实现线性药代动力学。平均而言，对于5名可评估患者，向给药方案预施用IGF-1R抗体AVE1642使[¹¹¹In]-DOTA-抗-IGF-1R缀合物的总暴露(AUC_inf)相对于仅[¹¹¹In]-DOTA-抗-IGF-1R缀合物增加了6倍。参见下表2。

表2.具有/不具有冷IGF-1R抗体预施用的IGF-1R靶向放射免疫缀合物的药代动力学

在5名患者中，成像研究显示，在冷抗体剂量水平为0.5mg/kg时，随着冷抗体的添加，全身、肾和红骨髓的辐射剂量增加，而肝的辐射剂量在一名患者中减少，在另一名患者中保持大致相同。在两名患者中脾的辐射剂量均减少。在冷抗体剂量水平为1.5mg/kg时，全身、肾、肝和红骨髓的辐射剂量增加。在该剂量水平，在脾中的结果参差不齐，随着冷抗体的添加，一名患者显示出轻微增加，而其他患者则显示出辐射剂量有所减少。参见图6A-6E。

此外，在0.5mg/kg和1.5mg/kg的冷抗体剂量水平，每个患者的肿瘤摄取的比率相对于背景增加。要注意的是，与在1.5mg/kg组(n＝3)中治疗的患者相比，用0.5mg/kg治疗组(n＝2)治疗的患者的肿瘤摄取的相对增益更大。这项研究表明，预施用冷IGF-1R抗体增加了所有患者中靶向IGF-1R的放射免疫缀合物的肿瘤病变(lesion)摄取。参见图7A-7E。

实施例6.涉及冷IGF-1R抗体预施用的IGF-1R靶向放射免疫缀合物的功效

上述发现表明，在用[²²⁵Ac]-DOTA-抗-IGF-1R缀合物治疗之前以0.5mg/kg预施用冷IGF-1R抗体AVE1642将改善该化合物的摄取，导致相对于正常组织辐射更多地沉积到肿瘤，从而可能提高疗效并减少脱靶毒性。

此外，基于上述成像和药代动力学数据，[²²⁵Ac]-DOTA-抗-IGF-1R缀合物的预测治疗有效范围可以从非临床小鼠异种移植功效数据外推如下：在没有冷抗体的情况下，[²²⁵Ac]-DOTA-抗-IGF-1R缀合物预期可提供80-160kBq/kg累积暴露范围内的放射性，而在预施用冷IGF-1R抗体的情况下，[²²⁵Ac]-DOTA-抗-IGF-1R缀合物预期提供35-70kBq/kg累积暴露的放射性。因此，当以0.5mg/kg用冷IGF-1R抗体(AVE1642)预施用时，[²²⁵Ac]-DOTA-抗-IGF-1R缀合物可以以15kBq/kg、20kBq/kg、25kBq/kg、30kBq/kg或35kBq/kg的剂量施用以达到治疗功效。

其他实施方案

虽然已经结合本发明的具体实施方案描述了本发明，但是应当理解，本发明能够进行进一步的修改，并且本申请旨在覆盖总体上遵循本发明的原理的本发明的任何变化、用途或改编，并且包括在本发明所属领域内的在已知或惯用实践范围内出现的此类与本公开内容的偏离，并且可以应用于前面阐述的本文的基本特征。

Claims (24)

1.治疗患有癌症的患者的方法，其中所述方法包括向有需要的患者施用有效量的放射免疫缀合物或其药学上可接受的盐，

其中所述放射免疫缀合物包括以下结构：

A-L-B

式I

其中

A是螯合部分的金属络合物，

B是胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)靶向部分，并且

L是连接基，

其中向所述患者共同施用冷IGF-1R靶向分子。

2.权利要求1所述的方法，其中B是能够与IGF-1R结合的抗体或其抗原结合片段，并且所述冷IGF-1R靶向分子是冷IGF-1R抗体或其IGF-1R结合片段。

3.权利要求2所述的方法，其中将所述冷IGF-1R抗体向所述患者预施用。

4.权利要求3所述的方法，其中所述冷IGF-1R抗体基于所述患者体重以0.1mg/kg至10mg/kg的剂量预施用。

5.权利要求4所述的方法，其中所述冷IGF-1R抗体基于所述患者体重以0.5mg/kg至3mg/kg的剂量预施用。

6.权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述放射免疫缀合物以所述患者体重的10kBq至100kBq/kg的剂量施用。

7.权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述放射免疫缀合物以所述患者体重的15kBq至80kBq/kg剂量施用。

8.权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述放射免疫缀合物以所述患者体重的20kBq至300kBq/kg的累积暴露施用。

9.权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述放射免疫缀合物以所述患者体重的35kBq至70kBq/kg的累积暴露施用。

10.权利要求1所述的方法，其中L具有如在式II中所示的结构L¹-(L²)_n，：

A-L¹-(L²)_n-B

式II

其中

A是螯合部分的金属络合物；

B是能够与IGF-1R结合的抗体或其抗原结合片段；

L¹是键、C＝O、C＝S、任选取代的C₁-C₆烷基、任选取代的C₁-C₆杂烷基、或任选取代的芳基或杂芳基；

n是在1到5之间(包括端值)的整数；和

每个L²独立地具有以下结构：

-X¹-L³-Z¹-

其中

X¹是-C(O)NR¹-*、-NR¹C(O)-*、-C(S)NR¹-*、-NR¹C(S)-*、-OC(O)NR¹-*、-NR¹C(O)O-*、-NR¹C(O)NR¹-、-CH₂-Ph-C(O)NR¹-*、-NR¹C(O)-Ph-CH₂-*、-CH₂-Ph-NH-C(S)NR¹-*、-NR¹C(S)-NH-Ph-CH₂-*、-O-或-NR¹-，其中“*”表示与L³的连接点，并且每个R¹独立地为氢、任选取代的C₁-C₆烷基、任选取代的C₁-C₆杂烷基、或任选取代的芳基或杂芳基；

L³是任选取代的C₁-C₅₀烷基或任选取代的C₁-C₅₀杂烷基；和

Z¹是-CH₂-、-C(O)-、-C(S)-、-OC(O)-#、-C(O)O-#、-NR²C(O)-#、-C(O)NR²-#或-NR²-，其中“#”表示与B的连接点，并且每个R²独立地为氢、任选取代的C₁-C₆烷基、任选取代的C₁-C₆杂烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。

11.权利要求10所述的方法，其中L³包括(CH₂CH₂O)_2-20或(CH₂CH₂O)_2-20-C₁-C₆烷基。

12.权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述螯合部分选自DOTA(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸)、DOTMA(1R,4R,7R,10R)-α,α’,α”,α’”-四甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸、DOTAM(1,4,7,10-四(氨基甲酰基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷)、DO3AM-乙酸(2-(4,7,10-三(2-氨基-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸)、DOTP(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四(亚甲基膦酸))、DOTA-4AMP(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四(乙酰胺基-亚甲基膦酸)、NOTA(1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸)和HP-DO3A(10-(2-羟基丙基)-1,4,7-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸)。

13.权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述金属络合物包含选自以下的放射性核素：⁴⁴Sc、⁴⁷Sc、⁵⁵Co、⁶⁰Cu、⁶¹Cu、⁶²Cu、⁶⁴Cu、⁶⁷Cu、⁶⁶Ga、⁶⁷Ga、⁶⁸Ga、⁸²Rb、⁸⁶Y、⁸⁷Y、⁸⁹Zr、⁹⁰Y、⁹⁷Ru、⁹⁹Tc、^99mTc、¹⁰⁵Rh、¹⁰⁹Pd、¹¹¹In、^117mSn、¹⁴⁹Pm、¹⁴⁹Tb、¹⁵³Sm、¹⁶⁶Ho、¹⁷⁷Lu、¹⁸⁶Re、¹⁸⁸Re、¹⁹⁸Au、¹⁹⁹Au、²⁰¹Tl、²⁰³Pb、²¹¹At、²¹²Pb、²¹²Bi、²¹³Bi、²²³Ra、²²⁵Ac、^227Th和²²⁹Th。

14.权利要求1-13中任一项所述的方法，其中L具有如在式II中所示的结构-L¹-(L²)_n-，：

A-L¹-(L²)_n-B

式II

其中：

A是DOTA的金属络合物；

B是能够与IGF-1R结合的抗体或其抗原结合片段；

L¹是键或C₁-C₆烷基；

n是1；和

L²具有以下结构：

-X¹-L³-Z¹-

其中：

X¹是-C(O)NR¹-*，“*”表示与L³的连接点，并且R¹是H或C₁-C₆烷基；

L³是(CH₂CH₂O)_m(CH₂)_w，并且m和w独立地为在0和10之间(包括端值)的整数，并且m和w中的至少一个不为0；和

Z¹是-C(O)-。

15.权利要求1所述的方法，其中A-L-是选自以下的部分的金属络合物：

(i)

(ii)

(iii)

(iv)

16.权利要求15所述的方法，其中A-L-是部分1的金属络合物：

17.权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述放射免疫缀合物包括以下结构：

其中B是能够与IGF-1R结合的抗体或其抗原结合片段。

18.权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述金属络合物包含α发射体。

19.权利要求18所述的方法，其中所述α发射体选自砹-211(²¹¹At)、铋-212(²¹²Bi)、铋-213(²¹³Bi)、锕-225(²²⁵Ac)、镭-223(²²³Ra)、铅-212(²¹²Pb)、钍-227(²²⁷Th)和铽-149(¹⁴⁹Tb)或其子体。

20.权利要求19所述的方法，其中所述金属络合物包含²²⁵Ac或其子体。

21.权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述放射免疫缀合物包括以下结构：

其中是AVE1642。

22.权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述冷IGF-1R靶向分子是AVE1642或其IGF-1R结合片段。

23.权利要求1-22中任一项所述的方法，其中所述癌症是实体瘤癌症。

24.权利要求23所述的方法，其中所述实体瘤癌症选自肾上腺皮质癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、子宫内膜腺癌、尤文氏肉瘤、胆囊癌、神经胶质瘤、头颈癌、肝癌、肺癌、神经母细胞瘤、神经内分泌癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾细胞癌、唾液腺样囊性癌、精母细胞性精原细胞瘤和葡萄膜黑色素瘤。