CN118159558A - 抗dll3抗体和其用途 - Google Patents

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J·刘易斯
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陈鑫磊
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K·M·塔利
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Abstract

当前公开的主题提供了与DLL3结合的抗体或其抗原结合片段，以及使用此类抗体或其抗原结合片段的方法。

Description

抗DLL3抗体和其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年9月2日提交的美国临时专利申请号63/240,216的优先权，该临时专利申请的内容通过引用以其整体并入并且要求该临时专利申请的优先权。
序列表
本申请含有已经经由EFS-Web提交并特此通过引用以其整体并入的序列表。创建于2022年8月30日的所述序列表名称为0727341388.xml并且大小为212,422字节。
1.技术领域
当前公开的主题涉及与DLL3结合的抗体以及使用此类抗体的方法。
2.背景技术
DLL3在肺的高级别肺神经内分泌肿瘤(LU-NET)中选择性表达。Lu-NET包括异源赘生物家族，分为四种组织学变体，即典型类癌(TC)、非典型类癌(AC)、大细胞神经内分泌癌(LCNEC)和小细胞肺癌(SCLC)。在SCLC和LCNEC患者来源的异种移植肿瘤中观察到DLL3表达增加，并且该表达增加在原发性肿瘤中也得到证实。参见Saunders等人,SciTranslational Medicine(302):302ra136(2015)。SCLC和肺LCNEC都是高级别且预后不良的肿瘤，在吸烟者中发病率较高。肺LCNEC表现出与SCLC类似的生物攻击行为。渐渐地，肺LCNEC和SCLC的存活曲线重叠，而且存活低于其他NSCLC。即使在患有可能可切除的I期肺癌的患者中，预后也差，5年存活率在27％至67％范围内。参见Iyoda A.等人,J ThoracCardiovasc Surg.138:446-453(2009)。
鉴于DLL3在各种疾病或疾患中的重要作用，需要识别DLL3的抗体和使用此类药剂的方法。
3.发明内容
当前公开的主题提供了与DLL3特异性结合的抗体或其抗原结合片段，以及使用该抗体或其抗原结合片段的方法。
在某些实施例中，DLL3抗体或其抗原结合片段包含重链可变区，该重链可变区包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQID NO:7、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:52、SEQID NO:60、SEQ ID NO:66、SEQ ID NO:76、SEQ ID NO:83、SEQ ID NO:92、SEQ ID NO:102、SEQ ID NO:108、SEQ ID NO:119、SEQ ID NO:126、SEQ ID NO:131、SEQ ID NO:141、SEQ IDNO:147、SEQ ID NO:153、SEQ ID NO:157、SEQ ID NO:163或SEQ ID NO:172。
在某些实施例中，抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区，该轻链可变区包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:53、SEQ ID NO:61、SEQ ID NO:67、SEQ ID NO:77、SEQ ID NO:84、SEQ ID NO:93、SEQ ID NO:103、SEQ ID NO:109、SEQ ID NO:113、SEQ ID NO:120、SEQ ID NO:127、SEQ ID NO:132、SEQID NO:142、SEQ ID NO:148、SEQ ID NO:154、SEQ ID NO:158、SEQ ID NO:164或SEQ ID NO:173。
在某些实施例中，抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含(a)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:66、SEQ ID NO:76、SEQ ID NO:83、SEQ ID NO:92、SEQ ID NO:102、SEQ IDNO:108、SEQ ID NO:119、SEQ ID NO:126、SEQ ID NO:131、SEQ ID NO:141、SEQ ID NO:147、SEQ ID NO:153、SEQ ID NO:157、SEQ ID NO:163或SEQ ID NO:172；以及(b)轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:53、SEQ ID NO:61、SEQ ID NO:67、SEQ ID NO:77、SEQ ID NO:84、SEQ ID NO:93、SEQ ID NO:103、SEQ ID NO:109、SEQ ID NO:113、SEQ ID NO:120、SEQ ID NO:127、SEQ ID NO:132、SEQID NO:142、SEQ ID NO:148、SEQ ID NO:154、SEQ ID NO:158、SEQ ID NO:164或SEQ ID NO:173。
在某些实施例中，抗DLL3抗体或其抗原结合片段的重链可变区和轻链可变区选自由以下项组成的组：
(a)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:7；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:8；
(b)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:17；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:18；
(c)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:24；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:25；
(d)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:34；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:35；
(e)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:42；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:43；
(f)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:52；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:53；
(g)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:60；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:61；
(h)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:66；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:67；
(i)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:76；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:77；
(j)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:83；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:84；
(k)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:92；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:93；
(l)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:102；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:103；
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(s)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:147；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:148；
(t)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:153；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:154；
(u)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:157；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:158；
(v)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:163；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:164；以及
(w)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:172；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:173。
在某些实施例中，抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含重链可变区，该重链可变区包含以下项中所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:66、SEQ ID NO:76、SEQ IDNO:83、SEQ ID NO:92、SEQ ID NO:102、SEQ ID NO:108、SEQ ID NO:119、SEQ ID NO:126、SEQ ID NO:131、SEQ ID NO:141、SEQ ID NO:147、SEQ ID NO:153、SEQ ID NO:157、SEQ IDNO:163或SEQ ID NO:172。
在某些实施例中，抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区，该轻链可变区包含以下项中所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:53、SEQ ID NO:61、SEQ ID NO:67、SEQ ID NO:77、SEQ IDNO:84、SEQ ID NO:93、SEQ ID NO:103、SEQ ID NO:109、SEQ ID NO:113、SEQ ID NO:120、SEQ ID NO:127、SEQ ID NO:132、SEQ ID NO:142、SEQ ID NO:148、SEQ ID NO:154、SEQ IDNO:158、SEQ ID NO:164或SEQ ID NO:173。
在某些实施例中，DLL3抗体或其抗原结合片段包含：重链可变区，其包含以下项中所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:34、SEQ IDNO:42、SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:66、SEQ ID NO:76、SEQ ID NO:83、SEQ IDNO:92、SEQ ID NO:102、SEQ ID NO:108、SEQ ID NO:119、SEQ ID NO:126、SEQ ID NO:131、SEQ ID NO:141、SEQ ID NO:147、SEQ ID NO:153、SEQ ID NO:157、SEQ ID NO:163或SEQ IDNO:172；以及轻链可变区，其包含以下项中所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:53、SEQ ID NO:61、SEQ IDNO:67、SEQ ID NO:77、SEQ ID NO:84、SEQ ID NO:93、SEQ ID NO:103、SEQ ID NO:109、SEQID NO:113、SEQ ID NO:120、SEQ ID NO:127、SEQ ID NO:132、SEQ ID NO:142、SEQ ID NO:148、SEQ ID NO:154、SEQ ID NO:158、SEQ ID NO:164或SEQ ID NO:173。
在某些实施例中，抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中重链可变区和轻链可变区选自由以下项组成的组：
(a)重链可变区，其包含SEQ ID NO:7中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:8中所示的氨基酸序列；
(b)重链可变区，其包含SEQ ID NO:17中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:18中所示的氨基酸序列；
(c)重链可变区，其包含SEQ ID NO:24中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:25中所示的氨基酸序列；
(d)重链可变区，其包含SEQ ID NO:34中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:35中所示的氨基酸序列；
(e)重链可变区，其包含SEQ ID NO:42中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:43中所示的氨基酸序列；
(f)重链可变区，其包含SEQ ID NO:52中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:53中所示的氨基酸序列；
(g)重链可变区，其包含SEQ ID NO:60中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:61中所示的氨基酸序列；
(h)重链可变区，其包含SEQ ID NO:66中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:67中所示的氨基酸序列；
(i)重链可变区，其包含SEQ ID NO:76中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:77中所示的氨基酸序列；
(j)重链可变区，其包含SEQ ID NO:83中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:84中所示的氨基酸序列；
(k)重链可变区，其包含SEQ ID NO:92中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:93中所示的氨基酸序列；
(l)重链可变区，其包含SEQ ID NO:102中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:103中所示的氨基酸序列；
(m)重链可变区，其包含SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:109中所示的氨基酸序列；
(n)重链可变区，其包含SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列；
(o)重链可变区，其包含SEQ ID NO:119中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:120中所示的氨基酸序列；
(p)重链可变区，其包含SEQ ID NO:126中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:127中所示的氨基酸序列；
(q)重链可变区，其包含SEQ ID NO:131中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:132中所示的氨基酸序列；
(r)重链可变区，其包含SEQ ID NO:141中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:142中所示的氨基酸序列；
(s)重链可变区，其包含SEQ ID NO:147中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:148中所示的氨基酸序列；
(t)重链可变区，其包含SEQ ID NO:153中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列；
(u)重链可变区，其包含SEQ ID NO:157中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:158中所示的氨基酸序列；
(v)重链可变区，其包含SEQ ID NO:163中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:164中所示的氨基酸序列；以及
(w)重链可变区，其包含SEQ ID NO:172中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:173中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，其中：
(a)重链可变区包含SEQ ID NO:7中所示的氨基酸序列，并且轻链可变区包含SEQID NO:8中所示的氨基酸序列；
(b)重链可变区包含SEQ ID NO:34中所示的氨基酸序列，并且轻链可变区包含SEQID NO:35中所示的氨基酸序列；或者
(c)重链可变区包含SEQ ID NO:42中所示的氨基酸序列，并且轻链可变区包含SEQID NO:43中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：重链可变区，其包含CDR1、CDR2和CDR3结构域；以及轻链可变区，其包含CDR1、CDR2和CDR3结构域，其中重链可变区CDR3结构域和轻链可变区CDR3结构域选自由以下项组成的组：
(a)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:3中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:6中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
(b)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:13中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:16中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
(c)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:22中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:23中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
(d)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:30中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:33中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
(e)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:39中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:41中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
(f)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:48中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:51中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
(g)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:56中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:59中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
(h)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:64中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:65中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
(i)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:72中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:75中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
(j)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:81中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:82中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
(k)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:89中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:91中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
(l)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:98中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:101中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
(m)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:107中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:82中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
(n)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:107中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
(o)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:116中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:118中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
(p)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:123中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:125中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
(q)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:56中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:130中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
(r)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:137中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:140中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
(s)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:145中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:125中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
(t)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:152中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:82中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
(u)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:123中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:59中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
(v)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:161中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:162中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及
(w)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:168中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:171中所示的氨基酸序列及其保守修饰。
在某些实施例中抗体或其抗原结合片段的重链可变区CDR2结构域和轻链可变区CDR2结构域选自由以下项组成的组：
(a)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
(b)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:12中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:15中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
(c)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:29中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:32中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
(d)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:38中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
(e)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:47中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:50中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
(f)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
(g)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
(h)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:71中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:74中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
(i)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:80中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
(j)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:88中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:216中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
(k)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:97中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:100中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
(l)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:106中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
(m)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:106中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
(n)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:115中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:100中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
(o)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
(p)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:136中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:139中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
(q)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:146中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
(r)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:136中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:74中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及
(s)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:167中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:170中所示的氨基酸序列及其保守修饰。
在某些实施例中，抗体或其抗原结合片段的抗DLL3重链可变区CDR1结构域和轻链可变区CDR1结构域选自由以下项组成的组：
(a)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
(b)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:14中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
(c)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
(d)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:28中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:31中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
(e)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:40中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
(f)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:46中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:49中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
(g)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
(h)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:70中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:73中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
(i)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:87中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:90中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
(j)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:96中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:99中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
(k)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:96中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:117中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
(l)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:124中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
(m)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:135中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:138中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
(n)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:151中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
(o)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:73中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及
(p)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:96中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:169中所示的氨基酸序列及其保守修饰。
在某些实施例中，CDR序列中的一个或多个具有多达约5个氨基酸取代。在某些实施例中，CDR序列中的一个或多个具有多达约3个氨基酸取代。
在某些实施例中，抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：
(a)重链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:3中所示的氨基酸序列；
(b)重链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:12中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:13中所示的氨基酸序列；
(c)重链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:22中所示的氨基酸序列；
(d)重链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:28中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:29中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:30中所示的氨基酸序列；
(e)重链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:38中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:39中所示的氨基酸序列；
(f)重链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:46中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:47中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:48中所示的氨基酸序列；
(g)重链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:56中所示的氨基酸序列；
(h)重链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:64中所示的氨基酸序列；
(i)重链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:70中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:71中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:72中所示的氨基酸序列；
(j)重链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:80中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:81中所示的氨基酸序列；
(k)重链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:87中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:88中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:89中所示的氨基酸序列；
(l)重链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:96中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:97中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:98中所示的氨基酸序列；
(m)重链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:106中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:107中所示的氨基酸序列；
(n)重链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:96中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:115中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:116中所示的氨基酸序列；
(o)重链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:123中所示的氨基酸序列；
(p)重链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:135中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:136中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:137中所示的氨基酸序列；
(q)重链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:145中所示的氨基酸序列；
(r)重链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:151中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:152中所示的氨基酸序列；
(s)重链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:136中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:161中所示的氨基酸序列；
(t)重链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:96中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:167中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:168中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：
(a)轻链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:6中所示的氨基酸序列；
(b)轻链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:14中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:15中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:16中所示的氨基酸序列；
(c)轻链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:23中所示的氨基酸序列；
(d)轻链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:31中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:32中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:33中所示的氨基酸序列；
(e)轻链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:40中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:41中所示的氨基酸序列；
(f)轻链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:49中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:50中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:51中所示的氨基酸序列；
(g)轻链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:59中所示的氨基酸序列；
(h)轻链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:65中所示的氨基酸序列；
(i)轻链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:73中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:74中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:75中所示的氨基酸序列；
(j)轻链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:82中所示的氨基酸序列；
(k)轻链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:90中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:216中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:91中所示的氨基酸序列；
(l)轻链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:99中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:100中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:101中所示的氨基酸序列；
(m)轻链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列；
(n)轻链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:117中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:100中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:118中所示的氨基酸序列；
(o)轻链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:124中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:125中所示的氨基酸序列；
(p)轻链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:130中所示的氨基酸序列；
(q)轻链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:138中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:139中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:140中所示的氨基酸序列；
(r)轻链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:146中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:125中所示的氨基酸序列；
(s)轻链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:124中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:59中所示的氨基酸序列；
(t)轻链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:73中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:74中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:162中所示的氨基酸序列；
(u)轻链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:169中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:170中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:171中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：
(a)重链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:3中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ IDNO:6中所示的氨基酸序列；
(b)重链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:12中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:13中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:14中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:15中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:16中所示的氨基酸序列；
(c)重链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:22中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQID NO:23中所示的氨基酸序列；
(d)重链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:28中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:29中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:30中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:31中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:32中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:33中所示的氨基酸序列；
(e)重链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:38中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:39中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:40中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:41中所示的氨基酸序列；
(f)重链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:46中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:47中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:48中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:49中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:50中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:51中所示的氨基酸序列；
(g)重链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:56中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:59中所示的氨基酸序列；
(h)重链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:64中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQID NO:65中所示的氨基酸序列；
(i)重链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:70中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:71中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:72中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:73中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:74中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:75中所示的氨基酸序列；
(j)重链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:80中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:81中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:82中所示的氨基酸序列；
(k)重链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:87中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:88中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:89中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:90中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:216中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:91中所示的氨基酸序列；
(l)重链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:96中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:97中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:98中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:99中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:100中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:101中所示的氨基酸序列；
(m)重链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:106中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:107中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:82中所示的氨基酸序列；
(n)重链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:106中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:107中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列；
(o)重链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:96中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:115中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:116中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:117中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:100中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:118中所示的氨基酸序列；
(p)重链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:123中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:124中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:125中所示的氨基酸序列；
(q)重链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:56中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:130中所示的氨基酸序列；
(r)重链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:135中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:136中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:137中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:138中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:139中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:140中所示的氨基酸序列；
(s)重链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:145中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:146中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:125中所示的氨基酸序列；
(t)重链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:151中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:152中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:82中所示的氨基酸序列；
(u)重链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:123中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:124中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:59中所示的氨基酸序列；
(v)重链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:136中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:161中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:73中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:74中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:162中所示的氨基酸序列；
(w)重链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:96中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:167中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:168中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:169中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:170中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:171中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗体或其抗原结合片段包含：
(a)重链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:3中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ IDNO:6中所示的氨基酸序列；
(b)重链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:28中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:29中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:30中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:31中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:32中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:33中所示的氨基酸序列；或者
(c)重链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:38中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:39中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:40中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:41中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗体的序列处于轻-重可变链取向(VL-VH)。在某些实施例中，抗体或其抗原结合片段包括人可变区框架区。
在某些实施例中，抗体或其抗原结合片段是全人或其抗原结合片段。在某些实施例中，抗体或其抗原结合片段是嵌合抗体或其抗原结合片段。在某些实施例中，抗体或其抗原结合片段是人源化抗体或其抗原结合片段。在某些实施例中，抗原结合片段是Fab、Fab'、F(ab')2、可变片段(Fv)或单链可变片段(scFv)。
在某些实施例中，所述抗体或其抗原结合片段的抗原结合片段是scFv。
另外，当前公开的主题提供了抗体或其抗原结合片段，该抗体或其抗原结合片段与上述抗体或其抗原结合片段中的任一者交叉竞争与DLL3结合。
当前公开的主题进一步提供了抗体或其抗原结合片段，该抗体或其抗原结合片段与上述抗体或其抗原结合片段中的任一者与DLL3上的同一表位区结合。
当前公开的主题还提供了免疫缀合物，其包含与治疗剂连接的本文公开的抗体或其抗原结合片段。在某些实施例中，治疗剂是药物、细胞毒素或放射性同位素。在某些实施例中，免疫缀合物进一步包含螯合剂。在某些实施例中，螯合剂选自由以下项组成的组：AAZTA、BAT、BARAC、BPCA、TE2A、CB-TE2A、CB0TE1A1P、CB-TE2P、MM-TE2A、DM TE-2A、CP356、DATA、DBCO、DiAmSar、DIBO、DIMA、DFO、DGO、DOTA、DOTMA、DTPA、EDTA、EGTA、EHPG、H2dedpa、H4octapa、H2azapa、H5decapa、H6phospa、HBED、SHBED、HEHA、HYNIC、LICAM、MECAM、NODASA、NODAGA、NOPO、NOTA、NETA、PEPA、PCTA、PDTA、TACN-TM、TCMC、TETA、TETMA、TRAP(PRP9)、TRITA、TTHA及其衍生物。在某些实施例中，螯合剂是DFO。在某些实施例中，放射性同位素选自由以下项组成的组：47Sc、67Cu、90Y、131I、149Tb、161Tb、177Lu、225Ac、213Bi、223Ra、89Zr和227Th。在某些实施例中，放射性同位素是177Lu。在某些实施例中，放射性同位素是89Zr。
此外，当前公开的主题提供了多特异性分子，该多特异性分子包含与一个或多个功能部分连接的本文公开的抗体或其抗原结合片段。在某些实施例中，一个或多个功能部分具有与抗体或其抗原结合片段不同的结合特异性。
另外，当前公开的主题提供了组合物，该组合物包括本文公开的抗体或其抗原结合片段、本文公开的免疫缀合物或本文公开的多特异性分子。在某些实施例中，组合物是进一步包括药学上可接受的载剂的药物组合物。
另外，当前公开的主题提供了编码本文公开的抗体或其抗原结合片段的核酸、包含此类核酸分子的载体以及包含此类载体的宿主细胞。
当前公开的主题提供了用于检测细胞、组织或血液样品中的DLL3的方法。在某些实施例中，该方法包括：使细胞、组织或血液样品与本文公开的抗体或其抗原结合片段接触，其中抗体或其抗原结合片段包含可检测标记；以及通过测量与细胞、组织或血液样品相关的可检测标记的量来确定与细胞、组织或血液样品结合的经标记的抗体或其抗原结合片段的量，其中所结合的抗体或其抗原结合片段的量指示细胞、组织或血液样品中的DLL3的量。
此外，当前公开的主题提供了治疗或改善受试者的疾病或疾患的方法。在某些实施例中，方法包括向受试者施用本文公开的抗体或其抗原结合片段、其免疫缀合物、多特异性分子或组合物。在某些实施例中，疾病或疾患表达DLL3。在某些实施例中，疾病或疾患与DLL3的过表达相关联。在某些实施例中，疾病或疾患是肿瘤。在某些实施例中，肿瘤是癌症。在某些实施例中，疾病或疾患选自由以下项组成的组：肺神经内分泌肿瘤、肺外神经内分泌癌、黑色素瘤、神经内分泌前列腺癌、乳腺癌、胃肠道神经内分泌肿瘤、胰腺癌、甲状腺髓样癌、小细胞膀胱癌、卵巢小细胞癌、低级别胶质瘤、胶质母细胞瘤和神经母细胞瘤。在某些实施例中，肺神经内分泌肿瘤选自由以下项组成的组：肺神经内分泌癌(包括典型类癌肿瘤和非典型类癌肿瘤)、大细胞神经内分泌癌和小细胞肺癌。
此外，当前公开的主题提供了用于治疗或改善受试者的疾病或疾患的试剂盒，该试剂盒包括本文公开的抗体或其抗原结合片段、其免疫缀合物、其多特异性分子或组合物。在某些实施例中，试剂盒进一步包括用于使用本文公开的抗体或其抗原结合片段、其免疫缀合物、其多特异性分子或其组合物来治疗或改善受试者的疾病或疾患的书面说明书。
此外，当前公开的主题提供了本文公开的抗体或其抗原结合片段、免疫缀合物、多特异性分子或组合物，其用于治疗或改善受试者的与DLL3相关联的疾病或疾患。在某些实施例中，疾病或疾患是肿瘤。在某些实施例中，肿瘤是癌症。在某些实施例中，疾病或疾患选自由以下项组成的组：肺神经内分泌肿瘤、肺外神经内分泌癌、黑色素瘤、神经内分泌前列腺癌、乳腺癌、胃肠道神经内分泌肿瘤、胰腺癌、甲状腺髓样癌、小细胞膀胱癌、卵巢小细胞癌、低级别胶质瘤、胶质母细胞瘤和神经母细胞瘤。在某些实施例中，肺神经内分泌肿瘤选自由以下项组成的组：肺神经内分泌癌、大细胞神经内分泌癌和小细胞肺癌。在某些实施例中，受试者是人。
当前公开的主题提供了免疫缀合物，该免疫缀合物包含与治疗剂连接的抗DLL3抗体或其抗原结合片段。在某些实施例中，抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含重链可变区，该重链可变区包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:187、SEQ ID NO:197、SEQ ID NO:204或SEQ ID NO:212。在某些实施例中，抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含重链可变区，该重链可变区包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:188、SEQ ID NO:198、SEQ ID NO:205或SEQ ID NO:213。在某些实施例中，抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：
a)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:187、SEQ ID NO:197、SEQ ID NO:204或SEQ ID NO:212；以及
b)轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:188、SEQ ID NO:198、SEQ ID NO:205或SEQ ID NO:213。
在某些实施例中，抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含选自由以下项组成的组的重链可变区和轻链可变区：
a)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:187；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:188；
b)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:197；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:198；
c)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:204；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:205；以及
d)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:212；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:213。
在某些实施例中，抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含重链可变区，该重链可变区包含以下项中所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:187、SEQ ID NO:197、SEQ ID NO:204或SEQID NO:212。在某些实施例中，抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区，该轻链可变区包含以下项中所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:188、SEQ ID NO:198、SEQ ID NO:205或SEQID NO:213。
在某些实施例中，抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：
a)重链可变区，其包含以下项中所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:187、SEQ ID NO:197、SEQ ID NO:204或SEQ ID NO:212；以及
b)轻链可变区，其包含以下项中所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:188、SEQ ID NO:198、SEQ ID NO:205或SEQ ID NO:213。
在某些实施例中，
a)重链可变区，其包含以下项中所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:187中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:188中所示的氨基酸序列；
b)重链可变区，其包含SEQ ID NO:197中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:198中所示的氨基酸序列；
c)重链可变区，其包含SEQ ID NO:204中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:205；以及
d)重链可变区，其包含SEQ ID NO:212中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:213中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：重链可变区，其包含CDR1、CDR2和CDR3结构域；以及轻链可变区，其包含CDR1、CDR2和CDR3结构域，其中重链可变区CDR3结构域和轻链可变区CDR3结构域选自由以下项组成的组：
a)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:184中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:186中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
b)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:193中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:196中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
c)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:202中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:203中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及
d)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:210中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:211中所示的氨基酸序列及其保守修饰。
在某些实施例中，重链可变区CDR2结构域和轻链可变区CDR2结构域选自由以下项组成的组：
a)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:183中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:50中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
b)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:192中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:195中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
c)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:201中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及
d)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:209中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列及其保守修饰。
在某些实施例中，所述抗体或其抗原结合片段的所述重链可变区CDR1结构域和所述轻链可变区CDR1结构域选自由以下组成的组：
a)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:185中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
b)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:191中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:194中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
c)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及
d)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:208中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列及其保守修饰。
在某些实施例中，CDR序列中的一个或多个具有多达约5个氨基酸取代。在某些实施例中，CDR序列中的一个或多个具有多达约3个氨基酸取代。
在某些实施例中，抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：
a)重链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:183中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:184中所示的氨基酸序列；
b)重链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:191中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:192中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:193中所示的氨基酸序列；
c)重链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:201中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:202中所示的氨基酸序列；或者
d)重链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:208中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:209中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:210中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：
a)轻链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:185中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:50中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:186中所示的氨基酸序列；
b)轻链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:194中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:195中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:196中所示的氨基酸序列；
c)轻链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:203中所示的氨基酸序列；或者
d)轻链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:211中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：
a)重链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:183中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:184中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:185中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:50中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:186中所示的氨基酸序列；
b)重链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:191中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:192中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:193中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:194中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:195中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:196中所示的氨基酸序列；
c)重链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:201中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:202中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:203中所示的氨基酸序列；或者
d)重链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:208中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:209中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:210中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:211中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗体或其抗原结合片段与DLL3结合，该DLL3包含SEQ ID NO:215中所示的氨基酸序列或其片段。在某些实施例中，抗体包含人可变区框架区。在某些实施例中，抗体或其抗原结合片段是全人或其抗原结合片段。在某些实施例中，抗体或其抗原结合片段是嵌合抗体或其抗原结合片段。在某些实施例中，抗体或其抗原结合片段是人源化抗体或其抗原结合片段。在某些实施例中，抗原结合片段是Fab、Fab'、F(ab')2、可变片段(Fv)或单链可变区(scFv)。在某些实施例中，抗原抗原结合片段是scFv。在某些实施例中，治疗剂是放射性同位素。
在某些实施例中，免疫缀合物进一步包含螯合剂。在某些实施例中，螯合剂选自由以下项组成的组：AAZTA、BAT、BARAC、BPCA、TE2A、CB-TE2A、CB0TE1A1P、CB-TE2P、MM-TE2A、DMTE-2A、CP356、DATA、DBCO、DiAmSar、DIBO、DIMA、DFO、DGO、DOTA、DOTMA、DTPA、EDTA、EGTA、EHPG、H2dedpa、H4octapa、H2azapa、H5decapa、H6phospa、HBED、SHBED、HEHA、HYNIC、LICAM、MECAM、NODASA、NODAGA、NOPO、NOTA、NETA、PEPA、PCTA、PDTA、TACN-TM、TCMC、TETA、TETMA、TRAP(PRP9)、TRITA、TTHA及其衍生物。在某些实施例中，螯合剂是DFO。在某些实施例中，放射性同位素选自由以下项组成的组：47Sc、67Cu、90Y、131I、149Tb、161Tb、177Lu、225Ac、213Bi、223Ra、89Zr和227Th。在某些实施例中，放射性同位素是177Lu。在某些实施例中，放射性同位素是89Zr。
当前公开的主题还提供了一种组合物，该组合物包含本文公开的免疫缀合物。在某些实施例中，组合物是进一步包括药学上可接受的载剂的药物组合物。
当前公开的主题进一步提供了一种用于检测全细胞、组织或血液样品中的DLL3的方法，该方法包括：a)使细胞、组织或血液样品与本文公开的免疫缀合物接触；b)通过测量与所述细胞或组织相关联的可检测标记的量来确定与细胞、组织或血液样品结合的免疫缀合物的量，其中所结合的免疫缀合物的量指示细胞、组织或血液样品中的DLL3的量。
当前公开的主题进一步提供了一种治疗或改善受试者的与DLL3相关联的疾病或疾患的方法，该方法包括向受试者施用本文公开的免疫缀合物或组合物。在某些实施例中，疾病或疾患是肿瘤。在某些实施例中，肿瘤是癌症。在某些实施例中，疾病或疾患选自由以下项组成的组：肺神经内分泌肿瘤、肺外神经内分泌癌、黑色素瘤、神经内分泌前列腺癌、乳腺癌、胃肠道神经内分泌肿瘤、胰腺癌、甲状腺髓样癌、小细胞膀胱癌、卵巢小细胞癌、低级别胶质瘤、胶质母细胞瘤和神经母细胞瘤。在某些实施例中，肺神经内分泌肿瘤选自由以下项组成的组：肺神经内分泌癌、大细胞神经内分泌癌和小细胞肺癌。在某些实施例中，受试者是人。
当前公开的主题进一步提供了一种用于治疗或改善受试者的疾病或疾患的试剂盒，该试剂盒包括本文公开的免疫缀合物或组合物。在某些实施例中，试剂盒进一步包括用于使用抗体或其抗原结合片段、免疫缀合物、多特异性分子或组合物来治疗或改善受试者的疾病或疾患的书面说明书。
最后，当前公开的主题进一步提供了本文公开的免疫缀合物或组合物，其用于治疗或改善受试者中与DLL3相关联的疾病或疾患。在某些实施例中，疾病或疾患是肿瘤。在某些实施例中，肿瘤是癌症。在某些实施例中，疾病或疾患选自由以下项组成的组：肺神经内分泌肿瘤、肺外神经内分泌癌、黑色素瘤、神经内分泌前列腺癌、乳腺癌、胃肠道神经内分泌肿瘤、胰腺癌、甲状腺髓样癌、小细胞膀胱癌、卵巢小细胞癌、低级别胶质瘤、胶质母细胞瘤和神经母细胞瘤。在某些实施例中，肺神经内分泌肿瘤选自由以下项组成的组：肺神经内分泌癌、大细胞神经内分泌癌和小细胞肺癌。在某些实施例中，受试者是人
4.附图说明
以下通过举例给出但不旨在将本发明限制于所描述的具体实施例的详细描述可以结合附图进行理解。
图1A和1B描绘了DLL3在SCLC中的作用。图1A显示了涉及DLL3的分子机制的示意图。图1B显示了DLL3在SCLC细胞的细胞膜上的表达水平。
图2A和2B描绘了DLL3在SCLC的细胞膜上选择性表达。图2A显示了DLL3在不同组织中的表达。图2B显示了膜H分数。LCNEC＝大细胞神经内分泌癌，肺癌。
图3显示了当前公开的免疫缀合物的示意图。
图4显示了Fab-Zap内化测定的结果。RLU＝相对光单位。
图5显示了本文公开的免疫缀合物的示意图。
图6A至6D描绘了89Zr-DFO-BivE23的作用。图6A显示了E23克隆的生物缀合的示意图。图6B显示了体内实验设置的示意图。图6C显示了H82 SCLC模型中注射后120小时E23biv的Zr-89免疫PET成像的代表性图像的最大强度投影(300μCi，30μg，经由尾静脉，n＝3-4/队列)。图6D显示了利用PET/CT的89Zr-DFO-BivE23在小鼠中的生物分布。
图7显示了为分析当前公开的主题而进行的剂量测定研究的示意图。
图8显示了利用PET/CT的89Zr-DFO-BivE23在H660雄性裸鼠中的生物分布。
图9A和9B描绘了剂量测定研究的E23分析。图9A显示了根据89Zr-DFO-BivE23的生物分布实验推断的人吸收剂量(AD)。图9B显示了Lu177-DTPA-BivE23 H660肿瘤模型小鼠剂量测定。
图10显示了H82在雌性裸鼠中的全程生物分布研究。
图11A和11B显示了C8克隆的细胞结合测定的放射性标记后的质量控制。图11A显示了C8 IgG1克隆的结果。图11B显示了C8 IgG4克隆的结果。
图12A至12E描绘了89Zr-DFO-C8 IgG1和89Zr-DFO-C8 IgG4的作用。图12A显示了C8克隆的生物缀合和体内实验设置的示意图。图12B显示了H82 SCLC模型中注射后120小时C8IgG1的Zr-89免疫PET成像的代表性图像的最大强度投影(120μCi，30μg，经由尾静脉，n＝3-4/队列)。图12C显示了H82 SCLC模型中注射后120小时C8 IgG4的Zr-89免疫PET成像的代表性图像的最大强度投影(120μCi，30μg，经由尾静脉，n＝3-4/队列)。图12D显示了注射后120小时C8 IgG1的生物分布研究结果。图12E显示了注射后120小时C8 IgG4的生物分布研究结果。
图13显示了为分析C8 IgG1和C8 IgG4而进行的剂量测定研究的示意图。
图14A和14B显示了C8克隆的质量控制数据。图14A显示了C8 IgG1克隆的放射化学产率。图14B显示了C8 IgG4克隆的放射化学产率。
图15A和15B显示了利用PET/CT的C8克隆在H82雌性裸鼠中的生物分布。图15A显示了89Zr-DFO-C8 IgG1的生物分布。图15B显示了89Zr-DFO-C8 IgG4的生物分布。
图16A和16B显示了利用PET/CT的C8克隆在H82雌性裸鼠中的阻断研究。图16A显示了89Zr-DFO-C8 IgG1的阻断。图26B显示了89Zr-DFO-C8 IgG4的阻断。
图17描绘了利用PET/CT的在72小时时对照SC16在H82雌性裸鼠中的生物分布。
图18A和18B描绘了剂量测定研究的C8分析。图18A显示了根据89Zr-DFO-C8 IgG1和89Zr-DFO-C8 IgG4的生物分布实验推断的人吸收剂量(AD)。图18B显示了H82肿瘤模型小鼠剂量测定中的Lu177-DTPA-C8 IgG1和Lu177-DTPA-C8 IgG4。
5.具体实施方式
当前公开的主题提供了抗DLL3抗体。本说明书和实例描述了本公开的非限制性实施例。
为了本公开的清楚起见而非限制性地，详细描述被分成以下子部分：
5.1.定义；
5.2.DLL3；
5.3.抗DLL3抗体；
5.4.编码抗体或抗原结合片段的核酸；
5.5.药物组合物和治疗方法；
5.6.诊断和预后方法；
5.7.试剂盒；以及
5.8.示例性实施例。
5.1定义
在以下描述中，关于术语的使用将遵循某些惯例。通常，本文使用的术语旨在与本领域技术人员已知的那些术语的含义相一致地解释。
本领域已知的术语“抗体(antibody和antibodies)”是指免疫系统的抗原结合蛋白。如本文所提及的，术语“抗体”包含具有抗原结合区的完整全长抗体，以及其保留了“抗原结合片段”或“抗原结合区”的任何片段，或其单链，例如单链可变片段(scFv)。天然存在的“抗体”是一种包括通过二硫键互连的至少两条重(H)链和两条轻(L)链的糖蛋白。每条重链包含重链可变区(本文缩写为VH)和重链恒定(CH)区。重链恒定区包含三个结构域，CH1、CH2以及CH3。每条轻链包含轻链可变区(本文缩写为VL)和轻链恒定CL区。轻链恒定区包含一个结构域，CL。VH区和VL区可以被进一步细分成被称作互补决定区(CDR)的高变区，其间散布着更保守的被称作框架区(FR)的区。每个VH和VL由按照以下顺序从氨基末端到羧基末端排列的三个CDR和四个FR构成：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重链和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合结构域。抗体的恒定区可以介导免疫球蛋白与宿主组织或因子的结合，包含免疫系统的各种细胞(例如，效应细胞)以及经典补体系统的第一组分(C1 q)。
本文所使用的，术语“人抗体”旨在包含具有可变区的抗体，在该可变区中，构架区和CDR区两者均来源于人种系免疫球蛋白序列。此外，如果抗体含有恒定区，则恒定区也来源于人种系免疫球蛋白序列。当前公开的主题的人抗体可以包含不由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机或位点特异性诱变或通过体内体细胞突变引入的突变)。
如本文所使用的，术语“单克隆抗体”是指从基本上同质的抗体群体中获得的抗体，即包括所述群体的单个抗体是相同的和/或结合相同的表位，除了例如含有天然存在的突变或在单克隆抗体制剂的生产期间产生的可能的变体抗体，此类变体通常以少量存在。与通常包含针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制剂相比，单克隆抗体制剂的每种单克隆抗体都针对抗原上的单个决定簇。因此，修饰语“单克隆”指示抗体的特征是从基本上同质的抗体群体中获得的，并且不应被解释为需要通过任何特定方法产生抗体。例如，要根据当前公开的主题使用的单克隆抗体可以通过多种技术制备，包含但不限于杂交瘤方法、重组DNA方法、噬菌体展示方法和利用含有人免疫球蛋白基因座的全部或一部分的转基因动物的方法，此类方法和用于制备单克隆抗体的其它示例性方法在本文中进行了描述。
如本文所使用的，术语“重组人抗体”包含所有通过重组方式制备、表达、产生或分离的人抗体，如(a)从对人免疫球蛋白基因而言是转基因的或转染色体的动物(例如，小鼠)或由其制备的杂交瘤中分离的抗体(下文进一步描述)；(b)从被转化以表达人抗体的宿主细胞中，例如从转染瘤中分离的抗体；(c)从重组的组合人抗体文库中分离的抗体；以及(d)通过涉及将人免疫球蛋白基因序列剪接成其它DNA序列的任何其它方式制备、表达、产生或分离的抗体。此类重组人抗体具有可变区，在所述可变区中，构架区和CDR区来源于人种系免疫球蛋白序列。然而，在某些实施例中，此类重组人抗体可以经历体外诱变(或，当使用转基因人Ig序列的动物时，经历体内体细胞诱变)，并且因此重组抗体的VH区和VL区的氨基酸序列是如下序列：虽然衍生自人种系VH序列和VL序列并与之相关，但可能并非天然在体内存在于人抗体种系库中。
术语“人源化抗体”旨在指其中来源于如小鼠等另一种哺乳动物物种的种系的CDR序列已经移植到人构架序列上的抗体。可以在人构架序列内进行另外的构架区修饰。
术语“嵌合抗体”旨在指其中可变区序列来源于一个物种并且恒定区序列来源于另一种物种的抗体，如其中可变区序列来源于小鼠抗体并且恒定区序列来源于人抗体的抗体。
如本文所使用的,“与DLL3特异性结合”的抗体意图是指以约1×10-8M或更小、约5×10-9M或更小、约1×10-9M或更小、约5×10-10M或更小、约1×10-10M或更小、约5×10-11M或更小、约1×10-11M或更小、约5×10-12M或更小或者约1×10-12M或更小的解离常数(KD)与DLL3(例如，人DLL3)结合的抗体。
“与参考抗体竞争与抗原(例如DLL3)结合的抗体”或“与参考抗体交叉竞争与该抗原结合的抗体”是指在竞争测定中将参考抗体与抗原(例如，DLL3)的结合阻断50％或更多的抗体，并且相反，参考抗体在竞争测定中将抗体与抗原(例如，DLL3)的结合阻断50％或更多。示例性竞争测定描述于“Antibodies”,Harlow和Lane(Cold Spring Harbor Press,Cold Spring Harbor,NY)中。
如本文所使用的，“同种型”是指由重链恒定区基因编码的抗体类别(例如，IgM或IgG1)。
短语“识别抗原的抗体”和“对抗原具有特异性的抗体”在本文中与术语“与抗原(例如，DLL3多肽)特异性结合的抗体”可互换地使用。
如本文所使用的，术语抗体的“抗原结合片段”或“抗原结合区”是指与抗原结合并赋予抗体抗原特异性的抗体的区或片段；抗原结合蛋白(例如，抗体)的片段，包括抗体的保留与抗原(例如，DLL3多肽)特异性结合的能力的一个或多个片段。已经证明，抗体的抗原结合功能可以通过全长抗体的片段来执行。涵盖在术语抗体的“抗体片段”内的抗原结合片段的实例包含Fab片段——由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段；F(ab)2片段——包括在铰链区处由二硫键连接的两个Fab片段的二价片段；由VH和CH1结构域组成的Fd片段；由抗体的单臂的VL和VH结构域组成的Fv片段；由VH结构域组成的dAb片段(Ward等人,Nature1989；341:544-546)；以及分离的互补决定区(CDR)。
此外，虽然Fv片段的两个结构域VL和VH由单独的基因编码，但是这两个结构域可以使用重组方法通过使这两个结构域能够成为单个蛋白链的合成接头来连接，在所述单个蛋白链中，VL区和VH区配对以形成单价分子。这些被称为单链Fv(scFv)；参见例如，Bird等人,Science(1988)；242:423-426；以及Huston等人,Proc Natl Acad Sci(1998)；85:5879-5883。这些抗体片段使用本领域的技术人员已知的常规技术获得，并且以与完整抗体相同的方式针对实用性对所述片段进行筛选。
“抗体”或“抗原结合蛋白”是指已经从其天然环境的组分中鉴定和分离和/或回收的抗体或抗原结合蛋白。“合成抗体”或“重组抗体”通常使用本领域技术人员已知的重组技术或使用肽合成技术产生。
如本文所使用的，术语“单链可变片段”或“scFv”是免疫球蛋白(例如，小鼠或人)的重链(VH)和轻链(VL)的可变区共价连接形成VH:VL异二聚体的融合蛋白。重链(VH)和轻链(VL)直接连接或者通过编码肽的接头(例如，10个、15个、20个、25个氨基酸)连接，该接头将VH的N末端与VL的C末端连接，或者将VH的C末端与VL的N末端连接。接头通常富含甘氨酸用于柔性，以及富含丝氨酸或苏氨酸用于溶解度。接头可以连接胞外抗原结合结构域的重链可变区和轻链可变区。
接头的非限制性实例公开于Shen等人,Anal Chem(2008)；80(6):1910-1917和WO2014/087010中，这些文献的内容特此通过引用整体并入。在某些实施例中，接头是G4S接头。在某些实施例中，接头包含以下项中所示的氨基酸序列或由以下项中所示的氨基酸序列组成：SEQ ID NO:176，其提供如下：
GGGGSGGGGSGGGSGGGGS[SEQ ID NO:176]
在某些实施例中，接头包含以下项中所示的氨基酸序列或由以下项中所示的氨基酸序列组成：SEQ ID NO:177，其提供如下：
GGGGSGGGGSGGGGS[SEQ ID NO:177]
在某些实施例中，接头包含以下项中所示的氨基酸序列或由以下项中所示的氨基酸序列组成：SEQ ID NO:178，其提供如下：
GGGGSGGGGSGGGGSGGGSGGGGS[SEQ ID NO:178]
在某些实施例中，接头包含以下项中所示的氨基酸序列或由以下项中所示的氨基酸序列组成：SEQ ID NO:179，其提供如下：
GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGSGGGGS[SEQ ID NO:179]
在某些实施例中，接头包含以下项中所示的氨基酸序列或由以下项中所示的氨基酸序列组成：SEQ ID NO:180，其提供如下：
GGGGS[SEQ ID NO:180]
在某些实施例中，接头包含以下项中所示的氨基酸序列或由以下项中所示的氨基酸序列组成：SEQ ID NO:181，其提供如下：
GGGGSGGGGS[SEQ ID NO:181]
尽管去除了恒定区并引入了接头，scFv蛋白仍保留了原始免疫球蛋白的特异性。单链Fv多肽抗体可以由包含VH和VL编码序列的核酸表达，如Huston等人(Proc.Nat.Acad.Sci.USA,1988；85:5879-5883)所述。还参见美国专利号5,091,513、5,132,405和4,956,778；以及美国专利公开号20050196754和20050196754。已经描述了具有抑制活性的拮抗scFv(参见例如，Zhao等人,Hyrbidoma(Larchmt)2008；27(6):455-51；Peter等人,J Cachexia Sarcopenia Muscle 2012年8月12日；Shieh等人,J Imunol 2009；183(4):2277-85；Giomarelli等人,Thromb Haemost 2007；97(6):955-63；Fife等人,JClin Invst 2006；116(8):2252-61；Brocks等人,Immunotechnology 1997；3(3):173-84；Moosmayer等人,Ther Immunol 1995；2(10:31-40)。已经描述了具有刺激活性的激动性scFv(参见例如，Peter等人,J Bioi Chern 2003；25278(38):36740-7；Xie等人,NatBiotech 1997；15(8):768-71；Ledbetter等人,Crit Rev Immunol 1997；17(5-6):427-55；Ho等人,BioChim Biophys Acta 2003；1638(3):257-66)。
如本文所使用的，“F(ab)”是指抗体结构的与抗原结合但为单价的且不具有Fc部分的片段，例如，被木瓜蛋白酶消化的抗体产生两个F(ab)片段和一个Fc片段(例如，重(H)链恒定区；不与抗原结合的Fc区)。
如本文所使用的，“F(ab')2”是指通过胃蛋白酶消化完整IgG抗体产生的抗体片段，其中此片段具有两个抗原结合(ab')(二价)区，其中每个(ab')区包括两条单独的氨基酸链，H链的一部分和轻(L)链通过S-S键连接以与抗原结合，并且其中剩余的H链部分连接在一起。“F(ab')2”片段可以被分成两个单独的Fab'片段。
如本文所使用的，术语“载体”是指任何基因原件，如质粒、噬菌体、转座子、粘粒、染色体、病毒、病毒粒子等，当与合适的控制元件相关时所述基因元件能够进行复制并且可以将基因序列转移到细胞中。因此，该术语包含克隆和表达载体，以及病毒载体和质粒载体。
“CDR”被定义为抗体的互补决定区氨基酸序列，所述互补决定区氨基酸序列是免疫球蛋白重链和轻链的高变区。参见例如，Kabat等人,Sequences of Proteins ofImmunological Interest,第4版U.S.Department of Health and Human Services,National Institutes of Health(1987)或IMGT编号系统(Lefranc,The Immunologist(1999)；7:132-136；Lefranc等人,Dev.Comp.Immunol.(2003)；27:55-77)。如本文所使用的，术语“高变区”或“HVR”是指序列高变(“互补决定区”或“CDR”)和/或形成结构限定环(“高变环”)和/或含有抗原接触残基(“抗原接触物”)的抗体可变结构域的区中的每个区。通常，抗体在可变区包括三个重链和三个轻链CDR或CDR区。CDR为抗体与抗原或表位区的结合提供了大部分接触残基。在某些实施例中，CDR根据IMGT系统来鉴定。在某些实施例中，CDR使用可在http://www.imgt.org/IMGT_vquest/input处访问的IMGT编号系统来鉴定。
术语“分离”表示与原始来源或周围环境的分离程度。
“分离的抗体”是已经从其天然环境的组分中分离的抗体。在某些实施例中，如通过例如电泳(例如，SDS-PAGE、等电聚焦(IEF)、毛细管电泳)或色谱(例如，离子交换或反相HPLC)确定的，将抗体纯化到大于95％或99％的纯度。关于用于评定抗体纯度的方法的综述，参见例如，Flatman等人,J.Chromatogr(2007)；B 848:79-87。
“分离的核酸”是指已经从其天然环境的组分中分离的核酸分子。分离的核酸包含通常含有核酸分子的细胞中所含的核酸分子，但该核酸分子存在于染色体外或与其天然染色体位置不同的染色体位置处。
“编码抗体的分离的核酸”(包含提及特定抗体，例如抗KLB抗体)是指编码抗体重链和轻链(或其片段)的一种或多种核酸分子，包含在单个载体单独载体中的此类核酸分子以及存在于宿主细胞中的一个或多个位置处的此类核酸分子。
如本文所使用的，术语“载体”是指能够传播与其连接的另一个核酸的核酸分子。该术语包含作为自我复制核酸结构的载体以及并入到其已被引入到的宿主细胞的基因组中的载体。某些载体能够指导与其可操作地连接的核酸的表达。此类载体在本文中被称为“表达载体”。
“免疫缀合物”是与一种或多种异源分子缀合的抗体，所述一种或多种异源分子包含但不限于细胞毒性剂。
如本文所使用的，术语“衍生物”是指衍生自一些其他化合物并保持其一般结构的化合物。例如但不限于，三氯甲烷(氯仿)是甲烷的衍生物。
“有效量”(或“治疗有效量”)是足以在治疗后实现有益或期望的临床结果的量。可以以一个或多个剂量将有效量施用于受试者。就治疗而言，有效量是足以缓解、改善、稳定、逆转或减慢疾病进展或以其它方式减少疾病的病理后果的量。有效量通常由医生根据具体情况确定并且在本领域的技术人员的能力范围内。在确定实现有效量的适当剂量时，通常要考虑若干因素。这些因素包含受试者的年龄、性别和体重、所治疗的病状、病状的严重程度以及所施用的细胞的形式和有效浓度。
本文中的“个体”或“受试者”是脊椎动物，如人类或非人类动物，例如哺乳动物。哺乳动物包含但不限于人类、灵长类动物、农场动物、运动动物、啮齿动物和宠物。非人类动物受试者的非限制性实例包含啮齿动物，如小鼠、大鼠、仓鼠；豚鼠；兔子；狗；猫；绵羊；猪；山羊；牛；马；以及非人灵长类动物，诸如猿、猴。
如本文所使用的，“治疗(treatment)”(和其语法变化，如“治疗(treat)”或“治疗(treating)”)是指试图改变正被治疗的个体的自然进程的临床干预，并且可以被执行以用于预防或者在临床病理学进程期间执行。令人期望的治疗效果包含但不限于预防疾病发生或复发、减轻症状、减少疾病的任何直接或间接病理性后果、预防转移、降低疾病进展速率、改善或缓和疾病状态以及缓解或改进预后。在某些实施例中，当前公开的主题的抗体用于延缓疾病的发展或减缓疾病的进展，该疾病例如肿瘤，例如与DLL3相关联的肿瘤。
术语“包含(comprise)”、“包含(comprising)”旨在具有美国专利法中赋予其的广义含义并且可以意指“包括(include)”、“包括(including)”等。
如本文所使用的，术语“约((about)”或“大约(approximately)”意指在如由本领域普通技术人员确定的特定值的可接受误差范围内，这将部分地取决于所述值是如何测量或确定的，即，测量系统的局限性。例如，“约”可以意指根据本领域的实践在3个或多于3个标准偏差内。可替代地，“约”可以意指给定值的高达20％，优选地高达10％，更优选地高达5％并且还更优选地高达1％的范围。可替代地，特别是对于生物系统或过程，术语可以表示处于一个数量级内，优选地在值的5倍内，并且更优选地在2倍内。
如本文所描述，除非另外说明，否则任何浓度范围、百分比范围、比率范围或整数范围应被理解为包含所述范围内的任何整数的值，以及在适当时包含其分数(如，整数的十分之一和百分之一)。
当前公开的主题的其它方面在以下公开中描述，并且在当前公开的主题的范围内。
5.2DLL3
DLL3在肺的高级别肺神经内分泌肿瘤(LU-NET)中选择性表达。Lu-NET包括异源赘生物家族，分为四种组织学变体，即典型类癌(TC)、非典型类癌(AC)、大细胞神经内分泌癌(LCNEC)和小细胞肺癌(SCLC)。在SCLC和LCNEC患者来源的异种移植肿瘤中观察到DLL3表达增加，并且该表达增加在原发性肿瘤中也得到证实。参见Saunders等人,SciTranslational Medicine(302):302ra136(2015)。SCLC和肺LCNEC都是高级别且预后不良的肿瘤，在吸烟者中发病率较高。肺LCNEC表现出与SCLC类似的生物攻击行为。渐渐地，肺LCNEC和SCLC的存活曲线重叠，而且存活低于其他NSCLC。即使在患有可能可切除的I期肺癌的患者中，预后也差，5年存活率在27％至67％范围内。参见Iyoda A.等人,J ThoracCardiovasc Surg.138:446-453(2009)。
δ是Notch的果蝇配体中的一者，其激活相邻细胞中的信号传导。人类有四种已知的Notch受体(NOTCH1至NOTCH4)，以及δ的三种同源物，
称为δ样配体：DLL1、DLL3和DLL4。据报道，与DLL1和DLL4不同，DLL3抑制Notch信号传导，而不是激活它。
DLL3(也称为δ样3或SCDO1)是
Notch DSL配体的δ样家族的成员。异常的DLL3表达(基因型和/或表型)与各种致瘤细胞亚群(诸如癌症干细胞和肿瘤起始细胞)相关。
在某些实施例中，当前公开的抗DLL3抗体或其抗原结合片段与人DLL3结合。在某些实施例中，人DLL3包含具有以下UniProt参考号的氨基酸序列或由该氨基酸序列组成：Q9NYJ7-1(SEQ ID NO:182)或其片段。SEQ ID NO:182在下文提供。在某些实施例中，DLL3包含胞外结构域、跨膜结构域和胞质结构域。在某些实施例中，胞外结构域包含以下项的氨基酸27至492或由其组成：SEQ ID NO:182。在某些实施例中，跨膜结构域包含以下项的氨基酸493至513或由其组成：SEQ ID NO:182。在某些实施例中，胞质结构域包含以下项的氨基酸514至618或由其组成：SEQ ID NO:182。
在某些实施例中，DLL3的胞外结构域包含DSL结构域、EGF样1结构域、EGF样2结构域、EGF样3结构域、EGF样4结构域和EGF样5结构域以及EGF样6结构域。在某些实施例中，DSL结构域包含以下项的氨基酸176至215或由其组成：SEQ ID NO:182。在某些实施例中，EGF样1结构域包含以下项的氨基酸216至249或由其组成：SEQ ID NO:182。在某些实施例中，EGF样2结构域包含以下项的氨基酸274至310或由其组成：SEQ ID NO:182。在某些实施例中，EGF样3结构域包含以下项的氨基酸312至351或由其组成：SEQ ID NO:182。在某些实施例中，EGF样4结构域包含以下项的氨基酸353至389或由其组成：SEQ ID NO:182。在某些实施例中，EGF样5结构域包含以下项的氨基酸391至427或由其组成：SEQ ID NO:182。在某些实施例中，EGF样6结构域包含以下项的氨基酸429至465或由其组成：SEQ ID NO:182。
MVSPRMSGLLSQTVILALIFLPQTRPAGVFELQIHSFGPGPGPGAPRSPCSARLPCRLFFRVCLKPGLSEEAAESPCALGAALSARGPVYTEQPGAPAPDLPLPDGLLQVPFRDAWPGTFSFI IETWREELGDQIGGPAWSLLARVAGRRRLAAGGPWARDIQRAGAWELRFSYRARCEPPAVGTACTRLCRPRSAPSRCGPGLRPCAPLEDECEAPLVCRAGCSPEHGFCEQPGECRCLEGWTGPLCTVPVSTSSCLSPRGPSSATTGCLVPGPGPCDGNPCANGGSCSETPRSFECTCPRGFYGLRCEVSGVTCADGPCFNGGLCVGGADPDSAYICHCPPGFQGSNCEKRVDRCSLQPCRNGGLCLDLGHALRCRCRAGFAGPRCEHDLDDCAGRACANGGTCVEGGGAHRCSCALGFGGRDCRERADPCAARPCAHGGRCYAHFSGLVCACAPGYMGARCEFPVHPDGASALPAAPPGLRPGDPQRYLLPPALGLLVAAGVAGAALLLVHVRRRGHSQDAGSRLLAGTPEPSVHALPDALNNLRTQEGSGDGPSSSVDWNRPEDVDPQGIYVISAPSIYAREVATPLFPPLHTGRAGQRQHLLFPYPSSILSVK[SEQ ID NO:182]
在某些实施例中，DLL3包含与以下项中所示的氨基酸序列或其片段至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、或至少约99％、至少约100％相同的氨基酸序列或由该氨基酸序列组成：SEQ ID NO:182。
在某些实施例中，抗原识别受体与DLL3的EGF样3结构域结合。在某些实施例中，抗原识别受体与以下项的氨基酸312至351结合：SEQ ID NO:182。在某些实施例中，抗原识别受体与DLL3的EGF样4结构域结合。在某些实施例中，抗原识别受体与以下项的氨基酸353至389结合：SEQ ID NO:182。在某些实施例中，抗原识别受体与DLL3的EGF样5结构域结合。在某些实施例中，抗原识别受体与以下项的氨基酸391至427结合：SEQ ID NO:182。在某些实施例中，抗原识别受体与DLL3的EGF样6结构域结合。在某些实施例中，抗原识别受体与以下项的氨基酸429至465结合：SEQ ID NO:182。
在某些实施例中，抗DLL3抗体或其抗原结合片段与人DLL3的一部分结合。在某些实施例中，抗DLL3抗体或其抗原结合片段与DLL3的胞外结构域结合。在某些实施例中，抗DLL3抗体或其抗原结合片段与以下项的氨基酸27至492结合：SEQ ID NO:182。
5.3抗DLL3抗体
当前公开的主题的抗体的特征在于抗体的特定功能特征或性质。例如，抗体与DLL3特异性结合(例如，与人DLL3结合)。
在某些实施例中，当前公开的抗体或抗原结合片段以例如具有以下解离常数(KD)的结合亲和力与DLL3(例如，人DLL3)结合：约1×10-8M或更小、约5×10-9M或更小、约1×10- 9M或更小、约5×10-10M或更小、约1×10-10M或更小、约5×10-11M或更小或者约1×10-11M或更小、约5×10-12M或更小或者约1×10-12M或更小。在某些实施例中，当前公开的抗体或抗原结合片段以例如具有以下解离常数(KD)的结合亲和力与DLL3(例如，人DLL3)结合：约5×10-9M或更小。在某些实施例中，当前公开的抗体或抗原结合片段以例如具有以下解离常数(KD)的结合亲和力与DLL3(例如，人DLL3)结合：约1×10-9M或更小。在某些实施例中，当前公开的抗体或抗原结合片段以例如具有以下解离常数(KD)的结合亲和力与DLL3(例如，人DLL3)结合：约3.5×10-9M。在某些实施例中，当前公开的抗体或抗原结合片段以例如具有以下解离常数(KD)结合亲和力与DLL3(例如，人DLL3)结合：约1.5×10-9M。在某些实施例中，当前公开的抗体或抗原结合片段以例如具有以下解离常数(KD)的结合亲和力与DLL3(例如，人DLL3)结合：约1×10-12M。
当前公开的抗体或抗原结合片段的重链和轻链可以是全长的(例如，抗体可以包含至少一条(例如，一条或两条)完整重链和至少一条(例如，一条或两条)完整轻链)或可以包含抗原结合片段(Fab、F(ab')2、Fv或单链Fv片段(“scFv”))。在某些实施例中，抗体重链恒定区选自例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgD和IgE，特别地选自例如IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。在某些实施例中，免疫球蛋白同种型是IgG1(例如，人IgG1)。抗体同种型的选择可以取决于抗体被设计成引发的免疫效应子功能。在某些实施例中，抗体轻链恒定区选自例如κ或λ，特别地κ。
在构建重组免疫球蛋白时，各种免疫球蛋白同种型的恒定区的适当氨基酸序列和用于产生多种抗体的方法是本领域技术人员已知的。
5.3.1单链可变片段(scFv)
在某些实施例中，当前公开的主题包括抗体或其抗原结合片段，该抗体或其抗原结合片段具有与一个或多个恒定结构域融合的scFv序列，以与人免疫球蛋白的Fc区形成抗体，从而产生二价蛋白，增加抗体的整体亲合力和稳定性。另外，Fc部分允许其它分子，包含但不限于荧光染料、细胞毒素、放射性同位素等与抗体直接缀合，例如用于抗原定量研究，固定抗体用于亲和力测量，用于治疗剂的靶向递送，使用免疫效应细胞测试Fc介导的细胞毒性和许多其它应用。
此处呈现的结果突出了当前公开的抗体或抗原结合片段在靶向DLL3多肽(例如，人DLL3)中的特异性、敏感性和实用性。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv是scFv-Fc融合蛋白或全长人IgG，其具有选自表1的VH区和VL区或CDR。在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:7中所示的氨基酸序列。编码SEQ ID NO:7的氨基酸序列的示例性核苷酸序列示于SEQ ID NO:9中。在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VL，其包含SEQ ID NO:8中所示的氨基酸序列。编码SEQID NO:8的氨基酸序列的示例性核苷酸序列示于SEQ ID NO:10中。SEQ ID NO:7至10提供在表1中。在某些实施例中，scFv被指定为“J8”。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:7中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含SEQ ID NO:8中所示的氨基酸序列。在某些实施例中，抗DLL3scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ IDNO:3中所示的氨基酸序列或其保守修饰。SEQ ID NO:1至3提供在表1中。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:6中所示的氨基酸序列或其保守修饰。SEQ IDNO:4至6提供在表1中。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:3中所示的氨基酸序列或其保守修饰；以及VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列或保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:6中所示的氨基酸序列或其保守修饰。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，VH CDR3，该VHCDR3包含SEQ ID NO:3中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:6中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:7中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含SEQ ID NO:8中所示的氨基酸序列。在某些实施例中，VH和VL通过接头连接。在某些实施例中，接头包含SEQ ID NO:177中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，可变区一个接一个地连接，使得重链可变区(VH)定位于N末端处。在某些实施例中，可变区定位于从N末端到C末端：VH-VL。在某些实施例中，轻链可变区(VL)定位于N末端处。在某些实施例中，可变区定位于从N末端到C末端：VL-VH。
表1
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在某些实施例中，抗DLL3 scFv是scFv-Fc融合蛋白或全长人IgG，其具有选自表2的VH区和VL区或CDR。在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:17中所示的氨基酸序列，如表2所示。编码SEQ ID NO:17的氨基酸序列的示例性核苷酸序列示于SEQ IDNO:19中。在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VL，其包含SEQ ID NO:18中所示的氨基酸序列。编码SEQ ID NO:18的氨基酸序列的示例性核苷酸序列示于SEQ ID NO:20中。在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:17中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含SEQ ID NO:18中所示的氨基酸序列。SEQ ID NO:17至20提供在表2中。在某些实施例中，scFv被指定为“L22”。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:12中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:13中所示的氨基酸序列或其保守修饰。SEQ ID NO:11至13提供在表2中。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:14中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:15中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:16中所示的氨基酸序列或其保守修饰。SEQ ID NO:14至16提供在表2中。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:12中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:13中所示的氨基酸序列或其保守修饰；以及VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:14中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:15中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ IDNO:16中所示的氨基酸序列或保守修饰。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:12中所示的氨基酸序列，VH CDR3，该VHCDR3包含SEQ ID NO:13中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ IDNO:14中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:15中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:16中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:17中所示的氨基酸序列，以及VL，其包含SEQ ID NO:18中所示的氨基酸序列。在某些实施例中，VH和VL通过接头连接。在某些实施例中，接头包含SEQ ID NO:177中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，重链可变区(VH)定位于N末端处。在某些实施例中，可变区定位于从N末端到C末端：VH-VL。在某些实施例中，轻链可变区(VL)定位于N末端处。在某些实施例中，可变区定位于从N末端到C末端：VL-VH。
表2
在某些实施例中，抗DLL3 scFv是scFv-Fc融合蛋白或全长人IgG，其具有选自表3的VH区和VL区或CDR。在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:24中所示的氨基酸序列，如表3所示。编码SEQ ID NO:24的氨基酸序列的示例性核苷酸序列示于SEQ IDNO:26中。在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VL，其包含SEQ ID NO:25中所示的氨基酸序列。编码SEQ ID NO:25的氨基酸序列的示例性核苷酸序列示于SEQ ID NO:27中。SEQ IDNO:24至27提供在表3中。在某些实施例中，scFv被指定为“B2”。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:24中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含SEQ ID NO:25中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:22中所示的氨基酸序列或其保守修饰。SEQID NO:2、21和22提供于表3中。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:23中所示的氨基酸序列或其保守修饰。SEQ IDNO:4、5和23提供于表3中。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:22中所示的氨基酸序列或其保守修饰；以及VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ IDNO:23中所示的氨基酸序列或其保守修饰。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，VH CDR3，该VHCDR3包含SEQ ID NO:22中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ IDNO:4中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:23中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:24中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含SEQ ID NO:25中所示的氨基酸序列。在某些实施例中，VH和VL通过接头连接。在某些实施例中，接头包含SEQ ID NO:177中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，重链可变区(VH)定位于N末端处。在某些实施例中，可变区定位于从N末端到C末端：VH-VL。在某些实施例中，轻链可变区(VL)定位于N末端处。在某些实施例中，可变区定位于从N末端到C末端：VL-VH
表3
/>
在某些实施例中，抗DLL3 scFv是scFv-Fc融合蛋白或全长人IgG，其具有选自表4的VH区和VL区或CDR。在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:34中所示的氨基酸序列，如表4所示。编码SEQ ID NO:34的氨基酸序列的示例性核苷酸序列示于SEQ IDNO:36中。在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VL，其包含SEQ ID NO:35中所示的氨基酸序列。编码SEQ ID NO:35的氨基酸序列的示例性核苷酸序列示于SEQ ID NO:37中。SEQ IDNO:34至37提供在表4中。在某些实施例中，scFv被指定为“A18”。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:34中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含SEQ ID NO:35中所示的氨基酸序列。SEQ ID NO:34和35提供于表4中。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:28中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:29中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:30中所示的氨基酸序列或其保守修饰。SEQ ID NO:28、29和30提供于表4中。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:31中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:32中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:33中所示的氨基酸序列或其保守修饰。SEQ ID NO:31、32和33提供于表4中。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:28中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:29中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:30中所示的氨基酸序列或其保守修饰；以及VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:31中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:32中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ IDNO:33中所示的氨基酸序列或其保守修饰。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:28中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:29中所示的氨基酸序列，VH CDR3，该VHCDR3包含SEQ ID NO:30中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ IDNO:31中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:32中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:33中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:34中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含SEQ ID NO:35中所示的氨基酸序列。在某些实施例中，VH和VL通过接头连接。在某些实施例中，接头包含SEQ ID NO:177中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，重链可变区(VH)定位于N末端处。在某些实施例中，可变区定位于从N末端到C末端：VH-VL。在某些实施例中，轻链可变区(VL)定位于N末端处。在某些实施例中，可变区定位于从N末端到C末端：VL-VH。
表4
/>
在某些实施例中，抗DLL3 scFv是scFv-Fc融合蛋白或全长人IgG，其具有选自表5的VH区和VL区或CDR。在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:42中所示的氨基酸序列，如表5所示。编码SEQ ID NO:42的氨基酸序列的示例性核苷酸序列示于SEQ IDNO:44中。在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VL，其包含SEQ ID NO:43中所示的氨基酸序列。编码SEQ ID NO:43的氨基酸序列的示例性核苷酸序列示于SEQ ID NO:45中。SEQ IDNO:42至45提供在表5中。在某些实施例中，scFv被指定为“E9”。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:42中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含SEQ ID NO:43中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:38中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:39中所示的氨基酸序列或其保守修饰。SEQ ID NO:21、38和39提供于表5中。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:40中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:41中所示的氨基酸序列或其保守修饰。SEQID NO:40、5和41提供于表5中。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:38中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:39中所示的氨基酸序列或其保守修饰；以及VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:40中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ IDNO:41中所示的氨基酸序列或其保守修饰。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:38中所示的氨基酸序列，VH CDR3，该VHCDR3包含SEQ ID NO:39中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ IDNO:40中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:41中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:42中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含SEQ ID NO:43中所示的氨基酸序列。在某些实施例中，VH和VL通过接头连接。在某些实施例中，接头包含SEQ ID NO:177中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，重链可变区(VH)定位于N末端处。在某些实施例中，可变区定位于从N末端到C末端：VH-VL。在某些实施例中，轻链可变区(VL)定位于N末端处。在某些实施例中，可变区定位于从N末端到C末端：VL-VH。
表5
在某些实施例中，抗DLL scFv是scFv-Fc融合蛋白或全长人IgG，其具有选自表6的VH区和VL区或CDR。在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:52中所示的氨基酸序列，如表6所示。编码SEQ ID NO:52的氨基酸序列的示例性核苷酸序列示于SEQ IDNO:54中。在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VL，其包含SEQ ID NO:53中所示的氨基酸序列。编码SEQ ID NO:53的氨基酸序列的示例性核苷酸序列示于SEQ ID NO:55中。SEQ IDNO:52至55提供在表6中。在某些实施例中，scFv被指定为“G3”。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:52中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含SEQ ID NO:53中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:46中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:47中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:48中所示的氨基酸序列或其保守修饰。SEQ ID NO:46至48提供在表6中。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:49中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:50中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:51中所示的氨基酸序列或其保守修饰。SEQ ID NO:49、50和51提供于表6中。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:46中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:47中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:48中所示的氨基酸序列或其保守修饰；以及VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:49中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:50中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ IDNO:51中所示的氨基酸序列或其保守修饰。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:46中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:47中所示的氨基酸序列，VH CDR3，该VHCDR3包含SEQ ID NO:48中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ IDNO:49中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:50中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:51中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:52中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含SEQ ID NO:53中所示的氨基酸序列。在某些实施例中，VH和VL通过接头连接。在某些实施例中，接头包含SEQ ID NO:177中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，重链可变区(VH)定位于N末端处。在某些实施例中，可变区定位于从N末端到C末端：VH-VL。在某些实施例中，轻链可变区(VL)定位于N末端处。在某些实施例中，可变区定位于从N末端到C末端：VL-VH
表6
在某些实施例中，抗DLL3 scFv是scFv-Fc融合蛋白或全长人IgG，其具有选自表7的VH区和VL区或CDR。在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:60中所示的氨基酸序列，如表7所示。编码SEQ ID NO:60的氨基酸序列的示例性核苷酸序列示于SEQ IDNO:62中。在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VL，其包含SEQ ID NO:61中所示的氨基酸序列。编码SEQ ID NO:61的氨基酸序列的示例性核苷酸序列示于SEQ ID NO:63中。SEQ IDNO:60至63提供在表7中。在某些实施例中，scFv被指定为“M11”。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:60中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含SEQ ID NO:61中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:56中所示的氨基酸序列或其保守修饰。SEQID NO:2、21和56提供于表7中。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:59中所示的氨基酸序列或其保守修饰。SEQ ID NO:57至59提供在表7中。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:56中所示的氨基酸序列或其保守修饰；以及VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ IDNO:59中所示的氨基酸序列或其保守修饰。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，VH CDR3，该VHCDR3包含SEQ ID NO:56中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ IDNO:57中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:59中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:60中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含SEQ ID NO:61中所示的氨基酸序列。在某些实施例中，VH和VL通过接头连接。在某些实施例中，接头包含SEQ ID NO:177中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，重链可变区(VH)定位于N末端处。在某些实施例中，可变区定位于从N末端到C末端：VH-VL。在某些实施例中，轻链可变区(VL)定位于N末端处。在某些实施例中，可变区定位于从N末端到C末端：VL-VH。
表7
在某些实施例中，抗DLL3 scFv是scFv-Fc融合蛋白或全长人IgG，其具有选自表8的VH区和VL区或CDR。在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:66中所示的氨基酸序列，如表8所示。编码SEQ ID NO:66的氨基酸序列的示例性核苷酸序列示于SEQ IDNO:68中。在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VL，其包含SEQ ID NO:67中所示的氨基酸序列。编码SEQ ID NO:67的氨基酸序列的示例性核苷酸序列示于SEQ ID NO:69中。SEQ IDNO:66至69提供在表8中。在某些实施例中，scFv被指定为“O24”。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:66中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含SEQ ID NO:67中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:64中所示的氨基酸序列或其保守修饰。SEQID NO:21、2和64提供于表8中。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:65中所示的氨基酸序列或其保守修饰。SEQ IDNO:4、5和65提供于表8中。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:64中所示的氨基酸序列或其保守修饰；以及VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ IDNO:65中所示的氨基酸序列或其保守修饰。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，VH CDR3，该VHCDR3包含SEQ ID NO:64中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ IDNO:4中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:65中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:66中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含SEQ ID NO:67中所示的氨基酸序列。在某些实施例中，VH和VL通过接头连接。在某些实施例中，接头包含SEQ ID NO:177中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，重链可变区(VH)定位于N末端处。在某些实施例中，可变区定位于从N末端到C末端：VH-VL。在某些实施例中，轻链可变区(VL)定位于N末端处。在某些实施例中，可变区定位于从N末端到C末端：VL-VH。
表8
在某些实施例中，抗DLL3 scFv是scFv-Fc融合蛋白或全长人IgG，其具有选自表9的VH区和VL区或CDR。在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:76中所示的氨基酸序列，如表9所示。编码SEQ ID NO:76的氨基酸序列的示例性核苷酸序列示于SEQ IDNO:78中。在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VL，其包含SEQ ID NO:77中所示的氨基酸序列。编码SEQ ID NO:77的氨基酸序列的示例性核苷酸序列示于SEQ ID NO:79中。SEQ IDNO:76至79提供在表9中。在某些实施例中，scFv被指定为“P4”。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:76中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含SEQ ID NO:77中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:70中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:71中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:72中所示的氨基酸序列或其保守修饰。SEQ ID NO:70至72提供在表9中。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:73中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:74中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:75中所示的氨基酸序列或其保守修饰。SEQ ID NO:73至75提供在表9中。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:70中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:71中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:72中所示的氨基酸序列或其保守修饰；以及VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:73中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:74中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ IDNO:75中所示的氨基酸序列或其保守修饰。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:70中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:71中所示的氨基酸序列，VH CDR3，该VHCDR3包含SEQ ID NO:72中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ IDNO:73中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:74中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:75中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:78中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含SEQ ID NO:79中所示的氨基酸序列。在某些实施例中，VH和VL通过接头连接。在某些实施例中，接头包含SEQ ID NO:177中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，重链可变区(VH)定位于N末端处。在某些实施例中，可变区定位于从N末端到C末端：VH-VL。在某些实施例中，轻链可变区(VL)定位于N末端处。在某些实施例中，可变区定位于从N末端到C末端：VL-VH。
表9
/>
在某些实施例中，抗DLL3 scFv是scFv-Fc融合蛋白或全长人IgG，其具有选自表10的VH区和VL区或CDR。在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:83中所示的氨基酸序列，如表10所示。编码SEQ ID NO:83的氨基酸序列的示例性核苷酸序列示于SEQID NO:85中。在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VL，其包含SEQ ID NO:84中所示的氨基酸序列。编码SEQ ID NO:84的氨基酸序列的示例性核苷酸序列示于SEQ ID NO:86中。SEQ IDNO:83至86提供在表10中。在某些实施例中，scFv被指定为“J23”。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:83中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含SEQ ID NO:84中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:80中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:81中所示的氨基酸序列或其保守修饰。SEQ ID NO:21、80和81提供于表10中。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:82中所示的氨基酸序列或其保守修饰。SEQ ID NO:57、58和82提供于表10中。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ IDNO:21中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:80中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:81中所示的氨基酸序列或其保守修饰；以及VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ IDNO:82中所示的氨基酸序列或其保守修饰。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:80中所示的氨基酸序列，VH CDR3，该VHCDR3包含SEQ ID NO:81中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ IDNO:57中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:82中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:83中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含SEQ ID NO:84中所示的氨基酸序列。在某些实施例中，VH和VL通过接头连接。在某些实施例中，接头包含SEQ ID NO:177中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，重链可变区(VH)定位于N末端处。在某些实施例中，可变区定位于从N末端到C末端：VH-VL。在某些实施例中，轻链可变区(VL)定位于N末端处。在某些实施例中，可变区定位于从N末端到C末端：VL-VH。
表10
在某些实施例中，抗DLL3 scFv是scFv-Fc融合蛋白或全长人IgG，其具有选自表11的VH区和VL区或CDR。在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:92中所示的氨基酸序列，如表1所示。编码SEQ ID NO:92的氨基酸序列的示例性核苷酸序列示于SEQ IDNO:94中。在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VL，其包含SEQ ID NO:93中所示的氨基酸序列。编码SEQ ID NO:93的氨基酸序列的示例性核苷酸序列示于SEQ ID NO:95中。SEQ IDNO:92至95提供在表11中。在某些实施例中，scFv被指定为“K19”。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:92中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含SEQ ID NO:93中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:87中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:88中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:89中所示的氨基酸序列或其保守修饰。SEQ ID NO:87至89提供在表11中。
在某些实施例中，抗DDL3 scFv包含：VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:90中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:216中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:91中所示的氨基酸序列或其保守修饰。SEQ ID NO:90、32和91提供于表11中。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:87中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:88中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:89中所示的氨基酸序列或其保守修饰；以及VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:90中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:216中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ IDNO:91中所示的氨基酸序列或其保守修饰。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:87中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:88中所示的氨基酸序列，VH CDR3，该VHCDR3包含SEQ ID NO:89中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ IDNO:216中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:32中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:91中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:92中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含SEQ ID NO:93中所示的氨基酸序列。在某些实施例中，VH和VL通过接头连接。在某些实施例中，接头包含SEQ ID NO:177中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，重链可变区(VH)定位于N末端处。在某些实施例中，可变区定位于从N末端到C末端：VH-VL。在某些实施例中，轻链可变区(VL)定位于N末端处。在某些实施例中，可变区定位于从N末端到C末端：VL-VH。
表11
在某些实施例中，抗DLL3 scFv是scFv-Fc融合蛋白或全长人IgG，其具有选自表12的VH区和VL区或CDR。在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:102中所示的氨基酸序列，如表12所示。编码SEQ ID NO:102的氨基酸序列的示例性核苷酸序列示于SEQ ID NO:104中。在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VL，其包含SEQ ID NO:103中所示的氨基酸序列。编码SEQ ID NO:103的氨基酸序列的示例性核苷酸序列示于SEQ ID NO:105中。SEQ ID NO:102至105提供在表12中。在某些实施例中，scFv被指定为“N10”。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:102中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含SEQ ID NO:103中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:96中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:97中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:98中所示的氨基酸序列或其保守修饰。SEQ ID NO:96至98提供在表12中。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:99中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:100中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:101中所示的氨基酸序列或其保守修饰。SEQ ID NO:99至101提供在表12中。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:96中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:97中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:98中所示的氨基酸序列或其保守修饰；以及VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:99中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:100中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ IDNO:101中所示的氨基酸序列或其保守修饰。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:96中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:97中所示的氨基酸序列，VH CDR3，该VHCDR3包含SEQ ID NO:98中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ IDNO:99中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:100中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:101中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:103中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含SEQ ID NO:103中所示的氨基酸序列。在某些实施例中，VH和VL通过接头连接。在某些实施例中，接头包含SEQ ID NO:177中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，重链可变区(VH)定位于N末端处。在某些实施例中，可变区定位于从N末端到C末端：VH-VL。在某些实施例中，轻链可变区(VL)定位于N末端处。在某些实施例中，可变区定位于从N末端到C末端：VL-VH。
表12
在某些实施例中，抗DLL3 scFv是scFv-Fc融合蛋白或全长人IgG，其具有选自表13的VH区和VL区或CDR。在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，如表13所示。编码SEQ ID NO:108的氨基酸序列的示例性核苷酸序列示于SEQ ID NO:110中。在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VL，其包含SEQ ID NO:109中所示的氨基酸序列。编码SEQ ID NO:109的氨基酸序列的示例性核苷酸序列示于SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列。SEQ ID NO:108至111提供在表13中。在某些实施例中，scFv被指定为“B16-v1”。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含SEQ ID NO:109中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:106中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:107中所示的氨基酸序列或其保守修饰。SEQ ID NO:105至107提供在表13中。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列或其保守修饰，VL CDR3，该VL CDR3包含SEQ ID NO:82中所示的氨基酸序列或其保守修饰。SEQ ID NO:57、58和82提供于表13中。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:106中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:107中所示的氨基酸序列或其保守修饰；以及VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQID NO:82中所示的氨基酸序列或其保守修饰。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:106中所示的氨基酸序列，VH CDR3，该VHCDR3包含SEQ ID NO:107中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ IDNO:57中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:82中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含SEQ ID NO:109中所示的氨基酸序列。在某些实施例中，VH和VL通过接头连接。在某些实施例中，接头包含SEQ ID NO:177中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，重链可变区(VH)定位于N末端处。在某些实施例中，可变区定位于从N末端到C末端：VH-VL。在某些实施例中，轻链可变区(VL)定位于N末端处。在某些实施例中，可变区定位于从N末端到C末端：VL-VH。
表13
在某些实施例中，抗DLL3 scFv是scFv-Fc融合蛋白或全长人IgG，其具有选自表14的VH区和VL区或CDR。在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，如表14所示。编码SEQ ID NO:108的氨基酸序列的示例性核苷酸序列示于SEQ ID NO:110中。在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VL，其包含SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列。编码SEQ ID NO:113的氨基酸序列的示例性核苷酸序列示于SEQ ID NO:114中。在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列。SEQ ID NO:108、113、110和114提供于表14中。在某些实施例中，scFv被指定为“B16-v2”。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:106中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:107中所示的氨基酸序列或其保守修饰。SEQ ID NO:21、106和107提供于表14中。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列或其保守修饰。SEQID NO:4、5和112提供于表14中。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:106中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:107中所示的氨基酸序列或其保守修饰；以及VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ IDNO:112中所示的氨基酸序列或保守修饰。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:106中所示的氨基酸序列，VH CDR3，该VHCDR3包含SEQ ID NO:107中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ IDNO:4中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列。在某些实施例中，VH和VL通过接头连接。在某些实施例中，接头包含SEQ ID NO:177中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，重链可变区(VH)定位于N末端处。在某些实施例中，可变区定位于从N末端到C末端：VH-VL。在某些实施例中，轻链可变区(VL)定位于N末端处。在某些实施例中，可变区定位于从N末端到C末端：VL-VH。
表14
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在某些实施例中，抗DLL3 scFv是scFv-Fc融合蛋白或全长人IgG，其具有选自表15的VH区和VL区或CDR。在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:119中所示的氨基酸序列，如表15所示。编码SEQ ID NO:119的氨基酸序列的示例性核苷酸序列示于SEQ ID NO:121中。在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VL，其包含SEQ ID NO:120中所示的氨基酸序列。编码SEQ ID NO:120的氨基酸序列的示例性核苷酸序列示于SEQ ID NO:122中。在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:119中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含SEQ ID NO:120中所示的氨基酸序列。SEQ ID NO:119至122提供在表15中。在某些实施例中，scFv被指定为“E23”。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:96中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:115中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:116中所示的氨基酸序列或其保守修饰。SEQ ID NO:96、115和116提供于表15中。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:117中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:100中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:118中所示的氨基酸序列或其保守修饰。SEQ ID NO:117、100和118提供于表15中。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:96中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:115中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:116中所示的氨基酸序列或其保守修饰；以及VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:117中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:100中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:118中所示的氨基酸序列或保守修饰。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:96中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:115中所示的氨基酸序列，VH CDR3，该VHCDR3包含SEQ ID NO:116中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ IDNO:117中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:100中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:118中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:119中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列。在某些实施例中，VH和VL通过接头连接。在某些实施例中，接头包含SEQ ID NO:177中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，重链可变区(VH)定位于N末端处。在某些实施例中，可变区定位于从N末端到C末端：VH-VL。在某些实施例中，轻链可变区(VL)定位于N末端处。在某些实施例中，可变区定位于从N末端到C末端：VL-VH。
表15
在某些实施例中，抗DLL3 scFv是scFv-Fc融合蛋白或全长人IgG，其具有选自表16的VH区和VL区或CDR。在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:126中所示的氨基酸序列，如表16所示。编码SEQ ID NO:126的氨基酸序列的示例性核苷酸序列示于SEQ ID NO:128中。在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VL，其包含SEQ ID NO:127中所示的氨基酸序列。编码SEQ ID NO:127的氨基酸序列的示例性核苷酸序列示于SEQ ID NO:129中。在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:126中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含SEQ ID NO:127中所示的氨基酸序列。SEQ ID NO:126至129提供在表16中。在某些实施例中，scFv被指定为“F9”。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:123中所示的氨基酸序列或其保守修饰。SEQID NO:21、2和123提供于表16中。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:124中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:125中所示的氨基酸序列或其保守修饰。SEQ ID NO:124、58和125提供于表16中。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:123中所示的氨基酸序列或其保守修饰；以及VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:124中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQID NO:125中所示的氨基酸序列或保守修饰。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，VH CDR3，该VHCDR3包含SEQ ID NO:123中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ IDNO:124中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:125中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:126中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含SEQ ID NO:127中所示的氨基酸序列。在某些实施例中，VH和VL通过接头连接。在某些实施例中，接头包含SEQ ID NO:177中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，重链可变区(VH)定位于N末端处。在某些实施例中，可变区定位于从N末端到C末端：VH-VL。在某些实施例中，轻链可变区(VL)定位于N末端处。在某些实施例中，可变区定位于从N末端到C末端：VL-VH。
表16
在某些实施例中，抗DLL3 scFv是scFv-Fc融合蛋白或全长人IgG，其具有选自表17的VH区和VL区或CDR。在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:131中所示的氨基酸序列，如表17所示。编码SEQ ID NO:131的氨基酸序列的示例性核苷酸序列示于SEQ ID NO:133中。在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VL，其包含SEQ ID NO:132中所示的氨基酸序列。编码SEQ ID NO:132的氨基酸序列的示例性核苷酸序列示于SEQ ID NO:134中。在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:131中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含SEQ ID NO:132中所示的氨基酸序列。SEQ ID NO:131至134提供在表17中。在某些实施例中，scFv被指定为“L12”。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:56中所示的氨基酸序列或其保守修饰。SEQID NO:21、2和56提供于表17中。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:130中所示的氨基酸序列或其保守修饰。SEQ ID NO:57、58和130提供于表17中。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:56中所示的氨基酸序列或其保守修饰；以及VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ IDNO:130中所示的氨基酸序列或保守修饰。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，VH CDR3，该VHCDR3包含SEQ ID NO:56中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ IDNO:57中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:130中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:131中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含SEQ ID NO:132中所示的氨基酸序列。在某些实施例中，VH和VL通过接头连接。在某些实施例中，接头包含SEQ ID NO:177中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，重链可变区(VH)定位于N末端处。在某些实施例中，可变区定位于从N末端到C末端：VH-VL。在某些实施例中，轻链可变区(VL)定位于N末端处。在某些实施例中，可变区定位于从N末端到C末端：VL-VH。
表17
在某些实施例中，抗DLL3 scFv是scFv-Fc融合蛋白或全长人IgG，其具有选自表18的VH区和VL区或CDR。在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:141中所示的氨基酸序列，如表18所示。编码SEQ ID NO:141的氨基酸序列的示例性核苷酸序列示于SEQ ID NO:143中。在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VL，其包含SEQ ID NO:142中所示的氨基酸序列。编码SEQ ID NO:142的氨基酸序列的示例性核苷酸序列示于SEQ ID NO:144中。在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:141中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含SEQ ID NO:142中所示的氨基酸序列。SEQ ID NO:141至144提供在表18中。在某些实施例中，scFv被指定为“B22”。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:135中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:136中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:137中所示的氨基酸序列或其保守修饰。SEQ ID NO:135至137提供在表18中。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:138中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:139中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:140中所示的氨基酸序列或其保守修饰。SEQ ID NO:138至140提供在表18中。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:135中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:136中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:137中所示的氨基酸序列或其保守修饰；以及VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:138中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:139中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:140中所示的氨基酸序列或保守修饰。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:135中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:136中所示的氨基酸序列，VH CDR3，该VHCDR3包含SEQ ID NO:137中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ IDNO:138中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:139中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:140中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:141中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含SEQ ID NO:142中所示的氨基酸序列。在某些实施例中，VH和VL通过接头连接。在某些实施例中，接头包含SEQ ID NO:177中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，重链可变区(VH)定位于N末端处。在某些实施例中，可变区定位于从N末端到C末端：VH-VL。在某些实施例中，轻链可变区(VL)定位于N末端处。在某些实施例中，可变区定位于从N末端到C末端：VL-VH。
表18
在某些实施例中，抗DLL3 scFv是scFv-Fc融合蛋白或全长人IgG，其具有选自表19的VH区和VL区或CDR。在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:147中所示的氨基酸序列，如表19所示。编码SEQ ID NO:147的氨基酸序列的示例性核苷酸序列示于SEQ ID NO:149中。在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VL，其包含SEQ ID NO:148中所示的氨基酸序列。编码SEQ ID NO:148的氨基酸序列的示例性核苷酸序列示于SEQ ID NO:150中。在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:147中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含SEQ ID NO:148中所示的氨基酸序列。SEQ ID NO:147至150提供在表19中。在某些实施例中，scFv被指定为“C22”。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:145中所示的氨基酸序列或其保守修饰。SEQID NO:21、2和145提供于表19中。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:146中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:125中所示的氨基酸序列或其保守修饰。SEQ ID NO:57、146和125提供于表19中。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:145中所示的氨基酸序列或其保守修饰；以及VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:146中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ IDNO:125中所示的氨基酸序列或保守修饰。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，VH CDR3，该VHCDR3包含SEQ ID NO:145中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ IDNO:57中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:146中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:125中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:147中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含SEQ ID NO:148中所示的氨基酸序列。在某些实施例中，VH和VL通过接头连接。在某些实施例中，接头包含SEQ ID NO:177中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，重链可变区(VH)定位于N末端处。在某些实施例中，可变区定位于从N末端到C末端：VH-VL。在某些实施例中，轻链可变区(VL)定位于N末端处。在某些实施例中，可变区定位于从N末端到C末端：VL-VH。
表19
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在某些实施例中，抗DLL3 scFv是scFv-Fc融合蛋白或全长人IgG，其具有选自表20的VH区和VL区或CDR。在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:153中所示的氨基酸序列，如表20所示。编码SEQ ID NO:153的氨基酸序列的示例性核苷酸序列示于SEQ ID NO:155中。在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VL，其包含SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列。编码SEQ ID NO:154的氨基酸序列的示例性核苷酸序列示于SEQ ID NO:156中。在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:153中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列。SEQ ID NO:153至156提供在表20中。在某些实施例中，scFv被指定为“D8”。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:151中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:152中所示的氨基酸序列或其保守修饰。SEQID NO:151、2和152提供于表20中。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:82中所示的氨基酸序列或其保守修饰。SEQ ID NO:57、58和82提供于表20中。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:151中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:152中所示的氨基酸序列或其保守修饰；以及VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ IDNO:82中所示的氨基酸序列或保守修饰。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:151中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，VH CDR3，该VHCDR3包含SEQ ID NO:152中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ IDNO:57中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:82中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:153中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列。在某些实施例中，VH和VL通过接头连接。在某些实施例中，接头包含SEQ ID NO:177中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，重链可变区(VH)定位于N末端处。在某些实施例中，可变区定位于从N末端到C末端：VH-VL。在某些实施例中，轻链可变区(VL)定位于N末端处。在某些实施例中，可变区定位于从N末端到C末端：VL-VH。
表20
在某些实施例中，抗DLL3 scFv是scFv-Fc融合蛋白或全长人IgG，其具有选自表21的VH区和VL区或CDR。在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:157中所示的氨基酸序列，如表21所示。编码SEQ ID NO:157的氨基酸序列的示例性核苷酸序列示于SEQ ID NO:159中。在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VL，其包含SEQ ID NO:158中所示的氨基酸序列。编码SEQ ID NO:158的氨基酸序列的示例性核苷酸序列示于SEQ ID NO:160中。在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:157中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含SEQ ID NO:158中所示的氨基酸序列。SEQ ID NO:157至160提供在表21中。在某些实施例中，scFv被指定为“G16”。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:123中所示的氨基酸序列或其保守修饰。SEQID NO:21、2和123提供于表21中。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:124中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:59中所示的氨基酸序列或其保守修饰。SEQ ID NO:124、58和59提供于表21中。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:123中所示的氨基酸序列或其保守修饰；以及VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:124中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQID NO:59中所示的氨基酸序列或保守修饰。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，VH CDR3，该VHCDR3包含SEQ ID NO:123中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ IDNO:124中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:59中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:157中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含SEQ ID NO:158中所示的氨基酸序列。在某些实施例中，VH和VL通过接头连接。在某些实施例中，接头包含SEQ ID NO:177中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，重链可变区(VH)定位于N末端处。在某些实施例中，可变区定位于从N末端到C末端：VH-VL。在某些实施例中，轻链可变区(VL)定位于N末端处。在某些实施例中，可变区定位于从N末端到C末端：VL-VH。
表21
在某些实施例中，抗DLL3 scFv是scFv-Fc融合蛋白或全长人IgG，其具有选自表22的VH区和VL区或CDR。在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:163中所示的氨基酸序列，如表22所示。编码SEQ ID NO:163的氨基酸序列的示例性核苷酸序列示于SEQ ID NO:165中。在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VL，其包含SEQ ID NO:164中所示的氨基酸序列。编码SEQ ID NO:164的氨基酸序列的示例性核苷酸序列示于SEQ ID NO:166中。在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:163中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含SEQ ID NO:164中所示的氨基酸序列。SEQ ID NO:163至166提供在表22中。在某些实施例中，scFv被指定为“F21”。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:136中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:161中所示的氨基酸序列或其保守修饰。SEQ ID NO:11、136和161提供于表22中。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:73中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:74中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:162中所示的氨基酸序列或其保守修饰。SEQ ID NO:73、74和162提供于表22中。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:136中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:161中所示的氨基酸序列或其保守修饰；以及VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:73中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:74中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQID NO:162中所示的氨基酸序列或保守修饰。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:136中所示的氨基酸序列，VH CDR3，该VHCDR3包含SEQ ID NO:161中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ IDNO:73中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:74中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:162中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:163中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含SEQ ID NO:164中所示的氨基酸序列。在某些实施例中，VH和VL通过接头连接。在某些实施例中，接头包含SEQ ID NO:177中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，重链可变区(VH)定位于N末端处。在某些实施例中，可变区定位于从N末端到C末端：VH-VL。在某些实施例中，轻链可变区(VL)定位于N末端处。在某些实施例中，可变区定位于从N末端到C末端：VL-VH。
表22
在某些实施例中，抗DLL3 scFv是scFv-Fc融合蛋白或全长人IgG，其具有选自表23的VH区和VL区或CDR。在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:172中所示的氨基酸序列，如表23所示。编码SEQ ID NO:172的氨基酸序列的示例性核苷酸序列示于SEQ ID NO:174中。在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VL，其包含SEQ ID NO:173中所示的氨基酸序列。编码SEQ ID NO:173的氨基酸序列的示例性核苷酸序列示于SEQ ID NO:175中。在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:172中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含SEQ ID NO:173中所示的氨基酸序列。SEQ ID NO:172至175提供在表23中。在某些实施例中，scFv被指定为“N12”。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:96中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:167中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:168中所示的氨基酸序列或其保守修饰。SEQ ID NO:96、167和168提供于表23中。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:169中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:170中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:171中所示的氨基酸序列或其保守修饰。SEQ ID NO:169至171提供在表23中。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:96中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:167中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:168中所示的氨基酸序列或其保守修饰；以及VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:169中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:170中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:171中所示的氨基酸序列或保守修饰。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:96中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:167中所示的氨基酸序列，VH CDR3，该VHCDR3包含SEQ ID NO:168中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ IDNO:169中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:170中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:171中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗DLL3 scFv包含：VH，其包含SEQ ID NO:172中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含SEQ ID NO:173中所示的氨基酸序列。在某些实施例中，VH和VL通过接头连接。在某些实施例中，接头包含SEQ ID NO:177中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，重链可变区(VH)定位于N末端处。在某些实施例中，可变区定位于从N末端到C末端：VH-VL。在某些实施例中，轻链可变区(VL)定位于N末端处。在某些实施例中，可变区定位于从N末端到C末端：VL-VH。
表23
在某些实施例中，抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含选自表24的VH区和VL区或CDR。在某些实施例中，抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：VH，其包含SEQ ID NO:187中所示的氨基酸序列，如表24所示。编码SEQ ID NO:187的氨基酸序列的示例性核苷酸序列示于SEQ ID NO:189中。在某些实施例中，抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：VL，其包含SEQ IDNO:188中所示的氨基酸序列。编码SEQ ID NO:188的氨基酸序列的示例性核苷酸序列示于SEQ ID NO:190中。在某些实施例中，抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：VH，其包含SEQ IDNO:187中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含SEQ ID NO:188中所示的氨基酸序列。SEQ IDNO:187至190提供在表24中。在某些实施例中，抗体或其抗原结合片段被指定为“G23”。
在某些实施例中，抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:183中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:184中所示的氨基酸序列或其保守修饰。SEQ ID NO:21、183和184提供于表24中。
在某些实施例中，抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:185中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:50中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:186中所示的氨基酸序列或其保守修饰。SEQ ID NO:50、185和186提供于表24中。
在某些实施例中，抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:184中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:185中所示的氨基酸序列或其保守修饰；以及VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:186中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:50中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:187中所示的氨基酸序列或保守修饰。
在某些实施例中，抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:183中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:184中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:185中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:50中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:186中所示的氨基酸序列。
表24
在某些实施例中，抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含选自表25的VH区和VL区或CDR。在某些实施例中，抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：VH，其包含SEQ ID NO:197中所示的氨基酸序列，如表25所示。编码SEQ ID NO:197的氨基酸序列的示例性核苷酸序列示于SEQ ID NO:199中。在某些实施例中，抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：VL，其包含SEQ IDNO:198中所示的氨基酸序列。编码SEQ ID NO:198的氨基酸序列的示例性核苷酸序列示于SEQ ID NO:200中。在某些实施例中，抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：VH，其包含SEQ IDNO:197中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含SEQ ID NO:198中所示的氨基酸序列。SEQ IDNO:197至200提供在表25中。在某些实施例中，抗体或其抗原结合片段被指定为“I1”。
在某些实施例中，抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:191中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:192中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:193中所示的氨基酸序列或其保守修饰。SEQ ID NO:191至193提供在表25中。
在某些实施例中，抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:194中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:195中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:196中所示的氨基酸序列或其保守修饰。SEQ ID NO:194至196提供在表25中。
在某些实施例中，抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:191中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:192中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:193中所示的氨基酸序列或其保守修饰；以及VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:194中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:195中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:196中所示的氨基酸序列或保守修饰。
在某些实施例中，抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:191中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:192中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:193中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:194中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:195中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:196中所示的氨基酸序列。
表25
在某些实施例中，抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含选自表26的VH区和VL区或CDR。在某些实施例中，抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：VH，其包含SEQ ID NO:204中所示的氨基酸序列，如表26所示。编码SEQ ID NO:204的氨基酸序列的示例性核苷酸序列示于SEQ ID NO:206中。在某些实施例中，抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：VL，其包含SEQ IDNO:205中所示的氨基酸序列。编码SEQ ID NO:205的氨基酸序列的示例性核苷酸序列示于SEQ ID NO:207中。在某些实施例中，抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：VH，其包含SEQ IDNO:204中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含SEQ ID NO:205中所示的氨基酸序列。SEQ IDNO:204至207提供在表26中。在某些实施例中，抗体或其抗原结合片段被指定为“C8”。
在某些实施例中，抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:201中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:202中所示的氨基酸序列或其保守修饰。SEQ ID NO:11、201和202提供于表26中。
在某些实施例中，抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:203中所示的氨基酸序列或其保守修饰。SEQ ID NO:4、5和203提供于表26中。
在某些实施例中，抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:201中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:202中所示的氨基酸序列或其保守修饰；以及VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:203中所示的氨基酸序列或保守修饰。
在某些实施例中，抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:201中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:202中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:203中所示的氨基酸序列。
表26
在某些实施例中，抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含选自表27的VH区和VL区或CDR。在某些实施例中，抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：VH，其包含SEQ ID NO:212中所示的氨基酸序列，如表27所示。编码SEQ ID NO:212的氨基酸序列的示例性核苷酸序列示于SEQ ID NO:214中。在某些实施例中，抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：VL，其包含SEQ IDNO:213中所示的氨基酸序列。编码SEQ ID NO:213的氨基酸序列的示例性核苷酸序列示于SEQ ID NO:215中。在某些实施例中，抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：VH，其包含SEQ IDNO:212中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含SEQ ID NO:213中所示的氨基酸序列。SEQ IDNO:212至215提供在表27中。在某些实施例中，抗体或其抗原结合片段被指定为“O18”。
在某些实施例中，抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:208中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:209中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:210中所示的氨基酸序列或其保守修饰。SEQ ID NO:208至210提供在表27中。
在某些实施例中，抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:211中所示的氨基酸序列或其保守修饰。SEQ ID NO:57、58和211提供于表27中。
在某些实施例中，抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:208中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:209中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:210中所示的氨基酸序列或其保守修饰；以及VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列或其保守修饰，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:211中所示的氨基酸序列或保守修饰。
在某些实施例中，抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:201中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:209中所示的氨基酸序列，CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:210中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:211中所示的氨基酸序列。
表27
5.3.2单克隆抗体
当前公开的主题提供了与DLL3(例如，人DLL3)特异性结合的抗体(例如，人抗体，例如，人单克隆抗体)。抗DLL3抗体J8、L22、B2、A18、E9、G3、M11、O24、P4、J23、K19、N10、B16-v1、B16-v2、E23、F9、L12、B22、C22、D8、G16、F21、N12、G23、I1、C8和O18的VH氨基酸序列分别示于SEQ ID NO:7、17、24、34、42、52、60、66、76、83、92、102、108、119、126、131、141、147、153、157、163、172、187、197、204和212中。J8、L22、B2、A18、E9、G3、M11、O24、P4、J23、K19、N10、B16-v1、B16-v2、E23、F9、L12、B22、C22、D8、G16、F21、N12、G23、I1、C8和O18的VL氨基酸序列分别示于SEQ ID NO:8、18、25、35、43、53、61、67、77、84、93、103、109、113、120、127、132、142、148、154、158、164、173、188、198、205和213中。
鉴于J8、L22、B2、A18、E9、G3、M11、O24、P4、J23、K19、N10、B16-v1、B16-v2、E23、F9、L12、B22、C22、D8、G16、F21、N12、G23、I1、C8和O18抗体中的每一者可以与DLL3结合，VH和VL序列可以“混合并匹配”以产生其他抗DLL3结合分子。此类“混合并匹配”抗体的DLL3结合可以使用本领域已知的结合测定(包括例如ELISA、Western印迹、RIA、Biacore分析)来测试。优选地，当VH链和VL链混合和匹配时，来自特定VH/VL配对的VH序列被结构上类似的VH序列替代。同样，来自特定VH/VL配对的VL序列被结构上类似的VL序列替代。
在某些实施例中，当前公开的主题提供了一种抗体或其抗原结合片段，该抗体或其抗原结合片段包含：(a)重链可变区(VH)，其包含选自SEQ ID NO:7、17、24、34、42、52、60、66、76、83、92、102、108、119、126、131、141、147、153、157、163、172、187、197、204和212的氨基酸序列；以及(b)轻链可变区(VL)，其包含选自SEQ ID NO:8、18、25、35、43、53、61、67、77、84、93、103、109、113、120、127、132、142、148、154、158、164、173、188、198、205和213的氨基酸序列；其中抗体或抗原结合片段与DLL3(例如，人DLL3)特异性结合。在某些实施例中，VH和VL选自由以下组成的组：
(a)重链可变区，其包含SEQ ID NO:7中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:8中所示的氨基酸序列；
(b)重链可变区，其包含SEQ ID NO:17中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:18中所示的氨基酸序列；
(c)重链可变区，其包含SEQ ID NO:24中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:25中所示的氨基酸序列；
(d)重链可变区，其包含SEQ ID NO:34中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:35中所示的氨基酸序列；
(e)重链可变区，其包含SEQ ID NO:42中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:43中所示的氨基酸序列；
(f)重链可变区，其包含SEQ ID NO:52中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:53中所示的氨基酸序列；
(g)重链可变区，其包含SEQ ID NO:60中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:61中所示的氨基酸序列；
(h)重链可变区，其包含SEQ ID NO:66中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:67中所示的氨基酸序列；
(i)重链可变区，其包含SEQ ID NO:76中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:77中所示的氨基酸序列；
(j)重链可变区，其包含SEQ ID NO:83中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:84中所示的氨基酸序列；
(k)重链可变区，其包含SEQ ID NO:92中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:93中所示的氨基酸序列；
(l)重链可变区，其包含SEQ ID NO:102中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:103中所示的氨基酸序列；
(m)重链可变区，其包含SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:109中所示的氨基酸序列；
(n)重链可变区，其包含SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列；
(o)重链可变区，其包含SEQ ID NO:119中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:120中所示的氨基酸序列；
(p)重链可变区，其包含SEQ ID NO:126中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:127中所示的氨基酸序列；
(q)重链可变区，其包含SEQ ID NO:131中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:132中所示的氨基酸序列；
(r)重链可变区，其包含SEQ ID NO:141中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:142中所示的氨基酸序列；
(s)重链可变区，其包含SEQ ID NO:147中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:148中所示的氨基酸序列；
(t)重链可变区，其包含SEQ ID NO:153中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列；
(u)重链可变区，其包含SEQ ID NO:157中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:158中所示的氨基酸序列；
(v)重链可变区，其包含SEQ ID NO:163中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:164中所示的氨基酸序列；
(w)重链可变区，其包含SEQ ID NO:172中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:173中所示的氨基酸序列；
(x)重链可变区，其包含SEQ ID NO:187中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:188中所示的氨基酸序列；
(y)重链可变区，其包含SEQ ID NO:197中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:198中所示的氨基酸序列；
(z)重链可变区，其包含SEQ ID NO:204中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:205中所示的氨基酸序列；
(aa)重链可变区，其包含SEQ ID NO:212中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:213中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，当前公开的主题提供了抗体或其抗原结合片段，该抗体或其抗原结合片段包含J8、L22、B2、A18、E9、G3、M11、O24、P4、J23、K19、N10、B16-v1、B16-v2、E23、F9、L12、B22、C22、D8、G16、F21、N12、G23、I1、C8和O18的重链和轻链CDR1、CDR2和CDR3。
J8、L22、B2、A18、E9、G3、M11、O24、P4、J23、K19、N10、B16-v1、B16-v2、E23、F9、L12、B22、C22、D8、G16、F21、N12、G23、I1、C8和O18的VH CDR1的氨基酸序列分别示于SEQ ID NO:1、11、21、28、46、70、87、96、135、151、191和208中。J8、L22、B2、A18、E9、G3、M11、O24、P4、J23、K19、N10、B16-v1、B16-v2、E23、F9、L12、B22、C22、D8、G16、F21、N12、G23、I1、C8和O18抗体的VH CDR2的氨基酸序列分别示于SEQ ID NO:2、12、29、38、47、71、80、88、97、106、115、136、167、183、192、201和209中。J8、L22、B2、A18、E9、G3、M11、O24、P4、J23、K19、N10、B16-v1、B16-v2、E23、F9、L12、B22、C22、D8、G16、F21、N12、G23、I1、C8和O18的VH CDR3的氨基酸序列分别示于SEQ ID NO:3、13、22、30、39、48、56、64、72、81、89、98、107、116、123、137、145、152、161、168、184、193、202和210中。
J8、L22、B2、A18、E9、G3、M11、O24、P4、J23、K19、N10、B16-v1、B16-v2、E23、F9、L12、B22、C22、D8、G16、F21、N12、G23、I1、C8和O18的VL CDR1的氨基酸序列分别示于SEQ ID NO:4、14、31、40、49、57、73、90、99、117、124、138、169、185和194中。J8、L22、B2、A18、E9、G3、M11、O24、P4、J23、K19、N10、B16-v1、B16-v2、E23、F9、L12、B22、C22、D8、G16、F21、N12、G23、I1、C8和O18的VL CDR2的氨基酸序列分别示于SEQ ID NO:5、15、32、50、58、74、100、139、146、170、195和216中。J8、L22、B2、A18、E9、G3、M11、O24、P4、J23、K19、N10、B16-v1、B16-v2、E23、F9、L12、B22、C22、D8、G16、F21、N12、G23、I1、C8和O18的VL CDR3的氨基酸序列分别示于SEQ IDNO:6、16、23、33、41、51、59、65、75、82、91、101、112、118、125、130、140、162、171、186、196、203和211中。CDR区是使用IMGT系统描绘的。在某些实施例中，CDR区使用可在http://www.imgt.org/IMGT_vquest/input处访问的IMGT编号系统来描绘。
鉴于这些抗体或其抗原结合片段中的每一者可以与DLL3结合并且抗原结合特异性主要由CDR1、CDR2和CDR3区提供，VH CDR1、CDR2和CDR3序列以及VL CDR1、CDR2和CDR3序列可以“混合并匹配”(即，来自不同抗体的CDR可以混合并匹配，尽管每个抗体必须含有VHCDR1、CDR2和CDR3以及VL CDR1、CDR2和CDR3)以产生其它抗DLL3结合分子。此类“混合并匹配”的抗体的DLL3结合可以使用上述结合测定来测试。当VH CDR序列被混合和匹配时，来自特定VH序列的CDR1序列、CDR2序列和/或CDR3序列被结构上类似的CDR序列替代。同样，当VLCDR序列被混合和匹配时，来自特定VL序列的CDR1序列、CDR2序列和/或CDR3序列被结构上类似的CDR序列优选地替代。对普通技术人员将显而易见的是，新颖VH和VL序列可以通过用来自本文公开的抗体或其抗原结合片段J8、L22、B2、A18、E9、G3、M11、O24、P4、J23、K19、N10、B16-v1、B16-v2、E23、F9、L12、B22、C22、D8、G16、F21、N12、G23、I1、C8和O18的CDR序列的结构上类似的序列取代一个或多个VH和/或VL CDR区序列来产生。
在某些实施例中，当前公开的主题提供了一种抗体或其抗原结合片段，该抗体或其抗原结合片段包含：
(a)重链可变区CDR1，其包含选自SEQ ID NO:1、11、21、28、46、70、87、96、135、151、191和208的氨基酸序列；
(b)重链可变区CDR2，其包含选自SEQ ID NO:2、12、29、38、47、71、80、88、97、106、115、136、167、183、192、201和209的氨基酸序列；
(c)重链可变区CDR3，其包含选自SEQ ID NO:3、13、22、30、39、48、56、64、72、81、89、98、107、116、123、137、145、152、161、168、184、193、202和210的氨基酸序列；
(d)轻链可变区CDR1，其包含选自SEQ ID NO:4、14、31、40、49、57、73、90、99、117、124、138、169、185和194的氨基酸序列；
(e)轻链可变区CDR2，其包含选自SEQ ID NO:5、15、32、50、58、74、100、139、146、170、195和216的氨基酸序列；以及
(f)轻链可变区CDR3，其包含选自SEQ ID NO：6、16、23、33、41、51、59、65、75、82、91、101、112、118、125、130、140、162、171、186、196、203和211的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗体或其抗原结合片段包含：
(a)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列；
(b)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列；
(c)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:3中所示的氨基酸序列；
(d)轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列；
(e)轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列；以及
(f)轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:6中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗体或抗原结合片段包含：
(a)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列；
(b)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:12中所示的氨基酸序列；
(c)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:13中所示的氨基酸序列；
(d)轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:14中所示的氨基酸序列；
(e)轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:15中所示的氨基酸序列；以及
(f)轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:16中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗体或其抗原结合片段包含：
(a)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列；
(b)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列；
(c)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:22中所示的氨基酸序列；
(d)轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列；
(e)轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列；以及
(f)轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:23中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗体或其抗原结合片段包含：
(a)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:28中所示的氨基酸序列；
(b)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:29中所示的氨基酸序列；
(c)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:30中所示的氨基酸序列；
(d)轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:31中所示的氨基酸序列；
(e)轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:32中所示的氨基酸序列；以及
(f)轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:33中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗体或其抗原结合片段包含：
(a)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列；
(b)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:38中所示的氨基酸序列；
(c)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:39中所示的氨基酸序列；
(d)轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:40中所示的氨基酸序列；
(e)轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列；以及
(f)轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:41中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗体或其抗原结合片段包含：
(a)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:46中所示的氨基酸序列；
(b)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:47中所示的氨基酸序列；
(c)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:48中所示的氨基酸序列；
(d)轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:49中所示的氨基酸序列；
(e)轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:50中所示的氨基酸序列；以及
(f)轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:51中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗体或其抗原结合片段包含：
(a)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列；
(b)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列；
(c)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:56中所示的氨基酸序列；
(d)轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列；
(e)轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列；以及
(f)轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:59中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗体或其抗原结合片段包含：
(a)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:70中所示的氨基酸序列；
(b)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:71中所示的氨基酸序列；
(c)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:72中所示的氨基酸序列；
(d)轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:73中所示的氨基酸序列；
(e)轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:74中所示的氨基酸序列；以及
(f)轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:75中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗体或其抗原结合片段包含：
(a)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列；
(b)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:80中所示的氨基酸序列；
(c)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:81中所示的氨基酸序列；
(d)轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列；
(e)轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列；以及
(f)轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:82中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗体或其抗原结合片段包含：
(a)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:87中所示的氨基酸序列；
(b)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:88中所示的氨基酸序列；
(c)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:89中所示的氨基酸序列；
(d)轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:90中所示的氨基酸序列；
(e)轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:216中所示的氨基酸序列；以及
(f)轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:91中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗体或其抗原结合片段包含：
(a)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:96中所示的氨基酸序列；
(b)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:97中所示的氨基酸序列；
(c)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:98中所示的氨基酸序列；
(d)轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:99中所示的氨基酸序列；
(e)轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:100中所示的氨基酸序列；以及
(f)轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:101中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗体或其抗原结合片段包含：
(a)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列；
(b)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:106中所示的氨基酸序列；
(c)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:107中所示的氨基酸序列；
(d)轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列；
(e)轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列；以及
(f)轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:82中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗体或其抗原结合片段包含：
(a)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列；
(b)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:106中所示的氨基酸序列；
(c)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:107中所示的氨基酸序列；
(d)轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列；
(e)轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列；以及
(f)轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗体或其抗原结合片段包含：
(a)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:95中所示的氨基酸序列；
(b)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:115中所示的氨基酸序列；
(c)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:116中所示的氨基酸序列；
(d)轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:117中所示的氨基酸序列；
(e)轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:100中所示的氨基酸序列；以及
(f)轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:118中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗体或其抗原结合片段包含：
(a)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列；
(b)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列；
(c)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:123中所示的氨基酸序列；
(d)轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:124中所示的氨基酸序列；
(e)轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列；以及
(f)轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:125中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗体或其抗原结合片段包含：
(a)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列；
(b)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列；
(c)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:56中所示的氨基酸序列；
(d)轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列；
(e)轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列；以及
(f)轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:130中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗体或其抗原结合片段包含：
(a)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:135中所示的氨基酸序列；
(b)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:136中所示的氨基酸序列；
(c)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:137中所示的氨基酸序列；
(d)轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:138中所示的氨基酸序列；
(e)轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:139中所示的氨基酸序列；以及
(f)轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:140中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗体或其抗原结合片段包含：
(a)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列；
(b)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列；
(c)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:145中所示的氨基酸序列；
(d)轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列；
(e)轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:146中所示的氨基酸序列；以及
(f)轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:125中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗体或其抗原结合片段包含：
(a)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:151中所示的氨基酸序列；
(b)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列；
(c)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:152中所示的氨基酸序列；
(d)轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列；
(e)轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列；以及
(f)轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:82中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗体或其抗原结合片段包含：
(a)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列；
(b)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列；
(c)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:123中所示的氨基酸序列；
(d)轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:124中所示的氨基酸序列；
(e)轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列；以及
(f)轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:59中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗体或其抗原结合片段包含：
(a)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列；
(b)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:136中所示的氨基酸序列；
(c)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:161中所示的氨基酸序列；
(d)轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:73中所示的氨基酸序列；
(e)轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:74中所示的氨基酸序列；以及
(f)轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:162中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗体或其抗原结合片段包含：
(a)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:96中所示的氨基酸序列；
(b)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:167中所示的氨基酸序列；
(c)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:168中所示的氨基酸序列；
(d)轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:169中所示的氨基酸序列；
(e)轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:170中所示的氨基酸序列；以及
(f)轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:171中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗体或其抗原结合片段包含：
(a)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列；
(b)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:183中所示的氨基酸序列；
(c)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:184中所示的氨基酸序列；
(d)轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:185中所示的氨基酸序列；
(e)轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:50中所示的氨基酸序列；以及
(f)轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:186中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗体或其抗原结合片段包含：
(a)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:191中所示的氨基酸序列；
(b)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:192中所示的氨基酸序列；
(c)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:193中所示的氨基酸序列；
(d)轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:194中所示的氨基酸序列；
(e)轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:195中所示的氨基酸序列；以及
(f)轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:196中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗体或其抗原结合片段包含：
(a)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列；
(b)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:201中所示的氨基酸序列；
(c)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:202中所示的氨基酸序列；
(d)轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列；
(e)轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列；以及
(f)轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:203中所示的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗体或其抗原结合片段包含：
(a)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:208中所示的氨基酸序列；
(b)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:209中所示的氨基酸序列；
(c)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:210中所示的氨基酸序列；
(d)轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列；
(e)轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列；以及
(f)轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:211中所示的氨基酸序列。
本文公开的抗DLL3抗体的恒定区/框架区可以被改变，例如，通过氨基酸取代改变，以修饰抗体的性质(例如，增加或减少以下中的一者或多者：抗原结合亲和力、Fc受体结合、抗体碳水化合物(例如，糖基化、岩藻糖基化等)，半胱氨酸残基的数量、效应细胞功能、效应细胞功能、补体功能或缀合位点的引入)。
在某些实施例中，当前公开的抗DLL3抗体是全人抗体，例如J8、L22、B2、A18、E9、G3、M11、O24、P4、J23、K19、N10、B16-v1、B16-v2、E23、F9、L12、B22、C22、D8、G16、F21、N12、G23、I1、C8和O18中的任一者。全人mAb，当施用于人时，引起严重的副作用，包括过敏反应和超敏反应。
噬菌体展示文库的使用使得有可能针对非常明确的表位选择大量抗体库以获得独特和罕见的Ab(关于噬菌体展示的更多细节，参见McCafferty等人,Phage antibodies:filamentous phage displaying antibody variabledomains.Nature,348:552-554.)因此，快速鉴定对肿瘤抗原衍生的肽-MHC复合物分子具有高度特异性的人Fab或单链Fv(scFv)片段已成为可能。另外，通过使用Fab片段工程化全长单克隆抗体(mAb)，有可能直接产生治疗性人mAb，绕过开发治疗性mAb通常需要的几个月的耗时工作。当前公开的主题涉及开发用于癌症疗法的识别例如人DLL3多肽(例如，具有SEQ ID NO:116中所示的氨基酸序列的多肽)的全人mAb。
5.3.3同源抗体
在某些实施例中，当前公开的抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，该重链可变区和轻链可变区包含与本文所描述的抗体(例如，J8、L22、B2、A18、E9、G3、M11、O24、P4、J23、K19、N10、B16-v1、B16-v2、E23、F9、L12、B22、C22、D8、G16、F21、N12、G23、I1、C8和O18抗体)的氨基酸序列同源或相同的氨基酸序列，并且其中该抗体或其抗原结合片段保留了当前公开的主题的抗DLL3抗体或其抗原结合片段的期望的功能性质。
例如，当前公开的主题提供了一种抗体或其抗原结合片段，该抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中：
(a)重链可变区包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:66、SEQ ID NO:76、SEQ ID NO:83、SEQ ID NO:92、SEQ ID NO:102、SEQ IDNO:108、SEQ ID NO:119、SEQ ID NO:126、SEQ ID NO:131、SEQ ID NO:141、SEQ ID NO:147、SEQ ID NO:153、SEQ ID NO:157、SEQ ID NO:163、SEQ ID NO:172、SEQ ID NO:187、SEQ IDNO:197、SEQ ID NO:204或SEQ ID NO:212；
(b)轻链可变区包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:53、SEQ ID NO:61、SEQ ID NO:67、SEQ ID NO:77、SEQ ID NO:84、SEQ ID NO:93、SEQ ID NO:103、SEQ IDNO:109、SEQ ID NO:113、SEQ ID NO:120、SEQ ID NO:127、SEQ ID NO:132、SEQ ID NO:142、SEQ ID NO:148、SEQ ID NO:154、SEQ ID NO:158、SEQ ID NO:164、SEQ ID NO:173、SEQ IDNO:188、SEQ ID NO:198、SEQ ID NO:205或SEQ ID NO:213。
在某些实施例中，VH和/或VL氨基酸序列可以与上述序列至少约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％同源或相同。具有与上述序列的VH区和VL区具有高度(即80％或更高)同源性或同一性的VH区和VL区的抗体，可以通过诱变(例如，定点或PCR介导的诱变)，然后使用本文所描述的结合测定测试编码改变的抗体的保留功能(即，结合亲和力)来获得。
如本文所使用的，两个氨基酸序列之间的同源性百分比相当于两个序列之间的同一性百分比。两个序列之间的同一性或同源性百分比是由所述序列所共有的相同位置的数量的函数(即，同源性％＝相同位置的#/位置的总#x 100)，所述函数考虑了需要针对两个序列的最佳比对而引入的空位的数量和每个空位的长度。两个序列之间的序列的比较和同一性百分比的确定可以使用如以下非限制性实例中所描述的数学算法来完成。
两个氨基酸序列之间的同源性或同一性百分比可以使用已经并入ALIGN程序(第2.0版)中的E.Meyers和W.Miller(Comput Appl Biosci(1988)；l4:11-17)的算法使用PAM120权重残基表、12的空位长度罚分以及4的空位罚分来确定。另外，两个氨基酸序列之间的同源性百分比可以使用已并入到GCG软件包(可在www.gcg.com获得)中的GAP程序的Needleman和Wunsch(J Mol Biol(1970)；48:444-453)算法，使用Blossum 62矩阵或PAM250矩阵，16、14、12、10、8、6或4的空位权重，1、2、3、4、5或6的长度权重确定。
另外或可替代地，当前公开的主题的蛋白质序列可以进一步用作“查询序列”以对公共数据库进行搜索，以例如标识相关序列。此类搜索可以使用Altschul等人,J Mol Biol(1990)；215:403-10的XBLAST程序(第2.0版)来执行。BLAST蛋白质搜索可以用XBLAST程序(评分＝50，字长＝3)执行，以获得与本发明的抗体分子同源的氨基酸序列。为了获得用于比较目的的有空位的比对，可以利用如Altschul等人,Nucleic Acids Res(1997)；25(17):3389-3402中所描述的有空位的BLAST。当利用BLAST程序和有空位的BLAST程序时，可以使用相应程序(例如，XBLAST和NBLAST)的默认参数。
5.3.4具有保守修饰的抗体
在某些实施例中，当前公开的抗体或其抗原结合片段包含：重链可变区，其包含CDR1、CDR2和CDR3序列；以及轻链可变区，其包含CDR1、CDR2和CDR3序列，其中这些CDR序列中的一者或多者包含基于本文所描述的优选抗体(例如，J8、L22、B2、A18、E9、G3、M11、O24、P4、J23、K19、N10、B16-v1、B16-v2、E23、F9、L12、B22、C22、D8、G16、F21、N12、G23、I1、C8和O18抗体)的指定氨基酸序列或其保守修饰，并且其中该抗体保留了当前公开的主题的抗DLL3抗体或其抗原结合片段的期望的功能性质。当前公开的主题提供了一种抗体或其抗原结合片段，该抗体或其抗原结合片段包括重链可变区和轻链可变区，该重链可变区包含CDR1、CDR2和CDR3序列，该轻链可变区包含CDR1、CDR2和CDR3序列，其中：
(a)重链可变区CDR3序列包含选自SEQ ID NO:3、13、22、30、39、48、56、64、72、81、89、98、107、116、123、137、145、152、161、168、184、193、202和210的氨基酸序列及其保守修饰的氨基酸序列；
(b)轻链可变区CDR3序列包含选自SEQ ID NO:6、16、23、33、41、51、59、65、75、82、91、101、112、118、125、130、140、162、171、186、196、203和212的氨基酸序列及其保守修饰的氨基酸序列。
在某些实施例中，重链可变区CDR3序列包含选自SEQ ID NO:3、13、22、30、39、48、56、64、72、81、89、98、107、116、123、137、145、152、161、168、184、193、202和210的氨基酸序列及其保守修饰的氨基酸序列；并且轻链可变区CDR3序列包含选自SEQ ID NO:6、16、23、33、41、51、59、65、75、82、91、101、112、118、125、130、140、162、171、186、196、203和212的氨基酸序列及其保守修饰的氨基酸序列。
在某些实施例中，重链可变区CDR2序列包含选自SEQ ID NO:2、12、29、38、47、71、80、88、97、106、115、136、167、183、192、201和209的氨基酸序列及其保守修饰的氨基酸序列；并且轻链可变区CDR2序列包含选自SEQ ID NO:5、15、32、50、58、74、100、139、146、170、195和216的氨基酸序列及其保守修饰的氨基酸序列。
在某些实施例中，重链可变区CDR1序列包含选自SEQ ID NO:1、11、21、28、46、70、87、96、135、151、191和208的氨基酸序列及其保守修饰的氨基酸序列；并且轻链可变区CDR1序列包含选自SEQ ID NO:4、14、31、40、49、57、73、90、99、117、124、138、169、185和194的氨基酸序列及其保守修饰的氨基酸序列。
如本文所使用的，术语“保守序列修饰”旨在指不显著地影响或改变含有氨基酸序列的抗体的结合特性的氨基酸修饰。此类保守修饰包含氨基酸取代、添加和缺失。可以通过本领域已知的标准技术，如定点诱变和PCR介导的诱变，将修饰引入到本公开的抗体中。
保守氨基酸取代是氨基酸残基被具有类似侧链的氨基酸残基替代的取代。具有类似侧链的氨基酸残基的家族已在本领域中被定义。示例性保守氨基酸取代如表24所示。可以将氨基酸取代引入到所关注抗体中，并且筛选产物的期望活性，例如，保留的/改进的抗原结合、降低的免疫原性和/或改进的ADCC或CDC。在某些实施例中，本文公开的序列，例如CDR序列、VH序列或VL序列，可以具有多达约一个、多达约两个、多达约三个、多达约四个、多达约五个、多达约六个、多达约七个、多达约八个、多达约九个或多达约十个被修饰和/或取代的氨基酸残基。
表24
原始残基 示例性保守氨基酸取代
Ala(A) Val；Leu；Ile
Arg(R) Lys；Gln；Asn
Asn(N) Gln；His；Asp；Lys；Arg
Asp(D) Glu；Asn
Cys(C) Ser；Ala
Gln(Q) Asn；Glu
Glu(E) Asp；Gln
Gly(G) Ala
His(H) Asn；Gln；Lys；Arg
Ile(I) Leu；Val；Met；Ala；Phe
Leu(L) Ile；Val；Met；Ala；Phe
Lys(K) Arg；Gln；Asn
Met(M) Leu；Phe；Ile
Phe(F) Trp；Leu；Val；Ile；Ala；Tyr
Pro(P) Ala
Ser(S) Thr
Thr(T) Val；Ser
Trp(W) Tyr；Phe
Tyr(Y) Trp；Phe；Thr；Ser
Val(V) Ile；Leu；Met；Phe；Ala
氨基酸可以根据共同的侧链性质进行分组：
·疏水性：正亮氨酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile；
·中性亲水性：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln；
·酸性：Asp、Glu；
·碱性：His、Lys、Arg；
·影响链取向的残基：Gly、Pro；
·芳香族：Trp、Tyr、Phe。
非保守取代将需要将这些类别中的一种类别的成员与另一种类别的成员交换。
5.3.5与本发明的抗DLL3抗体交叉竞争与DLL3结合的抗DLL3抗体
当前公开的主题提供了抗体或其抗原结合片段，该抗体或其抗原结合片段与公开的抗DLL3抗体中的任一者交叉竞争与DLL3(例如，人DLL3)结合。例如而非限制性地，交叉竞争抗体可以与当前公开的主题的抗DLL3抗体或其抗原结合片段中的任一者与同一表位区(例如，相同的表位、相邻表位或重叠)结合。在某些实施例中，用于交叉竞争研究的参考抗体或其参考抗原结合片段可以是本文公开的抗DLL3抗体或其抗原结合片段中的任一者，例如J8、L22、B2、A18、E9、G3、M11、O24、P4、J23、K19、N10、B16-v1、B16-v2、E23、F9、L12、B22、C22、D8、G16、F21、N12、G23、I1、C8和O18抗体。
此类交叉竞争抗体可以基于它们在标准DLL3结合测定中与当前公开的抗DLL3抗体或其抗原结合片段中的任一者交叉竞争的能力来鉴定。例如，Biacore分析、ELISA测定或流式细胞术可以用于证明与当前公开的主题的抗体的交叉竞争。测试抗体抑制例如当前公开的抗DLL3抗体中的任一者(例如，J8、L22、B2、A18、E9、G3、M11、O24、P4、J23、K19、N10、B16-v1、B16-v2、E23、F9、L12、B22、C22、D8、G16、F21、N12、G23、I1、C8和O18抗体)与DLL3(例如，人DLL3)结合的能力证明，测试抗体可以与当前公开的抗DLL3抗体或其抗原结合片段中的任一者竞争与DLL3(例如，人DLL3)结合，并且因此与当前公开的抗DLL3抗体或其抗原结合片段中的任一者与DLL3(例如，人DLL3)上的同一表位区结合。在某些实施例中，交叉竞争抗体或其抗原结合片段与当前公开的抗DLL3抗体或其抗原结合片段中的任一者与DLL3(例如，人DLL3)上的相同表位结合。
5.3.6对抗体与抗原结合的表征
当前公开的受试者的抗体或其抗原结合片段可以通过例如标准ELISA测试与DLL3的结合。为了确定所选择的抗DLL3抗体是否与独特的表位结合，可以使用可商业获得的试剂(Pierce,Rockford,IL)将每种抗体生物素化。使用未标记的单克隆抗体和生物素化的单克隆抗体进行的竞争研究可以使用如上文所描述的DLL3包被的ELISA板进行。生物素化的mAb结合可以用链霉素-亲和素碱性磷酸酶探针检测。
为了确定纯化抗体的同种型，可以使用对特定同种型的抗体具有特异性的试剂进行同种型ELISA。可以通过Western印迹进一步测试抗DLL3人IgG与DLL3抗原的反应性。
在某些实施例中，KD通过放射性标记的抗原结合测定(RIA)来测量。在某些实施例中，用所关注的抗体和其抗原的Fab版本进行RIA。例如，Fab针对抗原的溶液结合亲和力是通过在滴定系列的未标记抗原的存在下用最小浓度的(125I)标记的抗原平衡Fab、然后将结合的抗原用抗Fab抗体包被的板捕获来测量的(参见例如，Chen等人,J Mol Biol(1999)；293:865-881)。
在某些实施例中，使用表面等离子体共振测定来测量KD。例如，使用-2000或/>-3000(BIAcore,Inc.,Piscataway,NJ)的测定。
5.3.7免疫缀合物
当前公开的主题提供了与治疗部分(诸如细胞毒素、药物(例如，免疫抑制剂)或放射性毒素)缀合的抗DLL3抗体或其抗原结合片段。此类缀合物在本文中被称为“免疫缀合物”。包含一种或多种细胞毒素的免疫缀合物被称为“免疫毒素”。细胞毒素或细胞毒性剂包含任何对细胞有害(例如，杀死)的药剂。细胞毒素的非限制性实例包括紫杉醇(诸如蓖麻毒素、白喉毒素、白树毒素)、细胞松弛素B、短杆菌肽D、溴化乙锭、吐根碱、丝裂霉素、依托泊苷、替诺泊苷、长春新碱、长春碱、秋水仙素、多柔比星、柔红霉素、二羟基炭疽菌素二酮、米托蒽醌、光神霉素、放线菌素D、1-去氢睾酮、糖皮质激素、普鲁卡因、丁卡因、利多卡因、普萘洛尔和嘌呤霉素以及其类似物或同源物。治疗剂还包含例如卡奇霉素(calecheamicin)、奥司他汀(aureastatin)、抗代谢药(例如，甲氨蝶呤(methotrexate)、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶脱卡巴嗪)、烷化剂(例如，氮芥(mechlorethamine)、塞替派苯丁酸氮芥(thioepa chlorambucil)、美法仑(melphalan)、卡莫斯汀(carmustine)(BSNU)和洛莫斯汀(lomustine)(CCNU)、环磷酰胺、白消安(busulfan)、二溴甘露醇、链脲佐菌素、丝裂霉素C和顺二氯二胺铂(II)(DDP)顺铂)、蒽环类药物(例如，柔红霉素(以前称为道诺霉素)和多柔比星)、抗生素(例如，放线菌素(以前称为放线菌素)博来霉素、光神霉素和蒽霉素(AMC)、低甲基化药剂(氮杂胞苷和地西他滨(decitabine))以及抗有丝分裂剂(例如，长春新碱(vincristine)和长春碱(vinblastine))。
可以与本文公开的抗DLL3抗体缀合的治疗性细胞毒素的其它实例包括多卡米星、卡奇霉素、美登素和澳瑞他汀以及其衍生物。使用本领域可用的接头技术，细胞毒素可以与本文公开的抗DLL3抗体或其抗原结合片段缀合。已用于将细胞毒素与抗体缀合的接头类型的实例包含但不限于腙、硫醚、酯、二硫化物和含肽接头。可以选择这样的接头，其例如易于被溶酶体区室中的低pH切割，或者易于被蛋白酶切割，如优先在肿瘤组织中表达的蛋白酶，如组织蛋白酶(例如，组织蛋白酶B、C、D)。对于细胞毒素类型、接头以及将治疗剂与抗体缀合的方法的进一步讨论，还参见Saito,G.等人(2003)Adv.Drug Deliv.Rev.55:199-215；Trail,P.A.等人(2003)Cancer Immunol.Immunother.52:328-337；Payne,G.(2003)CancerCell 3:207-212；Allen,T.M.(2002)Nat.Rev.Cancer 2:750-763；Pastan,I.和Kreitman,R.J.(2002)Curr.Opin.Investig.Drugs 3:1089-1091；Senter,P.D.和Springer,C.J.(2001)Adv.Drug Deliv.Rev.53:247-264。
当前公开的主题的抗DLL3抗体或其抗原结合片段也可以与放射性同位素缀合，以生成细胞毒性放射性药物，也被称为放射免疫缀合物。图3描绘了示例性图形表示。可以与抗体缀合以用于诊断或治疗使用的放射性同位素的非限制性实例包括47Sc、67Cu、90Y、131I、149Tb、161Tb、177Lu、225Ac、213Bi、223Ra、89Zr和227Th。在某些实施例中，放射性同位素是177Lu放射性同位素。在某些实施例中，放射性同位素是89Zr放射性同位素。用于制备放射免疫缀合物的方法在本领域已经确立。放射免疫缀合物的实例是可商业获得的，包括ZevalinTM(IDECPharmaceuticals)和BexxarTM(Corixa Pharmaceuticals)，并且类似的方法可以用于使用当前公开的抗DLL3抗体制备放射免疫缀合物。
在某些实施例中，当前公开的主题的抗DLL3抗体或其抗原结合片段可以通过使用螯合剂与放射性同位素缀合以生成放射免疫缀合物。如本文所使用的，术语“螯合剂”是指杂环或周围结构形式的化合物，其含有通过配位键连接至至少两个非金属离子的金属离子。螯合剂的非限制性实例包括1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(NOTA)、2,2'-(7-(1-羧基-4-((4-异硫氰酸根合苄基)氨基)-4-氧代丁基)-1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4-二基)二乙酸(NODA)，2,2',2”,2”'-(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸(DOTA)、二亚乙基三胺-N,N,N',N,N-五乙酸、戊酸、(羧基甲基)亚氨基]双(亚乙基次氮基)-四乙酸(DTPA)、1-羟基-2-吡啶酮；2-吡啶醇-1-氧化物(HOPO)、N-(5-(3-((5-氨基戊基)羟基氨基甲酰基)丙酰胺基)戊基)-3-((5-(N-羟基乙酰胺基)戊基)氨基甲酰基)丙酰基异羟肟酸(DFO)和2-[1,4,7-三氮杂环壬烷-1-基-4,7-双(tBu-酯)]-1,5-戊二酸(NODAGA)。当前公开的主题涵盖的另外的示例性螯合剂包括AAZTA及其衍生物、BAT、BARAC、BPCA、TE2A、CB-TE2A、CB0TE1A1P、CB-TE2P、MM-TE2A、DM TE-2A、CP356、DATA、DBCO、DiAmSar及其衍生物、DIBO、DIMA、DFO、DGO、DOTA及其衍生物(例如，Ac-DOTA、苯并-DOTA、二苯并-DOTA、CB-DO2A、3p-C-DEPA、氧代-DO3A)、DOTMA及其衍生物(例如，苯并-DOTMA)、DTPA及其衍生物(例如，苯并-DTPA、二苯并-DTPA、苯基-DTPA、二苯基-DTPA、苄基-DTPA、二苄基-DTPA、1B4M-DTPA、CHX-A”-DTPA)、EDTA、EGTA、EHPG及其衍生物(例如，5-Cl-EHPG、5-Br-EHPG、5-Me-EHPG、5t-Bu-EHPG、5-sec-Bu-EHPG)、H2dedpa、H4octapa、H2azapa、H5decapa、H6phospa、HBED及其衍生物、SHBED、HEHA、HYNIC、LICAM及其衍生物、MECAM、NODASA、NODAGA、NOPO、NOTA及其衍生物(例如苯并-NOTA)、NETA、PEPA、PCTA、PDTA、TACN-TM、TCMC、TETA及其衍生物(例如，苯并-TETA)、TETMA及其衍生物(例如，苯并-TETMA)、TRAP(PRP9)、TRITA、TTHA及其衍生物。
当前公开的主题的抗体缀合物可以用于修饰给定的生物应答，并且药物部分不应被解释为限于经典的化学治疗剂。例如，药物部分可以是具有所需生物活性的蛋白质或多肽。此类蛋白质可以包含例如酶活性毒素或其活性片段，如相思子毒素、蓖麻毒素A、假单胞菌(pseudomonas)外毒素或白喉毒素；如肿瘤坏死因子(TNF)或干扰素-γ的蛋白质；或生物反应调节剂，例如淋巴因子、白介素-1(IL-1)、白介素-2(IL-2)、白介素-6(IL-6)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或其它生长因子。
用于将此类治疗部分与抗体缀合的技术是众所周知的，参见例如Arnon等人,"Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy",Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy,Reisfeld等人(编辑),第243-56页(AlanR.Liss,Inc.1985)；Hellstrom等人,"Antibodies For Drug Delivery",Controlled DrugDelivery(第2版),Robinson等人(编辑),第623-53页(Marcel Dekker,Inc.1987)；Thorpe,"Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy:A Review",Monoclonal Antibodies'84:Biological And Clinical Applications,Pinchera等人(编辑),第475-506页(1985)；"Analysis,Results,And Future Prospective Of TheTherapeutic Use Of Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy",MonoclonalAntibodies For Cancer Detection And Therapy,Baldwin等人(编辑),第303-16页(Academic Press 1985)，以及Thorpe等人,"The Preparation And CytotoxicProperties Of Antibody-Toxin Conjugates",Immunol.Rev.,62:119-58(1982)。
5.3.7.1示例性免疫缀合物
在某些实施例中，当前公开主题的放射免疫缀合物包含抗DLL3抗体或其抗原结合片段，该抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:201中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:202中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ IDNO:4中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:203中所示的氨基酸序列。在某些实施例中，抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：VH，其包含SEQ ID NO:204中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含SEQ ID NO:205中所示的氨基酸序列。在某些实施例中，抗体或其抗原结合片段被指定为“C8”。在某些实施例中，放射免疫缀合物包含螯合剂。在某些实施例中，螯合剂是N-(5-(3-((5-氨基戊基)羟基氨基甲酰基)丙酰胺基)戊基)-3-((5-(N-羟基乙酰胺基)戊基)氨基甲酰基)丙酰基异羟肟酸(DFO)。在某些实施例中，放射免疫缀合物包含放射性同位素。在某些实施例中，放射性同位素是89Zr放射性同位素。
在某些实施例中，当前公开主题的放射免疫缀合物包含抗DLL3抗体或其抗原结合片段，该抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：VH，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:201中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:202中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含：CDR1，该CDR1包含SEQ IDNO:4中所示的氨基酸序列，CDR2，该CDR2包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列，以及CDR3，该CDR3包含SEQ ID NO:203中所示的氨基酸序列。在某些实施例中，抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：VH，其包含SEQ ID NO:204中所示的氨基酸序列；以及VL，其包含SEQ ID NO:205中所示的氨基酸序列。在某些实施例中，抗体或其抗原结合片段被指定为“C8”。在某些实施例中，放射免疫缀合物包含螯合剂。在某些实施例中，螯合剂是N-(5-(3-((5-氨基戊基)羟基氨基甲酰基)丙酰胺基)戊基)-3-((5-(N-羟基乙酰胺基)戊基)氨基甲酰基)丙酰基异羟肟酸(DFO)。在某些实施例中，放射免疫缀合物包含放射性同位素。在某些实施例中，放射性同位素是177Lu放射性同位素。
5.3.8多特异性分子
当前公开的主题提供了多特异性分子，该多特异性分子包含本文公开的抗DLL3抗体或其片段。当前公开的或其抗原结合片段可以被衍生或连接到一种或多种功能分子，例如一种或多种肽或蛋白质(例如，一种或多种抗体或受体的配体)，以生成与两种或更多种不同结合位点或靶分子结合的多特异性分子。当前公开的抗DLL3抗体或其抗原结合片段实际上可以被衍生或连接到超过一种其它功能分子，以生成与超过两种不同结合位点和/或靶分子结合的多特异性分子。为了产生多特异性分子，当前公开的抗DLL3抗体或其抗原结合片段可以与一种或多种其它结合分子，诸如另一种抗体、抗体片段、肽或结合模拟物功能性连接(例如，通过化学偶联、基因融合、非共价缔合或其它方式)，从而产生多特异性分子。
在某些实施例中，多特异性分子是双特异性分子。在某些实施例中，双特异性分子至少包含针对DLL3的第一结合特异性和针对第二靶表位区的第二结合特异性。第二靶表位区可以是DLL3表位或非DLL3表位，例如不同的抗原。在某些实施例中，多特异性分子包含针对DLL3的第一结合特异性、针对第二靶标的第二结合特异性和针对第三靶标的第三结合特异性。在某些实施例中，第二靶标是在免疫细胞(例如，T细胞或人免疫效应细胞)的表面上表达的抗原。在某些实施例中，多特异性分子能够通过与人免疫效应细胞上的效应抗原特异性结合来募集免疫效应细胞的活性，由此增强效应子功能。在某些实施例中，第三靶标是衰老细胞上表达的抗原。
当前公开的主题的多特异性分子可以通过使用本领域已知的方法缀合组成结合特异性来制备。例如，多特异性分子的每种结合特异性可以单独产生，并且然后彼此缀合。当结合特异性是蛋白质或肽时，多种偶联剂或交联剂可以用于共价缀合。交联剂的非限制性实例包括蛋白质A、碳二亚胺、N-琥珀酰亚胺基-S-乙酰基-硫代乙酸酯(SATA)、5,5'-二硫代双(2-硝基苯甲酸)(DTNB)、邻苯二马来酰亚胺(oPDM)、N-琥珀酰亚胺基-3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯(SPDP)和4-(N-马来酰亚胺甲基)环己烷-1-甲酸磺基琥珀酰亚胺酯(磺基-SMCC)(参见例如，Karpovsky等人(1984)J.Exp.Med.160:1686；Liu,MA等人(1985)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 82:8648)。其他方法包括Paulus(1985)Behring Ins.Mitt.第78期,118-132；Brennan等人(1985)Science 229:81-83)以及Glennie等人(1987)J.Immunol.139:2367-2375)中描述的那些。缀合剂可以是SATA和磺基-SMCC，两者均可从Pierce Chemical Co.(Rockford,IL)获得。
当结合特异性是抗体时，它们可以通过两条重链的C末端铰链区的巯基键合来缀合。在某些实施例中，在缀合之前，铰链区被修饰成含有奇数个巯基残基，优选地一个。
可替代地，两种结合特异性可以在同一载体中编码，并且在同一宿主细胞中表达和组装。在多特异性分子是mAb x mAb、mAb x Fab、Fab x F(ab')2或配体x Fab融合蛋白的情况下，此方法特别有用。
多特异性分子与其特异性靶标的结合可以通过例如酶联免疫吸附测定(ELISA)、放射免疫测定(RIA)、FACS分析、生物测定(例如，生长抑制)、或蛋白质印迹测定来确认。这些测定中的每种测定通常通过采用对目的复合物具有特异性的标记试剂(例如，抗体)来检测特定目的蛋白质-抗体复合物的存在。可替代地，可以使用多种其它免疫测定中的任一种来检测复合物。例如，抗体可以被放射性标记并且用于放射免疫测定(RIA)(参见例如，Weintraub,B.,Principles of Radioimmunoassays,Seventh Training Course onRadioligand Assay Techniques,The Endocrine Society,1986年3月，所述文献通过引用并入本文)。放射性同位素可以通过γ计数器或闪烁计数器或通过放射自显影等方式进行检测。
5.4编码抗体或抗原结合片段的核酸
当前公开的主题提供了编码本文公开的抗DLL3抗体或其抗原结合片段的核酸。
还提供了包括当前公开的核酸的载体。在某些实施例中，载体是表达载体。当前公开的主题进一步提供了包括本文公开的载体的宿主细胞。在某些实施例中，所述宿主细胞是T细胞。
5.5药物组合物和治疗方法
当前公开的主题提供了组合物，该组合物包含当前公开的抗DLL3抗体或其抗原结合片段、当前公开的免疫缀合物或当前公开的多特异性分子。在某些实施例中，组合物是进一步包括药学上可接受的载剂的药物组合物。
当前公开的主题的抗DLL3抗体或其抗原结合片段可以以另外包含药学上可接受的载剂的组合物的形式施用。合适的药学上可接受的载剂包含例如以下中的一种或多种：水、盐水、盐、磷酸盐缓冲盐水、右旋糖、甘油、乙醇等，以及其组合。
药学上可接受的载剂可以进一步包括少量辅助物质，如润湿剂或乳化剂、防腐剂或缓冲剂，其增强结合蛋白的保质期或有效性。如本领域熟知的，可以调配注射剂的组合物，以在施用于哺乳动物后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。
当前公开的主题提供了在疗法中使用本文公开的抗DLL3抗体或其抗原结合片段、免疫缀合物、多特异性分子和组合物的各种方法。当前公开的主题提供了用于治疗或改善受试者的疾病或疾患的方法。在某些实施例中，该方法包括向受试者施用当前公开的抗DLL3抗体或其抗原结合片段、免疫缀合物、多特异性分子或组合物。
在某些实施例中，疾病或疾患与DLL3相关联。在某些实施例中，疾病或疾患与DLL3的过表达相关联。在某些实施例中，疾病或疾患是肿瘤。在某些实施例中，肿瘤是癌症。在某些实施例中，疾病或疾患选自由以下项组成的组：肺神经内分泌肿瘤、肺外神经内分泌癌、黑色素瘤、神经内分泌前列腺癌、乳腺癌、胃肠道神经内分泌肿瘤、胰腺癌、甲状腺髓样癌、小细胞膀胱癌、卵巢小细胞癌、低级别胶质瘤、胶质母细胞瘤和神经母细胞瘤。在某些实施例中，肺神经内分泌肿瘤选自由以下项组成的组：肺神经内分泌癌(包括典型类癌肿瘤和非典型类癌肿瘤)、大细胞神经内分泌癌(LCNEC)和小细胞肺癌。在某些实施例中，黑色素瘤是葡萄膜黑色素瘤。在某些实施例中，乳腺癌是三阴性乳腺癌。
当前公开的抗DLL3抗体或其抗原结合片段、免疫缀合物、多特异性分子或组合物可以与可用于治疗与DLL3相关联的疾病或疾患的其他治疗剂联合使用。例如，当前公开的抗DLL3抗体或其抗原结合片段、免疫缀合物、多特异性分子或组合物可以与至少一种另外的治疗剂单独、顺序或同时施用，或者与至少一种额外的治疗剂缀合。另外的治疗剂的非限制性实例包括海洋来源的化合物(例如，尾海兔素10、澳瑞他汀、他西多汀、尾海兔素15或其变体、单甲基澳瑞他汀E(MNIAE)、单甲基澳瑞他汀F(MNIAF))(参见Newman&Cragg,MarDrugs.2017年4月；15(4):99)、长春花药剂、抗雌激素药物、芳香酶抑制剂、卵巢抑制剂、VEGF/VEGFR抑制剂、PARP抑制剂、抑制细胞生长的生物碱、细胞毒性抗生素、抗代谢药、内分泌/激素药剂、双磷酸盐疗法药剂和靶向生物疗法药剂(例如，描述于US 6306832、WO2012007137、WO 2005000889、WO 2010096603等中的治疗性肽)、烷基化剂、烷基磺酸酯、鹅膏蕈碱、氮杂环丙烷类、乙烯亚胺类和甲基戊胺类、多聚乙酰类、喜树碱、苔藓抑素、卡利士他汀、CC-1065、克瑞托欣、尾海兔素、多卡米星、艾榴素、水鬼蕉碱、沙克迪因、海绵素、氮芥、抗生素、烯二炔类抗生素、dynemicin、双膦酸盐、埃斯波霉素、色素蛋白烯二炔抗生素发色团、阿克拉霉素类、放线菌素、安曲霉素、偶氮丝氨酸、博莱霉素、放线菌素、卡拉宾辛、洋红霉素、嗜癌霉素、色霉素类、更生霉素、柔红霉素、地托比星、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、ADRIAMYCIN*)多柔比星、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素、博地霉素、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑菌素、链脲菌素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢物、叶酸类似物、嘌呤类似物、雄激素、抗肾上腺素、叶酸补充剂诸如弗林酸、醋葡醛内酯、醛磷酰胺糖苷、氨基乙酰丙酸、恩尿嘧啶、安吖啶、贝斯布希、比生群、依达曲沙、迪夫法明、秋水仙胺、地吖醌、艾夫尼辛、依利乙铵、埃博霉素、依托格鲁、硝酸镓、羟基脲、香菇多糖、氯尼达明、美坦生类化合物、米托胍腙、米托蒽醌、莫丹摩尔、尼特林、喷司他丁、蛋氨氮芥、吡柔比星、洛索蒽醌、鬼臼酸、2-乙基肼、丙卡巴肼、PSK多糖复合物(JHS Natural Products,Eugene,OR)、雷佐生；根霉素；西佐喃；锗螺胺；细交链孢菌酮酸；三亚胺醌；2,2',2”-三氯三乙胺；单端孢霉烯类(尤其是T-2毒素、维拉库林A、杆孢菌素A和蛇形菌素)；乌拉坦；长春地辛；维罗非尼；达卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；卡西托欣；阿拉伯糖苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替派；紫杉烷类；苯丁酸氮芥；GEMZAR'吉西他滨；6-硫代鸟嘌呤；巯嘌呤；氨甲喋呤；铂类似物；长春碱；铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱、长春瑞滨；诺消灵；替尼泊苷；依达曲沙；柔红霉素；氨基蝶呤；希罗达；伊班膦酸盐；伊立替康(Camptosar,CPT-11)；拓扑异构酶抑制剂RFS2000；二氟甲基鸟氨酸；维甲酸；卡培他滨；康普瑞汀；甲酰四氢叶酸；奥沙利铂；PKC-α、Raf、H-Ras、EGFR和VEGF-A的抑制剂(其减少细胞增殖)，以及上述中任一者的药学上可接受的盐或溶剂化物、酸或衍生物。在一些实施例中，至少一种另外的治疗剂是化学治疗剂。特定化学治疗剂包括但不限于环磷酰胺、氟尿嘧啶(或5-氟尿嘧啶或5-FU)、甲氨蝶呤、依达蝶呤(10-乙基-10-脱氧氨基蝶呤)、噻替帕、卡铂、顺铂、紫杉烷、紫杉醇、蛋白结合紫杉醇、多西他赛、长春瑞滨、他莫昔芬、雷洛昔芬、托瑞米芬、富韦司琼、吉西他滨、伊立替康、异沙比隆、替莫唑胺、拓扑替康、长春新碱、长春碱、艾瑞布林、突变霉素、卡培他滨、阿那曲唑、依西美坦、来曲唑、亮丙瑞林、阿巴瑞克、布舍瑞林、戈舍瑞林、醋酸甲地孕酮、利塞膦酸盐、帕米膦酸盐、伊班膦酸盐、阿仑膦酸盐、地诺单抗、唑来膦酸盐、曲妥珠单抗、泰立沙、蒽环类药物(例如，柔红霉素和多柔比星))、贝伐单抗、奥沙利铂、美法仑、依托泊苷、氮芥、博来霉素、微管毒物、番荔枝内酯、澳瑞他汀、美登木素生物碱、tubulysins、加利车霉素、倍癌霉素、苯二氮卓类和喜树碱类。
可以与当前公开的抗DLL3抗体或其抗原结合片段、免疫缀合物、多特异性分子或组合物一起使用的其他相容的抗癌剂包含商业或临床上可获得的化合物，诸如厄洛替尼(Genentech/OSIPharm.)、多西他赛(/>Sanofi-Aventis)、5-FU(氟尿嘧啶、5-氟尿嘧啶，CAS号51-21-8)、PD-0325901(CAS号391210-10-9，Pfizer)、顺铂(顺氨氯铂(II)，CAS号15663-27-1)、卡铂(CAS号41575-94-4)、紫杉醇(/>Bristol-MyersSquibb Oncology,Princeton,N.J.)、曲妥珠单抗(/>Genentech)、替莫唑胺(4-甲基-5-氧代-2,3,4,6,8-五氮杂双环[4.3.0]壬-2,7,9-三烯-9-甲酰胺，CAS号85622-93-1，/>Schering Plough)、他莫昔芬((Z)-2-[4-(1,2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]-N,N-二甲基乙胺，/>)和多柔比星/>另外的商业或临床可获得用的抗癌剂包括硼替佐米(Millennium Pharm.)、索坦(/>SU11248,Pfizer)、来曲唑(Novartis)、甲磺酸伊马替尼(/>Novartis)、XL-518(Mek抑制剂，Exelixis，WO 2007/044515)、ARRY-886(Mek抑制剂，AZD6244，Array BioPharma，AstraZeneca)、SF-1126(PI3K抑制剂，Semafore Pharmaceuticals)、BEZ-235(PI3K抑制剂，Novartis)、XL-147(PI3K抑制剂，Exelixis)、PTK787/ZK 222584(Novartis)、氟维司群(Astra7eneca)、甲酰四氢叶酸(亚叶酸)、雷帕霉素(西罗莫司，Wyeth)、拉帕替尼(/>GSK572016,Glaxo Smith Kline)、洛那法尼(SARAS ARTM,SCH 66336,Schering Plough)、索拉非尼(/>BAY43-9006,BayerLabs)、吉非替尼(/>Astra7eneca)、伊立替康(/>CPT-11,Pfizer)、替比法尼(ZARNESTRATM,Johnson&Johnson)、ABRAXANETM(不含氢化蓖麻油)、白蛋白工程化的紫杉醇纳米颗粒配制品(American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,II)、凡德他尼(rINN,ZD6474,/>阿斯利康)、苯丁酸氮芥、AG1478、AG1571(SU 5271；Sugen)、西罗莫司(/>Wyeth)、帕唑帕尼(GlaxoSmithKline)、环磷酰胺(/>Telik)、噻替帕和环磷酰胺/> 长春瑞滨/>卡培他滨(/>Roche)、他莫昔芬(包括/>他莫昔芬柠檬酸盐，(托瑞米芬柠檬酸盐))、/>(甲地孕酮乙酸盐)、/>(依西美坦；Pfizer)、福美司坦、法屈唑、/>(伏罗唑)、/>和/>(阿那曲唑；阿斯利康)；达拉非米(/>GlaxoSmithKline)；达沙替尼(Bristol-Myers Squibb)；曲美替尼(/>GlaxoSmithKline)；尼罗替尼(/>Novartis)、曲沙他滨(1,3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；反义寡核苷酸，核酶，诸如VEGF表达抑制剂和HER2表达抑制剂；疫苗，/>rIL-2；拓扑异构酶1抑制剂；/>rrnRH；长春瑞滨和埃斯培拉霉素，以及上述中任一者的药学上可接受的盐、酸和衍生物。
当前公开的抗DLL3抗体或其抗原结合片段、免疫缀合物、多特异性分子或组合物可以任选地作为单次推注施用于有此需要的受试者。可替代地，给药方案可以包括在肿瘤出现之后的不同时间进行多次施用。可以通过任何合适的途径进行施用，包含口服、鼻内、肠胃外(静脉内、肌肉内、腹膜内或皮下)、直肠、颅内、肿瘤内、鞘内或局部施用。施用包括自我施用和由另一个人施用。还应了解，如所描述的各种治疗医学病状的模式旨在表示“基本的”，其包含完全的治疗但也包含次于其的治疗，并且其中实现了一些生物学或医学相关的结果。
在某些实施例中，当前公开的抗DLL3抗体或其抗原结合片段、免疫缀合物、多特异性分子或包含药物制剂的组合物可以以一个或多个剂量施用于有此需要的受试者。可以调整剂量方案以提供期望的应答(例如，治疗应答)。
典型地，足以实现治疗效果的当前公开的抗DLL3抗体或其抗原结合片段、免疫缀合物、多特异性分子或组合物的有效量的范围为约0.000001mg/千克体重/天至约10,000mg/千克体重/天。典型地，剂量范围为约0.0001mg/千克体重/天至约100mg/千克体重/天。为了施用抗DLL3抗体，剂量的范围为每周、两周或三周约0.0001至100mg/kg受试者体重，并且更通常为0.01至5mg/kg受试者体重。例如，剂量可以是1mg/kg体重或10mg/kg体重/周、两周或三周或者处于1至10mg/kg/周、两周或三周的范围内。在某些实施例中，抗体的单剂量范围为每kg体重0.1至10,000微克。在某些实施例中，抗体在载剂中的浓度范围为0.2至2000微克/递送毫升。示例性治疗方案需要每两周一次或每月一次或每3至6个月一次施用。抗DLL3抗体可以在多种场合下施用。单一剂量之间的间隔可以是每小时、每天、每周、每月或每年。如通过测量受试者体内的抗体的血液水平所指示的，间隔也可以是不规律的。在一些方法中，调整剂量以在受试者体内实现约20μg/mL至约125μg/mL、100μg/mL至约150μg/mL、约125μg/mL至约175μg/mL或约150μg/mL至约200μg/mL的血清抗体浓度。
可替代地，抗DLL3抗体可以作为缓释制剂施用，在这种情况下要求较低频率地施用。剂量和频率根据抗体在受试者体内的半衰期而变化。施用的剂量和频率可以根据治疗是预防性的还是治疗性的而变化。在预防性应用中，相对较低剂量在长时间段内以相对不频繁的间隔施用。在治疗性应用中，有时要求相对短的间隔下相对高的剂量，直到疾病进展减少或终止或者直到受试者示出疾病症状的部分或完全改善。此后，可以对患者施用预防方案。
当前公开的抗DLL3抗体或其抗原结合片段可以掺入适合施用的药物组合物中。药物组合物通常包含呈适于施用于受试者的形式的重组或基本上纯化的抗体和药学上可接受的载剂。药学上可接受的载体部分地由所施用的特定组合物以及用于施用该组合物的特定方法确定。因此，存在多种适合施用抗体组合物的药物组合物制剂。药物组合物可以被调配为无菌、基本等渗并且完全符合美国食品和药物管理局的所有良好生产规范(GMP)规定。
术语“药学上可接受的”、“生理上可耐受的”及其语法变化在指代组合物、载剂、稀释剂和试剂时可互换使用，并且表示物质能够对受试者施用或在受试者上施用而不会产生不期望的其程度会阻止组合物施用的生理作用。例如，“药学上可接受的赋形剂”意指可用于制备通常是安全的、无毒的且理想的药物组合物的赋形剂，并且包括对于兽医使用以及人类药用可接受的赋形剂。此类赋形剂可以是固体、液体、半固体，或在气溶胶组合物的情况下，可以是气体。术语“药学上可接受的盐和酯”意指药学上可接受的并具有期望药理学性质的盐和酯。此类盐包含在组合物中存在的酸性质子能够与无机或有机碱反应的情况下可以形成的盐。合适的无机盐包括与碱金属，例如，钠和钾、镁、钙和铝一起形成的盐。合适的有机盐包括与有机碱，诸如胺碱，例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等一起形成的有机盐。此类盐还包括与无机酸(例如，盐酸和氢溴酸)和有机酸(例如，乙酸、柠檬酸、马来酸以及烷烃和芳烃磺酸，诸如甲磺酸和苯磺酸)一起形成的酸加成盐。药学上可接受的酯包括由抗DLL3抗体中存在的羧基、磺酰氧基和膦氧基基团形成的酯，例如，C1-6烷基酯。当存在两个酸性基团时，药学上可接受的盐或酯可以是单酸-单盐或酯或者二盐或酯；并且类似地，当存在超过两个酸性基团时，此类基团中的一些或全部可以被盐化或酯化。本技术中命名的抗DLL3抗体可以以未盐化或未酯化的形式存在，或以盐化和/或酯化的形式存在，并且此类抗DLL3抗体的命名旨在包括原始的(未盐化和未酯化的)化合物及其药学上可接受的盐和酯两者。
本技术的药物组合物被调配成与其预期和/或适当施用途径相容。当前公开的抗DLL3抗体或其抗原结合片段或组合物可以通过肠胃外、局部、静脉内、口服、皮下、动脉内、皮内、经皮、直肠、颅内、鞘内、腹膜内、鼻内或肌内途径或作为吸入剂施用。
本发明技术的抗体可以以贮库注射剂或植入制剂的形式施用，该贮库注射剂或植入制剂可以以此类方式调配以允许活性成分的持久或脉动释放。口服组合物通常包含惰性稀释剂或可食用载体。口服组合物可以被包封在明胶胶囊中或被压制成片剂。出于口服治疗性施用的目的，可以将抗DLL3抗体与赋形剂一起掺入并且以片剂、锭剂或胶囊的形式使用。口服组合物还可以使用适用作漱口水的流体载剂制备，其中流体载剂中的化合物口服施用并且漱口并吐掉或吞咽。可以包括药学上相容的结合化合物和/或佐剂材料作为组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等可以含有以下成分中的任何成分或者具有类似性质的化合物：粘合剂，如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，如淀粉或乳糖；崩解化合物，如海藻酸、羧甲基淀粉钠或玉米淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁或氢化植物油；助流剂，如胶体二氧化硅；甜味化合物，如蔗糖或糖精；或调味化合物，如薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。
对于通过吸入施用，可以将抗DLL3抗体以气溶胶喷雾的形式从含有合适的推进剂(例如，气体，诸如二氧化碳)的加压容器或分配器或者喷雾器中递送。
全身施用还可以通过经粘膜或经皮方式进行。对于经粘膜或经皮施用，在调配物中使用适合于待渗透的屏障的渗透剂。此类渗透剂通常是本领域中已知的，并且对于经粘膜施用，包括例如洗涤剂、胆盐和梭链孢酸衍生物。经粘膜施用可以通过使用鼻喷雾或栓剂实现。如本领域中通常已知，对于经皮施用，将抗DLL3抗体调配成软膏、药膏、凝胶或乳膏。
抗DLL3抗体也可以制备成呈用于直肠递送的栓剂(例如，用常规的栓剂基质，诸如可可脂和其它甘油酯)或保留灌肠剂形式的药物组合物。
在某些实施例中，抗DLL3抗体与保护抗DLL3抗体免于从体内快速消除的载剂一起制备，诸如控释制剂，包括植入物和微囊化的递送系统。可以使用可生物降解的生物相容的聚合物，如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原蛋白、聚原酸酯和聚乳酸。用于制备此类调配物的方法对本领域技术人员而言是显而易见的。
5.6诊断和预后方法
当前公开的抗DLL3抗体、其抗原结合片段、多特异性分子以及编码其的核酸可以用于诊断和预后应用，以及用作用于检测生物学样品、细胞、组织或血液样品中的DLL3的研究工具。当前公开的主题提供了用于检测细胞、组织或血液样品中的DLL3的方法。在某些实施例中，该方法包括：使细胞、组织或血液样品与本文公开的抗体、其抗原结合片段或多特异性分子接触，其中抗体、其抗原结合片段或多特异性分子包含可检测标记；以及通过测量与细胞或组织相关联的可检测标记的量来确定与细胞、组织或血液样品结合的经标记的抗体、其抗原结合片段或多特异性分子的量，其中所结合的抗体、其抗原结合片段或多特异性分子的量指示细胞、组织或血液样品中的DLL3的量。细胞或组织可以是任何细胞或组织，包括任何正常、健康或癌细胞和组织。在某些实施例中，血液样品是外周血样品。
当前公开的主题提供了用于在体内检测受试者的疾病或与DLL3相关联的疾病的方法。在某些实施例中，该方法包括(a)向受试者施用有效量的当前公开的抗DLL3抗体或其抗原结合片段，其被配置为定位于表达DLL3的疾病或疾患并且被放射性同位素标记；以及(b)通过检测抗体发射的高于参考值的放射性水平来检测受试者中疾病或疾患的存在。在某些实施例中，参考值表示为每克注射剂量(％ID/g)。参考值可以通过测量存在于正常/对照组织中的放射性水平，以及计算存在于正常/对照组织中的平均放射性水平±标准偏差来计算。在某些实施例中，疾病/疾患与正常组织之间的放射性水平比率为约2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、15:1、20:1、25:1、30:1、35:1、40:1、45:1、50:1、55:1、60:1、65:1、70:1、75:1、80:1、85:1、90:1、95:1或100:1。
在某些实施例中，受试者被诊断患有或怀疑患有与DLL3相关联的疾病或疾患。由抗体发射的放射性水平可以使用正电子发射断层扫描或单光子发射计算机断层扫描检测。
当前公开的抗DLL3抗体或其抗原结合片段可以用于本领域已知的与DLL3多肽的定位和/或定量相关的方法中(例如，用于测量适当生理样品中DLL3蛋白的水平、用于诊断方法、用于多肽成像等)。当前公开的抗DLL3抗体或其抗原结合片段可以用于通过标准技术诸如亲和色谱法或免疫沉淀来分离DLL3多肽。当前公开的抗DLL3抗体或其抗原结合片段可以促进来自生物学样品(例如，哺乳动物血清或细胞)的天然免疫反应性
DLL3蛋白的纯化，以及在宿主系统中表达的重组产生的免疫反应性DLL3蛋白的纯化。此外，本技术的抗DLL3抗体可以用于检测免疫反应性DLL3蛋白(例如，在血浆、细胞裂解物或细胞上清液中)，以评估免疫反应性多肽的丰度和表达模式。作为临床测试程序的一部分，当前公开的抗DLL3抗体或其抗原结合片段可以用于诊断性监测组织中的免疫反应性DLL3蛋白水平，以例如确定给定治疗方案的功效。如上所述，可以通过将当前公开的抗DLL3抗体或其抗原结合片段与可检测物质偶联(即，物理连接)来促进检测。
用于检测生物学样品中免疫反应性DLL3蛋白的存在或不存在的示例性方法包括使来自受试者的生物学样品与当前公开的抗DLL3抗体或其抗原结合片段接触，其中在生物学样品中检测到免疫反应性DLL3蛋白的存在。检测可以通过与抗体连接的可检测标记来完成。
关于抗DLL3抗体或其抗原结合片段的术语“标记的”旨在涵盖通过将可检测物质与抗体偶联(即，物理连接)来直接标记抗体，以及通过与另一种直接标记的化合物诸如二级抗体的反应性来间接标记抗体。间接标记的实例包含使用荧光标记的次级抗体检测初级抗体，以及用生物素对DNA探针进行末端标记，从而可以用荧光标记的链霉亲和素进行检测。
在某些实施例中，当前公开的抗DLL3抗体或其抗原结合片段与一种或多种可检测标记缀合。对于此类用途，当前公开的抗DLL3抗体或其抗原结合片段可以通过显色、酶促、放射性同位素、同位素、荧光、毒性、化学发光、核磁共振造影剂或其它标记的共价或非共价连接可检测地标记。
合适的显色标记的实例包含二氨基联苯胺和4-羟基偶氮-苯-2-羧酸。合适的酶标记的实例包括苹果酸脱氢酶、葡萄球菌核酸酶、A-5-类固醇异构酶、酵母醇脱氢酶、a-甘油磷酸酯脱氢酶、磷酸丙糖异构酶、过氧化物酶、碱性磷酸酶、天冬酰胺酶、葡萄糖氧化酶、r3-半乳糖苷酶、核糖核酸酶、脲酶、过氧化氢酶、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、葡糖淀粉酶和乙酰胆碱酯酶。
合适的放射性同位素标记的实例包括3H、111IN、125I 131I 32P、35S、14C、51Cr、57To、58Co、59Fe、75Se、152Eu、90Y、67Cu、217Cci、211At、212Pb、47Se、109Pd等。在其中使用体内成像的示例性同位素中，因为它避免了肝脏对125I或131I标记的DLL3结合抗体脱卤的问题。此外，该同位素具有更利于成像的γ发射能量。例如，与具有1-(对-异硫氰酸根合苄基)-DPTA的单克隆抗体偶联的'In在非肿瘤组织(特别是肝脏)中展现出很少的吸收，并增强了肿瘤定位的特异性。合适的非放射性同位素标记的实例包括157Gd、55Mn、162Dy、52Tr和56Fe。
合适的荧光标记的实例包括152Eu标记、荧光素标记、异硫氰酸标记、罗丹明标记、藻红蛋白标记、藻蓝蛋白标记、别藻蓝蛋白标记、绿色荧光蛋白(GFP)标记、邻苯二甲醛标记和荧光胺标记。合适的毒素标记的实例包含白喉毒素、蓖麻毒素和霍乱毒素。
化学发光标记的实例包含鲁米诺标记、异鲁米诺标记、芳香族吖锭酯标记、咪唑标记、吖锭盐标记、草酸酯标记、荧光素标记、荧光素酶标记以及水母发光蛋白标记。核磁共振造影剂的实例包含重金属核，例如Gd、Mn和铁。
当前公开的检测方法可用于在体外以及体内检测生物学样品中的免疫反应性DLL3蛋白。用于检测免疫反应性DLL3蛋白的体外技术的非限制性实例包括酶联免疫吸附测定(ELISA)、Western印迹、免疫沉淀、放射免疫测定和免疫荧光。此外，用于检测免疫反应性DLL3蛋白的体内技术包括将标记的抗DLL3抗体或其抗原结合片段引入到受试者体内。例如，抗DLL3抗体或其抗原结合片段可以用放射性标志物标记，该放射性标志物在受试者中的存在和位置可以通过标准成像技术来检测。在某些实施例中，生物学样品包含来自测试受试者的DLL3蛋白分子。
当前公开的抗DLL3抗体或其抗原结合片段可以用于使用基于抗体的技术测定生物学样品(例如，人血浆)中的免疫反应性DLL3蛋白水平。例如，可以用经典的免疫组织学方法研究组织中的蛋白质表达。可用于检测蛋白质基因表达的其它基于抗体的方法包含免疫测定，如酶联免疫吸附测定(ELISA)和放射免疫测定(RIA)。合适的抗体测定标记是本领域已知的并且包括酶标记，诸如葡萄糖氧化酶，和放射性同位素或其他放射性试剂，诸如(125I、121I、131I)、碳(14C)、硫(35S)、氚(3H)、铟(111In)和锝(99mTc)，以及荧光标记，诸如荧光素、罗丹明和绿色荧光蛋白(GFP)，以及生物素。
除了测定生物学样品中的免疫反应性DLL3蛋白水平之外，当前公开的抗DLL3抗体或其抗原结合片段还可以用于DLL3的体内成像。可用于此方法的抗体包含那些可通过X射线照相术、NMR或ESR检测的抗体。对于X射线照相术，合适的标记包含放射性同位素，如钡或铯，该放射性同位素发出可检测的辐射但是不会对受试者造成明显的伤害。NMR和ESR的合适标志物包括具有可检测特性自旋的标志物，诸如氘，该标志物可以通过标记相关scFv克隆的营养物而掺入到抗DLL3抗体中。
将用适当的可检测成像部分(诸如放射性同位素(例如，131I、111IN、99mTc、18F、89Zr)、不透射线物质或可通过核磁共振检测的材料)标记的当前公开的抗DLL3抗体或其抗原结合片段引入(例如，肠胃外、皮下或腹膜内)受试者体内。应在本领域中理解，受试者的大小和所使用的成像系统将决定需要产生诊断图像的成像部分的数量。在放射性同位素部分的情况下，对于人受试者，注射的放射性的量通常在99mTc的约5毫居里至20毫居里的范围内。然后，标记的抗DLL3抗体或其抗原结合片段将在含有特定靶多肽的细胞位置处累积。例如，标记的抗DLL3抗体或其抗原结合片段将在受试者体内在DLL3蛋白所定位于的细胞和组织中累积。
因此，当前公开的主题提供了医学病症的诊断方法。在某些实施例中，该方法包括：(a)通过测量当前公开的抗DLL3抗体或其抗原结合片段在个体的细胞或体液中的结合来测定免疫反应性DLL3蛋白的表达；以及(b)将样品中存在的免疫反应性DLL3蛋白的量与标准参考进行比较，其中与标准相比，免疫反应性DLL3蛋白水平的增加或减少指示医学病症。
此外，当前公开的抗DLL3抗体或其抗原结合片段可以用于从样品中纯化免疫反应性DLL3蛋白。在某些实施例中，抗体被固定在固体支持物上。此类固体支持物的非限制性实例包括塑料诸如聚碳酸酯、复合碳水化合物诸如琼脂糖和琼脂糖凝胶、丙烯酸树脂以及诸如聚丙烯酰胺和乳胶珠粒。用于将抗体与此类固体支持物偶联的技术是本领域众所周知的。
将抗原与抗体-支持物基质结合的最简单的方法是将珠粒收集在柱中，并且使抗原溶液沿柱向下流动。这种方法的效率取决于固定抗体与抗原之间的接触时间，该接触时间可以通过使用低流动速率来延长。当抗原流过时，固定化抗体会捕获所述抗原。可替代地，可以通过将抗原溶液与支持物(例如，珠粒)混合并旋转浆料来使抗原与抗体-支持物基质接触，从而使抗原与固定抗体之间最大程度地接触。结合反应已经完成后，将浆料传送到收集珠粒的柱中。使用合适的洗涤缓冲液洗涤珠粒，并且然后洗脱纯的或基本上纯的抗原。
所关注的抗体或多肽可以与如珠粒等固体支持物缀合。另外，如果需要的话，如珠粒等第一固体支持物也可以通过任何合适的方式与第二固体支持物缀合，该第二固体支持物可以是第二珠粒或其它支持物，包含本文所公开的用于使多肽与支持物缀合的那些。因此，本文所公开的关于多肽与固体支持物缀合的任何缀合方法和方式也可以应用于第一支持物与第二支持物的缀合，其中第一固体支持物和第二固体支持物可以相同或不同。
用于使多肽与固体支持物缀合的适当的接头(其可以为交联剂)包含可以与存在于支持物表面的官能团、或与多肽或与两者反应的多种药剂。可用作交联剂的试剂包含同双官能试剂，并且具体地异双官能试剂。有用的双官能交联剂包括但不限于N-SIAB、二马来酰亚胺、DTNB、N-SATA、N-SPDP、SMCC和6-HYNIC。可以选择交联剂以在多肽与固体支持物之间提供可选择性裂解的键。例如，光不稳定交联剂，如3-氨基-(2-硝基苯基)丙酸可以用作从固体支持物裂解多肽的方式。(Brown等人,Mol.Divers,第4-12页(1995)；Rothschild等人,Nucl.Acids Res.,24:351-66(1996)；以及美国专利号5,643,722)。其它交联剂在本领域是众所周知的。(参见例如，Wong(1991)，同上；和Hermanson(1996)，同上)。
抗体或多肽可以通过羧基官能化珠粒与多肽的氨基末端之间形成的共价酰胺键，或者相反地，通过氨基官能化珠粒与多肽的羧基末端之间形成的共价酰胺键固定在如珠粒等固体支持物上。另外，双官能三苯甲基接头可以通过树脂上的氨基基团或羧基基团经由氨基树脂连接到支持物，例如连接到诸如Wang树脂的树脂上的4-硝基苯基活性酯。使用双官能三苯甲基方法，固体支持物可能需要用如甲酸或三氟乙酸等挥发性酸处理，以确保多肽被裂解并且可以被去除。在此类情况下，多肽可以作为无珠粒膜片沉积在固体支持物的孔底部或固体支持物的平坦表面上。添加基质溶液之后，多肽可以被解吸到MS中。
疏水性三苯甲基接头也可以通过使用挥发性酸或适当的基质溶液，例如，含有3-HPA的基质溶液，从多肽裂解氨基连接的三苯甲基基团而用作酸不稳定接头。酸不稳定性也可以改变。例如，三苯甲基、单甲氧基三苯甲基、二甲氧基三苯甲基或三甲氧基三苯甲基可以被改变为多肽的合适的对取代的或更多酸不稳定的三苯甲基胺衍生物，即可以制备多肽的三苯甲基醚和三苯甲基胺键。因此，可以例如通过在酸性条件下(如果需要的话，包括在典型的MS条件下，其中基质(诸如3-HPA)充当酸)破坏疏水性吸引力或通过裂解三苯甲基醚或三苯甲基胺键而从疏水接头中去除多肽。
可正交裂解的接头还可以用于将第一固体支持物(例如，珠粒)与第二固体支持物结合，或者用于将所关注的多肽与固体支持物结合。使用此类接头，第一固体支持物(例如，珠粒)可以从第二固体支持物选择性地裂解，而不从支持物裂解多肽；接着可以稍后从珠粒裂解多肽。例如，可以使用如DTT等还原剂裂解的二硫键接头可以用于将珠粒与第二固体支持物结合，并且酸可裂解的双官能三苯甲基可以用于将多肽固定到支持物。根据需要，可以首先裂解多肽与固体支持物的连接，而例如使第一支持物与第二支持物之间的连接保持完整。三苯甲基接头可以提供共价或疏水缀合，并且无论缀合的性质如何，三苯甲基在酸性条件下都容易裂解。
例如，珠粒可以通过连接基团与第二支持物结合，该连接基团可以被选择为具有使得珠粒与固体支持物的高密度结合，或多肽与珠粒的高密度结合得以促进的长度和化学性质。此类连接基团可以具有例如“树状”结构，从而在固体支持物上的每个连接位点提供多个官能团。此类连接基团的实例包括聚赖氨酸、聚谷氨酸、季戊四醇和三-羟基-氨基甲烷。
非共价结合缔合。通过非共价相互作用，抗体或多肽可以与固体支持物缀合，或者第一固体支持物也可以与第二固体支持物缀合。例如，由能够被磁化的铁磁材料制成的磁珠粒可以被吸引到磁性固体支持物上，并且可以通过去除磁场而从支持物上释放。可替代地，固体支持物可以被提供有离子或疏水部分，这可以允许离子或疏水部分分别与多肽(例如，含有连接的三苯甲基基团的多肽)相互作用或与具有疏水特性的第二固体支持物相互作用。
固体支持物也可以被提供有特异性结合对的成员，并且因此可以与多肽或含有互补结合部分的第二固体支持物缀合。例如，涂覆有亲和素或链霉亲和素的珠粒可以结合到其中掺入生物素部分的多肽，或结合到涂覆有生物素或生物素衍生物如亚氨基生物素的第二固体支持物。
应认识到，本文所公开的或本领域另外已知的任何结合成员都可以逆转。因此，生物素可以例如掺入到多肽或固体支持物中，并且相反，亲和素或其它生物素结合部分将分别掺入到支持物或多肽中。设想用于本文的其它特异性结合对包含但不限于激素及其受体、酶及其底物、核苷酸序列及其互补序列、抗体及与其特异性相互作用的抗原，以及本领域技术人员已知的其它此类对。
当前公开的抗DLL3抗体或其抗原结合片段可用于诊断方法。因此，当前公开的主题提供了使用当前公开的抗DLL3抗体或其抗原结合片段来诊断受试者中的DLL3活性的方法。可以选择当前公开的抗DLL3抗体或其抗原结合片段，使得其对DLL3多肽具有任何水平的表位结合特异性和高结合亲和力。
当前公开的抗DLL3抗体或其抗原结合片段可以用于以多种标准测定形式检测免疫反应性DLL3蛋白。此类形式包含免疫沉淀、蛋白质印迹、ELISA、放射免疫测定和免疫测定。生物样品可以从受试者的任何组织或体液中获得。在某些实施例中，受试者处于癌症的早期阶段。在某些实施例中，癌症的早期阶段由从受试者中获得的样品中的DLL3蛋白的水平或表达模式确定。在某些实施例中，样品选自由以下组成的组：尿液、血液、血清、血浆、唾液、羊水、脑脊液(CSF)和活检的身体组织。
免疫测定或夹心测定是本发明技术的诊断方法的一种形式。此类测定使用一种抗体，例如固定至固相的抗DLL3抗体或抗DLL3抗体群体，以及溶液中的另一种抗DLL3抗体或抗DLL3抗体群体。通常，溶液抗DLL3抗体或抗DLL3抗体群体被标记。如果使用抗体群体，则所述群体可以含有与靶多肽内的不同表位特异性结合的抗体。因此，相同的群体可以用于固相和溶液抗体两者。如果使用抗DLL3单克隆抗体，则具有不同结合特异性的第一和第二DLL3单克隆抗体用于固相和溶液相。固相(也称为“捕获”)和溶液(也称为“检测”)抗体可以按任一顺序或同时与靶抗原接触。如果首先接触固相抗体，则所述测定被称为正向测定。相反地，如果首先接触溶液抗体，则所述测定被称为反向测定。如果靶标同时与两种抗体接触，则所述测定被称为同时测定。在使DLL3蛋白与抗DLL3抗体接触之后，将样品孵育，持续通常约10分钟到约24小时不等，并且通常约1小时的时段。然后进行洗涤步骤，以去除样品中不与用作诊断试剂的抗DLL3抗体特异性地结合的组分。当固相和溶液抗体在单独的步骤中结合时，可以在任一个或两个结合步骤之后执行洗涤。洗涤之后，通常通过检测借助于标记的溶液抗体的结合而与固相连接的标记来对结合进行定量。通常，对于给定的抗体对或抗体群体以及给定的反应条件，从含有已知浓度的靶抗原的样品中制备校准曲线。然后通过从校准曲线(即，标准曲线)中插值读取被测样品中的免疫反应性DLL3蛋白的浓度。可以通过平衡时结合的标记的溶液抗体的量或通过在达到平衡之前的一系列时间点对结合的标记溶液抗体的动力学测量来测量分析物。此类曲线的斜率是样品中的DLL3蛋白浓度的量度。
用于上述方法的合适支持物包括例如硝化纤维素膜、尼龙膜和衍生化尼龙膜，以及颗粒，诸如琼脂糖、葡聚糖基凝胶、试纸、微粒、微球、磁性颗粒、试管、微量滴定孔、SEPHADEXTM(Amersham Pharmacia Biotech,Piscataway N.J.)等。可以通过吸收或共价连接来进行固定。任选地，抗DLL3抗体可以与诸如生物素的接头分子接合，以与诸如亲和素的表面结合接头连接。
在某些实施例中，当前公开的抗DLL3抗体或其抗原结合片段与诊断剂缀合。诊断剂可以包括放射性或非放射性标记、造影剂(如用于磁共振成像、计算机断层扫描或超声)，并且放射性标记可以是γ发射同位素、β发射同位素、α发射同位素、俄歇电子发射同位素、或正电子发射同位素。诊断剂是与抗体部分(即抗体或抗体片段或亚片段)缀合施用的分子，并且通过定位包含抗原的细胞可用于诊断或检测疾病。
有用的诊断剂包括但不限于放射性同位素、染料(诸如具有生物素-链霉亲和素复合物)、造影剂、荧光化合物或分子以及用于磁共振成像(MRI)的增强剂(例如，顺磁性离子)。在某些实施例中，诊断剂选自由以下项组成的组：放射性同位素、用于磁共振成像的增强剂和荧光化合物。可以使用标准化学将螯合剂与当前公开的抗DLL3抗体或其抗原结合片段偶联。螯合物通常通过基团与抗体连接，所述基团能够在免疫反应性损失最小并且聚集和/或内部交联最小的情况下与分子形成键。
5.7试剂盒
当前公开的主题提供了用于治疗或改善疾病或疾患，和/或检测DLL3的试剂盒。在某些实施例中，试剂盒包括本文公开的抗DLL3抗体或其抗原结合片段、免疫缀合物、多特异性分子或组合物。在某些实施例中，试剂盒包括含有治疗性或预防性疫苗的无菌容器；此类容器可以是盒、安瓿、瓶、小瓶、管、袋、小袋、泡罩包装或本领域已知的其它合适的容器形式。此类容器可以由塑料、玻璃、层压纸、金属箔或适合于容纳药物的其它材料制成。
在某些实施例中，试剂盒进一步包括用于将本文公开的抗DLL3抗体或其抗原结合片段、免疫缀合物、多特异性分子或组合物施用于需要治疗的受试者的说明书。说明书通常可以包括关于使用本文公开的抗DLL3抗体或其抗原结合片段、免疫缀合物、多特异性分子和组合物来治疗或改善疾病或疾患的信息。在某些实施例中，说明书包括以下中的至少一者：治疗剂的描述；用于治疗和/或预防肿瘤或赘生物或其症状的剂量表和施用；注意事项；警告；适应症；禁忌症；过剂量信息；不良反应；动物药理学；临床研究；和/或参考文献。这些说明书可以直接打印在容器上(如果存在的话)，或者作为施加到容器上的标签或者作为与容器一起提供或提供在容器中的单独的纸页、小册子、卡片或文件夹打印。
5.8示例性实施例
A1.在某些非限制性实施例中，当前公开的主题提供了一种抗DLL3抗体或其抗原结合片段，所述抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:7、SEQ IDNO:17、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:60、SEQ IDNO:66、SEQ ID NO:76、SEQ ID NO:83、SEQ ID NO:92、SEQ ID NO:102、SEQ ID NO:108、SEQID NO:119、SEQ ID NO:126、SEQ ID NO:131、SEQ ID NO:141、SEQ ID NO:147、SEQ ID NO:153、SEQ ID NO:157、SEQ ID NO:163或SEQ ID NO:172。
A2.在某些非限制性实施例中，当前公开的主题提供了一种抗DLL3抗体或其抗原结合片段，所述抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区，所述轻链可变区包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:53、SEQ ID NO:61、SEQ ID NO:67、SEQ ID NO:77、SEQ ID NO:84、SEQ ID NO:93、SEQ ID NO:103、SEQ IDNO:109、SEQ ID NO:113、SEQ ID NO:120、SEQ ID NO:127、SEQ ID NO:132、SEQ ID NO:142、SEQ ID NO:148、SEQ ID NO:154、SEQ ID NO:158、SEQ ID NO:164或SEQ ID NO:173。
A3.在某些非限制性实施例中，当前公开的主题提供了一种抗DLL3抗体或其抗原结合片段，所述抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：
a)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:34、SEQID NO:42、SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:66、SEQ ID NO:76、SEQ ID NO:83、SEQID NO:92、SEQ ID NO:102、SEQ ID NO:108、SEQ IDNO:119、SEQ ID NO:126、SEQ ID NO:131、SEQ ID NO:141、SEQ ID NO:147、SEQ ID NO:153、SEQ ID NO:157、SEQ ID NO:163或SEQ ID NO:172；以及
b)轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:35、SEQID NO:43、SEQ ID NO:53、SEQ ID NO:61、SEQ ID NO:67、SEQ ID NO:77、SEQ ID NO:84、SEQID NO:93、SEQ ID NO:103、SEQ ID NO:109、SEQ ID NO:113、SEQ ID NO:120、SEQ ID NO:127、SEQ ID NO:132、SEQ ID NO:142、SEQ ID NO:148、SEQ ID NO:154、SEQ ID NO:158、SEQID NO:164或SEQ ID NO:173。
A4.在某些非限制性实施例中，当前公开的主题提供了一种抗DLL3抗体或其抗原结合片段，所述抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区和所述轻链可变区选自由以下项组成的组：
a)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:7；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:8；
b)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:17；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:18；
c)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:24；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:25；
d)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:34；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:35；
e)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:42；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:43；
f)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:52；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:53；
g)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:60；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:61；
h)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:66；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:67；
i)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:76；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:77；
j)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:83；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:84；
k)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:92；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:93；
l)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:102；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:103；
m)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:108；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:109；
n)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:108；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:113；
o)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:119；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:120；
p)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:126；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:127；
q)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:131；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:132；
r)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:141；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:142；
s)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:147；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:148；
t)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:153；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:154；
u)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:157；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:158；
v)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:163；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:164；以及
w)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:172；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:173。
A5.在某些非限制性实施例中，当前公开的主题提供了一种抗DLL3抗体或其抗原结合片段，所述抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含重链可变区，所述重链可变区包含以下项中所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:34、SEQID NO:42、SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:66、SEQ ID NO:76、SEQ ID NO:83、SEQID NO:92、SEQ ID NO:102、SEQ ID NO:108、SEQ ID NO:119、SEQ ID NO:126、SEQ ID NO:131、SEQ ID NO:141、SEQ ID NO:147、SEQ ID NO:153、SEQ ID NO:157、SEQ ID NO:163或SEQ ID NO:172。
A6.在某些非限制性实施例中，当前公开的主题提供了一种抗DLL3抗体或其抗原结合片段，所述抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区，所述轻链可变区包含以下项中所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:35、SEQID NO:43、SEQ ID NO:53、SEQ ID NO:61、SEQ ID NO:67、SEQ ID NO:77、SEQ ID NO:84、SEQID NO:93、SEQ ID NO:103、SEQ ID NO:109、SEQ ID NO:113、SEQ ID NO:120、SEQ ID NO:127、SEQ ID NO:132、SEQ ID NO:142、SEQ ID NO:148、SEQ ID NO:154、SEQ ID NO:158、SEQID NO:164或SEQ ID NO:173。
A7.在某些非限制性实施例中，当前公开的主题提供了一种抗DLL3抗体或其抗原结合片段，所述抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：
a)重链可变区，其包含以下项中所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:66、SEQ ID NO:76、SEQ ID NO:83、SEQ ID NO:92、SEQ ID NO:102、SEQ ID NO:108、SEQ IDNO:119、SEQ ID NO:126、SEQ ID NO:131、SEQ ID NO:141、SEQ ID NO:147、SEQ ID NO:153、SEQ ID NO:157、SEQ ID NO:163或SEQ ID NO:172；以及
b)轻链可变区，其包含以下项中所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:53、SEQ ID NO:61、SEQ ID NO:67、SEQ ID NO:77、SEQ ID NO:84、SEQ ID NO:93、SEQ ID NO:103、SEQ ID NO:109、SEQ IDNO:113、SEQ ID NO:120、SEQ ID NO:127、SEQ ID NO:132、SEQ ID NO:142、SEQ ID NO:148、SEQ ID NO:154、SEQ ID NO:158、SEQ ID NO:164或SEQ ID NO:173。
A8.根据A1至A7中任一项所述的前述抗体或其抗原结合片段，其中：
a)所述重链可变区包含SEQ ID NO:7中所示的氨基酸序列，并且所述轻链可变区包含SEQ ID NO:8中所示的氨基酸序列；
b)所述重链可变区包含SEQ ID NO:17中所示的氨基酸序列，并且所述轻链可变区包含SEQ ID NO:18中所示的氨基酸序列；
c)所述重链可变区包含SEQ ID NO:24中所示的氨基酸序列，并且所述轻链可变区包含SEQ ID NO:25中所示的氨基酸序列；
d)所述重链可变区包含SEQ ID NO:34中所示的氨基酸序列，并且所述轻链可变区包含SEQ ID NO:35中所示的氨基酸序列；
e)所述重链可变区包含SEQ ID NO:42中所示的氨基酸序列，并且所述轻链可变区包含SEQ ID NO:43中所示的氨基酸序列；
f)所述重链可变区包含SEQ ID NO:52中所示的氨基酸序列，并且所述轻链可变区包含SEQ ID NO:53中所示的氨基酸序列；
g)所述重链可变区包含SEQ ID NO:60中所示的氨基酸序列，并且所述轻链可变区包含SEQ ID NO:61中所示的氨基酸序列；
h)所述重链可变区包含SEQ ID NO:66中所示的氨基酸序列，并且所述轻链可变区包含SEQ ID NO:67中所示的氨基酸序列；
i)所述重链可变区包含SEQ ID NO:76中所示的氨基酸序列，并且所述轻链可变区包含SEQ ID NO:77中所示的氨基酸序列；
j)所述重链可变区包含SEQ ID NO:83中所示的氨基酸序列，并且所述轻链可变区包含SEQ ID NO:84中所示的氨基酸序列；
k)所述重链可变区包含SEQ ID NO:92中所示的氨基酸序列，并且所述轻链可变区包含SEQ ID NO:93中所示的氨基酸序列；
l)所述重链可变区包含SEQ ID NO:102中所示的氨基酸序列，并且所述轻链可变区包含SEQ ID NO:103中所示的氨基酸序列；
m)重链可变区包含SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，并且轻链可变区包含SEQID NO:109中所示的氨基酸序列；
n)重链可变区包含SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，并且轻链可变区包含SEQID NO:113中所示的氨基酸序列；
o)重链可变区包含SEQ ID NO:119中所示的氨基酸序列，并且轻链可变区包含SEQID NO:120中所示的氨基酸序列；
p)重链可变区包含SEQ ID NO:126中所示的氨基酸序列，并且轻链可变区包含SEQID NO:127中所示的氨基酸序列；
q)重链可变区包含SEQ ID NO:131中所示的氨基酸序列，并且轻链可变区包含SEQID NO:132中所示的氨基酸序列；
r)重链可变区包含SEQ ID NO:141中所示的氨基酸序列，并且轻链可变区包含SEQID NO:142中所示的氨基酸序列；
s)重链可变区包含SEQ ID NO:147中所示的氨基酸序列，并且轻链可变区包含SEQID NO:148中所示的氨基酸序列；
t)重链可变区包含SEQ ID NO:153中所示的氨基酸序列，并且轻链可变区包含SEQID NO:154中所示的氨基酸序列；
u)重链可变区包含SEQ ID NO:157中所示的氨基酸序列，并且轻链可变区包含SEQID NO:158中所示的氨基酸序列；
v)重链可变区包含SEQ ID NO:163中所示的氨基酸序列，并且轻链可变区包含SEQID NO:164中所示的氨基酸序列；或者
w)重链可变区包含SEQ ID NO:172中所示的氨基酸序列，并且轻链可变区包含SEQID NO:173中所示的氨基酸序列。
A9.根据A1至A7中任一项所述的前述抗体或其抗原结合片段，其中：
a)所述重链可变区包含SEQ ID NO:7中所示的氨基酸序列，并且所述轻链可变区包含SEQ ID NO:8中所示的氨基酸序列；
b)所述重链可变区包含SEQ ID NO:34中所示的氨基酸序列，并且所述轻链可变区包含SEQ ID NO:35中所示的氨基酸序列；或者
c)所述重链可变区包含SEQ ID NO:42中所示的氨基酸序列，并且所述轻链可变区包含SEQ ID NO:43中所示的氨基酸序列。
A10.在某些非限制性实施例中，当前公开的主题提供了一种抗DLL3抗体或其抗原结合片段，所述抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：重链可变区，其包含CDR1、CDR2和CDR3结构域；以及轻链可变区，其包含CDR1、CDR2和CDR3结构域，其中重链可变区CDR3结构域和轻链可变区CDR3结构域选自由以下项组成的组：
a)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:3中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:6中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
b)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:13中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:16中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
c)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:22中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:23中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
d)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:30中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:33中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
e)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:39中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:41中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
f)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:48中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:51中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
g)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:56中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:59中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
h)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:64中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:65中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
i)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:72中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:75中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
j)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:81中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:82中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
k)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:89中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:91中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
l)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:98中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:101中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
m)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:107中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:82中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
n)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:107中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
o)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:116中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:118中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
p)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:123中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:125中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
q)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:56中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:130中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
r)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:137中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:140中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
s)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:145中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:125中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
t)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:152中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:82中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
u)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:123中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:59中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
v)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:161中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:162中所示的氨基酸序列及其保守修饰；或者
w)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:168中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:171中所示的氨基酸序列及其保守修饰。
A11.根据A10所述的前述抗体或其抗原结合片段，其中重链可变区CDR2结构域和轻链可变区CDR2结构域选自由以下项组成的组：
a)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
b)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:12中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:15中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
c)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:29中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:32中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
d)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:38中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
e)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:47中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:50中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
f)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
g)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
h)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:71中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:74中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
i)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:80中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
j)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:88中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:32 216中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
k)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:97中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:100中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
l)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:106中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
m)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:106中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
n)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:115中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:100中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
o)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
p)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:136中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:139中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
q)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:146中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
r)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:136中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:74中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及
s)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:167中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:170中所示的氨基酸序列及其保守修饰。
A12.根据A10或A11所述的前述抗体或其抗原结合片段，其中重链可变区CDR1结构域和轻链可变区CDR1结构域选自由以下项组成的组：
a)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
b)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:14中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
c)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
d)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:28中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:31中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
e)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:40中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
f)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:46中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:49中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
g)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
h)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:70中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:73中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
i)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:87中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:90中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
j)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:96中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:99中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
k)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:96中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:117中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
l)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:124中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
m)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:135中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:138中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
n)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:151中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
o)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:73中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及
p)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:96中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:169中所示的氨基酸序列及其保守修饰。
A13.根据A10至A12中任一项所述的前述抗体或其抗原结合片段，其中所述CDR序列中的一者或多者具有多达约5个氨基酸取代。
A14.根据A10至A12中任一项所述的前述抗体或其抗原结合片段，其中CDR序列中的一个或多个具有多达约3个氨基酸取代。
A15.在某些非限制性实施例中，当前公开的主题提供了一种抗DLL3抗体或其抗原结合片段，所述抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：
a)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:3中所示的氨基酸序列；
b)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:12中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:13中所示的氨基酸序列；
c)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:22中所示的氨基酸序列；
d)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:28中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:29中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:30中所示的氨基酸序列；
e)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:38中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:39中所示的氨基酸序列；
f)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:46中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:47中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:48中所示的氨基酸序列；
g)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:56中所示的氨基酸序列；
h)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:64中所示的氨基酸序列；
i)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:70中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:71中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:72中所示的氨基酸序列；
j)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:80中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:81中所示的氨基酸序列；
k)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:87中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:88中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:89中所示的氨基酸序列；
l)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:96中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:97中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:98中所示的氨基酸序列；
m)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:106中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:107中所示的氨基酸序列；
n)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:96中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:115中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:116中所示的氨基酸序列；
o)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:123中所示的氨基酸序列；
p)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:135中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:136中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:137中所示的氨基酸序列；
q)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:145中所示的氨基酸序列；
r)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:151中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:152中所示的氨基酸序列；
s)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:136中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:161中所示的氨基酸序列；
t)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:96中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:167中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:168中所示的氨基酸序列。
A16.在某些非限制性实施例中，当前公开的主题提供了一种抗DLL3抗体或其抗原结合片段，所述抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：
a)轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:6中所示的氨基酸序列；
b)轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:14中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:15中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:16中所示的氨基酸序列；
c)轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:23中所示的氨基酸序列；
d)轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:31中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:32中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:33中所示的氨基酸序列；
e)轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:40中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:41中所示的氨基酸序列；
f)轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:49中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:50中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:51中所示的氨基酸序列；
g)轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:59中所示的氨基酸序列；
h)轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:65中所示的氨基酸序列；
i)轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:73中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:74中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:75中所示的氨基酸序列；
j)轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:82中所示的氨基酸序列；
k)轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:90中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:32216中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQID NO:91中所示的氨基酸序列；
l)轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:99中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:100中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:101中所示的氨基酸序列；
m)轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:112中所示的氨基酸序列；
n)轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:117中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:100中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:118中所示的氨基酸序列；
o)轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:124中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:125中所示的氨基酸序列；
p)轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:130中所示的氨基酸序列；
q)轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:138中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:139中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:140中所示的氨基酸序列；
r)轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:146中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:125中所示的氨基酸序列；
s)轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:124中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:59中所示的氨基酸序列；
t)轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:73中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:74中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:162中所示的氨基酸序列；或者
u)轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:169中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:170中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:171中所示的氨基酸序列。
A17.在某些非限制性实施例中，当前公开的主题提供了一种抗DLL3抗体或其抗原结合片段，所述抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：
a)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:3中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:6中所示的氨基酸序列；
b)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:12中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:13中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:14中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:15中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:16中所示的氨基酸序列；
c)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:22中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:23中所示的氨基酸序列；
d)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:28中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:29中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:30中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:31中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:32中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:33中所示的氨基酸序列；
e)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:38中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:39中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:40中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:41中所示的氨基酸序列；
f)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:46中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:47中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:48中所示的氨基酸序列；轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:49中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:50中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:51中所示的氨基酸序列；
g)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:56中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:59中所示的氨基酸序列；
h)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:64中所示的氨基酸序列；轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:65中所示的氨基酸序列；
i)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:70中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:71中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:72中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:73中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:74中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:75中所示的氨基酸序列；
j)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:80中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:81中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:82中所示的氨基酸序列；
k)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:87中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:88中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:89中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:90中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:32216中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:91中所示的氨基酸序列；
l)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:96中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:97中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:98中所示的氨基酸序列；轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:99中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:100中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:101中所示的氨基酸序列；
m)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:106中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:107中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:82中所示的氨基酸序列；
n)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:106中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:107中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列；
o)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:96中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:115中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:116中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:117中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:100中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:118中所示的氨基酸序列；
p)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:123中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:124中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:125中所示的氨基酸序列；
q)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:123中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:124中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:125中所示的氨基酸序列；
r)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:56中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:130中所示的氨基酸序列；
s)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:135中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:136中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:137中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:138中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:139中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:140中所示的氨基酸序列；
t)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:145中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:146中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:125中所示的氨基酸序列；
u)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:151中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:152中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:82中所示的氨基酸序列；
v)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:123中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:124中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:59中所示的氨基酸序列；
w)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:136中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:161中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:73中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:74中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:162中所示的氨基酸序列；或者
x)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:96中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:167中所示的氨基酸序列，CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:168中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:169中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:170中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:171中所示的氨基酸序列。
A18.根据A17所述的前述抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含：
a)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:3中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:6中所示的氨基酸序列；
b)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:28中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:29中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:30中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:31中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:32中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:33中所示的氨基酸序列；或者
c)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:38中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:39中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:40中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:41中所示的氨基酸序列。
A19.根据A1至A18中任一项所述的前述抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段与DLL3结合，所述DLL3包含SEQ ID NO:215中所示的氨基酸序列或其片段。
A20.根据A1至A19中任一项所述的前述抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体包含人可变区框架区。
A21.根据A1至A20中任一项所述的前述抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段是全人或其抗原结合片段。
A22.根据A1至A20中任一项所述的前述抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段是嵌合抗体或其抗原结合片段。
A23.根据A1至A20中任一项所述的前述抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段是人源化抗体或其抗原结合片段。
A24.根据A1至A23中任一项所述的前述抗体或其抗原结合片段，其中所述抗原结合片段是Fab、Fab'、F(ab')2、可变片段(Fv)或单链可变区(scFv)。
A25.根据A24所述的前述抗体或其抗原结合片段，其中所述抗原抗原结合片段是scFv。
A26.在某些非限制性实施例中，当前公开的主题提供了一种抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段与根据A1至A25中任一项所述的抗体或其抗原结合片段交叉竞争与DLL3结合。
A27.在某些非限制性实施例中，当前公开的主题提供了一种抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段与根据A1至A25中任一项所述的抗体或其抗原结合片段与DLL3上的同一表位区结合。
B1.在某些非限制性实施例中，当前公开的主题提供了一种组合物，所述组合物包含根据A1至A27中任一项所述的抗体或其抗原结合片段。
B2.根据B1所述的前述组合物，其是进一步包含药学上可接受的载剂的药物组合物。
C1.在某些非限制性实施例中，当前公开的主题提供了一种免疫缀合物，所述免疫缀合物包含与治疗剂连接的根据A1至A27中任一项所述的抗体或其抗原结合片段。
C2.根据C1所述的前述免疫缀合物，其中所述治疗剂是药物、细胞毒素或放射性同位素。
C3.根据C1或C2所述的前述免疫缀合物，其进一步包含螯合剂。
C4.根据C3所述的前述免疫缀合物，其中所述螯合剂选自由以下项组成的组：AAZTA、BAT、BARAC、BPCA、TE2A、CB-TE2A、CB0TE1A1P、CB-TE2P、MM-TE2A、DM TE-2A、CP356、DATA、DBCO、DiAmSar、DIBO、DIMA、DFO、DGO、DOTA、DOTMA、DTPA、EDTA、EGTA、EHPG、H2dedpa、H4octapa、H2azapa、H5decapa、H6phospa、HBED、SHBED、HEHA、HYNIC、LICAM、MECAM、NODASA、NODAGA、NOPO、NOTA、NETA、PEPA、PCTA、PDTA、TACN-TM、TCMC、TETA、TETMA、TRAP(PRP9)、TRITA、TTHA及其衍生物。
C5.根据C3或C4所述的前述免疫缀合物，其中所述螯合剂是DFO。
C6.根据C2至C5中任一项所述的前述免疫缀合物，其中所述放射性同位素选自由以下项组成的组：47Sc、67Cu、90Y、131I、149Tb、161Tb、177Lu、225Ac、213Bi、223Ra、89Zr和227Th。
C7.根据C6所述的前述免疫缀合物，其中所述放射性同位素是177Lu。
C8.根据C6所述的前述免疫缀合物，其中所述放射性同位素是89Zr。
D1.在某些非限制性实施例中，当前公开的主题提供了一种组合物，所述组合物包含根据C1至C8中任一项所述的免疫缀合物。
D2.根据D1所述的前述组合物，其是进一步包括药学上可接受的载剂的药物组合物。
E1.在某些非限制性实施例中，当前公开的主题提供了一种多特异性分子，所述多特异性分子包含与一个或多个功能部分连接的根据A1至A27中任一项所述的抗体或其抗原结合片段。
E2.根据E1所述的前述多特异性分子，其中所述一个或多个功能部分具有与所述抗体或其抗原结合片段不同的结合特异性。
F1.在某些非限制性实施例中，当前公开的主题提供了一种组合物，所述组合物包含根据E1或E2所述的多特异性分子。
F2.根据F1所述的前述组合物，其是进一步包括药学上可接受的载剂的药物组合物。
G1.在某些非限制性实施例中，当前公开的主题提供了一种核酸，所述核酸编码根据A1至A27中任一项所述的抗体或其抗原结合片段。
G2.在某些非限制性实施例中，当前公开的主题提供了一种载体，所述载体包含根据G1所述的核酸分子。
G3.在某些非限制性实施例中，当前公开的主题提供了一种宿主细胞，所述宿主细胞包含根据G2所述的载体。
G4.在某些非限制性实施例中，当前公开的主题提供了一种用于检测全细胞、组织或血液样品中的DLL3的方法，所述方法包括：
a)使细胞、组织或血液样品与根据A1至A27中任一项所述的抗体或其抗原结合片段接触，其中所述抗体或其抗原结合片段包含可检测标记；以及
b)通过测量与所述细胞或组织相关联的可检测标记的量来确定与所述细胞、组织或血液样品结合的经标记的抗体或其抗原结合片段的量，其中所结合的抗体或其抗原结合片段的所述量指示所述细胞、组织或血液样品中的DLL3的量。
H1.在某些非限制性实施例中，当前公开的主题提供了一种治疗或改善受试者的与DLL3相关联的疾病或疾患的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据A1至A27中任一项所述的抗体或其抗原结合片段、根据C1至C8中任一项所述的免疫缀合物、根据E1或E2所述的多特异性分子或者根据权利要求B1、B2、D1、D2、F1和F2中任一项所述的组合物。
H2.根据H1所述的前述方法，其中所述疾病或疾患是肿瘤。
H3.根据H2中任一项所述的前述方法，其中所述肿瘤是癌症。
H4.根据H1至H3中任一项所述的前述方法，其中所述疾病或疾患选自由以下项组成的组：肺神经内分泌肿瘤、肺外神经内分泌癌、黑色素瘤、神经内分泌前列腺癌、乳腺癌、胃肠道神经内分泌肿瘤、胰腺癌、甲状腺髓样癌、小细胞膀胱癌、卵巢小细胞癌、低级别胶质瘤、胶质母细胞瘤和神经母细胞瘤。
H5.根据H5所述的前述方法，其中所述肺神经内分泌肿瘤选自由以下项组成的组：肺神经内分泌癌、大细胞神经内分泌癌和小细胞肺癌。
H6.根据H1至H5中任一项所述的前述方法，其中所述受试者是人。
I1.在某些非限制性实施例中，当前公开的主题提供了一种治疗或改善受试者的疾病或疾患的试剂盒，所述试剂盒包括根据A1至A27中任一项所述的抗体或其抗原结合片段、根据C1至C8中任一项所述的免疫缀合物、根据E1或E2所述的多特异性分子或者根据权利要求B1、B2、D1、D2、F1和F2中任一项所述的组合物。
I2.根据I1所述的前述试剂盒，其中所述试剂盒进一步包括用于使用所述抗体或其抗原结合片段、免疫缀合物、多特异性分子或者组合物来治疗或改善受试者的疾病或疾患的书面说明书。
J1.在某些非限制性实施例中，当前公开的主题提供了根据权利要求A1至A27中任一项所述的抗体或其抗原结合片段、根据C1至C8中任一项所述的免疫缀合物、根据E1或E2所述的多特异性分子或者根据权利要求B1、B2、D1、D2、F1和F2中任一项所述的组合物，其用于治疗或改善受试者的与DLL3相关联的疾病或疾患。
J2.根据J1所述使用的前述抗体或其抗原结合片段、前述免疫缀合物、多特异性分子或者前述组合物，其中所述疾病或疾患是肿瘤。
J3.根据J2所述使用的前述抗体或其抗原结合片段、前述免疫缀合物、前述多特异性分子或者前述组合物，其中所述肿瘤是癌症。
J4.根据J1至J3中任一项所述使用的前述抗体或其抗原结合片段、前述免疫缀合物、前述多特异性分子或者前述组合物，其中所述疾病或疾患选自由以下项组成的组：肺神经内分泌肿瘤、肺外神经内分泌癌、黑色素瘤、神经内分泌前列腺癌、乳腺癌、胃肠道神经内分泌肿瘤、胰腺癌、甲状腺髓样癌、小细胞膀胱癌、卵巢小细胞癌、低级别胶质瘤、胶质母细胞瘤和神经母细胞瘤。
J5.根据J4所述使用的前述抗体或其抗原结合片段、前述免疫缀合物、前述多特异性分子或者前述组合物，其中所述肺神经内分泌肿瘤选自由以下项组成的组：肺神经内分泌癌、大细胞神经内分泌癌和小细胞肺癌。
J6.根据J1至J5中任一项所述使用的前述抗体或其抗原结合片段、前述免疫缀合物、前述多特异性分子或者前述组合物，其中所述受试者是人。
K1.在某些非限制性实施例中，当前公开的主题提供了一种免疫缀合物，所述免疫缀合物包含与治疗剂连接的抗DLL3抗体或其抗原结合片段，其中所述抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:187、SEQ ID NO:197、SEQ ID NO:204或SEQ IDNO:212。
K2.在某些非限制性实施例中，当前公开的主题提供了一种免疫缀合物，所述免疫缀合物包含与治疗剂连接的抗DLL3抗体或其抗原结合片段，其中所述抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:188、SEQ ID NO:198、SEQ ID NO:205或SEQ IDNO:213。
K3.在某些非限制性实施例中，当前公开的主题提供了一种免疫缀合物，所述免疫缀合物包含与治疗剂连接的抗DLL3抗体或其抗原结合片段，其中所述抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：
a)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:187、SEQ ID NO:197、SEQ ID NO:204或SEQ ID NO:212；以及
b)轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:188、SEQ ID NO:198、SEQ ID NO:205或SEQ ID NO:213。
K4.在某些非限制性实施例中，当前公开的主题提供了一种免疫缀合物，所述免疫缀合物包含与治疗剂连接的抗DLL3抗体或其抗原结合片段，其中所述抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含选自由以下项组成的组的重链可变区和轻链可变区：
a)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:187；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:188；
b)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:197；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:198；
c)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:204；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:205；以及
d)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:212；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:213。
K5.在某些非限制性实施例中，当前公开的主题提供了一种免疫缀合物，所述免疫缀合物包含与治疗剂连接的抗DLL3抗体或其抗原结合片段，其中所述抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含重链可变区，所述重链可变区包含以下项中所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:187、SEQ ID NO:197、SEQ ID NO:204或SEQ ID NO:212。
K6.在某些非限制性实施例中，当前公开的主题提供了一种免疫缀合物，所述免疫缀合物包含与治疗剂连接的抗DLL3抗体或其抗原结合片段，其中所述抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区，所述轻链可变区包含以下项中所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:188、SEQ ID NO:198、SEQ ID NO:205或SEQ ID NO:213。
K7.在某些非限制性实施例中，当前公开的主题提供了一种免疫缀合物，所述免疫缀合物包含与治疗剂连接的抗DLL3抗体或其抗原结合片段，其中所述抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：
a)重链可变区，其包含以下项中所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:187、SEQ ID NO:197、SEQ ID NO:204或SEQ ID NO:212；以及
b)轻链可变区，其包含以下项中所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:188、SEQ ID NO:198、SEQ ID NO:205或SEQ ID NO:213。
K8.根据权利要求K1至K7中任一项所述的前述免疫缀合物，其中：
a)重链可变区包含SEQ ID NO:187中所示的氨基酸序列，并且轻链可变区包含SEQID NO:188中所示的氨基酸序列；
b)重链可变区包含SEQ ID NO:197中所示的氨基酸序列，并且轻链可变区包含SEQID NO:198中所示的氨基酸序列；
c)重链可变区包含SEQ ID NO:204中所示的氨基酸序列，并且轻链可变区包含SEQID NO:205中所示的氨基酸序列；并且
d)重链可变区包含SEQ ID NO:212中所示的氨基酸序列，并且轻链可变区包含SEQID NO:213中所示的氨基酸序列。
K9.在某些非限制性实施例中，当前公开的主题提供了一种免疫缀合物，所述免疫缀合物包含与治疗剂连接的抗DLL3抗体或其抗原结合片段，其中所述抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：重链可变区，其包含CDR1、CDR2和CDR3结构域；以及轻链可变区，其包含CDR1、CDR2和CDR3结构域，其中重链可变区CDR3结构域和轻链可变区CDR3结构域选自由以下项组成的组：
a)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:184中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:186中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
b)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:193中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:196中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
c)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:202中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:203中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及
d)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:210中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:211中所示的氨基酸序列及其保守修饰。
K10.根据K9所述的前述免疫缀合物，其中重链可变区CDR2结构域和轻链可变区CDR2结构域选自由以下项组成的组：
a)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:183中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:50中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
b)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:192中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:195中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
c)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:201中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及
d)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:209中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列及其保守修饰。
K11.根据K9或K10所述的前述免疫缀合物，其中重链可变区CDR1结构域和轻链可变区CDR1结构域选自由以下项组成的组：
a)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:185中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
b)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:191中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:194中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
c)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及
d)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:208中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列及其保守修饰。
K12.根据权利要求K9至K11中任一项所述的前述免疫缀合物，其中所述CDR序列中的一者或多者具有多达约5个氨基酸取代。
K13.根据权利要求K9至K11中任一项所述的前述免疫缀合物，其中所述CDR序列中的一者或多者具有多达约3个氨基酸取代。
K14.在某些非限制性实施例中，当前公开的主题提供了一种免疫缀合物，所述免疫缀合物包含与治疗剂连接的抗DLL3抗体或其抗原结合片段，其中所述抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：
a)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:183中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:184中所示的氨基酸序列；
b)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:191中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:192中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:193中所示的氨基酸序列；
c)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:201中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:202中所示的氨基酸序列；或者
d)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:208中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:209中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:210中所示的氨基酸序列。
76.一种免疫缀合物，其包含与治疗剂连接的抗DLL3抗体或其抗原结合片段，其中所述抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：
a)轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:185中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:50中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:186中所示的氨基酸序列；
b)轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:194中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:195中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:196中所示的氨基酸序列；
c)轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:203中所示的氨基酸序列；或者
d)轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:211中所示的氨基酸序列。
K15.在某些非限制性实施例中，当前公开的主题提供了一种免疫缀合物，所述免疫缀合物包含与治疗剂连接的抗DLL3抗体或其抗原结合片段，其中所述抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：
a)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:183中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:184中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:185中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:50中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:186中所示的氨基酸序列；
b)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:191中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:192中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:193中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:194中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:195中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:196中所示的氨基酸序列；
c)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:201中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:202中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:203中所示的氨基酸序列；或者
d)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:208中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:209中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:210中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:211中所示的氨基酸序列。
K16.根据权利要求K1至K15中任一项所述的前述免疫缀合物，其中所述抗体或其抗原结合片段与DLL3结合，所述DLL3包含SEQ ID NO:215中所示的氨基酸序列或其片段。
K17.根据K1至K16中任一项所述的前述免疫缀合物，其中所述抗体包含人可变区框架区。
K18.根据K1至K17中任一项所述的前述免疫缀合物，其中所述抗体或其抗原结合片段是全人或其抗原结合片段。
K19.根据K1至K17中任一项所述的前述免疫缀合物，其中所述抗体或其抗原结合片段是嵌合抗体或其抗原结合片段。
K20.根据K1至K17中任一项所述的前述免疫缀合物，其中所述抗体或其抗原结合片段是人源化抗体或其抗原结合片段。
K21.根据K1至K20中任一项所述的前述免疫缀合物，其中所述抗原结合片段是Fab、Fab'、F(ab')2、可变片段(Fv)或单链可变区(scFv)。
K22.根据K21所述的前述免疫缀合物，其中所述抗原抗原结合片段是scFv。
K23.根据权利要求K1至K23中任一项所述的前述免疫缀合物，其中所述治疗剂是放射性同位素。
K24.根据K1至K23中任一项所述的前述免疫缀合物，其进一步包含螯合剂。
K25.根据K24所述的前述免疫缀合物，其中所述螯合剂选自由以下项组成的组：AAZTA、BAT、BARAC、BPCA、TE2A、CB-TE2A、CB0TE1A1P、CB-TE2P、MM-TE2A、DM TE-2A、CP356、DATA、DBCO、DiAmSar、DIBO、DIMA、DFO、DGO、DOTA、DOTMA、DTPA、EDTA、EGTA、EHPG、H2dedpa、H4octapa、H2azapa、H5decapa、H6phospa、HBED、SHBED、HEHA、HYNIC、LICAM、MECAM、NODASA、NODAGA、NOPO、NOTA、NETA、PEPA、PCTA、PDTA、TACN-TM、TCMC、TETA、TETMA、TRAP(PRP9)、TRITA、TTHA及其衍生物。
K26.根据K24或K25所述的前述免疫缀合物，其中所述螯合剂是DFO。
K27.根据K23至K26中任一项所述的前述免疫缀合物，其中所述放射性同位素选自由以下项组成的组：47Sc、67Cu、90Y、131I、149Tb、161Tb、177Lu、225Ac、213Bi、223Ra、89Zr和227Th。
K28.根据K27所述的前述免疫缀合物，其中所述放射性同位素是177Lu。
K29.根据K27所述的前述免疫缀合物，其中所述放射性同位素是89Zr。
L1.在某些非限制性实施例中，当前公开的主题提供了一种组合物，所述组合物包含根据权利要求62至91中任一项所述的免疫缀合物。
L2.根据权利要求92所述的组合物，其是进一步包含药学上可接受的载剂的药物组合物。
M1.一种用于检测全细胞、组织或血液样品中的DLL3的方法，所述方法包括：
a)使细胞、组织或血液样品与根据K1至K29中任一项所述的免疫缀合物接触；以及
b)通过测量与所述细胞或组织相关联的可检测标记的量来确定与所述细胞、组织或血液样品结合的所述免疫缀合物的量，其中所结合的免疫缀合物的量指示所述细胞、组织或血液样品中的DLL3的量。
N1.在某些非限制性实施例中，当前公开的主题提供了一种治疗或改善受试者的与DLL3相关联的疾病或疾患的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据K1至K29中任一项所述的免疫缀合物或者根据L1或L2所述的组合物。
N2.根据N1所述的前述方法，其中所述疾病或疾患是肿瘤。
N3.根据N2所述的前述方法，其中所述肿瘤是癌症。
N4.根据N1至N3中任一项所述的前述方法，其中所述疾病或疾患选自由以下项组成的组：肺神经内分泌肿瘤、肺外神经内分泌癌、黑色素瘤、神经内分泌前列腺癌、乳腺癌、胃肠道神经内分泌肿瘤、胰腺癌、甲状腺髓样癌、小细胞膀胱癌、卵巢小细胞癌、低级别胶质瘤、胶质母细胞瘤和神经母细胞瘤。
N5.根据N4所述的前述方法，其中所述肺神经内分泌肿瘤选自由以下项组成的组：肺神经内分泌癌、大细胞神经内分泌癌和小细胞肺癌。
N6.根据N1至N5中任一项所述的前述方法，其中所述受试者是人。
O1.在某些非限制性实施例中，当前公开的主题提供了一种用于治疗或改善受试者的疾病或疾患的试剂盒，所述试剂盒包括根据K1至K29中任一项所述的免疫缀合物或者根据L1或L2所述的组合物。
O2.根据O1所述的前述试剂盒，其中所述试剂盒进一步包括用于使用所述抗体或其抗原结合片段、免疫缀合物、多特异性分子或者组合物来治疗或改善受试者的疾病或疾患的书面说明书。
P1.根据K1至K29中任一项所述的前述免疫缀合物或者根据L1或L2所述的前述组合物，其用于治疗或改善受试者的与DLL3相关联的疾病或疾患。
P2.根据P1所述使用的前述免疫缀合物或前述组合物，其中所述疾病或疾患是肿瘤。
P3.根据P2所述使用的前述免疫缀合物或前述组合物，其中所述肿瘤是癌症。
P4.根据P1至P3中任一项所述使用的前述免疫缀合物或前述组合物，其中所述疾病或疾患选自由以下项组成的组：肺神经内分泌肿瘤、肺外神经内分泌癌、黑色素瘤、神经内分泌前列腺癌、乳腺癌、胃肠道神经内分泌肿瘤、胰腺癌、甲状腺髓样癌、小细胞膀胱癌、卵巢小细胞癌、低级别胶质瘤、胶质母细胞瘤和神经母细胞瘤。
P5.根据P4所述使用的前述免疫缀合物或前述组合物，其中所述肺神经内分泌肿瘤选自由以下项组成的组：肺神经内分泌癌、大细胞神经内分泌癌和小细胞肺癌。
P6.根据P1至P5中任一项所述使用的前述免疫缀合物或前述组合物，其中所述受试者是人。
6.实例
提出以下实例，以向本领域普通技术人员提供如何制备和使用当前公开的主题的抗体、多特异性抗体、包括其的组合物、筛选和治疗方法的完整公开和描述，并且不旨在限制发明人认为的当前公开的主题的范围。应当理解，鉴于上文提供的一般描述，可以实践各个其它实施例。
6.1实例1–当前公开的抗DLL3抗体和scFv的生成
使用在稳定表达全长DLL3的HEK293T细胞中产生的对应于具有C末端6xHis标签的氨基酸Ala27-Ala479的DLL3(GenBank登录号Q9NY J7-1)的胞外结构域(ECD)作为免疫原。按照标准免疫技术用可溶性DLL3-ECD在3周时段内对带有人免疫球蛋白库的AblexisAlivaMAb Kappa小鼠(Ablexis,San Diego,CA)进行免疫。从对DLL3具有高血清滴度特异性的小鼠中收获脾细胞和引流淋巴结细胞，并使用电融合与小鼠骨髓瘤细胞融合以生成杂交瘤。然后筛选这些杂交瘤以通过ELISA鉴定与可溶性DLL3-ECD特异性结合的抗体的存在，并通过流式细胞术鉴定与亲代293细胞相比稳定表达的293细胞上全长DLL3蛋白的存在。此外，还针对与稳定表达食蟹猴DLL3或小鼠DLL3的HEK293细胞的反应性筛选了这些杂交瘤。通过在流式细胞术中对293DLL3转染子的染色强度进行排名以及4℃/37℃染色来评估抗体的内化，从而选择杂交瘤进行进一步研究。
6.2实例2–当前公开的抗DLL3单克隆抗体组的表位分箱
使纯化的抗DLL3单克隆抗体组和参考单克隆抗体在阵列表面等离子共振(SPR)分析平台(Carterra*Inc.,Salt Lake City UT)上进行成对表位分箱，其中针对捕获组氨酸标记的DLL3抗原(DLL3-His)以及与组中所有其他抗体竞争与DLL3-His的结合来测试每种单克隆抗体。通过打印阵列方法通过标准胺偶联技术将抗体固定在HC200M芯片(配体)上。然后在每个循环中跨越整个阵列注射抗原，然后注射单一抗体(分析物)。在每个循环结束时，使表面再生以在新循环开始之前去除抗原和分析物。如下表25所示。这些结果证明本文公开的抗DLL3抗体与DLL3蛋白中存在的不同表位结合。因此，本文公开的抗DLL3抗体可以彼此组合用于将多种治疗剂递送至表达DLL3的肿瘤细胞
表25
单克隆抗体 表位箱
E23 7
F9 4
E9 4
B22 2
N12 8
N10 7
B16-v1 4
B16-v2 4
L22 8
A18 6
D8 2
G16 4
K19 5
G3 1
J23 2
J8 4
L12 4
B2 4
C22 9
F21 5
O24 4
M11 2
P4 5
6.3实例3–当前公开的抗DLL3抗体的结合亲和力
本文公开的抗DDL3抗体的结合亲和力通过生物层干涉测量法(BLI)使用OctetHTX仪器在25℃使用PBS 0.1％ BSA 0.02％ Tween 20作为结合缓冲液和10mM甘氨酸pH1.7作为再生缓冲液来测定。将23种纯化的单克隆抗体(每种5μg/mL)加载到抗小鼠Fc传感器上。将加载的传感器浸入重组人DLL3蛋白(氨基酸Ala27-Ala479，目录号9749-DL，R&DSystems)的连续稀释液(起始浓度为200nM，7次1:3连续稀释)。所有单克隆抗体的结合亲和力如下表26所示。
这些结果证明本文公开的抗DLL3抗体以高亲和力特异性结合DLL3。
表26
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接下来，分析了包括命名为J8、B2和L22的scFv的抗体的亲和力、结合结构域和特异性。新型人抗DLL3抗体的亲和力、结合结构域和特异性描绘于下表30中。
表30
6.4实例4–用于成像和放射免疫疗法的新抗DLL3抗体E23和C8的筛选
小细胞肺癌(SCLC)是一种特别致命的肺癌形式，约占新发肺癌病例的15％(Saunders等人,Sci Transl Med 2015；7(302):302ra136)。δ样配体3(DLL3)最近已成为SCLC的治疗靶标，部分原因是DLL3细胞表面表达几乎完全局限于恶性组织。如图1A和1B所示，已知DLL3位于在小细胞肺癌生物学中极其重要的转录因子ASCL1的下游。值得注意的是，DLL3是基于抗体的治疗的绝佳靶标，因为在健康成体细胞中，它位于细胞内高尔基体内，而在SCLC中则显著过度表达并异常运输到细胞表面。最近的研究已确定DLL3在SCLC中的作用是抑制Notch受体信号传导。由于Notch信号传导抑制神经内分泌肿瘤生长，因此DLL3过表达的净效应是促进神经内分泌肿瘤生长(Saunders等人,Science translationalmedicine 7,第302期(2015)；Rudin等人,Nature Reviews Cancer 19,第5期(2019):289-297；Yan等人,Oncology Letters 18,第3期(2019):2254-2261；以及Furuta等人,Cancerscience 110,第5期(2019):1599-1608)。
当前公开的主题集中于作为基于抗体的成像和疗法的靶标的DLL3，该基于抗体的成像和疗法依赖于膜表达的高肿瘤与组织比率。如图2A和2B所示，RNAseq数据表明DLL3在健康成人组织中不表达，并且当在小细胞中过表达时，其膜H分数显著更高。
目前有两种主要的不同的靶向DLL3的治疗选择已经过临床测试：i)Stemcentryx，这是一种抗体-药物缀合物，即特司林-洛伐妥珠单抗(RovaT)，以及ii)AMG 119，这是一种双特异性T细胞接合剂，用于与针对DLL3的CAR T细胞组合。重要的是，RovaT由于弹头相关的剂量限制毒性而未能通过临床试验，而AMG119的1期临床数据尚未公布。
为了生成具有高内化的高亲和力抗DLL3抗体以用于直接靶向方法和疗法，使抗DLL3抗体进行多种内化测定，包括用于确定杀伤能力的Fab-Zap测定。如图4和下表所示，几种抗体显示出与用作对照的特司林-洛伐妥珠单抗(SC16LD6.5)相似的内化概况。
表28
第一个接受测试的候选者是E23。图5显示了含有异硫氰酸酯基团的DFO螯合剂与抗体在pH 8.5-9.0下组合。然后将混合物加热至30℃保持1.5小时。向反应中添加Zr-89和螯合的PBS，并将所得混合物在pH 7.4下加热至37℃，持续1小时。然后使用PD10尺寸排阻柱分离所需的Zr-89放射性标记抗体。
图6A显示了E23二价抗体经由mAb上的赖氨酸残基与p-SCN-Bn-DFO生物缀合，然后被Zr-89放射性标记。广泛的质量控制测定显示，该抗体在人血清中随时间推移保持稳定，并且被放射性标记。为了确定体内特性，向带有皮下H82(SCLC)或H660(NEPC)异种移植物的小鼠注射89Zr-DFO-E23biv放射性缀合物，并在注射后24、48、72、96和120小时进行成像(图6B)。如图6C和6D所示，在所有小鼠中观察到肿瘤摄取，其中还存在一些血液和骨摄取。此外，尽管骨摄取高，但与其他组织相比，肿瘤摄取显著增加。
初步研究后，进行4个时间点的全长生物分布研究，以评估E23克隆的潜在毒性概况。E23二价经由mAb上的赖氨酸残基与p-SCN-Bn-DFO生物缀合，然后被Zr-89放射性标记。接下来，向带有皮下H82(SCLC)和H660(NEPC)异种移植物的小鼠注射89Zr-DFO-E23biv放射性缀合物，并在注射后1小时、4小时、72小时和144小时处死，此时对最相关的器官进行分析(图7)。H660模型中使用的剂量为2μg和20μCi。
结果显示，H600 NEPC肿瘤模型的肿瘤摄取为约5％注射剂量/克，表明E23从大多数非肿瘤器官中快速清除(图8)。此外，外推到人的E23剂量测定分析还显示，与用Zr89放射性标记的其他抗体相比，E23显示出低平均有效剂量(图9A和9B)。这些结果表明，E23不会对整个身体造成严重伤害，因为它与FDA批准的其他抗体相当(例如，[89Zr]Zr-曲妥珠单抗＝0.48mSv/MBq；[89Zr]Zr-HJ591＝0.36mSv/MBq；[89Zr]Zr-IAB2微型抗体＝0.41mSv/MBq；和[89Zr]Zr-西妥昔单抗＝0.41mSv/MBq)。此外，外推到雄性小鼠中治疗性放射性同位素Lu177的E23剂量测定分析显示，肝脏和骨髓的治疗指数(TI)为约2(TI＝2)，它们是两个最重要的剂量限制器官(图9A和9B)。相比之下，SC16的肝脏TI为约4，并且骨髓TI甚至更高。
接下来，使用5μg和50μCi/小鼠在H82肿瘤模型中进行相同的实验。然而，生物分布结果表明在骨骼中积累(图10)。对这一数据的一种可能的解释是，螯合剂可能已从抗体上脱落，导致Zr89放射性同位素积聚到骨骼中。总体而言，E23可以用作显像剂，但治疗指数显示其作为治疗剂的使用受到限制。
接下来，测试了另一个候选者(C8)。C8被制备为IgG1和IgG4。质量控制分析显示C8IgG1和C8 IgG4与H82肿瘤细胞具有良好的结合(图11A和11B)。
C8 IgG1和C8 IgG4经由mAb上的赖氨酸残基与p-SCN-Bn-DFO生物缀合，然后被Zr-89放射性标记，并注射到带有皮下H82(SCLC)或H660(NEPC)异种移植物的小鼠中(图12A)。如图12B至12E所示，72小时后，C8 IgG1克隆和C8 IgG4克隆显示出肿瘤摄取，肿瘤与非肿瘤器官之间具有清晰的界限。值得注意的是，与C8 IgG1克隆相比，C8 IgG4的肿瘤摄取似乎更高。
重要的是，生物分布分析反映了PET/CT图像，并显示肿瘤摄取为约15-20％ ID/g。与PET/CT图像的评估类似，C8-IgG4克隆的肿瘤摄取较高。
接下来，进行H82细胞的全面生物分布研究，因为它们生长得更快。如上所述，实验设置与E23克隆相同。简而言之，C8 IgG1和C8 IgG4经由mAb上的赖氨酸残基与p-SCN-Bn-DFO生物缀合，然后被Zr-89放射性标记。接下来，向带有皮下H82(SCLC)异种移植物的小鼠注射89Zr-DFO-C8 IgG1和IgG4放射性缀合物，并在注射后1、4、72和144小时处死(图13)。对最相关的器官进行分析。此外，对于每个队列，都包括针对C8 IgG1和C8 IgG4的阻断。
质量控制显示，两个克隆的放射化学产率都显示非常好，并且不需要纯化(图14A和14B)。此外，如图15A和15B所示，全程生物分布研究显示非常高的肿瘤摄取，这在最近的时间点(即144小时)更加突出。非肿瘤携带器官显示，克隆的摄取随时间的推移而减少，与E23相比，TI更高。此外，72小时的阻断还显示肿瘤摄取低于C8 IgG1和C8 IgG4组(图16A和16B)。重要的是，SC16对照组显示出与之前研究相似的结果(图17)。
接下来，将剂量测定数据外推到成人。如图18A和18B所示，平均有效剂量为约0.4mGy/MBq，而与E23相比，C8 IgG1和C8 IgG4的小鼠治疗指数(TI)更高。
总之，这些数据证明C8克隆显示出非常高的DLL3靶向结合以及非常强的肿瘤与非肿瘤器官界限，并且是转化为成像剂和治疗剂二者的优秀候选者。
当前公开的主题的实施例
根据前面的描述，显而易见的是，可以对当前公开的主题进行变化和修改，以使其适用于各种用途和条件。此类实施例也在以下权利要求的范围内。
在本文中的变量的任何定义中对要素的列表的详述包含作为任何单个要素或所列要素的组合(或子组合)的变量的定义。针对本文的实施例的详述包含作为任何单个实施例或与任何其它实施例或其部分的组合的实施例。
本说明书中所提及的所有专利和公开通过引用并入本文中，其程度如同每个独立的专利或公开被专门地且单独地指示通过引用并入。

Claims (108)

1.一种抗DLL3抗体或其抗原结合片段，所述抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含重链可变区，所述重链可变区包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:34、SEQ IDNO:42、SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:66、SEQ ID NO:76、SEQ ID NO:83、SEQ IDNO:92、SEQ ID NO:102、SEQ ID NO:108、SEQ ID NO:119、SEQ ID NO:126、SEQ ID NO:131、SEQ ID NO:141、SEQ ID NO:147、SEQ ID NO:153、SEQ ID NO:157、SEQ ID NO:163或SEQ IDNO:172。
2.一种抗DLL3抗体或其抗原结合片段，所述抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区，所述轻链可变区包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:35、SEQ IDNO:43、SEQ ID NO:53、SEQ ID NO:61、SEQ ID NO:67、SEQ ID NO:77、SEQ ID NO:84、SEQ IDNO:93、SEQ ID NO:103、SEQ ID NO:109、SEQ ID NO:113、SEQ ID NO:120、SEQ ID NO:127、SEQ ID NO:132、SEQ ID NO:142、SEQ ID NO:148、SEQ ID NO:154、SEQ ID NO:158、SEQ IDNO:164或SEQ ID NO:173。
3.一种抗DLL3抗体或其抗原结合片段，所述抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：
a)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:
24、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:
66、SEQ ID NO:76、SEQ ID NO:83、SEQ ID NO:92、SEQ ID NO:102、SEQ ID NO:
108、SEQ ID NO:119、SEQ ID NO:126、SEQ ID NO:131、SEQ ID NO:141、SEQ ID NO:147、SEQ ID NO:153、SEQ ID NO:157、SEQ ID NO:163或SEQ ID NO:172；以及
b)轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:
25、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:53、SEQ ID NO:61、SEQ ID NO:
67、SEQ ID NO:77、SEQ ID NO:84、SEQ ID NO:93、SEQ ID NO:103、SEQ ID NO:
109、SEQ ID NO:113、SEQ ID NO:120、SEQ ID NO:127、SEQ ID NO:132、SEQ ID NO:142、SEQ ID NO:148、SEQ ID NO:154、SEQ ID NO:158、SEQ ID NO:164或SEQ ID NO:173。
4.一种抗DLL3抗体或其抗原结合片段，所述抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区和所述轻链可变区选自由以下项组成的组：
a)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:7；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:8；
b)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:17；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:18；
c)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:24；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:25；
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e)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:42；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:43；
f)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:52；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:53；
g)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:60；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:61；
h)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:66；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:67；
i)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:76；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:77；
j)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:83；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:84；
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o)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:119；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:120；
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r)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:141；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:142；
s)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:147；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:148；
t)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:153；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:154；
u)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:157；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:158；
v)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:163；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:164；以及
w)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:172；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:173。
5.一种抗DLL3抗体或其抗原结合片段，所述抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含重链可变区，所述重链可变区包含以下项中所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:17、SEQID NO:24、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:66、SEQID NO:76、SEQ ID NO:83、SEQ ID NO:92、SEQ ID NO:102、SEQ ID NO:108、SEQ ID NO:119、SEQ ID NO:126、SEQ ID NO:131、SEQ ID NO:141、SEQ ID NO:147、SEQ ID NO:153、SEQ IDNO:157、SEQ ID NO:163或SEQ ID NO:172。
6.一种抗DLL3抗体或其抗原结合片段，所述抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区，所述轻链可变区包含以下项中所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:18、SEQID NO:25、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:53、SEQ ID NO:61、SEQ ID NO:67、SEQID NO:77、SEQ ID NO:84、SEQ ID NO:93、SEQ ID NO:103、SEQ ID NO:109、SEQ ID NO:113、SEQ ID NO:120、SEQ ID NO:127、SEQ ID NO:132、SEQ ID NO:142、SEQ ID NO:148、SEQ IDNO:154、SEQ ID NO:158、SEQ ID NO:164或SEQ ID NO:173。
7.一种抗DLL3抗体或其抗原结合片段，所述抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：
a)重链可变区，其包含以下项中所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:
17、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:
60、SEQ ID NO:66、SEQ ID NO:76、SEQ ID NO:83、SEQ ID NO:92、SEQ ID NO:
102、SEQ ID NO:108、SEQ ID NO:119、SEQ ID NO:126、SEQ ID NO:131、SEQ ID NO:141、SEQ ID NO:147、SEQ ID NO:153、SEQ ID NO:157、SEQ ID NO:163或SEQ ID NO:172；以及
b)轻链可变区，其包含以下项中所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:
18、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:53、SEQ ID NO:
61、SEQ ID NO:67、SEQ ID NO:77、SEQ ID NO:84、SEQ ID NO:93、SEQ ID NO:
103、SEQ ID NO:109、SEQ ID NO:113、SEQ ID NO:120、SEQ ID NO:127、SEQ ID NO:132、SEQ ID NO:142、SEQ ID NO:148、SEQ ID NO:154、SEQ ID NO:158、SEQ ID NO:164或SEQ ID NO:173。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中
a)所述重链可变区包含SEQ ID NO:7中所示的氨基酸序列，并且所述轻链可变区包含SEQ ID NO:8中所示的氨基酸序列；
b)所述重链可变区包含SEQ ID NO:17中所示的氨基酸序列，并且所述轻链可变区包含SEQ ID NO:18中所示的氨基酸序列；
c)所述重链可变区包含SEQ ID NO:24中所示的氨基酸序列，并且所述轻链可变区包含SEQ ID NO:25中所示的氨基酸序列；
d)所述重链可变区包含SEQ ID NO:34中所示的氨基酸序列，并且所述轻链可变区包含SEQ ID NO:35中所示的氨基酸序列；
e)所述重链可变区包含SEQ ID NO:42中所示的氨基酸序列，并且所述轻链可变区包含SEQ ID NO:43中所示的氨基酸序列；
f)所述重链可变区包含SEQ ID NO:52中所示的氨基酸序列，并且所述轻链可变区包含SEQ ID NO:53中所示的氨基酸序列；
g)所述重链可变区包含SEQ ID NO:60中所示的氨基酸序列，并且所述轻链可变区包含SEQ ID NO:61中所示的氨基酸序列；
h)所述重链可变区包含SEQ ID NO:66中所示的氨基酸序列，并且所述轻链可变区包含SEQ ID NO:67中所示的氨基酸序列；
i)所述重链可变区包含SEQ ID NO:76中所示的氨基酸序列，并且所述轻链可变区包含SEQ ID NO:77中所示的氨基酸序列；
j)所述重链可变区包含SEQ ID NO:83中所示的氨基酸序列，并且所述轻链可变区包含SEQ ID NO:84中所示的氨基酸序列；
k)所述重链可变区包含SEQ ID NO:92中所示的氨基酸序列，并且所述轻链可变区包含SEQ ID NO:93中所示的氨基酸序列；
l)所述重链可变区包含SEQ ID NO:102中所示的氨基酸序列，并且所述轻链可变区包含SEQ ID NO:103中所示的氨基酸序列；
m)重链可变区包含SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，并且轻链可变区包含SEQ IDNO:109中所示的氨基酸序列；
n)重链可变区包含SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，并且轻链可变区包含SEQ IDNO:113中所示的氨基酸序列；
o)重链可变区包含SEQ ID NO:119中所示的氨基酸序列，并且轻链可变区包含SEQ IDNO:120中所示的氨基酸序列；
p)重链可变区包含SEQ ID NO:126中所示的氨基酸序列，并且轻链可变区包含SEQ IDNO:127中所示的氨基酸序列；
q)重链可变区包含SEQ ID NO:131中所示的氨基酸序列，并且轻链可变区包含SEQ IDNO:132中所示的氨基酸序列；
r)重链可变区包含SEQ ID NO:141中所示的氨基酸序列，并且轻链可变区包含SEQ IDNO:142中所示的氨基酸序列；
s)重链可变区包含SEQ ID NO:147中所示的氨基酸序列，并且轻链可变区包含SEQ IDNO:148中所示的氨基酸序列；
t)重链可变区包含SEQ ID NO:153中所示的氨基酸序列，并且轻链可变区包含SEQ IDNO:154中所示的氨基酸序列；
u)重链可变区包含SEQ ID NO:157中所示的氨基酸序列，并且轻链可变区包含SEQ IDNO:158中所示的氨基酸序列；
v)重链可变区包含SEQ ID NO:163中所示的氨基酸序列，并且轻链可变区包含SEQ IDNO:164中所示的氨基酸序列；或者
w)重链可变区包含SEQ ID NO:172中所示的氨基酸序列，并且轻链可变区包含SEQ IDNO:173中所示的氨基酸序列。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中：
a)所述重链可变区包含SEQ ID NO:7中所示的氨基酸序列，并且所述轻链可变区包含SEQ ID NO:8中所示的氨基酸序列；
b)所述重链可变区包含SEQ ID NO:34中所示的氨基酸序列，并且所述轻链可变区包含SEQ ID NO:35中所示的氨基酸序列；或者
c)所述重链可变区包含SEQ ID NO:42中所示的氨基酸序列，并且所述轻链可变区包含SEQ ID NO:43中所示的氨基酸序列。
10.一种抗DLL3抗体或其抗原结合片段，所述抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：重链可变区，其包含CDR1、CDR2和CDR3结构域；以及轻链可变区，其包含CDR1、CDR2和CDR3结构域，其中重链可变区CDR3结构域和轻链可变区CDR3结构域选自由以下项组成的组：
a)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:3中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:6中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
b)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:13中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:16中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
c)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:22中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:23中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
d)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:30中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:33中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
e)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:39中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:41中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
f)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:48中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:51中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
g)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:56中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:59中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
h)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:64中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:65中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
i)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:72中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:75中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
j)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:81中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:82中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
k)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:89中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:91中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
l)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:98中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:101中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
m)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:107中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:82中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
n)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:107中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
o)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:116中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:118中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
p)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:123中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:125中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
q)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:56中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:130中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
r)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:137中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:140中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
s)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:145中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:125中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
t)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:152中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:82中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
u)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:123中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:59中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
v)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:161中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:162中所示的氨基酸序列及其保守修饰；或者
w)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:168中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:171中所示的氨基酸序列及其保守修饰。
11.根据权利要求10所述的抗体或其抗原结合片段，其中重链可变区CDR2结构域和轻链可变区CDR2结构域选自由以下项组成的组：
a)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
b)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:12中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:15中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
c)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:29中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:32中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
d)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:38中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
e)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:47中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:50中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
f)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
g)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
h)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:71中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:74中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
i)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:80中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
j)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:88中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:216中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
k)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:97中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:100中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
l)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:106中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
m)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:106中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
n)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:115中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:100中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
o)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
p)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:136中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:139中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
q)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:146中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
r)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:136中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:74中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及
s)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:167中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:170中所示的氨基酸序列及其保守修饰。
12.根据权利要求10或11所述的抗体或其抗原结合片段，其中重链可变区CDR1结构域和轻链可变区CDR1结构域选自由以下项组成的组：
a)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
以及轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
b)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:14中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
c)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
d)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:28中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:31中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
e)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:40中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
f)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:46中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:49中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
g)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
h)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:70中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:73中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
i)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:87中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:90中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
j)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:96中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:99中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
k)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:96中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:117中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
l)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:124中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
m)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:135中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:138中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
n)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:151中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
o)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:73中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及
p)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:96中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:169中所示的氨基酸序列及其保守修饰。
13.根据权利要求10至12中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中CDR序列中的一者或多者具有多达约5个氨基酸取代。
14.根据权利要求10至12中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中CDR序列中的一者或多者具有多达约3个氨基酸取代。
15.一种抗DLL3抗体或其抗原结合片段，所述抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：
a)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:3中所示的氨基酸序列；
b)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:12中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:13中所示的氨基酸序列；
c)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:22中所示的氨基酸序列；
d)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:28中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:29中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:30中所示的氨基酸序列；
e)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:38中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:39中所示的氨基酸序列；
f)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:46中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:47中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:48中所示的氨基酸序列；
g)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:56中所示的氨基酸序列；
h)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:64中所示的氨基酸序列；
i)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:70中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:71中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:72中所示的氨基酸序列；
j)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:80中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:81中所示的氨基酸序列；
k)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:87中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:88中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:89中所示的氨基酸序列；
l)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:96中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:97中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:98中所示的氨基酸序列；
m)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:106中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:107中所示的氨基酸序列；
n)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:96中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:115中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:116中所示的氨基酸序列；
o)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:123中所示的氨基酸序列；
p)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:135中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:136中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:137中所示的氨基酸序列；
q)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:145中所示的氨基酸序列；
r)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:151中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:152中所示的氨基酸序列；
s)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:136中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:161中所示的氨基酸序列；
t)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:96中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:167中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:168中所示的氨基酸序列。
16.一种抗DLL3抗体或其抗原结合片段，所述抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：
a)轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:6中所示的氨基酸序列；
b)轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:14中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:15中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:16中所示的氨基酸序列；
c)轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:23中所示的氨基酸序列；
d)轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:31中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:32中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:33中所示的氨基酸序列；
e)轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:40中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:41中所示的氨基酸序列；
f)轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:49中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:50中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:51中所示的氨基酸序列；
g)轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:59中所示的氨基酸序列；
h)轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:65中所示的氨基酸序列；
i)轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:73中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:74中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:75中所示的氨基酸序列；
j)轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:82中所示的氨基酸序列；
k)轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:90中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:216中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:91中所示的氨基酸序列；
l)轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:99中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:100中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:101中所示的氨基酸序列；
m)轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列；
n)轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:117中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:100中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:118中所示的氨基酸序列；
o)轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:124中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:125中所示的氨基酸序列；
p)轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:130中所示的氨基酸序列；
q)轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:138中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:139中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:140中所示的氨基酸序列；
r)轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:146中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:125中所示的氨基酸序列；
s)轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:124中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:59中所示的氨基酸序列；
t)轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:73中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:74中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:162中所示的氨基酸序列；或者
u)轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:169中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:170中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:171中所示的氨基酸序列。
17.一种抗DLL3抗体或其抗原结合片段，所述抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：
a)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:3中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:6中所示的氨基酸序列；
b)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:12中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:13中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:14中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:15中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:16中所示的氨基酸序列；
c)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:22中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:23中所示的氨基酸序列；
d)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:28中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:29中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:30中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:31中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:32中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:33中所示的氨基酸序列；
e)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:38中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:39中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:40中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:41中所示的氨基酸序列；
f)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:46中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:47中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:48中所示的氨基酸序列；轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:49中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:50中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:51中所示的氨基酸序列；
g)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:56中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:59中所示的氨基酸序列；
h)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:64中所示的氨基酸序列；轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQID NO:65中所示的氨基酸序列；
i)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:70中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:71中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:72中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:73中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:74中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:75中所示的氨基酸序列；
j)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:80中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:81中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:82中所示的氨基酸序列；
k)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:87中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:88中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:89中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:90中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:216中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:91中所示的氨基酸序列；
l)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:96中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:97中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:98中所示的氨基酸序列；轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:99中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:100中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:101中所示的氨基酸序列；
m)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:106中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:107中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:82中所示的氨基酸序列；
n)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:106中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:107中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列；
o)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:96中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:115中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:116中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:117中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:100中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:118中所示的氨基酸序列；
p)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:123中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:124中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:125中所示的氨基酸序列；
q)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:123中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:124中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:125中所示的氨基酸序列；
r)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:56中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:130中所示的氨基酸序列；
s)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:135中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:136中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:137中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:138中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:139中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:140中所示的氨基酸序列；
t)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:145中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:146中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:125中所示的氨基酸序列；
u)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:151中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:152中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:82中所示的氨基酸序列；
v)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:123中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:124中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:59中所示的氨基酸序列；
w)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:136中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:161中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:73中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:74中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:162中所示的氨基酸序列；或者
x)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:96中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:167中所示的氨基酸序列，CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:168中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:169中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:170中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:171中所示的氨基酸序列。
18.根据权利要求17所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含：
a)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:3中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:6中所示的氨基酸序列；
b)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:28中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:29中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:30中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：
CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:31中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ IDNO:32中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:
33中所示的氨基酸序列；或者
c)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:38中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:39中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：
CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:40中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ IDNO:5中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:
41中所示的氨基酸序列。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段与DLL3结合，所述DLL3包含SEQ ID NO:215中所示的氨基酸序列或其片段。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体包含人可变区框架区。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段是全人或其抗原结合片段。
22.根据权利要求1至20中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段是嵌合抗体或其抗原结合片段。
23.根据权利要求1至20中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段是人源化抗体或其抗原结合片段。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗原结合片段是Fab、Fab'、F(ab')2、可变片段(Fv)或单链可变区(scFv)。
25.根据权利要求24所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗原抗原结合片段是scFv。
26.一种抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段与根据权利要求1至25中任一项所述的抗体或其抗原结合片段交叉竞争与DLL3结合。
27.一种抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段与根据权利要求1至25中任一项所述的抗体或其抗原结合片段与DLL3上的同一表位区结合。
28.一种组合物，其包含根据权利要求1至27中任一项所述的抗体或其抗原结合片段。
29.根据权利要求28所述的组合物，其是进一步包含药学上可接受的载剂的药物组合物。
30.一种免疫缀合物，其包含与治疗剂连接的根据权利要求1至27中任一项所述的抗体或其抗原结合片段。
31.根据权利要求30所述的免疫缀合物，其中所述治疗剂是药物、细胞毒素或放射性同位素。
32.根据权利要求30或31所述的免疫缀合物，其进一步包含螯合剂。
33.根据权利要求32所述的免疫缀合物，其中所述螯合剂选自由以下项组成的组：AAZTA、BAT、BARAC、BPCA、TE2A、CB-TE2A、CB0TE1A1P、CB-TE2P、MM-TE2A、DM TE-2A、CP356、DATA、DBCO、DiAmSar、DIBO、DIMA、DFO、DGO、DOTA、DOTMA、DTPA、EDTA、EGTA、EHPG、H2dedpa、H4octapa、H2azapa、H5decapa、H6phospa、HBED、SHBED、HEHA、HYNIC、LICAM、MECAM、NODASA、NODAGA、NOPO、NOTA、NETA、PEPA、PCTA、PDTA、TACN-TM、TCMC、TETA、TETMA、TRAP(PRP9)、TRITA、TTHA及其衍生物。
34.根据权利要求32或33所述的免疫缀合物，其中所述螯合剂是DFO。
35.根据权利要求31至34中任一项所述的免疫缀合物，其中所述放射性同位素选自由以下项组成的组：47Sc、67Cu、90Y、131I、149Tb、161Tb、177Lu、225Ac、213Bi、223Ra、89Zr和227Th。
36.根据权利要求35所述的免疫缀合物，其中所述放射性同位素是177Lu。
37.根据权利要求35所述的免疫缀合物，其中所述放射性同位素是89Zr。
38.一种组合物，其包含根据权利要求30至36中任一项所述的免疫缀合物。
39.根据权利要求38所述的组合物，其是进一步包含药学上可接受的载剂的药物组合物。
40.一种多特异性分子，其包含与一个或多个功能部分连接的根据权利要求1至27中任一项所述的抗体或其抗原结合片段。
41.根据权利要求40所述的多特异性分子，其中所述一个或多个功能部分具有与所述抗体或其抗原结合片段不同的结合特异性。
42.一种组合物，其包含根据权利要求40或41所述的多特异性分子。
43.根据权利要求42所述的组合物，其是进一步包含药学上可接受的载剂的药物组合物。
44.一种核酸，其编码根据权利要求1至27中任一项所述的抗体或其抗原结合片段。
45.一种载体，其包含根据权利要求44所述的核酸分子。
46.一种宿主细胞，其包含根据权利要求45所述的载体。
47.一种用于检测全细胞、组织或血液样品中的DLL3的方法，所述方法包括：
a)使细胞、组织或血液样品与根据权利要求1至27中任一项所述的抗体或其抗原结合片段接触，其中所述抗体或其抗原结合片段包含可检测标记；以及
b)通过测量与所述细胞或组织相关联的可检测标记的量来确定与所述细胞、组织或血液样品结合的经标记的抗体或其抗原结合片段的量，其中所结合的抗体或其抗原结合片段的所述量指示所述细胞、组织或血液样品中的DLL3的量。
48.一种治疗或改善受试者的与DLL3相关联的疾病或疾患的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求1至27中任一项所述的抗体或其抗原结合片段、根据权利要求30至36中任一项所述的免疫缀合物、根据权利要求40或41所述的多特异性分子或者根据权利要求28、29、37、38、42和43中任一项所述的组合物。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述疾病或疾患是肿瘤。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述肿瘤是癌症。
51.根据权利要求48至50中任一项所述的方法，其中所述疾病或疾患选自由以下项组成的组：肺神经内分泌肿瘤、肺外神经内分泌癌、黑色素瘤、神经内分泌前列腺癌、乳腺癌、胃肠道神经内分泌肿瘤、胰腺癌、甲状腺髓样癌、小细胞膀胱癌、卵巢小细胞癌、低级别胶质瘤、胶质母细胞瘤和神经母细胞瘤。
52.根据权利要求51所述的方法，其中所述肺神经内分泌肿瘤选自由以下项组成的组：肺神经内分泌癌、大细胞神经内分泌癌和小细胞肺癌。
53.根据权利要求48至52中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
54.一种用于治疗或改善受试者的疾病或疾患的试剂盒，所述试剂盒包括根据权利要求1至27中任一项所述的抗体或其抗原结合片段、根据权利要求30至36中任一项所述的免疫缀合物、根据权利要求40或41所述的多特异性分子或者根据权利要求28、29、37、38、42和43中任一项所述的组合物。
55.根据权利要求54所述的试剂盒，其中所述试剂盒进一步包括用于使用所述抗体或其抗原结合片段、免疫缀合物、多特异性分子或组合物来治疗或改善受试者的疾病或疾患的书面说明书。
56.根据权利要求1至27中任一项所述的抗体或其抗原结合片段、根据权利要求30至36中任一项所述的免疫缀合物、根据权利要求40或41所述的多特异性分子或者根据权利要求28、29、37、38、42和43中任一项所述的组合物，其用于治疗或改善受试者的与DLL3相关联的疾病或疾患。
57.根据权利要求56所述使用的抗体或其抗原结合片段、免疫缀合物、多特异性分子或组合物，其中所述疾病或疾患是肿瘤。
58.根据权利要求57所述使用的抗体或其抗原结合片段、免疫缀合物、多特异性分子或组合物，其中所述肿瘤是癌症。
59.根据权利要求56至58中任一项所述使用的抗体或其抗原结合片段、免疫缀合物、多特异性分子或组合物，其中所述疾病或疾患选自由以下项组成的组：肺神经内分泌肿瘤、肺外神经内分泌癌、黑色素瘤、神经内分泌前列腺癌、乳腺癌、胃肠道神经内分泌肿瘤、胰腺癌、甲状腺髓样癌、小细胞膀胱癌、卵巢小细胞癌、低级别胶质瘤、胶质母细胞瘤和神经母细胞瘤。
60.根据权利要求59所述使用的抗体或其抗原结合片段、免疫缀合物、多特异性分子或组合物，其中所述肺神经内分泌肿瘤选自由以下项组成的组：肺神经内分泌癌、大细胞神经内分泌癌和小细胞肺癌。
61.根据权利要求56至60中任一项所述使用的抗体或其抗原结合片段、免疫缀合物、多特异性分子或组合物，其中所述受试者是人。
62.一种免疫缀合物，其包含与治疗剂连接的抗DLL3抗体或其抗原结合片段，其中所述抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含重链可变区，所述重链可变区包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:187、SEQ IDNO:197、SEQ ID NO:204或SEQ ID NO:212。
63.一种免疫缀合物，其包含与治疗剂连接的抗DLL3抗体或其抗原结合片段，其中所述抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含重链可变区，所述重链可变区包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:188、SEQ IDNO:198、SEQ ID NO:205或SEQ ID NO:213。
64.一种免疫缀合物，其包含与治疗剂连接的抗DLL3抗体或其抗原结合片段，其中所述抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：
a)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:187、SEQ ID NO:197、SEQ ID NO:204或SEQ ID NO:212；以及
b)轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:188、SEQ ID NO:198、SEQ ID NO:205或SEQ ID NO:213。
65.一种免疫缀合物，其包含与治疗剂连接的抗DLL3抗体或其抗原结合片段，其中所述抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含选自由以下项组成的组的重链可变区和轻链可变区：
a)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:187；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:188；
b)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:197；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:198；
c)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:204；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:205；以及
d)重链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:212；以及轻链可变区，其包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:213。
66.一种免疫缀合物，其包含与治疗剂连接的抗DLL3抗体或其抗原结合片段，其中所述抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含重链可变区，所述重链可变区包含以下项中所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:187、SEQ ID NO:197、SEQ ID NO:204或SEQ ID NO:212。
67.一种免疫缀合物，其包含与治疗剂连接的抗DLL3抗体或其抗原结合片段，其中所述抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区，所述轻链可变区包含以下项中所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:188、SEQ ID NO:198、SEQ ID NO:205或SEQ ID NO:213。
68.一种免疫缀合物，其包含与治疗剂连接的抗DLL3抗体或其抗原结合片段，其中所述抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：
a)重链可变区，其包含SEQ ID NO:187、SEQ ID NO:197、SEQ ID NO:204或SEQ ID NO:212中所示的氨基酸序列；以及
b)轻链可变区，其包含SEQ ID NO:188、SEQ ID NO:198、SEQ ID NO:205或SEQ ID NO:213中所示的氨基酸序列。
69.根据权利要求62至68中任一项所述的免疫缀合物，其中
a)重链可变区包含SEQ ID NO:187中所示的氨基酸序列，并且轻链可变区包含SEQ IDNO:188中所示的氨基酸序列；
b)重链可变区包含SEQ ID NO:197中所示的氨基酸序列，并且轻链可变区包含SEQ IDNO:198中所示的氨基酸序列；
c)重链可变区包含SEQ ID NO:204中所示的氨基酸序列，并且轻链可变区包含SEQ IDNO:205中所示的氨基酸序列；并且
d)重链可变区包含SEQ ID NO:212中所示的氨基酸序列，并且轻链可变区包含SEQ IDNO:213中所示的氨基酸序列。
70.一种免疫缀合物，其包含与治疗剂连接的抗DLL3抗体或其抗原结合片段，其中所述抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：重链可变区，其包含CDR1、CDR2和CDR3结构域；以及轻链可变区，其包含CDR1、CDR2和CDR3结构域，其中重链可变区CDR3结构域和轻链可变区CDR3结构域选自由以下项组成的组：
a)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:184中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:186中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
b)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:193中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:196中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
c)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:202中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:203中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及
d)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:210中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:211中所示的氨基酸序列及其保守修饰。
71.根据权利要求70所述的免疫缀合物，其中重链可变区CDR2结构域和轻链可变区CDR2结构域选自由以下项组成的组：
a)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:183中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:50中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
b)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:192中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:195中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
c)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:201中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及
d)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:209中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列及其保守修饰。
72.根据权利要求70或71所述的免疫缀合物，其中重链可变区CDRl结构域和轻链可变区CDRl结构域选自由以下项组成的组：
a)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:185中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
b)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:191中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:194中所示的氨基酸序列及其保守修饰；
c)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及
d)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:208中所示的氨基酸序列及其保守修饰；以及轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列及其保守修饰。
73.根据权利要求70至72中任一项所述的免疫缀合物，其中CDR序列中的一者或多者具有多达约5个氨基酸取代。
74.根据权利要求70至72中任一项所述的免疫缀合物，其中CDR序列中的一者或多者具有多达约3个氨基酸取代。
75.一种免疫缀合物，其包含与治疗剂连接的抗DLL3抗体或其抗原结合片段，其中所述抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：
a)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:183中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:184中所示的氨基酸序列；
b)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:191中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:192中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:193中所示的氨基酸序列；
c)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:201中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:202中所示的氨基酸序列；或者
d)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:208中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:209中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:210中所示的氨基酸序列。
76.一种免疫缀合物，其包含与治疗剂连接的抗DLL3抗体或其抗原结合片段，其中所述抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：
a)轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:185中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:50中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:186中所示的氨基酸序列；
b)轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:194中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:195中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:196中所示的氨基酸序列；
c)轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:203中所示的氨基酸序列；或者
d)轻链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:58中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:211中所示的氨基酸序列。
77.一种免疫缀合物，其包含与治疗剂连接的抗DLL3抗体或其抗原结合片段，其中所述抗DLL3抗体或其抗原结合片段包含：
a)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:183中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:184中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：
CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:185中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ IDNO:50中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:
186中所示的氨基酸序列；
b)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:191中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:192中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:193中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：
CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:194中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ IDNO:195中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:
196中所示的氨基酸序列；
c)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:201中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:202中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：
CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ IDNO:5中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:203中所示的氨基酸序列；或者
d)重链可变区，其包含：CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:208中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ ID NO:209中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ IDNO:210中所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：
CDR1，所述CDR1包含SEQ ID NO:57中所示的氨基酸序列，CDR2，所述CDR2包含SEQ IDNO:58中所示的氨基酸序列，以及CDR3，所述CDR3包含SEQ ID NO:
211中所示的氨基酸序列。
78.根据权利要求62至77中任一项所述的免疫缀合物，其中所述抗体或其抗原结合片段与DLL3结合，所述DLL3包含SEQ ID NO:215中所示的氨基酸序列或其片段。
79.根据权利要求62至78中任一项所述的免疫缀合物，其中所述抗体包含人可变区框架区。
80.根据权利要求62至79中任一项所述的免疫缀合物，其中所述抗体或其抗原结合片段是全人或其抗原结合片段。
81.根据权利要求62至79中任一项所述的免疫缀合物，其中所述抗体或其抗原结合片段是嵌合抗体或其抗原结合片段。
82.根据权利要求62至79中任一项所述的免疫缀合物，其中所述抗体或其抗原结合片段是人源化抗体或其抗原结合片段。
83.根据权利要求62至82中任一项所述的免疫缀合物，其中所述抗原结合片段是Fab、Fab'、F(ab')2、可变片段(Fv)或单链可变区(scFv)。
84.根据权利要求83所述的免疫缀合物，其中所述抗原抗原结合片段是scFv。
85.根据权利要求62至84中任一项所述的免疫缀合物，其中所述治疗剂是放射性同位素。
86.根据权利要求62至84中任一项所述的免疫缀合物，其进一步包含螯合剂。
87.根据权利要求86所述的免疫缀合物，其中所述螯合剂选自由以下项组成的组：AAZTA、BAT、BARAC、BPCA、TE2A、CB-TE2A、CB0TE1A1P、CB-TE2P、MM-TE2A、DM TE-2A、CP356、DATA、DBCO、DiAmSar、DIBO、DIMA、DFO、DGO、DOTA、DOTMA、DTPA、EDTA、EGTA、EHPG、H2dedpa、H4octapa、H2azapa、H5decapa、H6phospa、HBED、SHBED、HEHA、HYNIC、LICAM、MECAM、NODASA、NODAGA、NOPO、NOTA、NETA、PEPA、PCTA、PDTA、TACN-TM、TCMC、TETA、TETMA、TRAP(PRP9)、TRITA、TTHA及其衍生物。
88.根据权利要求86或87所述的免疫缀合物，其中所述螯合剂是DFO。
89.根据权利要求85至88中任一项所述的免疫缀合物，其中所述放射性同位素选自由以下项组成的组：47Sc、67Cu、90Y、131I、149Tb、161Tb、177Lu、225Ac、213Bi、223Ra、89Zr和227Th。
90.根据权利要求89所述的免疫缀合物，其中所述放射性同位素是177Lu。
91.根据权利要求89所述的免疫缀合物，其中所述放射性同位素是89Zr。
92.一种组合物，其包含根据权利要求62至91中任一项所述的免疫缀合物。
93.根据权利要求92所述的组合物，其是进一步包含药学上可接受的载剂的药物组合物。
94.一种用于检测全细胞、组织或血液样品中的DLL3的方法，所述方法包括：
a)使细胞、组织或血液样品与根据权利要求62至91中任一项所述的免疫缀合物接触；以及
b)通过测量与所述细胞或组织相关联的可检测标记的量来确定与所述细胞、组织或血液样品结合的免疫缀合物的量，其中所结合的免疫缀合物的所述量指示所述细胞、组织或血液样品中的DLL3的量。
95.一种治疗或改善受试者的与DLL3相关联的疾病或疾患的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求62至91中任一项所述的免疫缀合物或者根据权利要求92或93所述的组合物。
96.根据权利要求95所述的方法，其中所述疾病或疾患是肿瘤。
97.根据权利要求96所述的方法，其中所述肿瘤是癌症。
98.根据权利要求95至97中任一项所述的方法，其中所述疾病或疾患选自由以下项组成的组：肺神经内分泌肿瘤、肺外神经内分泌癌、黑色素瘤、神经内分泌前列腺癌、乳腺癌、胃肠道神经内分泌肿瘤、胰腺癌、甲状腺髓样癌、小细胞膀胱癌、卵巢小细胞癌、低级别胶质瘤、胶质母细胞瘤和神经母细胞瘤。
99.根据权利要求98所述的方法，其中所述肺神经内分泌肿瘤选自由以下项组成的组：肺神经内分泌癌、大细胞神经内分泌癌和小细胞肺癌。
100.根据权利要求95至99中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
101.一种用于治疗或改善受试者的疾病或疾患的试剂盒，所述试剂盒包括根据权利要求62至91中任一项所述的免疫缀合物或者根据权利要求92或93所述的组合物。
102.根据权利要求101所述的试剂盒，其中所述试剂盒进一步包括用于使用所述抗体或其抗原结合片段、免疫缀合物、多特异性分子或组合物来治疗或改善受试者的疾病或疾患的书面说明书。
103.根据权利要求62至91中任一项所述的免疫缀合物或者根据权利要求92或93所述的组合物，其用于治疗或改善受试者的与DLL3相关联的疾病或疾患。
104.根据权利要求103所述使用的免疫缀合物或组合物，其中所述疾病或疾患是肿瘤。
105.根据权利要求104所述使用的免疫缀合物或组合物，其中所述肿瘤是癌症。
106.根据权利要求103至105中任一项所述使用的免疫缀合物或组合物，其中所述疾病或疾患选自由以下项组成的组：肺神经内分泌肿瘤、肺外神经内分泌癌、黑色素瘤、神经内分泌前列腺癌、乳腺癌、胃肠道神经内分泌肿瘤、胰腺癌、甲状腺髓样癌、小细胞膀胱癌、卵巢小细胞癌、低级别胶质瘤、胶质母细胞瘤和神经母细胞瘤。
107.根据权利要求106所述使用的免疫缀合物或组合物，其中所述肺神经内分泌肿瘤选自由以下项组成的组：肺神经内分泌癌、大细胞神经内分泌癌和小细胞肺癌。
108.根据权利要求103至107中任一项所述使用的免疫缀合物或组合物，其中所述受试者是人。
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