CN118103057A - 癌症治疗剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种针对难治性癌症、尤其是对免疫检查点抑制剂的单独疗法或其与其他药剂的并用无效的癌症表现出治疗效果的、新型且有效的癌症免疫疗法剂。具体地，提供一种组合免疫检查点抑制剂、白细胞介素‑18(IL‑18)和T细胞生长因子(例如白细胞介素‑12(IL‑12))而成的癌症治疗剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种组合白细胞介素-2(IL-2)等T细胞生长因子、白细胞介素-18(IL-18)和免疫检查点抑制剂(checkpoint inhibitor)而成的癌症治疗剂。
背景技术
对于肝癌而言，存在以肝切除、肝移植、穿刺局部疗法、肝动脉化疗栓塞疗法(TACE)等非药物疗法为中心的疗法，而对于与这些不相适应的进行性肝细胞癌，虽然进行利用作为血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂的索拉非尼、乐伐替尼进行的药物疗法，但即使是最新药乐伐替尼，其有效率也仅为40％左右。最近，作为免疫检查点抑制剂的抗PD-1抗体(纳武利尤单抗(nivolumab)、帕博利珠单抗(pembrolizumab))，作为针对具有索拉非尼给药史的肝细胞癌的2次治疗药物被美国承认，但帕博利珠单抗在安慰剂对照组的第III期试验中，未通过总生存时间和无进展生存期这样的主要评价项目。虽然还研究了与VEGF抑制剂的并用等，但帕博利珠单抗和乐伐替尼的并用的起效率仅止于6成左右，还也不能说具有充分的效果。
由于炎症性细胞因子能够强力地活化对癌症免疫重要的T细胞、自然杀伤(NK)细胞，因此期待其抗肿瘤效果而研究了各种细胞因子疗法。IL-18显著促进NK细胞、CD8阳性杀伤性T细胞(CTL)、γδT细胞等的增殖。然而，IL-18的单独给药在对转移性黑素瘤(metastatic melanoma)的第II期试验中未表现出充分的有效性。本发明人的研究团队之前报道了通过并用免疫检查点抑制剂和IL-18，被期待具有促进获得性免疫能力的NK细胞(辅助性NK细胞)、CTL增加，免疫检查点抑制剂的抗肿瘤效果增强(专利文献1、非专利文献1)。
另一方面，由于IL-2由活化T细胞、NK细胞、树突状细胞等产生，可引起CTL、NK细胞等表现出肿瘤杀伤作用的细胞的增殖、活化，因此可通过单独给药或与通过IL-2活化的NK细胞并用，临床上用于转移性肾癌、恶性黑素瘤等的治疗(非专利文献2)。本发明人发现在并用IL-18和IL-2来培养源自外周血的NK细胞时，显著促进了NK细胞的增殖、活化(非专利文献3)。
然而，表现出免疫刺激作用(immuno-stimulatory effect)的细胞因子另一方面存在表现出促进肿瘤增殖的作用。IL-2诱导由初始T细胞(naive T cell)到Th1、Th2、Th17、调节性T细胞(Treg)的分化/活化，但由于Treg增强CTL活性的抑制，因此完全不能预测通过体内给药是否能够再现在体外时的效果。对IL-18也报道有其具有抗肿瘤效果和促进肿瘤增殖效果的两面性(非专利文献4)。此外，还报道有在癌症微环境中，对IL-18亲和性极高的IL-18结合蛋白(IL-18BP)的表达增大，通过IL-18、抗PD-L1抗体的治疗，IL-18BP的表达进一步地增大(非专利文献5)。因此，免疫检查点抑制剂与IL-18的并用在实际的人临床试验中有多少效果是未知数。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利特许第6245622号公报
非专利文献
非专利文献1：Ma,Z.et al.,Clin.Cancer Res.,22(12)：2969-2980(2009)
非专利文献2：公益社团法人/日本临床肿瘤学会编写，“癌症免疫疗法准则”(金原出版株式会社)，第15页，2016年12月20日发行
非专利文献3：El-Darawish,Y.et al.,J.Leukoc.Biol.,104：253-264(2018)
非专利文献4：Fabbi,M.et al.,J.Leukoc.Biol.,97：665-675(2015)
非专利文献5：Zhou,T.et al.,Nature,583(7817)：609-614(2020)
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的在于提供一种对难治性癌症、尤其是免疫检查点抑制剂的单独疗法或其与其他药剂并用无效的癌症表现出治疗效果的、新型且有效的癌症免疫疗法剂。
解决问题的手段
虽然作为难以治疗的肝癌模型在使用自然发病型的小鼠，但对于该模型几乎没有有效的治疗药物，作为对进行性肝细胞癌的首发治疗(primary therapy)的标准药的乐伐替尼也无效。本发明人使用敲除了编码P-糖蛋白的mdr2基因的自然发病型肝细胞癌模型小鼠(Mdr2 KO小鼠)，研究了可在植入大肠癌细胞的腹膜接种模型、植入黑素瘤细胞的肺转移模型中确认到效果的免疫检查点抑制剂(抗PD-L1抗体)与IL-18并用给药的治疗效果。其结果确认了肿瘤尺寸的增大倾向，暗示了免疫检查点抑制剂与IL-18的并用对难治性肝癌不发挥充分的效果。
在此，本发明人进行深入研究后结果发现，对于Mdr2 KO小鼠，除上述2种药剂之外，进一步并用给药T细胞生长因子(例如IL-2)时，表现出肿瘤尺寸缩小的倾向。通过免疫检查点抑制剂和IL-2这2种药剂的并用，确认了肿瘤尺寸增大的倾向，不能获得充分的治疗效果。通过并用该3种药剂，相较于任意的2种药剂的并用，作为肿瘤标志物的甲胎蛋白(AFP)的血清水平都显著降低。此外，通过并用该3种药剂，抗肿瘤性细胞因子(干扰素-γ(IFN-γ)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α))的产生显著增大，相较于任意的2种药剂的并用，都表现出产量增大的倾向。
由于并用该3种药剂引起的肿瘤缩小、AFP值降低、IFN-γ/TNF-α产量增大的效果可因抗CD8抗体的给药而被无效化，因此对于3种药剂并用的治疗效果而言，至少CD8阳性T细胞被认为是重要的。此外，由于3种药剂并用的肿瘤缩小效果可因抗asialoGM1抗体的给药而被无效化，因此对于3种药剂并用的治疗效果而言，也暗示了NK细胞的参与。
在研究暗示IL-18引起癌症治疗障碍的IL-18BP在Mdr2 KO小鼠中的表达时，血清中的IL-18BP的蛋白质水平在抗PD-L1抗体和IL-18的2种药剂并用中无变化，相对于在抗PD-L1抗体和IL-2的2种药剂并用中反而增加，与此相对地，在并用3种药剂中显著降低IL-18BP的表达。在调查肝细胞癌患者以及肝内胆管癌患者的血清中的IL-18BP蛋白水平时，虽然相较于健康人，在肝细胞癌患者中IL-18BP水平在上升，但在患者之间也发现了最大4倍以上的差异，因此3种药剂并用疗法暗示了可能IL-18BP的血清水平上升对癌症患者有效。
本发明人基于这些知识进行进一步深入研究的结果，完成了本发明。
即，本发明提供以下内容。
[1]一种癌症治疗剂，将免疫检查点抑制剂、白细胞介素-18(IL-18)和T细胞生长因子组合而成。
[2]根据[1]所述的药剂，T细胞生长因子为由白细胞介素-2(IL-2)、白细胞介素-15(IL-15)和白细胞介素-7(IL-7)所构成的群中选择的1种以上的细胞因子。
[3]根据[2]所述的药剂，包含IL-2作为T细胞生长因子。
[4]根据[1]～[3]中任一项所述的药剂，免疫检查点抑制剂为由抗PD-L1抗体、抗PD-1抗体、抗CTLA4抗体、抗LAG-3抗体和抗TIM-3抗体所构成的群中选择的1种以上的抗体。
[5]根据[1]～[4]中任一项所述的药剂，其面向对免疫检查点抑制剂的单独疗法或免疫检查点抑制剂和IL-18的并用疗法具有抗性的癌症。
[6]根据[1]～[5]中任一项所述的药剂，其向血清IL-18结合蛋白(IL-18BP)水平为10pg/mL以上的对象给药。
[7]根据[1]～[6]中任一项所述的药剂，所述癌症为炎症相关性癌症。
[8]根据[7]所述的药剂，所述炎症相关性癌症为消化道癌症。
发明效果
根据本发明，提供一种针对肝癌等难治性癌症、尤其是对免疫检查点抑制剂的单独疗法或其与其他药剂并用无效的癌症有效的复合癌症免疫疗法剂。
附图说明
[图1]为示意性地表示对Mdr2 KO小鼠的药剂给药和试验时间表的图。
[图2-1]为表示对照(给药PBS)组的Mdr2 KO小鼠的给药开始时(Baseline)和给药开始4周后(4W)的肿瘤尺寸的CT图像的代表例。右下图为给药开始4周后切除的肝脏的照片。
[图2-2]为对照(PBS)组的Mdr2 KO小鼠的给药开始4周后的肝脏的苏木精-伊红(hematoxylin-eosin，HE)染色图的代表例。
[图3-1]为表示3种药剂(抗PD-L1抗体、IL-18和IL-2)给药下的Mdr2 KO小鼠中的肿瘤尺寸缩小的CT图像的代表例。基线(Baseline)：给药开始时；4W：给药开始4周后。右下图为给药开始4周后切除的肝脏的照片。
[图3-2]为3种药剂(抗PD-L1抗体、IL-18和IL-2)给药组的给药开始4周后的肝脏的HE染色图的代表例。
[图4]为表示在2种药剂(抗PD-L1抗体和IL-2)给药组的Mdr2 KO小鼠中肿瘤尺寸增大的CT图像的代表例。基线(Baseline)：给药开始时；4W：给药开始4周后。右下图为给药开始4周后切除的肝脏的照片。
[图5]为表示在2种药剂(抗PD-L1抗体和IL-18)给药组的Mdr2 KO小鼠中肿瘤尺寸增大的CT图像的代表例。基线(Baseline)：给药开始时；4W：给药开始4周后。
[图6](A)为表示给药开始4周后的各给药组的Mdr2 KO小鼠的血清AFP水平(ng/mL)的图。(B)为表示3种药剂(抗PD-L1抗体、IL-18和IL-2)给药组和对照(给药PBS)组的Mdr2 KO小鼠中的给药开始时(Baseline)和给药开始4周后(4W)的血清AFP水平(ng/mL)的图。
[图7]为表示给药开始4周后的各给药组的Mdr2 KO小鼠的血清中的IFN-γ和TNF-α水平(ng/mL)以及3种药剂(抗PD-L1抗体、IL-18和IL-2)给药组和对照(PBS给药)组的Mdr2KO小鼠中的给药开始时(Baseline)和给药开始4周后(4W)的血清中的IFN-γ和TNF-α(ng/mL)的图。
[图8]为表示3种药剂(抗PD-L1抗体、IL-18和IL-2)给药下的Mdr2 KO小鼠中的肿瘤缩小效果因去除NK细胞而被无效化的CT图像的代表例。基线(Baseline)：给药开始时；4W：给药开始4周后。右下图为给药开始4周后切除的肝脏的照片。
[图9-1]为表示3种药剂(抗PD-L1抗体、IL-18和IL-2)给药下的Mdr2 KO小鼠中的肿瘤缩小效果因去除CD8阳性T细胞而被无效化的CT图像的代表例。基线(Baseline)：给药开始时；4W：给药开始4周后。右下图为给药开始4周后切除的肝脏的照片。
[图9-2]为表示3种药剂(抗PD-L1抗体、IL-18和IL-2)给药下的Mdr2 KO小鼠中的血清AFP水平的降低作用、IFN-γ和TNF-α水平的产生促进作用因去除CD8阳性T细胞而被无效化的图。
[图10-1]为表示给药开始4周后的各给药组的Mdr2 KO小鼠的血清中的IL-18BP水平(pg/mg)以及3种药剂(抗PD-L1抗体、IL-18和IL-2)给药组和对照(PBS给药)组的Mdr2 KO小鼠中的给药开始时(Baseline)和给药开始4周后(4W)的血清中的IL-18BP水平(pg/mg)的图。
[图10-2]为表示3种药剂(抗PD-L1抗体、IL-18和IL-2)给药下的Mdr2 KO小鼠血清中的IL-18BP水平的降低作用因去除CD8阳性T细胞而被无效化的图。
[图11-1]为表示肝细胞癌患者(HCC)、肝内胆管癌患者(CCC)和健康志愿者中的血清IL-18BP水平(pg/mg)的图。
[图11-2]为表示C型肝炎病毒(HCV)阳性的肝细胞癌患者(HCC)、慢性肝炎患者(CH)、肝硬化患者(LC)和健康志愿者中的血清IL-18水平(pg/mg)的图。
[图11-3]为表示查明C型肝炎病毒(HCV)阳性肝细胞癌患者的血清中的IL-18水平和IL-18BP水平的相关性的结果的图。
具体实施方式
本发明提供一种组合了免疫检查点抑制剂、IL-18和T细胞生长因子而成的癌症治疗剂(以下也称为“本发明的并用剂)。即，本发明的并用剂为含有(a)免疫检查点抑制剂、(b)IL-18和(c)T细胞生长因子作为有效成分的复合癌症免疫疗法剂。
(I)有效成分
(a)免疫检查点抑制剂
本说明书中“免疫检查点抑制剂”是指：抑制在T细胞或NK细胞上表达的免疫抑制性的共刺激分子(免疫检查点分子)与在癌细胞或抗原提呈细胞上表达的它们的配体的结合，阻断免疫抑制信号的传达，解除T细胞或NK细胞的活化抑制的药剂。
作为用作本发明的并用剂的有效成分的免疫检查点抑制剂，只要是与在T细胞或NK细胞上表达的抑制性的共刺激分子(例如PD-1、CTLA4、TIM-3、LAG-3、TIGIT、CD96、BTLA、VISTA、KIR等)结合而抑制与它们的配体(例如PD-L1、PD-L2、CD80/86、CEACAM1、Galectin-9、MHC-II类分子、LSECtin、Galectin-3、CD155、CD112、CD113、CD111、HVEM、VSIG3等)的结合的物质、与该配体结合而抑制与免疫检查点分子的结合的物质，就没有特别限制，但在优选的一种实施方式中，可举出针对免疫检查点分子或其配体的封闭抗体。优选为抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA4抗体、抗PD-L2抗体、抗TIM-3抗体、抗LAG-3抗体、抗KIR抗体等，更优选为抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA4抗体等。
免疫检查点分子或针对其配体的抗体可以为多克隆抗体、单克隆抗体的任意一种，但优选为单克隆抗体。这些抗体可遵循自身公知的抗体或抗血清的制造方法而制造。抗体的同型没有特别限定，但优选可举出IgG、IgM或IgA，特别优选可举出IgG。由于IgG1、IgG2的Fc区域具有ADCC、ADCP、CDC等效应功能，因此可在以癌细胞上表达的配体为靶的抗体中优选使用。另一方面，由于IgG4的效应功能较低，因此可在以T细胞、NK细胞上表达的免疫检查点分子为靶的抗体中优选使用。此外，CTLA4即使在调节性T细胞(Treg)中也高表达，期待Treg的去除作用，也可使用IgG1、IgG2的亚型作为抗CTLA4抗体。
免疫检查点分子或针对其配体的抗体，只要至少具有用于特异性识别并结合目标抗原的互补决定区(CDR)，就没有特别限制，除完全抗体分子之外，例如也可以为：被通过Fab、Fab’、F(ab’)2等片段；scFv、scFv-Fc、微抗体(minibody)、双特异性抗体(diabody)等基因工程学制作的共轭分子或聚乙二醇(PEG)等具有蛋白质稳定化作用的分子等修饰的它们的衍生物等。
在优选的一种实施方式中，免疫检查点分子或针对其配体的抗体被用作以人为给药对象的药品，因此该抗体(优选为单克隆抗体)对人给药时，其为表现抗原性的危险性降低的抗体，具体地为完全人抗体、人化抗体、小鼠-人嵌合抗体等，特别优选为完全人抗体。人化抗体和嵌合抗体可遵循常规方法通过基因工程学来制作。此外，完全人抗体可通过人-人(或小鼠)杂交瘤而制造，但为了稳定且低价地提供大量抗体，期待使用产生人抗体的小鼠、噬菌体展示技术(phage display technology)而制造。
免疫检查点分子或针对其配体的有些单克隆抗体中已经在作为药品进行上市或在临床试验中，可以使用这些。例如可举出：作为抗PD-1抗体的纳武利尤单抗(Opdivo(注册商标))、帕博利珠单抗(Keytruda(注册商标))、AMP-514(MEDI0680)、维西珠单抗(visilizumab)(CT-011)等；作为抗PD-L1抗体的阿替利珠单抗(atezolizumab)(RG7446、MPDL3280A)、度伐利尤单抗(durvalumab)(MEDI4736)、阿维单抗(avelumab)(PF-06834635、MSB0010718C)、BMS-936559(MDX1105)等；作为抗CTLA4抗体的伊匹单抗(Yervoy(注册商标))、替西木单抗(tremelimumab)等；作为抗TIM-3抗体的MBG453等；作为抗LAG-3抗体的BMS-986016、LAG525等；作为抗KIR抗体的利瑞鲁单抗(lirilumab)等。
或者，作为与免疫检查点分子结合并抑制与在癌细胞、肿瘤浸润巨噬细胞等抗原提呈细胞上表达的其配体结合的物质，可以使用包含对该配体与免疫检查点分子的结合所必需的部分(例如细胞外结构域)且不具有传达免疫抑制性信号的能力的片段，进一步地可以使用使该片段与可去除免疫衰竭(immune exhaustion)的效应性细胞的分子发生共轭的物质。作为后者的例子，可举出PD-L1、PD-L2的细胞外结构域和IgG1、IgG2抗体的Fc区域的融合蛋白(例如AMP-224等)。
与免疫检查点分子结合而抑制与其配体的结合的物质还可以为与该配体竞争性地同免疫检查点分子结合的拮抗剂。这样的拮抗剂可通过构建使用了免疫检查点分子及其配体的竞争性测定系，筛选化合物文库而获得。
本发明的并用剂可以组合使用上述的免疫检查点抑制剂的任意1种或2种以上。
(b)IL-18
IL-18为属于IL-1家族的促炎细胞因子，促进T细胞、NK细胞产生IFN-γ。人IL-18作为一种由192个氨基酸构成的非活性前体(proIL-18)被生成，但在被称为炎症小体的蛋白质复合体因PAMPs、DAMPs被活化时，caspase-1发生活化，通过其酶活性处理proIL-18，生成由157个氨基酸构成的活化型的成熟IL-18。人IL-18的氨基酸序列信息，例如可参照UniProtKB(登录号：Q14116)。人成熟IL-18的氨基酸序列如序列编号2所示。
用作本发明的并用剂的有效成分的IL-18为一种包含与序列编号2所示的氨基酸序列相同的或实质上相同的氨基酸序列的蛋白质。IL-18也可以为从人或其他哺乳动物(例如大鼠、小鼠、猴、犬、牛、兔、猪、羊等)的产生IL-18的细胞(例如巨噬细胞、树突状细胞、小胶质细胞、滑膜成纤维细胞、上皮细胞等)或从包含它们的组织中分离/精制而得的蛋白质。此外，其还可以为化学合成的蛋白质或通过无细胞翻译系进行生物化学上的合成的蛋白质，或可以为由导入了具有编码上述氨基酸序列的碱基序列的核酸的转化体产生的重组蛋白质。
作为与序列编号2所示的氨基酸序列实质上相同的氨基酸序列，可举出具有与序列编号2所示的氨基酸序列80％以上、优选为90％以上、更优选为95％以上、特别优选为97％以上、最优选为98％以上的同一性的氨基酸序列等。此处的“同一性”是指使用在该技术领域中公知的数学算法将2条氨基酸序列进行序列比对时，相对于最优的比对(为了最优的比对，该算法优选可考虑对序列的1条或2条导入间隙)中的重叠的总氨基酸残基的相同的氨基酸残基的比例(％)。本说明书中的氨基酸序列的同一性可使用同源性计算算法NCBIBLAST(National Center for Biotechnology Information Basic Local AlignmentSearch Tool)，在以下条件下(期待值＝10；允许间隙；矩阵＝BLOSUM62；过滤(filtering)＝OFF)进行计算。
IL-18为包含与序列编号2所示的氨基酸序列实质上相同的氨基酸序列、且具有与包含序列编号2所示的氨基酸序列的蛋白质同质的活性的蛋白质。此处的“活性”是指例如与受体的结合活性、T细胞、NK细胞的增殖/促活化的活性等有助于抑制癌症的任意的活性。此处的“同质”是指它们的活性在定性上相同。因此，IL-18的活性优选为与野生型IL-18相同或在其之上，但它们的活性程度也可以不同。
或者，作为本发明中使用的IL-18，其也包括含有以下氨基酸序列的蛋白质等，例如(i)序列编号2所示的氨基酸序列中的1或2个以上(例如为1～30个左右，优选为1～10个左右、进一步优选为1至数(5、4、3或2)个)的氨基酸缺失的氨基酸序列；(ii)向序列编号2所示的氨基酸序列中添加了1或2个以上(例如为1～30个左右，优选为1～10个左右、进一步优选为1至数(5、4、3或2)个)的氨基酸的氨基酸序列；(iii)向序列编号2所示的氨基酸序列中插入了1或2个以上(例如为1～30个左右，优选为1～10个左右、进一步优选为1至数(5、4、3或2)个)的氨基酸的氨基酸序列；(iv)序列编号2所示的氨基酸序列中1或2个以上(例如为1～30个左右，更优选为1～10个左右、进一步优选为1至数(5、4、3或2)个)的氨基酸被其他氨基酸取代的氨基酸序列；或(v)将上述这些氨基酸序列组合后的氨基酸序列。
当如上所述地氨基酸序列发生插入、缺失或取代时，其插入、缺失或取代的位置没有特别限制，但例如可举出，作为IL-18突变体，第38位、68位、76位和第127位的半胱氨酸(Cys)残基的至少1个被其他氨基酸(例如Ser、Ala、Asp、Thr、Val、Leu等)取代且稳定性提升的突变体(例如参照日本专利特许第4024366号)；具有除C38S、C68S或C68D之外，还具有L144C或D157C的氨基酸取代且与IL-18受体和/或IL-18BP的亲和性被改变的突变体(例如参照日本专利特许第4753867号)；对于IL-18BP的结合重要的氨基酸残基、例如在序列编号2所示的氨基酸序列中，第42位的Glu、第85位的Ile、第87位的Met、第89位的Lys、第96位的Met、第130位的Asp、第132位的Lys、第143位的Pro、第149位的Met和第189位的Leu的至少1个氨基酸残基(优选为G42和/或K89)被其他氨基酸取代、且IL-18BP的亲和性下降的突变体(例如参照日本专利特表2004-530432号公报)；具有Y1X、L5X、K8X、M51X、K53X、S55X、Q56X、P57X、G59X、M60X、E77X、Q103X、S105X、D110X、N111X、M113X、V153X和N155X(X表示与野生型IL-18的氨基酸残基不同的氨基酸)中的至少1种的取代、优选具有M51X、M60X、S105X、D110X和N111X、或者M51X、K53X、Q56X、S105X和N111X的取代的IL-18BP低亲和性突变体(例如参照日本特表2020-533301号公报)。或者，也可优选使用本发明人创制的IL-18突变体(即C38/68/76/127S-E6A-K53A、C68/76/127S-E6A-K53A-C38M、C38/68/76/127S-E6A-K53A-G3Y、C38/68/76/127S-E6A-K53A-G3L、C38/68/76/127S-E6A-K53A-S72Y、C38/68/76/127S-E6A-K53A-S72M、C38/68/76/127S-E6A-K53A-S72F)。
本发明中使用的IL-18可以为游离体，也可以为盐。作为这样的盐，使用与生理学上可接受的酸(例如无机酸、有机酸)、碱(例如碱金属、碱土金属)等形成的盐，尤其优选为生理学上可接受的酸加成盐。作为这样的盐，例如可使用与无机酸(例如盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸)形成的盐、或与有机酸(例如醋酸、甲酸、丙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、草酸、安息香酸、甲磺酸、苯磺酸)形成的盐等。
IL-18可从上述的人或其他哺乳动物的产生IL-18的细胞或组织的细胞外基质、培养上清液中，通过自身公知的蛋白质的精制方法，例如逆相色谱法、离子交换色谱法、亲和性(affinity)色谱法等色谱法等进行分离。此外，IL-18也可遵循公知的肽合成法制造。作为肽的合成法，例如可根据固相合成法、液相合成法的任意一种进行合成。即，使可构成IL-18的部分肽或氨基酸与残余部分缩合，在生成物具有保护基团时可通过将保护基团脱离而制造肽。
优选的实施方式中，可通过培养含有编码IL-18的核酸的转化体，从获得的培养物中分离精制而制造IL-18。此处的核酸可以为DNA，也可以为RNA。核酸为DNA的情况时，优选为双链DNA。可通过例如基于其cDNA序列信息合成寡聚DNA引物，使用由产生IL-18的细胞制备的总RNA或mRNA部分作为模板，通过RT-PCR法进行扩增，从而克隆出编码IL-18的DNA。以获得的cDNA作为模板，可使用自身公知的部位特异性突变诱发法，引入上述各种突变。
作为编码IL-18的DNA，例如可举出：含有序列编号1所示的碱基序列的DNA、或在严格条件下与序列编号1所示的碱基序列杂交的碱基序列并编码具有与上述野生型IL-18同质的活性的蛋白质的DNA等。作为可以在严格条件下与序列编号1所示的碱基序列杂交的DNA，例如可举出含有具有与序列编号1所示的碱基序列80％以上、优选为90％以上、更优选为95％以上、特别优选为97％以上、最优选为98％以上的同一性的碱基序列的DNA等。
可使用同一性计算算法NCBI BLAST(National Center for BiotechnologyInformation Basic Local Alignment Search Tool)，在以下条件(期待值＝10；允许间隙；过滤＝ON；匹配得分＝1；失配得分＝-3)下，计算本说明书中的碱基序列的同一性。
编码IL-18的DNA优选为编码具有序列编号1所示的碱基序列的野生型人IL-18的DNA、或编码上述各种人IL-18突变体蛋白质的DNA。
对于编码IL-18的DNA而言，可在化学上合成该DNA链，或也可通过利用PCR法、Gibson Assembly法将合成的部分重叠的寡聚DNA短链进行连接，构建编码其全长的DNA。通过化学合成或组合PCR法或Gibson Assembly法来构建全长DNA的优点在于搭配导入该DNA的宿主而在CDS全长设计使用密码子这一点。在表达异种DNA时，可通过在宿主生物中将该DNA序列变换为使用频率较高的密码子，期待蛋白质表达量的增大。可使用例如(公益财团法人)kazusa DNA研究所的主页公开的遗传密码使用频率数据库(http://www.kazusa.or.jp/codon/index.html)，或也可以参照记载了各宿主中的密码子使用频率的文献来获得使用的宿主中的密码子使用频率的数据。
克隆化的DNA因目的不同而可以按其原样使用，或根据期望用限制酶酶切，或再添加连接子(linker)后使用。该DNA也可以在其5’末端侧具有作为翻译起始密码子的ATG，而且在3’末端侧具有作为翻译终止密码子的TAA、TGA或TAG。这些翻译起始密码子或翻译终止密码子可以使用适当的合成DNA接头来添加。
含有编码IL-18的DNA的表达载体例如可通过从编码IL-18的DNA中切出目的DNA片段，将该DNA片段连接至适当的表达载体中的启动子的下游而制造。作为表达载体，可以使用源自大肠杆菌的质粒(例如pBR322，pBR325，pUC12，pUC13)；源自枯草杆菌的质粒(例如pUB110，pTP5，pC194)；源自酵母菌的质粒(例如pSH19，pSH15)；昆虫细胞表达质粒(例如pFast-Bac)；动物细胞表达质粒(例如pA1-11，pXT1，pRc/CMV，pRc/RSV，pcDNAI/Neo)；λ噬菌体(λ-phage)等噬菌体；杆状病毒等昆虫病毒载体(例如BmNPV，AcNPV)；逆转录病毒、慢病毒、牛痘病毒、腺病毒、腺相关病毒(adeno-associated virus)、疱疹病毒等动物病毒载体等。
作为启动子，只要为与用于基因表达的宿主对应的适当的启动子，即可以是任何启动子。例如宿主为动物细胞时，可以使用SRα启动子、SV40启动子、LTR启动子、CMV(巨细胞病毒(cytomegalovirus))启动子、RSV(劳斯肉瘤病毒(rous sarcoma virus))启动子、MoMuLV(Moloney小鼠白血病病毒)LTR、HSV-TK(单纯疱疹病毒胸苷激酶)启动子等。在其他的宿主中也可适当地选择自身公知的启动子。
作为表达载体，除上述之外，可根据需要使用含有增强子、剪接信号、poly(A)加尾信号、选择标记、SV40复制起始点(以下有时简称为SV40 ori)等的表达载体。作为选择标记，例如可举出：二氢叶酸还原酶基因、氨苄西林抗药性基因、新霉素抗性基因等。
可通过使用包含编码上述IL-18的DNA的表达载体将宿主转化，培养获得的转化体，从而制造IL-18。作为宿主，例如可使用Escherichia属菌、bacillus属菌、酵母、昆虫细胞、昆虫、动物细胞等。作为哺乳动物细胞，例如可使用猴COS-7细胞、猴Vero细胞、中华仓鼠卵巣细胞(以下简称为CHO细胞)、dhfr基因敲除CHO细胞(以下简称为CHO(dhfr-)细胞)、小鼠L细胞，小鼠AtT-20细胞、小鼠骨髓瘤细胞，大鼠GH3细胞、人FL细胞、HeLa细胞、HepG2细胞、HEK293细胞等。针对其他宿主也可各自适当地选择自身公知的细胞。
根据宿主的种类，可遵循公知的方法实施转化。对于动物细胞而言，例如可遵循细胞工学别册8新细胞工学实验方案，263-267(1995)(秀润社发行)、病毒学(Virology)，52卷，456(1973)中记载的方法进行转化。
根据宿主的种类，可遵循公知的方法实施转化体的培养。
例如作为培养宿主为动物细胞的转化体时的培养基，例如可使用含有约5～约20％的胎牛血清的最小必需培养基(MEM)、Dulbecco改良的Eagle培养基(Dulbecco’sModified Eagle Medium，DMEM)、RPMI 1640培养基、199培养基、Ham’s F-12培养基等。培养基的pH优选为约6～约8。培养通常在约30℃～约40℃进行约15～约60小时。也可根据需要，进行通风、搅拌。
通过采取以上方法，可以在转化体的细胞内或细胞外制造IL-18。
可遵循自身公知的方法，由培养上述转化体而得的培养物中分离精制出IL-18。作为这样的方法，可使用盐析、溶剂沉淀法等的利用溶解度的方法；透析法、超滤法、凝胶过滤法和SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳法等主要利用分子量之差的方法；离子交换色谱法等利用电荷之差的方法；亲和性色谱法等利用特异亲和性的方法；逆相高速液体色谱法等利用疏水性之差的方法；等电点电泳法等利用等电点之差的方法等。这些方法也可以适当地组合使用。
如此获得的IL-18为游离体时，根据自身公知的方法或以其为基准的方法，可将该游离体IL-18变换为盐，IL-18作为盐被制得时，可通过自身公知的方法或以其为基准的方法，将该盐变换为游离体或其他的盐。
(c)T细胞生长因子
作为用于本发明的并用剂的T细胞生长因子，只要是引起以CTL、Th1细胞为首的T细胞的增殖/活化的液性因子，就没有特别限制，例如可举出：IL-2、IL-15、IL-7、IL-9、IL-21等细胞因子，但优选可举出IL-2、IL-15、IL-7，更优选可举出IL-2。这些T细胞生长因子可仅使用1种，也可组合2种以上使用。在一实施方式中，T细胞生长因子也可引起NK细胞的增殖(例如IL-2、IL-15)。此情况时，有时将该T细胞生长因子称为“NK细胞和T细胞生长因子”。
IL-2由活性T细胞/NK细胞/树突状细胞产生，引起CTL、NK细胞这样的表现出肿瘤杀伤作用的细胞的增殖/活化。人IL-2作为由153个氨基酸构成的前体而被产生，由N末端的20个氨基酸构成的信号序列被切除后，作为由133个氨基酸构成的成熟IL-2而被分泌。人IL-2的氨基酸序列信息例如可以参照UniProtKB(登录号：P60568)。人成熟IL-2的氨基酸序列如序列编号4所示。
IL-15通过单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞等产生，对CTL、NK细胞表现出与IL-2类似的作用。人IL-15作为由162个氨基酸构成的前体而被产生，由N末端的29个氨基酸构成的信号序列被切除后，作为非活性的前体被分泌，进一步地由19个氨基酸构成的前肽被切除后，成为由114个氨基酸构成的成熟IL-15(活性体)。人IL-15的氨基酸序列信息例如可以参照UniProtKB(登录号：P40933)。人成熟IL-15的氨基酸序列如序列编号6所示。
IL-7被间质细胞/网状成纤维细胞/胸腺上皮细胞等产生，有助于促进T细胞的初期分化、维持末梢T细胞的含量等。人IL-7作为由177个氨基酸构成的前体被产生，由N末端的25个氨基酸构成的信号序列被切除后，作为由152个氨基酸构成的成熟IL-7被分泌。人IL-7的氨基酸序列信息例如可以参照UniProtKB(登录号：P13232)。人成熟IL-7的氨基酸序列如序列编号8所示。
作为本发明的并用剂的有效成分使用的IL-2、IL-15和IL-7为含有与各自序列编号4、6和8所示的各氨基酸序列相同或实质上相同的氨基酸序列的蛋白质。IL-2、IL-15和IL-7也可以为从人或其他哺乳动物(例如大鼠、小鼠、猴、犬、牛、兔、猪、羊等)的产生各细胞因子的细胞(例如作为产生IL-2的细胞的T细胞、NK细胞、NKT细胞、活性化树突状细胞、肥大细胞等；作为产生IL-15的细胞的单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞等；作为产生IL-7的细胞的间质细胞、网状成纤维细胞、胸腺上皮细胞等)或从包含它们的组织中分离/精制而得的蛋白质。此外，其还可以为化学合成的蛋白质或通过无细胞翻译系进行生物化学上的合成的蛋白质，或可以为由导入了具有编码上述各氨基酸序列的碱基序列的核酸的转化体产生的重组蛋白质。
作为与序列编号4、6或8所示的氨基酸序列实质上相同的氨基酸序列，可举出具有与序列编号4、6或8所示的氨基酸序列80％以上、优选为90％以上、更优选为95％以上、特别优选为97％以上、最优选为98％以上的同一性的氨基酸序列等。此处“同一性”与针对IL-18前述的含义相同。
IL-2、IL-15和IL-7为各自含有与序列编号4、6和8所示的各氨基酸序列实质上相同的氨基酸序列且具有与包含序列编号4、6和8所示的各氨基酸序列的蛋白质同质的活性的蛋白质。此处的“活性”是指，例如与受体的结合活性、促进T细胞、NK细胞的分化/增殖/活化的活性等有助于抑制癌症的任意的活性。此处的“同质”是指它们的活性在定性上相同。因此，IL-2、IL-15和IL-7的活性优选各自与野生型IL-2、野生型IL-15和野生型IL-7相同或在其之上，但它们的活性的程度也可以不同。
或者，作为本发明中使用的IL-2、IL-15和IL-7，其也包括含有以下氨基酸序列的蛋白质等，例如(i)序列编号4、6和8所示的各氨基酸序列中的1或2个以上(例如为1～30个左右，优选为1～10个左右、进一步优选为1至数(5、4、3或2)个)的氨基酸缺失的氨基酸序列；(ii)向序列编号4、6和8所示的各氨基酸序列中添加了1或2个以上(例如为1～30个左右，优选为1～10个左右、进一步优选为1至数(5、4、3或2)个)的氨基酸的氨基酸序列；(iii)向序列编号4、6和8所示的各氨基酸序列中插入了1或2个以上(例如为1～30个左右，优选为1～10个左右、进一步优选为1至数(5、4、3或2)个)的氨基酸的氨基酸序列；(iv)序列编号4、6和8所示的各氨基酸序列中1或2个以上(例如为1～30个左右，更优选为1～10个左右、进一步优选为1至数(5、4、3或2)个)的氨基酸被其他氨基酸取代的氨基酸序列；或(v)将上述这些氨基酸序列组合后的氨基酸序列。
如上所述地氨基酸序列发生插入、缺失或取代时，其插入、缺失或取代的位置没有特别限定，但例如作为IL-2突变体可举出序列编号4所示的氨基酸序列中的第3位的Thr、第42位的Phe、第45位的Tyr和第72位的Leu残基的至少1个被其他氨基酸(例如Ala、Ser、Val等)取代、对Treg上表达的高亲和性αβγc受体的IL-2Rα链的亲和性下降的突变体(例如参照日本专利特2020-33362号公报)等。关于IL-15、IL-7，也可以使用具有与野生型相同或在其之上的活性的自身公知的突变体。
本发明使用的IL-2、IL-15和IL-7可以为游离体，也可以为盐。作为这样的盐，可举出与关于IL-18前述过的相同的盐。
IL-2、IL-15和IL-7可使用自身公知的蛋白质的精制方法，从上述人、其他哺乳动物的各产生细胞因子的细胞或组织的细胞外基质、培养上清中进行分离。此外，IL-2、IL-15和IL-7也可遵循公知的肽合成法制造。作为这样的蛋白质的精制方法、肽合成法，可以使用与与针对IL-18前述过的相同的方法。
优选的实施方式中，IL-2、IL-15和IL-7可通过培养含有编码它们的核酸的转化体，从获得的培养物中分离精制来制造。
作为编码IL-2、IL-15和IL-7的DNA，例如可举出：分别含有序列编号3、5和7所示的各碱基序列的DNA，或含有在严格条件下与序列编号3、5和7所示的各碱基序列杂交的碱基序列、并编码具有与上述野生型IL-2、IL-15和IL-7同质的活性的蛋白质的DNA等。作为在严格条件下与序列编号3、5和7所示的各碱基序列杂交的DNA，例如可举出含有具有与序列编号3、5和7所示的碱基序列80％以上、优选为90％以上、优选为95％以上、特别优选为97％以上、最优选为98％以上的同一性的碱基序列的DNA等。
本说明书中的碱基序列的同一性可与编码IL-18的DNA的情况同样地进行计算。
编码IL-2、IL-15和IL-7的DNA优选为各自编码具有序列编号3、5和7所示的各碱基序列的野生型人IL-2、IL-15和IL-7的DNA、或编码上述各种人IL-2、IL-15和IL-7突变体蛋白的DNA。
编码IL-2、IL-15和IL-7的DNA可在化学上合成该DNA链，或也可通过利用PCR法、Gibson Assembly法将合成的部分重叠的寡聚DNA短链进行连接，从而构建编码其全长的DNA。
克隆化的DNA因目的不同而可以按其原样使用，或根据期望使用限制酶酶切，再添加连接子后使用。该DNA在其5’末端侧具有作为翻译起始密码子的ATG，此外也可以在3’末端侧具有作为翻译终止密码子的TAA、TGA或TAG。这些翻译起始密码子、翻译终止密码子可以使用适当的合成DNA接头进行添加。
含有编码IL-2、IL-15和IL-7的DNA的表达载体，例如可通过从编码IL-2、IL-15和IL-7的DNA中切出目的DNA片段，将该DNA片段连接至适当的表达载体中的启动子的下游来制造。作为表达载体、启动子，同样优选使用与针对IL-18前述过的表达载体、启动子。此外，表达载体可根据期望含有增强子、剪接信号、poly(A)加尾信号、选择标记、SV40 ori等。作为选择标记，例如可举出：二氢叶酸还原酶基因、氨苄西林抗药性基因、新霉素抗性基因等。
可通过用包含编码上述IL-2、IL-15和IL-7的DNA的表达载体将宿主转化，培养已获得的转化体，从而制造IL-2、IL-15和IL-7。宿主、转化法、转化体的培养法、获得的IL-2蛋白的精制方法、从游离体至盐的变换方法或者从盐至游离体的变换方法等，同样优选使用与针对IL-18前述过的相同的物质或方法。
作为T细胞生长因子，可举出IL-2、IL-15和IL-7作为示例进行说明，但针对其他的T细胞生长因子，本领域技术人员基于本说明书的记载也可以容易地获得它们。
(II)本发明的并用剂
正如后述的实施例所示，通过组合使用免疫检查点抑制药、IL-18和T细胞生长因子的这3种药剂，在几乎没有可发挥治疗效果的药剂、成为难治性癌症模型的自然发病型癌症模型小鼠中，相较于免疫检查点抑制药和IL-18以及免疫检查点抑制剂和T细胞生长因子的并用，能够显著地抑制肿瘤的增殖。因此，本发明的并用剂可作为癌症治疗剂使用。此处的“癌症的治疗”是用作为将肿瘤的增殖、癌症进展以及浸润/转移的抑制、癌症的发病延迟、抑制复发等全部包括的概念。本发明的并用剂，特别地可优选面向对包含免疫检查点抑制剂的单独疗法、免疫检查点抑制剂与IL-18的并用疗法的现有的癌症治疗具有抗性、或存在不适应此癌症治疗的癌症的对象(人或其他哺乳动物，优选为人)使用。
可适用本发明的并用剂的癌症种类没有特别限制，可举出任意的癌症。例如，可以为源自上皮细胞的癌，但也可以为非上皮性的肉瘤、血癌。更具体地，例如包括消化道癌症(例如肝癌(肝细胞癌、胆管细胞癌)、胆囊癌、胆管癌、胰腺癌、十二指肠癌、食道癌、胃癌、大肠癌(结肠癌、直肠癌)、肛门癌)、泌尿系统癌症(例如肾癌、尿道癌、膀胱癌、前列腺癌、阴茎癌、精巣(睾丸)癌)、胸部的癌症(例如乳腺癌、肺癌(非小细胞肺癌、小细胞肺癌))、生殖系统癌症(例如子宫癌(宫颈癌、子宫体癌)、卵巢癌、外阴癌、阴道癌)、头颈部的癌症(例如上颚癌、咽癌、喉癌、舌癌、甲状腺癌)、皮肤的癌症(例如基底细胞癌、棘细胞癌)，但不限于这些。
在后述的实施例中使用的Mdr2 KO小鼠由于敲除被mdr2基因编码的作为ATP结合盒(ABC)转运体的超家族成员的iAbc4蛋白，而引发慢性的胆道周围炎症和胆汁淤积性肝脏疾病，从而自然引发肝细胞癌(Katzenellengoben et al.,Mol.Cancer Res.2007,5(11)：1159-1170)。因此，在本发明的优选的一实施方式中，以本发明的并用剂为对象的癌症，可以为炎症相关性癌症，优选为以胆汁、胰液等消化液引起的消化液为原因的肝癌、胰腺癌、胆管癌、胆囊癌、十二指肠癌等消化道癌、或者源自B型/C型肝炎病毒等病毒感染引起的炎症/纤维化症/肝硬化的肝癌(包括以这些癌症为原发性的转移癌症)。
免疫检查点抑制剂、IL-18和T细胞生长因子为低毒性，它们可以直接作为液体药剂或作为适当剂型的药物组合物，对人或其他哺乳动物经口或非经口(例如血管内给药(静脉内给药、动脉内给药等)、皮下给药、皮内给药、腹腔内给药、肌肉注射、局部给药等)给药。
本发明的并用剂可以将有效成分的3种药剂分别制剂化，也可以将它们中的2种以上作为单剂而制剂化。
作为用于非经口给药的组合物，例如使用注射剂、栓剂等，注射剂也可以包括静脉注射剂、皮下注射剂、皮内注射剂、肌肉注射剂、点滴注射剂等剂形。这样的注射剂可遵循公知的方法而制备。作为注射剂的制备方法，例如可通过将1种以上的有效成分溶解、悬浮或乳化于通常用于注射剂的无菌水性液或油性液中而制备。作为注射用的水性液，例如使用含有生理盐水、葡萄糖或其他辅助药的等渗溶液等，也可以与适当的增溶剂，例如醇类(例如乙醇)、多元醇类(例如丙二醇、聚乙二醇)、非离子型表面活性剂〔例如聚山梨酯80、HCO-50(polyoxyethylene(50mol)adduct of hydrogenated castor oil)〕等并用。作为油性液，例如使用芝麻油、大豆油等，作为增溶剂，也可以并用苯甲酸苄酯、苯甲醇等。制备的注射液优选填充至适当的安瓿。用于直肠给药的栓剂也可以通过将有效成分混合于通常的栓剂用基质而制备。
作为用于经口给药的组合物为固体或液体的剂形，可具体地举出：片剂(包含糖衣片剂、薄膜包衣片剂)、丸剂、颗粒、散剂、胶囊(包含软胶囊)、糖浆剂、乳剂、悬浮剂等。这样的组合物通过公知的方法而制造，也可以含有制剂领域中通常使用的载体(carrier)、稀释剂或成形剂。作为片剂用的载体、成形剂，例如可使用乳糖、淀粉、蔗糖、硬脂酸镁。
优选将上述的非经口用或经口用药物组合物制备成适合于有效成分的剂量的给药单位的剂型。作为这样的给药单位的剂型，例如可举出：片剂、丸剂、胶囊、注射剂(安瓿)、栓剂。每个给药单位的剂型，通常含有免疫检查点抑制剂10～10000mg，优选含有50～1000mg，更优选含有100～1000mg。每个给药单位的剂型，通常含有IL-18为1～100mg，优选含有5～50mg。每个给药单位的剂型，通常含有IL-2为104～106单位，优选含有5×104～5×105单位。
各有效成分的剂量虽然也因给药对象、对象疾病、症状、给药途径等的不同而不同，但例如，在用于成人的肝癌的治疗时，作为免疫检查点抑制剂的一次给药量，通常为0.5～500mg/kg体重左右，优选为2.5～50mg/kg体重左右，更优选为5～50mg/kg体重左右；作为IL-18的一次给药量，通常为0.05～1mg/kg体重左右，优选为0.25～2.5mg/kg体重左右；作为IL-2的一次给药量，通常为5×102～5×104单位/kg体重左右，优选为2.5×103～2.5×104单位/kg体重左右，通过1日1次～1周1次左右，优选为每周2～3次左右的静脉内或腹腔内给药是恰当的。其他非经口给药或经口给药的情况也可以给药以此为依据的量。症状特别严重时，也可根据其症状增加使用量。
本发明的并用剂中的有效成分的比率只要其各有效成分的剂量在上述的范围内，就没有特别限制，但例如设IL-18的剂量为1时，免疫检查点抑制剂的剂量可以为5～200左右，优选为10～50左右。此外，T细胞生长因子的剂量，例如在为IL-2的情况时，每1单位IL-2换算成0.5ng，相对于IL-18的剂量1，IL-2剂量为0.1～1左右，优选为0.2～0.5左右。
当本发明的并用剂的各有效成分以各自单独的组合物的形式、或以任意2药剂为单一的组合物而剩余的1剂为其他的组合物的形式提供时，各组合物可以同时或以一定的时间差地，通过相同给药途径或不同的给药途径进行给药。
IL-18BP在癌症微环境中表达上升，可作为因其高亲和性与IL-18结合，阻断与在T细胞、NK细胞等效应性细胞上的IL-18受体的结合以及信号传达，抑制该效应性细胞的增殖/活化的可溶性的免疫检查点分子而发挥功能。此外报道了在接受IL-18的细胞因子疗法的癌症患者的血清中，IL-18BP水平显著上升。如后述的实施例所示，在自然发病肝癌模型小鼠的血清中IL-18BP水平上升，不能凭借免疫检查点抑制剂与IL-18或IL-2的2剂并用来降低IL-BP水平，与此相对地，组合3种药剂的本发明的并用剂能够显著降低IL-18BP水平。此外，很明显：未接受IL-18疗法的肝细胞癌患者的血清IL-18BP水平相较于健康人显著上升，但在患者之间该值也大大地不同。血清IL-18BP水平的高值被认为反映了在癌症微环境下IL-18BP引起的免疫抑制状态的成立。因此，相对于血清IL-18BP水平特别高的癌症患者，由于能够降低IL-18BP表达的本发明的并用剂被认为可解除该患者中的IL-18引起的免疫抑制(T细胞、NK细胞等免疫衰竭)，因此特别有用。实际上在后述的实施例中，虽然个数较少，但在自然发病肝癌模型小鼠中的在给药开始时的血清IL-18BP水平特别高的个体中，3种药剂给药后确认了显著的IL-18BP水平的下降，强烈暗示了以血清IL-18BP水平为指标能够将本发明的并用剂发挥显著效果的对象进行特定的可能性。
IL-18BP在健康人中也正常地表达，正常血清水平被认为在数pg/mL左右。因此，在优选的一种实施方式中，本发明的并用剂可对血清IL-18BP水平例如为10pg/mL以上、优选20pg/mL以上的癌症患者给药。例如可通过使用抗IL-18BP抗体的免疫化学的测定(例如ELISA等)测定血清IL-18BP水平，这样的ELISA试剂盒为市售的。
以下，根据实施例详细说明本发明，但本发明不限于这些。
[实施例]
实施例1对于Mdr2-/-KO小鼠的免疫检查点抑制剂和IL-18和/或IL-2的并用疗法
将自然发病肝细胞癌的Mdr2-/-KO小鼠(60～64周龄、雌；获得自The JacksonLaboratory)分为4组：
1)抗小鼠PD-L1抗体(clone 10F.9G2；购入自BioXcell)200μg/小鼠、IL-18(重组小鼠IL-18；GlaxoSmithKline公司制造)10μg/小鼠和IL-2(基因重组型IL-2(imunace 35)；盐野义制药株式会社制造)5,000单位/kg(IL-2+IL-18+PD-L1给药组)；
2)抗小鼠PD-L1抗体200μg/小鼠和IL-2 5,000单位/kg(IL-2+PD-L1给药组)；
3)抗小鼠PD-L1抗体200μg/小鼠和IL-18 10μg/小鼠(IL-18+PD-L1给药组)；或
4)生理盐水(对照(PBS给药)组)；
以每周2次的间隔，腹腔内给药4周。在药剂给药开始4周后研究各并用药剂的效果。本实验的时间表如图1所示。
(1)肿瘤增殖抑制效果
使用CT扫描(实验动物用3D微焦点X线CT装置(R_mCT2-SP2)：Rigaku公司制造)，拍摄药剂给药开始时以及给药开始4周后的肝脏的CT图像。相对于在对照组中发现肿瘤尺寸增大的倾向(图2-1)，其结果确认了在IL-2+IL-18+PD-L1给药组中肿瘤尺寸缩小的倾向(图3-1)。另一方面，在IL-2+PD-L1给药组(图4)和IL-18+PD-L1给药组(图5)中，发现肿瘤尺寸增大的倾向，在免疫检查点抑制剂与任意一种的细胞因子的2种药剂并用中，明显未发挥肿瘤增殖抑制效果。
肝脏组织切片的HE染色的结果在对照组中虽然确认了在肝实质内伴随管道状结构的肝细胞癌，但对肿瘤周边的炎症细胞的浸润并不明显(图2-2、A～C)。另一方面，IL-2+IL-18+PD-L1在给药组中，确认了在肝实质内伴随管道状结构的肝细胞癌、坏死的组织。此外，对肿瘤周边的炎症细胞的浸润显著，发现了淋巴细胞、单核细胞。进一步地，在肿瘤内也确认了炎症细胞的浸润，确认了在坏死组织周围的肝细胞的再现图像、淋巴细胞的浸润(图3-2，A～C)。
(2)肿瘤标志物的表达下降
在给药开始4周后从各组的小鼠中采集血清，通过常规方法测定血清AFP水平。其结果相较于IL-2+PD-L1给药组和IL-18+PD-L1给药组，在IL-2+IL-18+PD-L1给药组中确认了AFP水平显著的下降(图6A)。相较于药剂给药前后，在IL-2+IL-18+PD-L1给药组通过并用表现出AFP值的下降倾向(图6B)。
(3)细胞因子的产生增强效果
在给药开始4周后测定/比较各药剂给药组中的血清中的IFN-γ和TNF-α水平。其结果，在2种药剂并用(IL-2+PD-L1给药组和IL-18+PD-L1给药组)中，IFN-γ、TNF-α的产生均未能明显增多，但在并用3种药剂(IL-2+IL-18+PD-L1给药组)时，IFN-γ和TNF-α的产生明显增多(图7，左)。比较药剂给药前后时，在IL-2+IL-18+PD-L1给药组中通过并用，IFN-γ、TNF-α的任意一种的血清水平均明显上升(图7，右)。
(4)对于3种药剂并用的治疗效果的T细胞和NK细胞的贡献
除了IL-2+IL-18+PD-L1之外，还给药了对于在NK细胞表面上表达的糖脂质的asialoGM1的抗体，去除NK细胞时，通过药剂给药前后的图像诊断，显然肿瘤尺寸增大(图8)。由此暗示了NK细胞在由3种药剂并用得到的肿瘤增殖抑制效果中发挥了作用。
此外，除了IL-2+IL-18+PD-L1之外，还给药了对于在杀伤性T细胞(CTL)表面上表达的CD8的抗体，去除NK细胞时，通过药剂给药前后的图像诊断，显然肿瘤尺寸增大(图9-1)。进一步地，在比较给药开始4周后的血清中的AFP、IFN-γ、TNF-α的水平时，在IL-2+IL-18+PD-L1+抗CD8抗体给药组中，相较于IL-2+IL-18+PD-L1给药组，确认了AFP水平显著上升，IFN-γ、TNF-α水平的显著下降(图9-2)。由此表示在3种药剂并用的肿瘤增殖抑制效果中，CTL至少介由炎症性细胞因子的产生增强作用发挥重要的作用。
(5)与IL-18BP的关系
在给药开始4周后从各药剂给药组的小鼠中采集血清，测定/比较血清中的IL-18BP水平。其结果为在Mdr2 KO小鼠的血清中IL-18BP水平上升，暗示了在癌症微环境中IL-18BP高表达。在2种药剂并用(IL-2+PD-L1给药组和IL-18+PD-L1给药组)中，不能降低IL-18BP水平，虽然N数较少，但在IL-2+PD-L1给药组通过药剂给药，反而IL-18BP水平上升。对此，在IL-2+IL-18+PD-L1给药组中能够显著降低IL-18BP水平(图10-1，左)。在比较药剂给药前后时，在IL-2+IL-18+PD-L1给药组通过药剂给药，IL-18BP水平显著下降(图10-1，右)。
3种药剂并用的IL-18BP表达下降作用通过抗CD8抗体的给药被无效化(图10-2)。这暗示了CTL对IL-18BP表达下降作用发挥重要作用。
从在东京都立驹入病院问诊的C型肝炎病毒(HCV)阳性的肝细胞癌患者69人、肝内胆管癌患者8人和健康志愿者24人中，取得知情同意后测定了采集的血清中的IL-18BP水平。其结果，显然：相较于健康人、肝内胆管癌患者，在肝细胞癌患者中血清IL-18BP水平显著上升(图11-1)。此外，即使在肝细胞癌患者之间，也确认到最大4倍以上的IL-18BP水平的差异。
另一方面，从上述肝细胞癌患者69人和健康志愿者24人中测定了采集的血清中的IL-18水平时，相较于健康人，在肝细胞癌患者中血清IL-18水平显著上升(图11-2；将从慢性肝炎患者30人、肝硬化患者15人采集的血清中的IL-18水平的结果一起显示)。然而，在肝细胞癌患者中的血清IL-18水平和血清IL-18BP水平之间未确认到相关性(图11-3)。
[产业上的可利用性]
本发明的并用剂从可作为有效的复合癌症免疫疗法剂药剂的观点出发，针对肝癌等难治性癌症、尤其是免疫检查点抑制剂的单独疗法或其与其他药剂并用无效或不适应的癌症，极其有用。此外，通过实施测定血清IL-18BP水平的个性化诊断(companiondiagnostics)，也可预测出本并用药剂可发挥更显著效果的癌症患者。
本申请以在日本申请的特愿2021-130294(申请日：2021年8月6日)为基础，其内容全部包含于本说明书中。
Claims (8)
1.一种癌症治疗剂，将免疫检查点抑制剂、白细胞介素-18即IL-18和T细胞生长因子组合而成。
2.根据权利要求1所述的药剂，T细胞生长因子为由白细胞介素-2即IL-2、白细胞介素-15即IL-15和白细胞介素-7即L-7所构成的群中选择的1种以上的细胞因子。
3.根据权利要求2所述的药剂，包含IL-2作为T细胞生长因子。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的药剂，免疫检查点抑制剂为由抗PD-L1抗体、抗PD-1抗体、抗CTLA4抗体、抗LAG-3抗体和抗TIM-3抗体所构成的群中选择的1种以上的抗体。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的药剂，其面向对免疫检查点抑制剂的单独疗法或免疫检查点抑制剂和IL-18的并用疗法具有抗性的癌症。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的药剂，其向血清IL-18结合蛋白即IL-18BP水平为10pg/mL以上的对象给药。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的药剂，所述癌症为炎症相关性癌症。
8.根据权利要求7所述的药剂，所述炎症相关性癌症为消化道癌症。
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