CN117858882A - 具有1-(二硫烷基)烷氧基-羰基单元的前药 - Google Patents

Abstract

本发明属于医学科学领域。其提供了新的制药方法和制剂。本发明涉及通过将药物转化为含有前体部分的1‑取代二硫烷基烷基碳酸酯、硫代氨基甲酸酯或氨基甲酸酯前药来改善药物的药代动力学、物理化学或制药性质的方法。具体地，本发明涉及通过将药物转化为含有前体部分的1‑(二硫烷基烷基)碳酸酯、硫代碳酸酯或氨基甲酸酯前药来改善药物的溶解度、渗透性、稳定性和/或口服生物利用度的方法。本发明还提供了新的组合物，其包含共价附接至含有前体部分的1‑(二硫烷基烷基)碳酸酯、硫代碳酸酯或氨基甲酸酯的药物。更具体地，本发明涉及通过将含有前体部分的1‑二硫烷基烷氧基羰基单元共价附接至含有羟基或胺的药物来增加药物的口服生物利用度的方法，其中前体部分含有1‑O‑、1‑S‑、6‑O‑或6‑S‑连接的单糖。

Description

具有1-(二硫烷基)烷氧基-羰基单元的前药

技术领域

本发明涉及化合物、用于制备所述化合物的试剂、用于制备所述化合物的方法和所述化合物作为(共同)前药、先药(antedrug)、药物、疗法、显像剂或诊断剂的用途，以及所述化合物作为与药物分子附接的接头的用途，以改善所述药物分子的以下一项或多项：溶解度、渗透性、稳定性、味道、口服生物利用度、溶出和/或处置。

本发明属于医学科学领域。其提供了新的制药方法和制剂。本发明涉及通过将药物转化为含有前体部分的1-取代二硫烷基烷基碳酸酯、硫代氨基甲酸酯或氨基甲酸酯前药来改善药物的药代动力学、物理化学或制药性质的方法。具体地，本发明涉及通过将药物转化为含有前体部分的1-(二硫烷基烷基)碳酸酯、硫代碳酸酯或氨基甲酸酯前药来改善药物的溶解度、渗透性、稳定性和/或口服生物利用度的方法。本发明还提供了新的组合物，其包含共价附接至含有前体部分的1-(二硫烷基烷基)碳酸酯或氨基甲酸酯的药物。更具体地，本发明涉及通过将含有前体部分的1-二硫烷基烷氧基羰基单元共价附接至含有羟基或胺的药物来增加药物的口服生物利用度的方法，其中前体部分含有1-O-、1-S-、6-O-或6-S-连接的单糖。

本发明涉及新化合物，特别是作为前药的分子。本发明提供了使用取代的1-(二硫烷基)烷氧基羰基部分从含羟基、巯基和胺的药物生产二硫烷基烷基碳酸酯、-硫代碳酸酯和-氨基甲酸酯以及1-(二硫烷基)烷基碳酸酯、-硫代碳酸酯和-氨基甲酸酯作为三联前药的组合物和方法，用以增加所述药物的溶解度和渗透性并通过改变药物的物理化学、药代动力学或制药性质使得到达患者体内的血流和/或其作用位点的活性药物的量最大化。本发明还涉及使用取代的1-(二硫烷基)烷氧基羰基部分作为前药来限制活性药物在可能不是预期作用位点的暴露组织(如胃肠道)中发生不期望的作用的组合物和方法。本发明还涉及通过将药物连接至取代的1-(二硫烷基)烷氧基羰基单元以获得本发明的化合物来增加药物的口服利用度的方法。

背景技术

药物的先决条件是其能够以足够的效力与其预期的生物靶点接合。同时，药物应表现出尽可能小的由于与其他生物实体(如酶、受体、离子通道等)相互作用造成的副作用。然而，具备先决条件并不能使分子成为可接受的药物。药物还需要与其预期的施用途径相容，包括皮下、静脉内、肌内、腹膜内、鞘内、口服、口腔、舌下、直肠、经皮、鼻内、肺内或眼部途径。对于许多药物来说，口服适用性是期望的或甚至是必需的。因此，理想的口服药物应表现出足够的溶解度、对一定pH范围的稳定性、跨膜能力、对肠道和肝脏代谢的稳定性、对排泄到胆汁或通过外排转运蛋白排泄的抵抗性、以治疗水平分配到靶器官中并且不分配到不期望的组织或受限。然而，许多药物未能在可接受的程度上满足所有这些要求，这将导致所述药物的疗效降低。药物的物理化学、制药和药代动力学特性的优化是药物开发的关键要素。

口服施用是向患者输送药物的最优选途径之一。然而，口服生物利用度不足是制药界的一个重大问题。低口服生物利用度与较低的功效和可变的患者反应相关[参见出版物：Hellriegel,E.T.,Clin.Pharmacol.Ther.,1996,60,601-7]。口服生物利用度低的药物转化为可接受的制剂更加困难且成本更高。

为了补偿低口服生物利用度，通常需要更高的剂量来实现预期的治疗效果，但更高的剂量也可能导致与剂量相关的副作用的负担更大，特别是在胃肠道中。此外，将口服生物利用度较低的药物重新定位用于新适应症的潜力较低。此外，一些药品目前只能以注射制剂的形式提供，因此非常需要能够促进将这些药物重新配制为有效口服应用的技术。

根据生物制药药物处置分类系统(BDDCS)[Benet,L.Z.,AAPS J.,2011,13,519-47]对大量上市药物进行分析发现，40％的上市药物表现出溶解度差(2类，4种药物)，而30％的上市药物表现出较差的渗透性，如由其代谢较差所指明的(3类，4种药物)。进一步估计，在业界正研究的候选药物中，高达70％为难溶性2类化合物，另外20％不仅难溶性而且渗透性差，属于4类化合物。因此可以得出结论，设计具有足够口服生物利用度的新化学实体正变得越来越困难。

已经提出了许多补救措施来解决药物口服生物利用度不理想的问题[参见出版物：Fasinu,P.,Biopharm Drug Disp.,2011,32,185-209]。所提出的增加口服生物利用度的策略包括例如增溶技术，如使用不同的药学上可接受的盐、减小药物的粒径(例如通过微粉化或纳米化技术)、使用喷雾干燥分散体和热熔挤出以及使用亲脂性液体和半固体基体。这些策略似乎都不能普遍适用于解决每种药物的口服生物利用度问题，并且每次都需要根据具体情况研究其潜力。

提高药物口服生物利用度的另一种策略是使用前药[参见出版物：Prodrugs andTargeted Delivery,Rautio,J,(Ed.),2011,Wiley-VCH,Weinheim,Germany]。前药是应对这一挑战的主要策略，它是药物分子的无活性的或活性较低的衍生物，在患者体内经历酶促或化学转化以再生成所述药物的活性形式。在到达患者体内的作用位点之前，通过暂时性地改变药物的物理化学特性(例如通过屏蔽电荷或保护所述药物的电离基团)，前药在克服胃肠道等生理障碍方面有着悠久的历史。在靶向癌症疗法中，缺乏内在靶点特异性的传统化疗药剂经过合理修饰以将其细胞毒性集中并重新定向到肿瘤细胞。许多常规的非特异性化疗剂，如多柔比星、紫杉醇、喜树碱、顺铂及其衍生物的可用性已通过修饰成前药，特别是那些含有细胞靶向部分的前药而得到明显扩展。

前药的常见子集包括增溶前体部分，如胺、氨基酸、羧酸盐、磷酸盐、膦酸盐、硫酸盐、磺酸盐等，以及暂时掩蔽极性官能团的前体部分，如羧酸酯、磷酸酯和膦酸酯的酯类。此外，增加或减少药物亲脂性的前体部分的附接可以克服某些药物的缺点。另一个应用领域是附接亲脂链作为促进淋巴摄取的前体部分。

前药在概念上可以分为两类：生物前体前药和载体前药[参见出版物：ThePractice of Medicinal Chemistry,Ch.31-32,Ed.Wermuth,Academic Press,San Diego,Calif.,2008]。一般来说，生物前体前药是这样的化合物，其与相应的活性药物化合物相比无活性或活性较低，但可通过患者体内代谢或水解转化为其活性形式。

载体前药是含有前体部分的药物化合物，即可以具有多种用途的共价结合分子：a)前体部分可以瞬时纠正候选药物的特定次优的物理化学性质，如溶解度和/或膜渗透性，从而导致更高的口服生物利用度；b)前体部分可以(例如在缓释制剂中)延迟活性药物的产生；c)前体部分的存在可以防止由于活性药物对胃肠道的作用而引起的这些组织的副作用；d)前体可以阻断或减慢特定位置的新陈代谢。此类载体前药不仅对于口服施用的药物有利，而且对于静脉内、皮下、腹膜内、直肠、透皮或鞘内给药的药物也有利。载体前药也有利于将药物靶向特定组织或细胞，因为这些类别的前药可以充当归位装置将药物引导至靶组织。实例包括Horizant(1型单羧酸转运蛋白的底物)和缬更昔洛韦(PEPT1转运蛋白的底物)。其他实例包括使用抗体-药物缀合物(ADC)或使用葡萄糖苷酸-药物缀合物来靶向在特定肿瘤细胞中过度表达的酶。前体部分可以通过共价键直接附接至药物的官能团(二联前药)，或者可以通过接头分子间接附接至药物(三联前药)。

载体前药的一个特殊子集是所谓的药物糖苷，其中糖部分充当前体部分。在这些前药中，糖部分的异头羟基与药物分子共价连接，该连接是以直接方式(例如，连接至药物的羟基)，或者是以间接方式通过使用可以连接到药物中的任何官能团的接头部分进行。WO2019121734中公开了糖-氨基甲酰亚烷基药物缀合物，以提高药物的口服生物利用度。尽管口服生物利用度有所提高，但药物缀合物在患者体内的水解效率似乎取决于药物的结构特征。替代地，糖部分可以通过非异头羟基，例如糖的6-OH，同样通过接头分子连接至药物分子。例如，已知葡萄糖的6-O-酮洛芬和吲哚美辛酯，以及半乳糖的6-羟基和多巴胺之间的琥珀酸酯接头。尽管这些缀合物均不具有口服生物利用度，因此不可用于口服施用，但它们能够穿过血脑屏障并促进药物在大脑中的积累。

载体前药的另一个特殊子集是ADC。这些前药是生物缀合物和免疫缀合物的实例，是一类重要的高效药物，被设计为治疗癌症患者的靶向疗法。与化疗不同，ADC旨在仅靶向并杀死癌细胞，而不伤害健康细胞。ADC是由与生物活性细胞毒性有效负载或药物连接的单克隆抗体组成的复杂分子。ADC的抗体部分专门靶向某种肿瘤标志物，并追踪患者体内的这些蛋白质并将其附接在癌细胞表面。抗体和靶蛋白之间的生化反应触发肿瘤细胞中的信号，然后肿瘤细胞将抗体与细胞毒素一起吸收或内化。ADC被内化后，细胞毒性药物被释放并杀死癌细胞。由于这种靶向，理想情况下该药物具有较低的副作用，并且可能比其他化疗药物提供更广泛的治疗窗口。药物可以通过多种方式与抗体偶联。通常，接头用作药物和抗体之间的界面。

其他特殊类别的载体前药是共同前药(或共药)和先药。在共同前药中，两种药理学活性剂连接在一起形成单个分子。然后，这些药物中的每一种都充当另一种药物的载体。前药是活性药物，当部分药物水解时会失活。该可水解部分可与前药中的前体部分进行比较。

发明内容

本发明的一个目的是提供充当前药并包含改善的接头的新化合物，该化合物表现出改善的性质。

本发明的另一个目的是提供可用作(共同)前药、先药、药物、疗法、显像剂或诊断剂的新化合物，以及所述化合物作为附接至药物分子的接头以改善所述药物分子的以下一项或多项的用途：溶解度、渗透性、稳定性、味道、口服生物利用度、溶出和/或处置。本发明中“所述化合物作为附接至药物分子的接头的用途”是指根据第一方面的化合物是前药，包含其一个或多个所记载的特性待改善的药物。

在第一方面，本发明涉及根据权利要求1的根据式I的化合物或其药学上可接受的盐。在另一方面，本发明涉及一种试剂化合物—适合于制备根据本发明(根据权利要求9的根据式VIII)的化合物。在另一方面，本发明涉及一种用于制备根据权利要求10的所述试剂化合物的方法。在另一方面，本发明涉及用于制备根据权利要求11所述的根据式Ia的化合物或其药学上可接受的盐的方法。在另一方面，本发明涉及用于制备根据权利要求12所述的根据式I的化合物或其药学上可接受的盐的方法。在另一方面，本发明涉及用作前药、共同前药或先药的根据本发明的化合物。在另一方面，本发明涉及用作药物、疗法、显像剂或诊断剂的根据本发明的化合物。在另一方面，本发明涉及根据本发明的化合物，其用作附接至药物分子的接头以改善所述药物分子的以下一项或多项：溶解度、渗透性、稳定性、味道、口服生物利用度、溶出和/或处置。

这些方面的实施方案在下文和所附权利要求中公开。

定义列表

在本说明书和权利要求中使用以下定义来定义所述的主题内容。下面未引用的其他术语意味着具有本领域普遍接受的含义。

本说明书中使用的“烷基”是指可以是支链或非支链的烷基基团。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和正戊基。

本说明书中使用的“烷氧基”是指与氧原子键合的烷基基团。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。

本说明书中使用的“烯基”是指具有至少一个碳碳双键的支链或非支链烃残基。烯基的实例包括次乙基(乙烯基)、烯丙基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基-丙-2-烯基、戊烯基和己烯基。

本说明书中使用的“炔基”是指具有至少一个碳碳三键的烃残基。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和戊炔基。

本说明书中使用的“氰基”是指：-CN。

本说明书中使用的“氨基”是指：-NH₂。

本说明书中使用的“酰胺”是指：-C(＝O)NH₂。

本说明书中使用的“氨基甲酸酯”是指：-NH-C(＝O)-O-。

本说明书中使用的“脲”是指：-NH-C(＝O)-NH-。

本说明书中使用的“碳酸酯”是指：-O-C(＝O)-O-。

本说明书中使用的“环烷基”是指饱和烃环结构。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。

本说明书中使用的“环杂烷基”是指环内具有一个或多个杂原子如O、N或S的饱和烃环结构。环杂烷基的实例包括氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、哌啶、四氢吡喃、哌嗪和吗啉。

本说明书中使用的“环烯基”是指部分饱和的烃环结构。环烯基的实例包括环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。

“杂环”是指具有3至6个碳原子和1至4个杂原子(如N、S和O)的芳香族、饱和或部分饱和的环结构。杂环的实例包括噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、吡咯啉基、哌啶基和吗啉基。

本说明书中使用的“芳基”是指芳香族烃环。芳基的实例包括苯基和萘基。

本说明书中使用的“药物分子”的“药物”是指药物活性剂。这可以是已批准的医药药物或正在进行实验室测试、或临床前或临床试验的候选药物。

本说明书中使用的“药物部分”是指作为根据本发明的化合物的一部分/连接至根据本发明的化合物的药物分子。

本说明书中使用的“氨基酸”是指天然L-氨基酸及其D-对应物，并且还指同型氨基酸和衍生自甘氨酸或β-丙氨酸核心结构的非天然氨基酸。

本说明书中使用的“糖”是指α-和β-连接的单糖、二糖、三糖和四糖。单糖的分子通式为(CH₂O)_n，其中n可以是4、5或6。可以根据分子中碳原子的数量对它们进行分类。n为4的单糖称为丁糖，n为5的单糖称为戊糖，例如核糖和脱氧核糖，n为6的单糖称为己糖，例如甘露糖、葡萄糖和半乳糖。二糖由两个单糖单元组成。相关二糖的实例是麦芽糖、异麦芽糖、纤维二糖、龙胆二糖和乳糖。三糖和四糖是分别由三个和四个单糖单元组成的寡糖。三糖的实例是麦芽三糖、异麦芽三糖、negerotriose和松三糖。四糖的实例是麦芽四糖和黑四糖。

本说明书中使用的“维生素”是指维生素A、B1-9、C、D2-3和E。

本说明书中使用的“抗体”是指属于免疫球蛋白超家族且平均分子量为150kDa的糖蛋白。它们通常由基本结构单元组成—每个单元都有两条大重链和两条小轻链。有几种不同类型的抗体重链，它们定义了可附接到抗原结合片段的五种不同类型的可结晶片段(Fc)。五种不同类型的Fc区使抗体可以分为五种同种型。尽管所有抗体的总体结构非常相似，但蛋白质尖端的小区域被称为高变区，允许存在数百万个尖端结构或抗原结合位点略有不同的抗体。这些变体中的每一个都可以结合至不同的抗原。

本说明书中使用的“蛋白质”是指由一个或多个长链氨基酸残基组成的大生物分子或大分子。这些生物分子还可能含有寡糖链。

本说明书中使用的“口服生物利用度”是指口服施用后药物进入体循环、从而可到达所需作用位点的程度和速率。本发明上下文中的口服生物利用度在本文中定义为口服施用的药物到达体循环的分数。

本说明书中使用的“保护基”或“保护基团”是指作为分子中现有官能团如-OH基团的可逆形成的衍生物的基团。临时附接保护基团以降低官能团的反应性，使得受保护的官能团在分子在一个或多个后续步骤中所经历的合成条件下不发生反应。在本发明中，具有一个或多个这些保护基团的化合物是前体化合物，并且在根据本发明的化合物是例如用于进一步合成，例如作为前药的前体部分，需要除去这些一个或多个保护基团以使最终获得的化合物(例如前药)具有活性。

本说明书中使用的“LC-MS/MS方法”是指用于检测残留化合物、确认性鉴定小有机分子以及确认和定量药物和食品样品中的污染物和掺假物的工具。该缩写代表具有串联质谱的液相色谱。

附图说明

图1A和1B是显示用谷胱甘肽体外处理西那卡塞缀合物102(不是根据本发明)之后药物西那卡塞的释放的图。图1A显示了西那卡塞和其他中间体/加合物形成的峰面积与时间的关系。图1B代表西那卡塞缀合物102和西那卡塞的浓度与时间的关系。通过LC-MS在254nm处追踪化合物的存在。

图2A和2B是显示用谷胱甘肽体外处理度洛西汀缀合物103(不是根据本发明)之后药物度洛西汀的释放的图。图2A显示了度洛西汀和其他中间体/加合物形成的峰面积与时间的关系。图2B代表西那卡塞缀合物103和度洛西汀的浓度与时间的关系。通过LC-MS在254nm处追踪化合物的存在。

图3A和3B是显示用谷胱甘肽体外处理西那卡塞缀合物60(根据本发明)之后药物西那卡塞的释放的图。图3A显示了西那卡塞和其他中间体/加合物形成的峰面积与时间的关系。图3B代表西那卡塞缀合物60和西那卡塞的浓度与时间的关系。通过LC-MS在254nm处追踪化合物的存在。

图4A和4B是显示用谷胱甘肽体外处理度洛西汀缀合物61(根据本发明)之后药物度洛西汀的释放的图。图4A显示了度洛西汀和其他中间体/加合物形成的峰面积与时间的关系。图4B代表度洛西汀缀合物61和度洛西汀的浓度与时间的关系。通过LC-MS在254nm处追踪化合物的存在。

图5A-D分别示出了表2a-1、2a-2、2a-3和2b。

图6A-B分别显示表3-1和3-2。

图7A-I分别示出表4-1、4-2、4-3、4-4、4-5、4-6、4-7、4-8和4-9。

具体实施方式

下面将更详细地公开本发明。

载体前药的一个基本特征是其最终裂解成活性母体药物。在许多情况下，该裂解过程尤其是通过酯酶、肽酶、蛋白酶、磷酸酶、糖苷酶和葡萄糖醛酸酶来实现，但根据前药的性质，也可以通过还原剂(例如谷胱甘肽、还原酶)或CYP450酶来完成。如果目的是提高生物利用度，那么最理想的是快速进行母体药物的解缀合，以避免具有未知和可能不需要的特性的代谢物的积累。此外，吸收后，前药可能比母体药物更快地被清除。

在许多情况下，接头分子被用作前药的一部分。接头分子被定义为药物的官能团和前体部分之间的共价结合的分子界面。总而言之，前体部分、接头和药物被归类为所谓的三联前药。根据接头的崩解特性，三联前药可以细分为几类。

A型—具有自毁接头的三联前药(它们将在前体部分和接头之间裂解)：这些是通过端到端分解或环化机制自发崩解的接头。药物与接头的近端缀合，而远端(引发分解的末端)包含前体部分，以防止接头崩解。去除前体部分(通常称为触发器)会启动分解过程。自毁导致接头近端的键断裂，导致缀合药物的释放。A型三联前药的实例是那些含有4-氨基苄基和4-羟基苄基型接头的前药。

B型—三联前药具有需要对接头和药物之间的连接进行化学或酶水解的接头(它们将在接头和药物之间被裂解)。在某些情况下，如果前体部分和接头之间的连接首先被水解，则该过程会加速。实例是接头与药物的羟基之间以及任选地与前体部分之间的酯型连接。

C型—具有自毁接头的三联前药，不需要在远端位点裂解，但在内部裂解产生不稳定的接头中间体，该中间体自发崩解，释放母体药物。在这种情况下，不需要预先水解接头和前体之间的连接。这些接头的实例是特定肽酶敏感的二肽键和谷胱甘肽或二硫化物还原酶敏感的2-二硫烷基乙基碳酸酯。C型三联前药具有巨大的潜力，因为这些分子不再依赖于前体部分和接头之间的键的特异性裂解和/或接头和药物之间的键的裂解。本发明人的目的是提供改善的C型三联前药。

不受理论的束缚，可以预期接头本身的水解较少地依赖于由前体部分和药物引起的化学环境，从而导致更可预测的药物释放。在现有技术中已经报道了2-二硫烷基乙基氨基甲酸酯[参见出版物：Bioconjugate Chem.,2017,28,2086]作为抗体-药物缀合物背景下的合适接头(其中抗体是前体部分)，原因在于发现这些2-二硫烷基乙基氨基甲酸酯接头在ADC的溶酶体吸收和降解后被水解。文献中提出，酶促或谷胱甘肽介导的二硫化物还原会产生不稳定的2-巯基乙基氨基甲酸酯，其具有自毁特性，从而导致母体药物化合物的形成。然而，各种文献报告表明，2-巯基乙基氨基甲酸酯中间体比预期更稳定，并且这些中间体水解相对缓慢，半衰期超过1小时，成为母体药物[参见例如出版物：J.Med.Chem.,2018,61,4904；Bioorg.Med.Chem.Lett.,2006,16,5093]。文献中已观察到二硫键基团的还原取决于谷胱甘肽的浓度。在细胞中，谷胱甘肽的浓度可能高达10mM，而在血液和血浆中，浓度仅在μM范围内。

如以下实施例中更详细地所示，本发明人已经测试了使用2-二硫烷基乙基氨基甲酸酯接头改善口服生物利用度的适用性(参见不根据本发明的西那卡塞和度洛西汀的实施例)。然而，发明人观察到，明显的不可预测的性质使得2-二硫烷基乙基氨基甲酸酯接头的使用不太适合药物缀合物的口服施用，例如以改善母体药物的口服生物利用度。

鉴于针对用于口服应用的C型三联前药的努力数量有限，仍然需要改善的方法和方式来鉴定和制备这些类型的接头，所述接头可用于改善药物的一种或多种物理化学、制药或药代动力学特性。

本发明人发现，根据本发明的取代的1-(二硫烷基)烷基氨基甲酸酯接头型前药可以用作有效的C型三联前药。这些前药是前所未有的并且可以带来含羟基、硫醇和胺的药物的溶解度、渗透性和/或口服生物利用度方面的优点。如根据本发明的实施例中所示，西那卡塞和度洛西汀的本发明类似物均用非根据本发明的1-(二硫烷基)乙基氨基甲酸酯接头(分别为化合物102和103)和用根据本发明的1-(二硫烷基)甲基氨基甲酸酯接头(分别为化合物60和61)来制备，后者显示出更好的结果。这清楚地显示了本发明的效果以及接头中的单个甲基基团所产生的巨大差异。

根据本发明的接头导致药物更快且更有效的释放。

体内药代动力学研究已经了解到，根据本发明的前药很容易转化为母体药物。不想受特定理论的束缚，预计S-S键的断裂会导致形成不稳定的1-硫烷基亚烷基氨基甲酸酯或碳酸酯中间体，其容易分解以产生活性药物。这些特征比前面提到的前药具有显著的优势。

在第一方面，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐：

其中每条实线代表共价键，其中H是氢，O是氧，C是碳，S是硫，而C＝O是羰基基团；其中R1选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基，优选R1为氢或甲基；其中G为有机结构，且[C]表示G的碳原子；其中DM是药物部分并且[Z]代表DM的一部分；并且其中Z选自O、S和N。

这些类型的化合物提供了本发明的效果，具体是因为该结构的二硫化物(S-S)和氨基甲酸酯(C-C(＝O)-Z)部分之间的亚甲基型接头(-CH(R1)-)。

在一实施方案中，Z是O-C，代表药物部分DM的氧和碳原子，其中氧原子O共价连接至式I化合物的羰基基团，并且其中碳原子C共价连接至O和DM的三个氢原子和/或碳原子。在该实施方案中，原始药物分子(DM-ZH)包含醇官能团-OH，其通过所述醇官能团与接头偶联。所述醇官能团可以是苯酚。这种类型的接头将提供～C-O-C(＝O)-O-C～型连接，称为碳酸酯型连接。

在一实施方案中，Z是代表药物部分DM的氮和碳原子的N-C，其中氮原子N共价连接至式I化合物的羰基基团，并且其中氮原子N和碳原子C彼此共价连接并分别连接至DM的一个和三个氢原子和/或碳原子。在该实施方案中，原始药物分子(DM-ZH)包含伯胺或仲胺官能团，其通过所述胺官能团与接头偶联。这种类型的接头将提供～C-O-C(＝O)-N-C～型连接，称为氨基甲酸酯型连接。

在一实施方案中，Z是代表DM的硫和碳原子的S-C，其中硫原子S与式I化合物的羰基基团共价连接，并且其中碳原子C与硫原子S及DM的三个氢原子和/或碳原子共价连接。在该实施方案中，原始药物分子(DM-ZH)包含硫醇官能团，其通过所述硫醇官能团与接头偶联。这种类型的接头将提供～C-O-C(＝O)-S-C～型连接，称为硫代碳酸酯型连接。

在一实施方案中，Z是代表DM的氧原子和氮原子的O-N，其中氧原子O共价连接至式I化合物的羰基基团，并且其中氮原子N共价连接至氧原子O及DM的两个氢原子和/或碳原子。在该实施方案中，原始药物分子(DM-ZH)包含羟胺或异羟肟酸官能团，其通过所述羟胺或异羟肟酸官能团与接头偶联。这种类型的接头将提供～C-O-C(＝O)-O-N～型连接，称为氨基碳酸酯型连接。

本发明中使用的前体部分是有机基团G[C]。本发明中使用的接头是所谓的1-取代-(二硫烷基)烷氧基羰基部分，也称为二硫化物-亚烷基-碳酸酯接头[-S-S-CH(R1)-O-C(＝O)-]。有机基团G(或G[C])可选自饱和和不饱和、环状和非环状、芳香族和非芳香族有机结构的共价键合基团，其包含C和H原子并且任选地包含一个或多个N、O、F、Cl、Br、I、B、P和S原子，条件是二硫化物总是共价附接至G中的伯、仲或叔碳原子C，并且优选进一步的条件是该特定碳原子C不含OH、SH或NH基团、双键氧或双键硫。G的大小可以从甲基到抗体不同，后者的平均分子量高达150kDa。G可以任选地含有同位素¹³C、¹⁴C、D、T、¹⁸F、¹³¹I、¹⁸O或³²P中的一种或多种。G还可以含有羧酸根、磷酸根、膦酸根、硫酸根和磺酸根以及金属如Li⁺、Na⁺、K⁺、Ca²⁺和Mg²⁺作为这些带电官能团的抗衡离子。1-取代-(二硫烷基)烷氧基羰基部分的羰基与代表治疗性肽的小分子的药物分子(DM-ZH)的官能团ZH共价结合，以提供根据本发明的化合物。ZH是药物分子的一部分并且代表醇、酚、肟、伯胺或仲胺或硫醇，条件是NH和NH₂不是所述药物分子内的酰胺、氨基甲酸酯或氨基甲酸乙酯的部分。“DM”表示与其OH、NH₂、NH或SH官能团之一形成活性药物的药物部分；应当理解，在实施方案中，1-取代-(二硫烷基)烷氧基羰基的羰基部分连接至活性药物的OH、NH₂/NH或SH基团连接以形成碳酸酯-、氨基甲酸酯-或硫代碳酸酯-类型连接。具有附接的OH、SH、NH₂或NH官能团的药物部分优选具有100-1000道尔顿范围内的分子量。

本发明可应用于许多药物，但尤其可应用于具有一种或多种缺陷的药物，该缺陷如溶解度、渗透性、(口服)生物利用度或溶出速率差，或诱导胃肠道副作用、不期望的代谢或不良味道。在这些情况下，优选G选自优化这些药物缺陷中的至少一个的结构基序。

在具体的实施方案中，G选自C1-20烷基，C1-20杂烷基，聚乙二醇，4-、5-、6-、7-或8-元环烷基，或杂环烷基，C1-20烯基，杂烯基，炔基或杂炔基，芳基或杂芳基部分或这些要素的组合，任选地用一种或多种羟基，烷氧基，酰基酯，未取代的、单取代的和二取代的胺，酰胺，氨基甲酸酯，碳酸酯，脲，卤素，腈，CF₃，一种或多种羧酸根，伯胺、仲胺或叔胺，环胺，羟基，烷氧基，磷酸根，膦酸根，硫酸根，磺酸根，硼酸根，聚乙二醇，L或D-氨基酸，L或D-高氨基酸，二肽，三肽，多肽，C1-24烷基或烯基链，脂质体和脂肪酸，1-O-、1-S、6-O-或6-S-连接的己糖，维生素，1-O-连接的葡萄糖醛酸，共价连接的蛋白质或抗体(直接结合或通过间隔物间接连接)来多样化。如果氨基酸、肽或糖已经含有游离硫醇基团，则可以直接连接该官能团，使得其成为1-取代-(二硫烷基)烷氧基羰基前药的S-S连接的一部分。在一实施方案中，G是糖，更优选α-或β-连接的单糖，更优选己糖，甚至更优选选自D-葡萄糖和D-半乳糖或其部分脱氧或OH-取代变体。部分脱氧的单糖是指C-2、C-3、C-4或C-6脱氧变体。糖的一个或两个羟基可以任选地被一个或两个烷氧基、氢或氟化物取代。

最优选的糖是β-D-葡萄糖和β-D-半乳糖及其部分脱氧或OH-取代变体。如果G代表蛋白质或抗体，则它可以通过与抗体的任何官能团结合的桥接分子间接连接，或者直接连接，例如通过抗体中存在的半胱氨酸残基的硫醇基团，然后成为1-取代-(二硫烷基)烷氧基羰基缀合物中的S-S连接的一部分。这种桥接分子可以是双功能结构，具有3-10个原子的杂烷基链，含有SH官能团和合适的部分以与D-或L-氨基酸、大小从2到40个氨基酸不等的肽、糖或维生素形成共价键。合适的桥接分子的实例是巯基乙酸，其是结构上最简单的桥接分子之一。ZH代表醇、硫醇、伯胺或仲胺；应当理解，ZH是以DM-ZH为例的所选药物的组成部分。

可用于本发明化合物的代表性含胺药物包括5'-脱氧-5-氟胞苷、阿糖胞苷、来那度胺、沙利度胺、阿昔洛韦、多柔比星、氯沙坦、环吡酮、阿苯达唑、度洛西汀、美沙拉嗪、利格列汀、托莫西汀、5-氟尿嘧啶、哌甲酯、哌柏西利、阿扎胞苷、加巴喷丁、美托洛尔、尼达尼布、卡维地洛、吉西他滨、雷沙吉兰、赛洛辛、塞来昔布、依鲁替尼、利鲁唑、美罗培南、西那卡塞、拉帕替尼、达菲和头孢曲松。

可用于本发明化合物的代表性含羟基药物包括阿比特龙、非索罗定、罗替戈汀、环吡酮、阿昔洛韦、氟维司群、替诺福韦、阿扎胞苷、更昔洛韦、睾酮、阿糖胞苷、Kalydeco、替唑尼特、大麻二醇、帕潘立酮、文拉法辛、依达拉奉、扑热息痛、伏立诺他、吉西他滨、紫杉醇、赛洛辛、雌二醇、异丙酚和奥西那林。可用于本发明化合物的代表性含硫醇药物包括巯嘌呤、乙酰半胱氨酸、布西拉明、卡托普利和佐芬普利拉。

在一实施方案中，药物DM-ZH选自阿比特龙、西那卡塞、度洛西汀、利他林和巯嘌呤。

G可以选自药物优化要素，其被定义为附接于药物的化学结构，以优化其物理化学、药代动力学或药物缺陷中的一个或多个。药物优化化学结构G通过碳(C-SS连接)共价附接至1-(二硫烷基)烷氧基羰基接头，而碳又与活性药物共价连接。根据该定义，1-(二硫烷基)烷氧基羰基部分应理解为将活性药物连接至药物优化化学结构的接头。根据药物及其缺陷，药物优化要素可以像短烷基或修饰烷基基团一样简单，例如增加或减少药物的亲脂性或降低晶体能量以促进溶出。药物优化化学结构还可以是溶解度或渗透性增强部分，其包含酸性、碱性或亲水基团，如羧酸根、胺、硫酸根、磺酸、磷酸根、膦酸根、羟基、氨基酸、糖及这些变体的组合。溶解度增强部分如羧酸根、磷酸根、硫酸根或胺已被较早报道，但具有一些缺点，如在溶液中不稳定(例如，半琥珀酸酯)，吸收后缓慢或不完全水解(例如，醇、硫酸根、氨基酸、糖)。取代的1-(二硫烷基)烷氧基羰基前药不会出现这些缺点，因为这些分子是稳定的并且不依赖于水解酶。相反，这些前药很容易被谷胱甘肽或二硫键还原蛋白裂解。根据药物的结构特征及其物理化学、药代动力学或制药问题，药物优化化学结构还可以包含亲脂性部分或组织或细胞靶向品，如氨基酸、二肽或三肽、糖、维生素、膜转运蛋白的底物、受体、酶或抗体。

在第一实施方案中，G[C]由式IIa表示：

其中Y选自根据下面的式IIIa、式IIIb、式IIIc、式IIId和式IIIe的化合物：

其中R2是氢或甲基；其中R3、R6和R9各自独立地是C1-20(杂)烷基或饱和或不饱和的3-8元(杂)环结构；其中R4是氢或C1-6(杂)烷基；其中R5选自键、C1-8(杂)烷基、C1-8(杂)烯基、C1-8(杂)炔基和饱和或不饱和3-8元(杂)环结构；并且其中R7和R8独立地选自氢、C1-20(杂)烷基、C1-20(杂)烯基、C1-20(杂)炔基和饱和或不饱和的3-8元(杂)环结构；或者

其中G[C]由式IIb表示：

/>

其中Y和R2一起形成饱和或不饱和的3-8元(杂)环结构。

在另一实施方案中，G[C]由式IV表示：

其中R10选自由羧酸根、羟基、磷酸根、膦酸根、硫酸根、磺酸根、R11N(R12)-、NH₂CH(R13)C(＝O)NH-、3-6元(杂)环，例如，氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶环，以及糖；其中A选自由键、-CH₂-、-CH(NH₂)-、-CH₂CH₂-、-C(CH₂OH)H-、-CH₂CH(OH)-和-C(＝O)NH-；其中B选自-CH₂-、-O-CH₂-、-CH₂CH₂-O-和-O-CH₂CH₂-；其中n是1-20的整数；其中R11和R12独立地选自氢、C1-20(杂)烷基、C1-20(杂)烯基、C1-20(杂)炔基和饱和或不饱和3-8元(杂)环结构；并且其中R13选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基、异丁基、苄基、4-羟基苄基、2-甲硫基乙基、羟甲基、4-氨基丁基、3-氨基丙基、-CH₂-CH₂-CO-NH₂、-CH₂-CO-NH₂、-CH₂-CH₂-COOH、-CH₂-COOH、-CH₂-CH₂-CH₂-HN-(HN)＝C(NH₂)和-CH₂-环(C＝CH-N＝CH-NH)。

在另一个实施方案中，G[C]选自以下结构：

在优选的实施方案中，本发明的化合物选自以下化合物：

在一实施方案中，G[C]由式V表示：

其中W选自C1-20(杂)烷基、-C(＝O)N(R18)R19、-C(＝O)NR20和-C(＝O)N(R18)-CH₂-O-(CH₂)_m-；其中R14和R15各自独立地选自OH、F和H，条件是如果R14或R15中的一个是OH，则另一个是H；其中R16是OH或F；其中R17选自OH、F和H；其中R18选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和2-甲氧基乙基；其中R19是C1-10(杂)烷基；其中NR20是(杂)环结构；并且其中m是2至6之间的整数。更优选地，O-W选自以下结构：

其中R21选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和2-甲氧基乙基。

在一实施方案中，G[C]由式VI表示：

其中R22和R23选自OH、F和H，条件是如果R22或R23中的一个是OH，则另一个是H；其中R25是OH或F；其中R24是C1-10(杂)烷基或根据式VII的化合物：

/>

其中R26是H或C1-C10烷基；并且其中R27是C1-C10烷基。

在另一方面，本发明涉及根据式VIII的试剂化合物：

其中R28是甲基或4-甲苯基；其中R1选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基，优选R1是氢或甲基；并且其中R29是五氟苯基或4-硝基苯基。

该试剂化合物是前体并且将形成根据本发明化合物的接头。在试剂化合物中存在R28的一侧，有机基团G将偶联。在试剂化合物中存在R29的一侧，药物部分DM将偶联。本发明人发明了这种新颖且有创造性的试剂化合物，用于制备根据本发明的化合物。

另一方面，本发明涉及一种用于制备根据式VIII的的试剂化合物的方法(也称为试剂方案)，所述方法包括以下步骤：

i)使式ClC(＝O)OCH(R1)Cl的氯甲酸1-氯烷基酯与当R29是五氟苯基时的五氟苯酚或与当R29是4-硝基苯基时的4-硝基苯酚反应，以得到相应的取代的苯基氯甲基碳酸酯；

ii)使步骤i)中获得的取代的苯基氯甲基碳酸酯与碘化钠反应，以得到取代的苯基碘甲基碳酸酯；和

iii)使步骤ii)中获得的取代的苯基碘甲基碳酸酯与碱金属甲烷硫代磺酸盐反应，以得到式VIII的试剂化合物，所述碱金属甲烷硫代磺酸盐当R28是甲基或碱金属对甲苯硫代磺酸盐时优选甲烷硫代磺酸钠，当R28是4-甲苯基时优选对甲苯硫代磺酸钾。

反应步骤i在溶剂或溶剂混合物中进行，优选选自二氯甲烷、氯仿和THF，最优选二氯甲烷。该反应步骤i优选在-10℃至30℃之间、例如0℃至10℃之间的温度下进行。在具体实施方案中，其在0℃下进行。反应步骤i优选在惰性气氛下进行，例如在没有氧气的情况下进行，优选在氩气或氮气气氛下。反应步骤i进行1至4小时的持续时间。在一实施方案中，在步骤i期间存在碱或质子清除剂，优选选自吡啶、三乙胺和N,N-二异丙基乙胺，最优选吡啶。

反应步骤ii在丙酮中进行。该反应步骤ii优选在35℃至50℃之间的温度下进行。反应步骤ii优选在惰性气氛下进行，例如在没有氧气的情况下进行，优选在氩气或氮气气氛下。反应步骤ii进行18至36小时的持续时间。在一实施方案中，在步骤ii期间存在碱，优选NaHCO₃或KHCO₃，最优选NaHCO₃。

反应步骤iii在溶剂或溶剂混合物中进行，优选选自DMF、DME和NMP，最优选DMF。该反应步骤iii优选在15℃至30℃之间的温度下进行。在具体实施方案中，其在20℃下进行。反应步骤iii优选在惰性气氛下进行，例如在没有氧气的情况下进行，优选在氩气或氮气气氛下。反应步骤iii进行30至60分钟的持续时间。

本发明人已经发明了这个用于制备试剂化合物的新颖且具创造性的方法，该试剂化合物可以用于制备根据本发明的化合物。

本发明涉及用于制备根据本发明的化合物的方法。在一个方面(也称为第一方案)，本发明涉及一种用于制备根据式I的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：

A)使药物分子[ZH]DM与式ClC(＝O)OCH(R1)Cl的氯甲酸1-氯烷基酯接触，以获得根据式X的中间体化合物，ZH代表DM的一部分，其中ZH选自醇、酚、肟、伯胺、仲胺和硫醇，条件是NH和NH₂不是酰胺、氨基甲酸酯或氨基甲酸乙酯的一部分

其中R1选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基，优选R1是氢或甲基；

B)使步骤A)中获得的根据式X的所述中间体化合物与当R28是甲基时的碱金属甲烷硫代磺酸盐或与当R28是4-甲苯基时的碱金属对甲苯硫代磺酸盐接触，以便获得根据式XI的中间体化合物：

以及C)使步骤B)中获得的所述式XI中间体化合物与G[C]-SH反应，以提供根据式I的化合物。

根据第一方案(参见权利要求12)制备根据本发明的化合物的具体方法示意性地显示如下。

反应步骤A)在溶剂或溶剂混合物中进行，优选选自二氯甲烷、氯仿和THF，最优选二氯甲烷。该反应步骤A)优选在-10℃至30℃之间、例如0℃至10℃之间的温度下进行。在具体实施方案中，其在0℃下进行。反应步骤A)优选在惰性气氛下进行，例如在没有氧气的情况下进行，优选在氩气或氮气气氛下。反应步骤A)进行1至2小时的持续时间。在一实施方案中，在步骤A)期间存在碱或质子清除剂，优选选自三乙胺、三丁胺和N,N-二异丙基乙胺，最优选N,N-二异丙基乙胺。

反应步骤B)在溶剂或溶剂混合物中进行，优选选自甲醇、乙醇和DMF，最优选乙醇。该反应步骤B)优选在15℃至70℃之间的温度下进行。在具体实施方案中，其在70℃下进行。反应步骤B)优选在惰性气氛下进行，例如在没有氧气的情况下进行，优选在氩气或氮气气氛下。反应步骤B)进行1至24小时的持续时间。

反应步骤C)在溶剂或溶剂混合物中进行，优选选自甲醇、乙醇、THF和DMF，最优选甲醇。该反应步骤C)优选在15℃至30℃之间的温度下进行。在具体实施方案中，其在20℃下进行。反应步骤C)优选在惰性气氛下进行，例如在没有氧气的情况下进行，优选在氩气或氮气气氛下。反应步骤C)进行5min至24小时的持续时间。在一实施方案中，在步骤C)期间存在碱，优选NaHCO₃或KHCO₃，最优选NaHCO₃。

在另一方面，(也称为第二方案)本发明涉及一种用于制备根据式Ia的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：

a)提供根据式VIII的试剂化合物；

b)使步骤a)中提供的试剂化合物与药物分子[NH]DM接触，以制备根据式IX的中间体化合物，NH代表DM的一部分，条件是NH不是酰胺、氨基甲酸酯或氨基甲酸乙酯的一部分：

以及c)使步骤b)中获得的所述式IX中间体化合物与G[C]-SH反应，以提供根据式Ia的化合物。

根据第二方案(参见权利要求11)制备根据本发明的化合物的具体方法示意性地显示如下。

根据第二方案的式Ia化合物的合成

反应步骤b)在溶剂或溶剂混合物中进行，优选选自二氯甲烷、甲醇、THF和DMF，最优选二氯甲烷。该反应步骤b)优选在15℃至35℃之间的温度下进行。在具体实施方案中，其在20℃下进行。反应步骤b)优选在惰性气氛下进行，例如在没有氧气的情况下进行，优选在氩气或氮气气氛下。反应步骤b)进行1至24小时的持续时间。在一实施方案中，在步骤b)期间存在碱，优选选自三乙胺、三丁胺和N,N-二异丙基乙胺，最优选三乙胺。如果在程序过程中发现胺类药物的反应性较低(换句话说，反应太慢)，可以通过添加1-羟基苯并三唑(优选一当量)来加速反应。

反应步骤c)在溶剂或溶剂混合物中进行，优选选自甲醇、THF和DMF，优选甲醇。该反应步骤c)优选在15℃至30℃之间的温度下进行。在具体实施方案中，其在20℃下进行。反应步骤c)优选在惰性气氛下进行，例如在没有氧气的情况下进行，优选在氩气或氮气气氛下。反应步骤c)进行5min至24小时的持续时间。在一实施方案中，在步骤c)期间存在碱，优选选自NaHCO₃或KHCO₃，最优选NaHCO₃。

去除G[C]部分中的保护基团的任选步骤

第一方案–步骤D或第二方案–步骤d

在第一和第二方案两者中，可以存在合成根据式I或式Ia的化合物的任选步骤。该任选步骤(称为步骤D或d)可以分别作为权利要求12或11中的任选步骤存在于步骤C或c之后。

在该实施方案中，第二方案(权利要求11)的步骤c)和d)如下：

c)使步骤b)中获得的式IX中间体化合物与G[C]-SH反应，其中G[C]-SH的羟基被保护基团保护，以提供根据式Ia的化合物，其中保护基团存在于G[C]部分的羟基基团中；和

d)除去G[C]部分中的羟基上存在的保护基团以提供根据式Ia的化合物。

在该实施方案中，第一方案(权利要求12)的步骤C)和D)如下：

C)使步骤B)中获得的式XI中间体化合物与G[C]-SH反应，其中G[C]-SH的羟基基团被保护基团保护，以提供根据式I的化合物，其中保护基团存在于G[C]部分的羟基基团上；和

D)除去G[C]部分中的羟基基团上存在的保护基团以提供根据式I的化合物。

去除药物部分中的保护基团的任选步骤

第一方案–步骤E或第二方案–步骤e

在第一和第二方案两者中，可以存在合成根据式I或式Ia的化合物的任选步骤。步骤E可以作为权利要求12中的任选步骤存在于步骤C之后(如果G(C)部分上没有保护基团)或步骤D之后，并且步骤e可以作为权利要求11中的任选步骤存在于步骤c之后(如果G(C)部分上没有保护基团)或步骤d之后。

在该实施方案中，第二方案(权利要求11)的步骤a)、b)、c)和d)如下：

a)提供根据式VIII的试剂化合物；

b)使步骤a)中提供的试剂化合物与药物分子[NH]DM接触，所述药物分子在羟基、伯胺或仲胺、吲哚、咪唑、三唑、四唑、脒、硫醇、羧酸根、磷酸根、膦酸根、硫酸根或磺酸根上具有至少一个保护基团；NH代表DM的一部分；条件是NH不是酰胺、氨基甲酸酯或氨基甲酸乙酯的一部分，以制备根据式IX的中间体化合物，其中至少一个保护基团存在于DM部分的羟基、伯胺或仲胺、吲哚、咪唑、三唑、四唑、脒、硫醇、羧酸根、磷酸根、膦酸根、硫酸根或磺酸根上；

c)使步骤b)中获得的式IX中间体化合物与G[C]-SH反应以提供根据式Ia的化合物，其中至少一个保护基团存在于DM部分的羟基、伯胺或仲胺、吲哚、咪唑、三唑、四唑、脒、硫醇、羧酸根、磷酸根、膦酸根、硫酸根或磺酸根上；和

e)除去存在于DM部分的羟基、伯胺或仲胺、吲哚、咪唑、三唑、四唑、脒、硫醇、羧酸根、磷酸根、膦酸根、硫酸根或磺酸根上的至少一个保护基团，以提供根据式Ia的化合物。

在该实施方案中，第一方案(权利要求12)的步骤A)、B)、C)和D)如下：

A)使药物分子[ZH]DM与式ClC(＝O)OCH(R1)Cl的氯甲酸1-氯烷基酯接触，所述药物分子在DM部分的羟基、伯胺或仲胺、吲哚、咪唑、三唑、四唑、脒、硫醇、羧酸根、磷酸根、膦酸根、硫酸根或磺酸根上具有至少一个保护基团；ZH代表DM的一部分；其中ZH选自醇、酚、肟、伯胺、仲胺和硫醇，条件是NH和NH₂不是酰胺、氨基甲酸酯或氨基甲酸乙酯的一部分，以获得根据式X的中间体化合物，其中至少一个保护基团存在于DM部分的羟基、伯胺或仲胺、吲哚、咪唑、三唑、四唑、脒、硫醇、羧酸根、磷酸根、膦酸根、硫酸根或磺酸根上；

B)使步骤A)中获得的根据式X的所述中间体化合物与当R28是甲基时的碱金属甲烷硫代磺酸盐或与当R28是4-甲苯基时的碱金属对甲苯硫代磺酸盐接触，以便获得根据式XI的中间体化合物，其中至少一个保护基团存在于DM部分的羟基、伯胺或仲胺、吲哚、咪唑、三唑、四唑、脒、硫醇、羧酸根、磷酸根、膦酸根、硫酸根或磺酸根上；

C)使步骤B)中获得的式XI中间体化合物与G[C]-SH反应以提供根据式I的化合物，其中至少一个保护基团存在于DM部分的羟基、伯胺或仲胺、吲哚、咪唑、三唑、四唑、脒、硫醇、羧酸根、磷酸根、膦酸根、硫酸根或磺酸根上；和

D)除去存在于DM部分的羟基、伯胺或仲胺、吲哚、咪唑、三唑、四唑、脒、硫醇、羧酸根、磷酸根、膦酸根、硫酸根或磺酸根上的保护基团，以提供根据式I的化合物。

在所述制备本发明化合物的方法的一实施方案中，药物分子[ZH]DM选自5'-脱氧-5-氟胞苷、阿糖胞苷、来那度胺、沙利度胺、阿昔洛韦、多柔比星、氯沙坦、环吡酮、阿苯达唑、度洛西汀、美沙拉嗪、利格列汀、托莫西汀、5-氟尿嘧啶、哌甲酯、哌柏西利、阿扎胞苷、加巴喷丁、美托洛尔、尼达尼布、卡维地洛、吉西他滨、雷沙吉兰、赛洛辛、塞来昔布、依鲁替尼、利鲁唑、美罗培南、西那卡塞、拉帕替尼、达菲、头孢曲松、阿比特龙、非索罗定、罗替戈汀、奥西那林、阿昔洛韦、氟维司群、替诺福韦、更昔洛韦、睾酮、Kalydeco、替佐尼特、大麻二酚、帕利哌酮、文拉法辛、依达拉奉、扑热息痛、伏立诺他、吉西他滨、紫杉醇、雌二醇、17-乙炔-雌二醇、异丙酚、巯基嘌呤、乙酰半胱氨酸、布西拉明、卡托普利和佐芬普利拉。

在本发明化合物的一实施方案中，该化合物是包含通过接头与药物部分偶联的前体部分G的前药，优选地其中药物部分获自选自以下的药物分子：5'-脱氧-5-氟胞苷、阿糖胞苷、来那度胺、沙利度胺、阿昔洛韦、多柔比星、氯沙坦、环吡酮、阿苯达唑、度洛西汀、美沙拉嗪、利格列汀、托莫西汀、5-氟尿嘧啶、哌甲酯、哌柏西利、阿扎胞苷、加巴喷丁、美托洛尔、尼达尼布、卡维地洛、吉西他滨、雷沙吉兰、赛洛辛、塞来昔布、依鲁替尼、利鲁唑、美罗培南、西那卡塞、拉帕替尼、达菲、头孢曲松、阿比特龙、非索罗定、罗替戈汀、奥西那林、阿昔洛韦、氟维司群、替诺福韦、更昔洛韦、睾酮、Kalydeco、替佐尼特、大麻二酚、帕利哌酮、文拉法辛、依达拉奉、扑热息痛、伏立诺他、吉西他滨、紫杉醇、雌二醇、17-乙炔-雌二醇、异丙酚、巯基嘌呤、乙酰半胱氨酸、布西拉明、卡托普利和佐芬普利拉。

本发明的目的之一是提高药物的口服生物利用度。口服生物利用度通常通过确定血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)来评估[参见药物化学家的出版物ADMET，Tsaioun,K andKates,S.A.(Eds.),2011,Ch.5,Wiley]。血浆药物浓度随吸收程度增加而增加，当药物消除率等于吸收率时达到峰浓度。峰值时间是应用最广泛的吸收率通用指标；吸收越慢，达峰时间越晚。药物口服生物利用度最可靠的衡量标准是AUC。AUC与到达体循环的未变药总量成正比。如果药品的血浆浓度曲线基本上是重叠的，则可以认为药品在吸收程度和速率方面是生物等效的。实际上，口服生物利用度是口服施用后在测试物种血液中可用药物的AUC相对于从静脉内施用于测试对象的相同剂量获得的AUC的百分比。有多种方法可用于测定实验动物中化合物的肠道吸收。典型的实验室方法包括通过(多)腔管灌注、口服和静脉施用化合物后的质量平衡研究和血液动力学[参见http://www.rivm.nl/bibliotheek/rapporten/630030001.pdf]。相关动物物种包括小鼠、大鼠、犬、迷你猪和猴。药物及其缀合物的口服生物利用度也可以在一定程度上使用适当的体外模型进行预测[参见出版物Altern.Lab.Anim.,2001,29,649-668]。适当的体外组织模型包括外翻肠囊、灌注肠段和尤斯室。基于细胞的体外模型包括来自胎儿和新生大鼠的小肠细胞系以及Caco-2细胞。

本文使用术语“增加药物的口服生物利用度”或“增加的生物利用度”来表示根据本发明修饰的药物的口服生物利用度与未修饰的药物(即DM-ZH]相比增加。口服生物利用度的小幅增加可能是相关的。例如，如果药物目前的口服生物利用度为10％，则使用根据本发明的化合物增加至11％或12％被认为是相关的增加。例如，目前具有10％口服生物利用度的药物可以形成本发明的前药，其在口服施用时导致未缀合药物的累积，口服生物利用度超过10％。口服生物利用度的增加可以是几个百分点的数量级，导致增加的生物利用度11％、12％、13％、14％或15％或甚至更多，如高达20％。还观察到更惊人的增加；取决于药物和前药类型，高达30％、40％或50％或甚至更高(如60％至70％)的口服生物利用度似乎是可以实现的。在某些情况下，增幅甚至更大，如71％直到90％。在特殊情况下，甚至可以实现更高的口服生物利用度，如91％直到甚至100％。

在一实施方案中，本发明涉及该化合物作为连接至药物分子的接头的用途，以与药物分子本身的口服生物利用度相比，将口服生物利用度提高至少1％，优选至少2％。增加一定百分比意味着增量增加。当某种药物的口服生物利用度为10％并且在将其制备成根据本发明的化合物后，所述药物的口服生物利用度为11％时，这被认为增加了1％。

通过根据本发明的方法实现的口服生物利用度的增加可以取决于所使用的药物和前药的类型。已经观察到，与口服施用时相同的未缀合药物的浓度相比，使用根据本发明的方法制备的药物缀合物在口服施用时导致循环中更高的药物浓度(即，没有缀合的前体部分)。

本领域技术人员在实践所要求保护的发明时，通过研究附图、、公开内容和所附权利要求，可以理解并实现所公开的实施方案的其他变型。在权利要求中，词语“包括”不排除其他要素或步骤，并且不定冠词“一个”或“一种”不排除复数。本发明的范围由所附权利要求限定。本发明的一个或多个目的通过所附权利要求来实现。

实施例

基于以下实施例进一步阐明本发明，这些实施例仅是说明性的，并不认为是对本发明的限制。

非根据本发明的实施例-西那卡塞

本发明人已经测试了这些已知的2-二硫烷基乙基氨基甲酸酯接头对于增加药物西那卡塞的口服生物利用度的有用性：

为此，合成了具有西那卡塞糖前体部分(promoiety)的2-二硫烷基乙基氨基甲酸酯102类似物。

用谷胱甘肽(5当量，磷酸盐缓冲液pH＝7.6，37℃)体外处理102导致西那卡塞非常缓慢且不完全的形成，以及大量的氨基甲酸巯基乙酯中间体(HS-Et-西那卡塞)及其谷胱甘肽加合物(GSS-Et-西那卡塞)，两者的浓度随着时间的推移逐渐降低。发现谷胱甘肽加合物比氨基甲酸巯基乙酯稍微稳定一些。结果如图1A和B所示。图1A显示了用谷胱甘肽处理后缀合物102随时间的消失、西那卡塞的形成以及中间体(HS-Et-西那卡塞)和谷胱甘肽加合物(GSS-Et-西那卡塞)的出现和部分消失–见下文。

HS-Et-西那卡塞是指具有2-二硫烷基乙基氨基甲酸酯接头的西那卡塞，而GSS-Et-西那卡塞是指通过二硫键与西那卡塞2-二硫烷基乙基氨基甲酸酯偶联的谷胱甘肽。而且，102用谷胱甘肽的体外处理表明，前药远未在8小时内完全转化为西那卡塞。结果如图1B所示。图1B显示缀合物102的消失和西那卡塞的形成。在该图中，缀合物102指的是上面公开的化合物。显然，2-巯基乙基氨基甲酸酯本身不易降解。向比格犬口服施用102没有产生任何可检测量的药物西那卡塞。体内结果表明，2-巯基乙基氨基甲酸酯取代的药物和相应的谷胱甘肽加合物相对稳定，并且似乎也不是能够将中间体转化为西那卡塞的合适水解酶的底物。因此，该接头不太适合用于药物递送。而且，102用谷胱甘肽的体外处理表明，在23小时内转化为西那卡塞的前药不到一半。

非根据本发明的实施例-度洛西汀

本发明人已经测试了这些已知的2-二硫烷基乙基氨基甲酸酯接头对于增加药物度洛西汀的口服生物利用度的有用性：

为此，合成了具有度洛西汀糖前体部分的2-二硫烷基乙基氨基甲酸酯103类似物：

用谷胱甘肽处理度洛西汀缀合物103给出了类似的结果，并且还导致度洛西汀的形成非常缓慢且不完全，同时观察到显著量的氨基甲酸巯乙酯和相应的谷胱甘肽加合物。结果如图2A和B所示。图2A显示了缀合物103的消失、度洛西汀的形成以及中间体(HS-Et-度洛西汀)和谷胱甘肽加合物(GSS-Et-度洛西汀)的出现和部分消失。图2B显示了103的消失和度洛西汀的形成。在该图中，缀合物103指的是上面公开的化合物。

HS-Et-度洛西汀是指度洛西汀2-二硫烷基乙基氨基甲酸酯，而GSS-Et-度洛西汀是指通过二硫键与度洛西汀2-二硫烷基乙基氨基甲酸酯偶联的谷胱甘肽。此外，103用谷胱甘肽对进行体外处理表明，在8小时内转化为度洛西汀的前药不到一半。结果如图2B所示。向比格犬口服施用103也没有产生任何可检测量的度洛西汀。因此，该接头不太适合用于药物递送。

根据本发明的实施例-西那卡塞

本发明人已经测试了本发明化合物对于增加药物西那卡塞的口服生物利用度的有用性。为此，合成了具有西那卡塞糖前体部分的2-二硫烷基甲基氨基甲酸酯60类似物：

用谷胱甘肽体外处理60导致西那卡塞非常快速且完全的形成。还观察到痕量谷胱甘肽加合物，但很快转化为西那卡塞。有趣的是，由60形成的谷胱甘肽加合物的降解比来自102的谷胱甘肽加合物的降解进行得快得多，这可以被认为是一个额外的优点。图3A显示了描述这一情况的图表。图3A显示了缀合物60的消失、西那卡塞的形成以及谷胱甘肽加合物(GSS-Me-西那卡塞)的出现和消失–见下文。

GSS-Me-西那卡塞是指通过二硫键与西那卡塞氨基甲酸二硫烷基甲酯偶联的谷胱甘肽。用谷胱甘肽对60进行体外处理表明，这种前药快速且完全转化为所需药物，如图3B所示。图3B显示了60的消失和西那卡塞的形成。结果代表60和西那卡塞的浓度随时间的变化。事实上，在治疗1小时内观察到超过90％的转化为母体药物。观察到少量谷胱甘肽加合物GSS-Me-西那卡塞，其在一小时内完全转化为西那卡塞。没有观察到西那卡塞的硫甲基氨基甲酸酯中间体。体内药代动力学研究表明，取代的1-(二硫烷基)烷氧基羰基接头型前药很容易转化为母体药物。因此，给比格犬口服施用60(西那卡塞缀合物102的亚甲基变体)容易导致显著量的西那卡塞的产生。不想受理论束缚，预计S-S键的断裂会导致不稳定的1-硫烷基烷基氨基甲酸酯或碳酸酯中间体的形成，其容易分解以产生活性药物。这些特性比前面提到的2-二硫烷基乙基氨基甲酸酯具有显著的优势。

根据本发明的实施例-度洛西汀

本发明人已经测试了本发明化合物对于增加药物度洛西汀的口服生物利用度的有用性。为此，合成了具有度洛西汀糖前体部分的氨基甲酸二硫烷基甲酯61类似物。

用谷胱甘肽体外处理61导致度洛西汀非常快速且完全的形成。还观察到痕量谷胱甘肽加合物GSS-Me-度洛西汀，但很快转化为度洛西汀。有趣的是，由61形成的谷胱甘肽加合物的降解比来自103的谷胱甘肽加合物的降解进行得快得多，这可以被认为是额外的优点。

在图4A中，GSS-Me-度洛西汀是指通过二硫键与度洛西汀二硫烷基甲基氨基甲酸酯偶联的谷胱甘肽。图4A和4B是根据本发明的度洛西汀缀合物61的谷胱甘肽处理的图。图4A显示了61的消失、度洛西汀的形成以及谷胱甘肽加合物(GSS-Me-度洛西汀)的出现和消失-见上文。图4B显示了61的消失和度洛西汀的形成。结果代表61和度洛西汀的浓度随时间的变化。用谷胱甘肽对61进行体外处理表明，这种前药快速且完全转化为所需药物，如图4B所示。事实上，在治疗1小时内观察到超过90％的转化为母体药物。正如对西那卡塞缀合物60所观察到的那样(参见上面的实施例)，观察到少量的谷胱甘肽加合物GSS-Me-度洛西汀，其在一小时内完全转化为度洛西汀。没有观察到度洛西汀的硫代甲基氨基甲酸酯中间体。

体内药代动力学研究表明，取代的1-(二硫烷基)烷氧基羰基接头型前药很容易转化为母体药物。因此，给比格犬口服施用61(度洛西汀缀合物103的亚甲基变体)很容易导致显著量的度洛西汀的产生。不想受理论束缚，预计S-S键的断裂会导致不稳定的1-硫烷基氨基甲酸酯或碳酸酯中间体的形成，其容易分解以产生活性药物。这些特性比前面提到的2-二硫烷基乙基氨基甲酸酯具有显著的优势。

根据本发明的实施例-几种缀合物的口服生物利用度的测定。

相对和绝对生物利用度可以在不同的动物模型中并根据不同的方案来确定。以下方案是确定雌性比格犬的生物利用度的典型方案并且用于本发明。在施用根据本发明的化合物之前8小时的时间段内和在施用根据本发明的化合物之后2小时的时间段内使动物禁食。供水不受限制。在研究当天，动物通过口服强饲法接受单剂量7.5或15μmol/kg的根据本发明的化合物，其配制在丙二醇、乙醇和0.9％ NaCl+5％甘露醇水溶液的混合物中。在以下时间点从颈静脉收集血样：给药根据本发明的化合物后0.25、0.5、1、2、4、8和24小时。使用LC-MS/MS方法在24小时的时间段内测定本发明化合物的循环浓度，其显示出特异性和在1.0ng/mL(LLQ)至2500ng/mL(1天验证)浓度范围内的误差。使用Phoenix药代动力学软件，使用非房室药代动力学方法根据浓度与时间数据计算药代动力学参数。将数据与母体药物进行比较以确定本发明化合物对其口服生物利用度的改善。以下化合物已经过测试：

表1a显示了结果。在最后一列中，ΔAUC是指对比格犬施用后源自其缀合物的母体药物的AUC值与母体药物本身对比格犬施用后获得的AUC值相比的增加。这显示了使用根据本发明的化合物的效果。在此列中：+表示与母体药物相比AUC增加1.1至2倍；++表示与母体药物相比AUC增加2至4倍；+++表示与母体药物相比AUC增加>4倍。

表1b显示了结果。在最后一列中，ΔAUC是指对比格犬施用后源自其缀合物的母体药物的AUC值与母体药物本身对比格犬施用后获得的AUC值相比的增加。这显示了使用根据本发明的化合物的效果。在此列中：+表示与母体药物相比AUC增加1.1至2倍；++表示与母体药物相比AUC增加2至4倍；+++表示与母体药物相比AUC增加>4倍。

表1a：根据本发明的化合物的口服生物利用度结果

表1b：根据本发明的化合物的口服生物利用度结果

上述实施例清楚地显示了根据本发明的化合物通过附接至二硫化物型接头和前体部分而增加药物的口服生物利用度的效果。

合成实施例

LC-MS数据记录在附接到Agilent 6100单四极杆MS检测器的Agilent1200Infinity UPLC系统上。使用配备EVO C18保护柱(Phenomenex)的50x2.1 mm Kinetex2.6μEVO C18 100A柱。LC-MS实验以0.6mL/min的流速进行，使用由0.1％甲酸水溶液(A)和含有0.1％甲酸的乙腈(B)组成的弱酸性溶剂系统。在1.0分钟内将梯度从5％ B运行至60％B，然后在2.0分钟内将梯度从60％ B运行至95％ B，并将该梯度保持在95％ B持续1至6分钟。

中间体硫代磺酸盐-药物缀合物的制备

第一方案-步骤A和B

下面的合成是根据式I的化合物的合成的一部分。在这种情况下Z是N。根据权利要求12的步骤A和B。

化合物1的合成

在0℃和氮气惰性气氛下，向含胺药物(10mmol)和DIPEA(23mmol，2.3当量)的DCM(65mL)溶液中滴加适当的1-氯烷基氯甲酸酯—取决于所选的R1基团—(13mmol，1.3当量)。将反应混合物在N₂中于0℃下搅拌。完成后，将反应混合物用DCM稀释，用水、饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤，并经MgSO₄干燥。将粗产物浓缩并通过柱色谱法纯化以得到化合物1(根据式X)。该产物用于下一步骤以产生化合物2(根据式XI)。已经测试了几种药物；下表2a显示了已制备的化合物2。

化合物2的合成

将甲烷硫代磺酸钠或对甲苯硫代磺酸钾(6mmol，1.2当量)和化合物1(5mmol，1当量)在EtOH(17mL)中的溶液在70℃搅拌。完成后，将反应混合物浓缩并通过柱色谱法纯化，得到2(根据式XI)。已经测试了几种药物；图5A-B中的表2a显示了已制备的化合物2。表2a-1：化合物2a-c/表2a-2：化合物2d-f/表2a-3：化合物2g-i。

试剂方案-步骤i、ii和iii

下面的合成是根据式VIII的试剂化合物的合成，其中R1是氢，R28是甲基并且R29是五氟苯基。该方法根据权利要求10。

化合物3的合成

在0℃下，将2,3,4,5,6-五氟苯酚(5g，27.2mmol，1当量)和吡啶(碱)(2.19mL)的DCM(27.4mL)溶液在10分钟的时程中添加至氯甲酸氯甲酯[具有式ClC(＝O)OCH(R1)Cl，其中R1是H](2.66mL，29.9mmol，1.1当量)在54.3mL DCM中的溶液。将反应混合物在氮气惰性气氛下于0℃搅拌3小时。用水、1M NaOH溶液然后盐水洗涤反应混合物。有机层经MgSO₄干燥，过滤并蒸发至干，得到为油状物的(2,3,4,5,6-五氟苯基)碳酸氯甲酯3(7.42g，26.9mmol，99％)。¹H-NMR(400MHz；CDCl₃):δ5.84(s,2H)。

化合物4的合成

将3(7.21g，26.1mmol，1当量)、NaI(7.91g，53mmol，2当量)和NaHCO₃(碱)(437mg，5.20mmol，0.2当量)在61ml丙酮中的悬浮液在40℃、氮气惰性气氛下搅拌24小时。滤出沉淀并用丙酮洗涤。浓缩滤液。将粗产物溶解在EtOAc中，用水、饱和硫代硫酸钠溶液和盐水洗涤，并经Na₂SO₄干燥。将有机层浓缩，得到为黄色油状物的碘甲基(2,3,4,5,6-五氟苯基)碳酸酯4(9.13g，23.1mmol，89％)。这种化合物可以在冰箱中保存数月。¹H-NMR(400MHz；CDCl₃):δ6.07(s,2H)。

化合物5的合成

在氮气惰性气氛下将甲硫代磺酸钠(36.5mg，0.27mmol，1当量)和碘甲基(2,3,4,5,6-五氟苯基)碳酸酯(4)的DMF(1.83mL)溶液在室温下搅拌45分钟。根据TLC(EtOAc/Hept1/1)判断反应完成。将EtOAc加入到反应混合物中。然后将反应混合物用饱和硫代硫酸钠溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩，得到为黄色油状物的化合物甲基磺酰基硫烷基甲基(2,3,4,5,6-五氟苯基)碳酸酯5(定量产率)。产物无需进一步纯化即可使用。

第二方案-步骤a和b

以下合成是根据式Ia的化合物的合成的一部分，其中R1是氢且R28是甲基。先前描述了根据权利要求11的步骤a，即提供根据权利要求9的试剂化合物。根据权利要求11的步骤b如下所示。这是制备根据式IX的化合物2的不同方法。

化合物2的合成

将甲基磺酰基硫烷基甲基(2,3,4,5,6-五氟苯基)碳酸酯5(2.22mmol，1.5当量)、含胺药物(1.48mmol，1当量)和三乙胺(206μL)在适当溶剂中新鲜配制的溶液(17mL)在氮气惰性气氛下于室温下搅拌直至完成。对于反应性较低的胺类药物，如西那卡塞，添加HOBt(1当量)以加速反应。使用选自DCM、MeOH、THF或DMF的溶剂。将反应混合物用DCM稀释，用饱和NH₄Cl溶液洗涤(两次)。然后再次用DCM萃取水层。合并有机层并经MgSO₄干燥，过滤并蒸发至干。粗产物通过柱色谱纯化，得到化合物2。已经测试了几种药物；图5a中的表2a显示了已制备的化合物2。表2a-1：化合物2a-c/表2a-2：化合物2d-f/表2a-3：化合物2g-i。

第一方案，步骤A和B

以下合成是根据式I的化合物的合成的一部分。在这种情况下，Z是O，R1是氢并且R28是甲基。根据权利要求12所述的步骤A和B。

化合物6的合成

在氮气惰性气氛下，在室温下向含羟基的药物分子(0.71mmol，1当量)和DIPEA(282μL)的DCM(4.6mL)溶液中缓慢添加氯甲酸氯甲酯(0.9mmol，1.3当量)。将反应混合物在N₂下在室温下搅拌直至完成。将反应混合物在DCM中稀释，用水、NaHCO₃饱和溶液和盐水洗涤并经MgSO₄干燥。通过柱色谱法纯化粗物质，得到根据式X的化合物6。该产物用于下一步骤，得到化合物7(根据式XI)。测试了一种特定药物(阿比特龙)；不过，根据该合成可以使用具有羟基官能团的其他药物。

化合物7的合成

将甲烷硫代磺酸钠(18mg，0.14mmol，1.2当量)和化合物6(0.11mmol，1当量)的DMF(0.76mL)溶液在70℃下搅拌。完成后，将EtOAc加入到反应混合物中。然后将反应混合物用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物，得到化合物7(根据式XI)。测试了一种特定药物(阿比特龙)；不过，根据该合成可以使用具有羟基官能团的其他药物。化合物7参见下表2b。

表2b：中间体硫代硫酸盐-药物缀合物化合物7

中间体硫代硫酸盐-药物缀合物(也称为烷基-或芳基-磺酰基硫烷基甲基-药物缀合物)与市售有机部分G[C]-SH的偶联

以下合成是根据式I或Ia的化合物的合成的一部分。步骤C根据权利要求12，而步骤c根据权利要求11。

第一方案–步骤C

化合物8的合成

向化合物2b(0.38mmol，1当量)和有机部分G[C]-SH(0.38mmol，1当量)在4ml溶剂如MeOH、THF或DMF中的溶液中缓慢加入NaHCO₃(碱)(0.38mmol，1当量)的水(1.8mL)溶液。将反应混合物在氮气惰性气氛下搅拌。完成后，然后将反应混合物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤。将有机层干燥、浓缩并通过快速色谱纯化以得到化合物8i-j。(根据式I)。图6A-B中的表3显示了已制备的化合物8i-j。表3-1：化合物8a-f/表3-2：化合物8g-j。表3-1和3-2的化合物包含根据式IV的基团G。

第二方案–步骤c

化合物8的合成

将化合物2a或b(1.12mmol)和有机部分G[C]-SH(1.46mmol；1.3当量)在溶剂如THF或DMF中的溶液在室温下在氮气惰性气氛下搅拌直至完成。将反应混合物浓缩并通过柱色谱法纯化，得到化合物8a-h(根据式Ia)。表3显示了已制备的化合物8a-h。

G[C]部分中羟基基团脱保护的任选步骤

第一方案–步骤D或第二方案–步骤d

以下合成是根据式I或Ia的化合物的合成中的任选步骤的一个具体实例(从化合物8j到化合物9)。步骤D可以作为权利要求12中步骤C之后的任选步骤存在，并且步骤d可以作为权利要求11中步骤d之后的任选步骤存在。

化合物9的合成

向化合物8j(408mg，0.5mmol，1当量)的MeOH(10mL)溶液中添加NaOMe(27mg，0.5mmol，1当量)。将反应在氮气惰性气氛下在室温下搅拌直至完成。将饱和NaHCO₃溶液加入到反应混合物中。用EtOAc萃取产物。将有机层合并，干燥并浓缩，得到9(306mg，0.48mmol，95％)。LC-MS(ESI):r.t.＝3.16min,C₃₀H₃₄F₃NO₇S_2d的计算m/z＝641.2；实测m/z＝664.4[M+Na]⁺,m/z＝686.2[M-H+HCOOH]^-。

有机部分G[C]-SH的制备；其任选地在羟基基团上具有保护基团

下面的合成显示了特定半乳糖O-连接硫醇化合物12的形成。

化合物10的合成

将干燥的五-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖苷(5.0g，13mmol，1.0当量)溶解在无水DCM(30mL)中并在惰性氮气气氛下冷却至0℃。添加2-溴乙醇(1.8mL，26mmol，2.0当量)，随后逐滴添加三氟化硼乙醚合物(4.7mL，38mmol，3.0当量)。将反应升温至室温。在环境温度下1小时后，将反应混合物用EtOAc稀释，然后用饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤。将有机层用MgSO₄干燥并真空浓缩。将粗混合物通过快速色谱法纯化(二氧化硅，10→70％ EtOAc的庚烷溶液)，得到为透明油状物的所需化合物10，其随时间结晶(4.25g，9.34mmol，73％)。

化合物11的合成

在氮气惰性气氛下，向溴化物10(4.25g，9.34mmol，1.0当量)的DMF(12mL)溶液中添加硫代乙酸钾(1.6g，14mmol，1.5当量)。将反应混合物在N₂下于80℃搅拌直至完全转化。将粗混合物溶解在EtOAc(100mL)中，用盐水、2M NaOH溶液和盐水洗涤。将有机层经MgSO₄干燥，过滤并蒸发至干。粗混合物通过快速色谱法纯化(二氧化硅，5→70％ EtOAc的庚烷溶液)，得到为浅橙色油状物的所需产物11(3.73g，8.28mmol，88％)。

化合物12的合成

向11(700mg，1.54mmol，1当量)的MeOH(10mL)溶液中添加NaOMe(84mg，1.54mmol，1当量)。将反应在氮气惰性气氛下搅拌6小时。将反应混合物用(50W×8100-200目)中和，过滤并真空浓缩，以定量产率得到为澄清油状物的12。化合物12可以用作G[C]-SH化合物来制备根据本发明的化合物。

使用与上面针对化合物12所讨论的相同方法，可以进行特定的葡萄糖O-连接硫醇化合物13的形成。

化合物13的合成

以与化合物12所述类似的方式从五-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷开始获得化合物13。

下面的合成显示了特定葡萄糖O-连接硫醇化合物17的形成。

化合物15的合成

向2,3,6-三-O-苯甲酰基-4-氟-4-脱氧-D-吡喃葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯14(公开于WO2010/77623中)(4.1g，6.4，1当量)在含有MS的DCM(20.0mL)中的溶液加入2-溴乙醇(2.4g，19.3mmol，3当量)，并将溶液冷却至0℃。向该溶液中添加BF₃·O(C₂H₅)₂(0.95mL，7.7mmol，1.2当量)并将所得溶液在0℃搅拌2小时。此后添加Et₃N，过滤溶液，浓缩并通过快速色谱纯化，得到15(2.32g，3.9mmol，60％)。

化合物16的合成

以与化合物11所述相似的方式从15开始获得化合物16。产率＝定量

化合物17的合成

以与化合物12所述相似的方式从16开始获得化合物17。产率＝定量。

下面的合成显示了特定O-连接硫醇化合物23的形成。

化合物18的合成

向0℃搅拌的(3R)-丁烷-1,3-二醇(2.25g，25mmol，1当量)的吡啶(14mL)溶液中缓慢添加TBDMS-Cl(7.1mL，27.5mmol，1.1当量)，随后添加DMAP(31mg，0.25mmol，0.1当量)。将反应混合物在氮气惰性气氛下在室温下搅拌18小时。将反应混合物用水稀释并用DCM萃取几次。合并有机层，经MgSO₄干燥并浓缩，得到化合物18(6.8g，20.6mmol，82％)。

化合物19的合成

向异丙基2,3,4,6-四-O-苯甲酰基-β-D-1-硫代半乳糖吡喃糖(17.5g，27mmol，1.3当量)、化合物18(6.8g，21mmol，1当量)和分子筛在DCM(104mL)中的溶液中添加NIS(7g，31mmol，1.5当量)和三氟甲磺酸(183mL，2.1mmol，0.1当量)。将溶液在氮气惰性气氛下在室温下搅拌几分钟。将反应混合物用DCM稀释并用硫代硫酸钠溶液和饱和NaHCO₃溶液洗涤。有机层经MgSO₄干燥，过滤，蒸发至干并通过柱色谱法纯化，得到19(13.9g，15.3mmol，74％)。

化合物20的合成

步骤III-c)：向化合物19(13.8g，15.2mmol，1当量)在MeOH(40mL)和二噁烷(40mL)中的溶液中添加NaOMe(1.6g，30mmol，2当量)并将所得溶液在室温下搅拌直至完成。将反应混合物用Dowex H⁺中和，过滤并浓缩。将残余物与吡啶共蒸发并原样用于下一步。

步骤IV-c)：向在吡啶(80mL)中的上一步骤中获得的材料(15.2mmol，1当量)中添加乙酸酐(8.6mL，91.2mmol，6当量)。将反应混合物在氮气惰性气氛下在室温下搅拌过夜。将溶液浓缩并与甲苯共蒸发。将残余物溶解在EtOAc中并用1M HCl溶液、水、饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤。有机层经MgSO₄干燥，过滤并通过快速色谱法纯化(二氧化硅，0→50％EtOAc的庚烷溶液)，得到所需产物(7.2g，11mmol，72％)。

步骤V-c)：向上一步骤获得的物质(7.2g，11mmol，1当量)的THF(75mL)溶液中添加乙酸(627μL，11mmol，1当量)和TBAF在THF中的1M溶液(11mL，11mmol，1当量)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。然后将溶液浓缩并通过快速色谱法纯化(二氧化硅，20→100％EtOAc的庚烷溶液)，得到化合物20(3.7g，8.9mmol，81％)。

化合物21的合成

在4℃和氮气惰性气氛下，向化合物20(3.4g，8.1mmol，1当量)的吡啶(65mL)溶液中添加MsCl(1.3mL，16.3mmol，2当量)。然后将反应混合物在N₂下在室温中搅拌1小时。将混合物浓缩，溶解在EtOAc中并过滤。将滤液用0.5M HCl溶液、水和饱和NaHCO₃溶液洗涤。将有机层经MgSO₄干燥，过滤并蒸发至干，得到化合物21(3.6g，7.2mmol，89％)。LC-MS(ESI):r.t.＝2.64min,C₁₉H₃₀O₁₃S的计算m/z＝498.1；实测m/z＝521.2[M+Na]⁺。

化合物22的合成

向化合物21(3.6g，7.2mmol，1当量)的DMF(15mL)溶液中添加硫代乙酸钾(2.6g，22.4mmol，3.1当量)。将反应混合物在氮气惰性气氛下于50℃搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤。将有机层经MgSO₄干燥，过滤，真空浓缩并通过柱色谱法纯化(二氧化硅，0→60％ EtOAc的庚烷溶液)，得到为红色油状物的化合物22(1.9g，4.0mmol，56％)。

化合物23的合成

向22(574mg，1.2mmol，1当量)的MeOH(10mL)溶液中添加NaOMe(130mg，2.4mmol，2当量)并在惰性氮气氛下在室温下搅拌所得溶液直至完成。将反应混合物用Dowex H⁺中和，过滤并浓缩，得到23(320mg，1.2mmol，99％)。LC-MS(ESI):r.t.＝0.64min,C₁₀H₂₀O₆S的计算m/z＝268.1；实测m/z＝291.0[M+Na]⁺,m/z＝267.0[M-H]^-并且m/z＝313.0[M-H+HCOOH]^-。

下面的合成显示了特定O-连接硫醇化合物28的形成。

化合物24的合成

在-10℃、氮气惰性气氛下向无水2,3,4,6-四-O-乙酰基-D-吡喃半乳糖基三氯乙酰亚胺酯(4.4g，8.9mmol，1当量)和(R)-2-(苄氧基)-丙-1-醇(1.5g，8.9mmol，1当量)在DCM(20mL)中的溶液添加BF₃·O(C₂H₅)₂(1.6mL，13.4mmol，1.5当量)。然后使反应混合物缓慢升温至室温。2小时后，添加TEA(2.10mL，15.1mmol，1.7当量)并过滤溶液。将DCM(50mL)添加至滤液中。将混合物用饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩。粗产物通过快速色谱法纯化(二氧化硅，0→50％ EtOAc的庚烷溶液)，得到为浅黄色油状物的21(2.5g，5.1mmol，57％)。LC-MS(ESI):r.t.＝2.99min,C₂₄H₃₂O₁₁的计算m/z＝496.2；实测m/z＝519.2[M+Na]⁺。

化合物25的合成

将化合物24(2.5g，5.1mmol，1当量)溶解在MeOH(50ml)中并添加54mg Pd/C。将反应混合物在H₂下在室温下搅拌。完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤并真空浓缩，得到为浅黄色树脂的25(2.0g，5mmol，98％)。化合物25无需进一步纯化即用于下一步。

化合物26的合成

在惰性氮气氛下将醇25(1.2g，3mmol，1当量)溶解于无水DCM(12mL)中。将TEA(418μL，3mmol，1当量)添加到反应混合物中，然后添加甲磺酰氯(232μL，3mmol，1当量)。将反应混合物在室温下搅拌直至完成。将混合物用DCM稀释，用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩，得到化合物26(1.45g，3mmol，定量)。化合物26无需进一步纯化即用于下一步。

化合物27的合成

在氮气惰性气氛下向化合物26(1.45g，3mmol，1当量)的DMF(20mL)溶液中添加硫代乙酸钾(2.4g，21mmol，7当量)。将反应混合物在N₂下于80℃搅拌1小时。然后将反应混合物浓缩并溶解在EtOAc中。将溶液用盐水洗涤，用MgSO₄干燥并浓缩至干。通过快速色谱法(二氧化硅(silica)，0→50％ EtOAc的庚烷溶液)纯化粗物质，得到为深红色/棕色树脂的27(950mg，2.05mmol，68％)。

化合物28的合成

化合物28的脱乙酰化以与化合物23所述类似的方式进行。

下面的合成显示了特定羟基中间体30a、30b、30c或30d的形成。

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化合物30的合成

对硝基苯基2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖基碳酸酯(3.9mmol，1当量)(参见Bioorg.Med.Chem.Lett.,2016,26,3774)和29a或29b或29c或29d(3.9mmol，1当量)在DCM(55mL)中的溶液中添加TEA(7.8mmol，2当量)。将溶液在氮气惰性气氛下在室温下搅拌直至完成。将反应混合物用DCM稀释并用1M HCl溶液和盐水洗涤。将有机层经MgSO₄干燥，过滤并蒸发至干。通过柱色谱法纯化粗化合物，得到化合物30a或30b或30c或30d。得到化合物30a，产率为94％(2.44min；m/z＝472.2[M+Na]+)。以定量产率获得化合物30b(2.46min；m/z＝486.2[M+Na]⁺)。得到化合物30c，产率为86％(2.47min；m/z＝514.2[M+K]⁺)。得到化合物30d，产率为81％(2.36min；m/z＝470.2[M+Na]⁺)。

下面的合成显示了特定的硫代烷基连接的氨基甲酸酯33a、33b、33c和33d的形成。

化合物31a或31b的合成

在4℃下，向30a或b(3.67mmol，1当量)的吡啶(16.6mL)溶液中添加甲烷磺酰氯(7.34mmol，2当量)。然后将反应混合物在氮气惰性气氛下在室温下搅拌直至完成。将反应混合物浓缩。将残余物溶解在EtOAc中。过滤悬浮液。将滤液用0.5M HCl溶液、水和饱和NaHCO₃溶液洗涤。将有机层经MgSO₄干燥并蒸发至干，得到31a或b。由30a获得为油状物的化合物31a。产率＝98％。LCMS(ESI):rt＝2.61min,C₁₉H₂₉NO₁₄S的计算m/z＝527.13,实测m/z＝550.2[M+Na]⁺由30b获得为油状物的化合物31b。产率＝86％。LCMS(ESI):rt＝2.815min,C₁₉H₂₈ClNO₁₁的计算m/z＝481.1,实测m/z＝504.2&506.2[M+Na]⁺。

化合物31c或d的合成

向30c或30d(8.5mmol，1当量)的甲苯(85mL)溶液中依次添加咪唑(25.6mmol，3当量)、PPh₃(17.1mmol，2当量)和I₂(12.8mmol，1.5当量)。将反应混合物在110℃搅拌直至完成。通过添加饱和NaHCO₃溶液猝灭反应混合物。用EtOAc萃取水层。将I₂添加至合并的有机相直至观察到持久的棕色。将有机相用饱和Na₂S₂O₃水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。通过快速色谱法纯化产物，得到31c或31d。化合物31c由30c获得。产率＝74％。LCMS(ESI):rt＝3.02min,C₂₀H₂₈INO₁₁的计算m/z＝585.0,实测m/z＝608.2[M+Na]⁺。由30d获得化合物31d。产量＝定量。LCMS(ESI):rt＝2.80min,C₁₈H₂₄INO₁₁的计算m/z＝557.0,实测m/z＝580.0[M+Na]⁺。

化合物32a、32b、32c或32d的合成

在N₂下向31(a至d)(2.9mmol，1当量)的DMF(6.5mL)溶液中添加硫代乙酸钾(8.9mmol，3当量)。将反应混合物在N₂下于50℃搅拌直至完成。将反应混合物用EtOAc稀释并用盐水(3x)洗涤。将有机层经MgSO₄干燥，过滤并蒸发至干。通过柱色谱法纯化粗化合物。由31a获得棕色油状的化合物32a。产率＝77％。LCMS(ESI),rt＝2.78min,C₂₀H₂₉NO₁₂S的计算m/z＝507.1,实测m/z＝530.2[M+Na]⁺。由31b获得为棕色油状物的化合物32b。产率＝95％。LCMS(ESI),rt＝2.82min,C₂₁H₃₁NO₁₂S的计算m/z＝521.2,实测m/z＝544.2[M+Na]⁺。由31c获得为透明油状物的化合物32c。产率＝81％。化合物32d由31d获得。产率＝92％。LCMS(ESI):rt＝2.65min,C₂₀H₂₇NO₁₂S的计算m/z＝505.1,实测m/z＝528.2[M+Na]⁺。

化合物33a、33b、33c或33d的合成

在氮气惰性气氛下，向32(a至d)(2.2mmol，1当量)的MeOH(13mL)溶液中添加NaOMe(2.2mmol，1.5当量)。将反应在氮气惰性气氛下在室温下搅拌直至完成。将反应混合物用Dowex(H⁺)中和并过滤。将滤液蒸发至干，得到33a至d。由32a获得为棕色油状物的化合物33a。产量＝定量。LCMS(ESI),rt＝0.34min,C₁₀H₁₉NO₇S的计算m/z＝297.1,实测m/z＝320.0[M+Na]⁺。由32b获得为棕色油状物的化合物33b。产量＝定量。LCMS(ESI),rt＝0.36min,C₁₁H₂₁NO₇S的计算m/z＝311.1,实测m/z＝334.0[M+Na]⁺并且m/z＝310.0[M-H]^-。化合物33c由32c获得。产率＝98％。由32d获得为浅黄色油状物的化合物33d。产量＝定量。LCMS(ESI),rt＝0.34min,C₁₀H₁₇NO₇S的计算m/z＝295.1,实测m/z＝318.0[M+Na]⁺并且m/z＝294.0[M-H]^-。

下面的合成显示了特定硫醇化合物39a-c以及构建单元40a-b和41的形成。制备第一化合物34、35a、35b、35c、36a或36b。

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化合物34的合成

向对硝基苯基2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖基碳酸酯(3g，5.84mmol，1当量)的DCM(54mL)溶液中添加2M甲胺的THF溶液(20.5mL，40.9mmol，7当量)。反应混合物变成黄色。将溶液在氮气惰性气氛下在室温下搅拌20分钟。将反应混合物用DCM稀释，用1MHCl溶液、饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤。将有机层经MgSO₄干燥，过滤并蒸发至干。将粗产物溶解在DCM中并通过柱色谱法纯化(二氧化硅，30％→70％EtOAc的庚烷溶液)，得到为白色固体的34(2.23g，5.5mmol，94％)。LC-MS(ESI):r.t.＝2.39min,C₁₆H₂₃NO₁₁的计算m/z＝405.1；实测m/z＝428.2[M+Na]⁺。

化合物35a-c的合成

β-连接氨基甲酸酯中间体35a、b和c由已知的2,3,4,6-四-O-乙酰基-D-吡喃半乳糖或2,3,4-三-O-乙酰基-6-脱氧-6-氟-D-半乳吡喃糖通过与适当的在甲苯中的异氰酸酯(2当量)在三乙胺(1当量)的存在下在20-60℃下反应2-24小时来制备，直至起始材料完全转化为氨基甲酸酯。将反应混合物冷却至15℃并添加3-(二甲基氨基)丙胺(1.5当量)。继续搅拌30分钟。将反应混合物用2M HCl水溶液、水和NaHCO₃水溶液萃取，在MgSO₄上干燥并蒸发，得到氨基甲酸酯35a、b和c，其无需进一步纯化即可使用。获得为白色固体泡沫的化合物35a。产率＝99％。获得为透明油状物的化合物35b。产率＝93％。获得为透明油状物的化合物35c。产率＝65％。

化合物36a-b的合成

化合物36a以与化合物35相似的方式合成。产率＝99％

化合物36b以与化合物35相似的方式合成。产率＝65％

化合物37a-c的合成

向34或35a或35b(4.44mmol，1当量)的DCM(25mL)溶液中添加多聚甲醛(6.65mmol，1.5当量)，随后添加氯三甲基硅烷(10.6mmol，2.4当量)并在室温、氮气惰性气氛下搅拌所得溶液直至完成。将反应混合物真空浓缩，得到37a至c。该化合物原样用于下一步。获得为无色油状物的化合物37a。产率＝93％。化合物37b产率＝定量。获得为白色固体的化合物37c。产量＝定量。

38a-c的合成

在氮气惰性气氛下，向37a、b或c(8.5mmol，1当量)的DMF(20mL)溶液中添加硫代乙酸钾(12.8mmol，1.5当量)。将反应混合物在N₂下于50℃搅拌直至完成。将反应混合物用EtOAc稀释并用盐水(3x)洗涤。将其溶解在DCM中并通过快速色谱法纯化，得到38a至c。获得为油状物的化合物38a。产量＝定量。LC-MS(ESI):r.t.＝2.72min,C₁₉H₂₇NO₁₂S的计算m/z＝493.1；实测m/z＝516.2[M+Na]⁺。获得为油状物的化合物38b。产率＝73％。LC-MS(ESI):r.t.＝2.89min,C₂₁H₃₁NO₁₂S的计算m/z＝521.2；实测m/z＝544[M+Na]⁺。获得为无色油状物的化合物38c。产率＝88％。LC-MS(ESI):r.t.＝2.71min,C₂₁H₃₁NO₁₃S的计算m/z＝537.2；实测m/z＝560[M+Na]⁺。

39a-c的合成

向38a、b或c(1.1mmol，1当量)的MeOH(12mL)溶液中添加NaOMe(3.3mmol，3当量)。将反应在氮气惰性气氛下在室温下搅拌直至完成。然后将反应混合物用Dowex H⁺猝灭(预先用水和MeOH洗涤)，过滤并蒸发至干，得到39a至c。产物无需进一步纯化即用于下一步。获得为无色油状物的化合物39a。产量＝定量。LC-MS(ESI):r.t.＝0.34min,C₉H₁₇NO₇S的计算m/z＝283.1；实测m/z＝306.0[M+Na]⁺,m/z＝282.0[M-H]^-。化合物39b。产率＝89％。LC-MS(ESI):r.t.＝0.34min,C₁₁H₂₁NO₇S的计算m/z＝311.1；实测m/z＝334.0[M+Na]⁺。获得为无色油状物的化合物39c。产率＝98％。LC-MS(ESI):r.t.＝0.54min,C₁₁H₂₁NO₈S的计算m/z＝327.1；实测m/z＝350.0[M+Na]⁺。

化合物40a-b的合成

以与化合物37相似的方式合成化合物40a。产率＝96％。以与化合物37相似的方式合成化合物40b。产率＝定量。

化合物41的合成

以与化合物37相似的方式合成化合物41。产率＝98％。

下面的合成显示了特定硫醇化合物42b的形成。

化合物42a的合成

向胱胺盐酸盐(439mg，1.95mmol，1当量)的DCM(48mL)溶液中添加TEA(1.63mL，11.7mmol，6当量)，然后添加对硝基苯基2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基碳酸酯(2g，3.9mmol，2当量)。将溶液在惰性氮气气氛下在室温下搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释并用盐水洗涤。将有机层干燥、浓缩并通过快速色谱法纯化，得到为白色固体的二硫化物42a(1.49g，1.65mmol，85％)。

化合物42b的合成

向化合物42a(150mg，0.17mmol，1当量)中添加MeOH(0.9mL)和DTT(81mg，0.51mmol，3当量)。将反应混合物在室温下搅拌直至完成。然后将粗产物浓缩并通过柱色谱法纯化，得到为白色固体的化合物42b(定量)。

下面的合成显示了特定硫醇化合物48的形成。

β纯端基异构体44的合成

将2-氟-2-脱氧-3,4,6-三-O-苄基-D-吡喃葡萄糖43(6g，13.2mmol，1.0当量)(参见出版物European Journal of Organic Chemistry 5(2012)948-959)、异氰酸丙酯(4.69mL，49.6mmol，3.75当量)和TEA(3.68mL，26.4mmol，2当量)溶解于甲苯(63mL)中。将反应在氮气惰性气氛下在室温下搅拌45小时。然后添加3-(二甲氨基)-1-丙胺(4.57mL，36.3mmol，2.75当量)以猝灭残留的异氰酸酯。将反应混合物再搅拌30分钟。将混合物用EtOAc稀释并用1M HCl、饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤。使用MgSO₄干燥有机层，过滤并真空浓缩。粗产物通过在EtOAc的庚烷溶液中重结晶纯化，得到为白色结晶固体的β纯端基异构体44(6.7g，12.5mmol，95％)。LC-MS(ESI):r.t.＝3.67min,C₃₁H₃₆FNO₆的计算m/z＝537.3,实测m/z＝560.3[M+Na]⁺。

化合物45的合成

将氨基甲酸酯44(5.8g，10.9mmol，1.0当量)溶解在MeOH(46.0mL)和EtOAc(46.0mL)的混合物中，并添加Pd上的活性炭(410.3mg，3.9mmol，0.4当量)。然后将混合物在氢气气氛下、8psi、室温下搅拌3天，然后通过硅藻土过滤。减压蒸发溶剂并使用柱色谱法(二氧化硅，0→10％MeOH的DCM溶液)纯化粗产物，得到为白色固体的45(2.5g，9.3mmol，85％)。19-F NMR(377MHz；MeOD):δ-201.6,-201.8；LC-MS(ESI):r.t.＝0.78min,C10H18FNO6的计算m/z＝267.1,实测m/z＝290[M+Na]⁺。

化合物46的合成

将氨基甲酸酯45(2.5g，9.3mmol，1当量)溶解于吡啶(38.0mL)中并添加DMAP(113.6mg，0.9mmol，0.1当量)。添加乙酸酐(3.5mL，37.1mmol，4.0当量)并将混合物在氮气惰性气氛下在室温下搅拌3小时。反应后，将混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤。将有机层用MgSO₄干燥并在减压下蒸发溶剂。使用柱色谱法(二氧化硅，10→30％EtOAc的庚烷溶液)纯化粗产物，得到为澄清油状物的46(3.8g，9.1mmol，98％)。19-F NMR(377MHz；CDCl3):δ-200.6LC-MS(ESI):r.t.＝2.65min,C₁₆H₂₄FNO₉的计算m/z＝393.1,实测m/z＝416.2[M+Na]⁺。

化合物47的合成

步骤IV-n)

向化合物46(2.1g，5.34mmol，1当量)的DCM(46.2mL)溶液中添加多聚甲醛(240mg，8.01mmol，1.5当量)，随后添加三甲基氯硅烷(5.08mL，40mmol，7.5当量)，并将所得溶液在氮气惰性气氛下在室温下搅拌6小时。然后将反应混合物蒸发至干并与DCM共蒸发。

步骤V-n)

在N₂下将获得的粗制中间体溶解在DMF(21.5mL)中并添加硫代乙酸钾(1.2g，10.7mmol，2当量)。将反应混合物在氮气惰性气氛下于50℃搅拌1小时30分钟。然后将反应混合物用EtOAc稀释并用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并真空浓缩。粗产物通过快速色谱法纯化(二氧化硅，0→50％ EtOAc的庚烷溶液)，得到为透明油状物的47(2.52g，5.23mmol，98％)。LC-MS(ESI):r.t.＝2.96min,C19H28FNO10S的计算m/z＝481.1,实测m/z＝504.2[M+Na]⁺。

化合物48的合成

将糖47(181.5mg，0.4mmol，1当量)溶解在MeOH(4mL)中并添加甲醇钠(61.6mg，1.1mmol，3当量)。然后将混合物在氮气惰性气氛下在室温下搅拌4小时。完成后，将反应混合物用Dowex H⁺中和，过滤并浓缩，得到为透明油状物的48(111.3mg，0.36mmol，93％)。该产物原样用于下一步。LC-MS(ESI):r.t.＝2.23min,C₁₁H₂₀FNO₆S的计算m/z＝313.1,实测m/z＝336.0[M+Na]⁺。

下面的方案分别显示了特定硫醇化合物52a和52b的制备。

化合物49a-b的合成

向溶解在无水DCM(55mL)中的化合物37b或c(11.5mmol，1当量)中添加乙二醇(6.4mL，115mmol，10当量)，随后添加DIPEA(10mL，58mmol，5当量)。将反应混合物在室温下搅拌直至完成。将溶液稀释在EtOAc中并用水、2M HCl溶液和盐水洗涤。将有机层经MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到49a和b。获得为白色泡沫的化合物49a。产率＝66％。化合物49b产率＝定量。

化合物50a-b的合成

在0℃向在吡啶(15mL)中的化合物49a或b(1.2g，2.2mmol，1当量)缓慢添加MsCl(0.3mL，4.4mmol，2当量)。然后在氮气惰性气氛下在室温下搅拌反应直至完成。将混合物在EtOAc中稀释，用水、2M HCl溶液、饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤。将有机层经MgSO₄干燥，过滤并减压蒸发，得到50a和b。化合物50a产率＝定量。化合物50b产率＝97％。

化合物51a-b的合成

以与化合物所述22类似的方式获得化合物51a和b。获得为橙色油状物的化合物51a。产率＝92％。获得为深橙色油状物的化合物51b。产率＝60％。

化合物52a-b的合成

以与化合物所述23类似的方式获得化合物52a和b。化合物52a产率＝定量。化合物52b产率＝定量。

下面的方案显示了硫醇化合物55的制备。

化合物53的合成

步骤I-q)

将对硝基苯基2,3,4,6-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基碳酸酯(2mM)溶解在DCM(10mL)中。添加正丙胺(2.5mM)和三乙胺(2mM)，并将反应混合物搅拌过夜。将混合物用DCM稀释并依次用1M HCl、水和NaHCO₃(2x)水溶液萃取，干燥(MgSO₄)并浓缩。通过快速色谱法用庚烷-乙酸乙酯纯化残余物，得到氨基甲酸丙酯(1.8mM)。

步骤II-q)

将氨基甲酸酯(1.8mM)溶解在甲醇中。添加甲醇钠(0.2mM)，并将混合物搅拌1小时。添加Dowex H⁺并将混合物过滤并浓缩。将所得未保护的氨基甲酸丙酯53真空干燥并且无需进一步纯化即可使用。

化合物54的合成

步骤III-q)

将氨基甲酸酯53(1.8mM)溶解在吡啶(10mL)中，然后添加TBS-Cl(2.7mM)。将混合物搅拌过夜。添加乙酸酐(8mM)并继续搅拌另外18小时。添加水，并将混合物浓缩。将残余物用乙酸乙酯稀释，依次用1M HCl、水和NaHCO₃水溶液萃取，干燥(MgSO₄)并浓缩。所得油状物通过快速色谱法用庚烷-乙酸乙酯纯化，得到乙酰化6-O-TBS衍生物(1.35mM)。

步骤IV-q)

将来自步骤iii的产物(1.35mM)溶解于乙腈(10mL)中。添加水(1mL)，然后添加固体pTsOH(4mM)。将所得反应混合物搅拌1小时。添加水，并将混合物用DCM萃取。将有机层干燥(MgSO₄)并浓缩。将残余物通过快速色谱法用庚烷-乙酸乙酯纯化，得到6-羟基衍生物54(1.1mM)。¹H-NMR(400MHz；CDCl₃):δ3.17,dd,1H,H-6a；3.55,dd,1H,H-6b；5.67,d,1H,H-1。

化合物55的合成

步骤V-q)

向54的甲苯溶液中依次添加咪唑(3.3mM)、PPh₃(2.2mM)和碘(1.7mM)。将反应混合物加热回流2小时，然后冷却并用NaHCO₃水溶液猝灭。将水层用乙酸乙酯萃取并将合并的有机相用I₂处理直至持续存在棕色。将有机相用Na₂S₂O₃水溶液萃取，经Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。将残余物通过快速色谱法用庚烷-乙酸乙酯纯化，得到6-碘化物(0.9mM)。

步骤VI-q)

将6-碘化物用在DMF中的硫代乙酸钾(2.7mM)在50℃下处理1小时。添加乙酸乙酯，并用盐水(3x)萃取混合物。将有机层干燥(MgSO₄)并浓缩。将残余物通过快速色谱法用庚烷-乙酸乙酯纯化，得到6-硫代乙酸酯(0.75mM)。

步骤VII-q)

将硫代乙酸酯溶解在甲醇中。添加甲醇钠(1mM)，并将反应混合物搅拌1小时。添加Dowex H⁺并将混合物过滤并浓缩。将残余物真空干燥，得到6-巯基衍生物55(0.75mM)。LC-MS(ESI):r.t.＝0.95min,C₁₀H₁₉NO₆S的计算m/z＝281.1,实测m/z＝304[M+Na]⁺。

化合物56的合成

以与对55所述相同的方式制备化合物56，但使用对硝基苯基2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基碳酸酯作为起始原料并使用二乙胺作为胺。LCMS(ESI):r.t.＝2.19min,C₁₁H₂₁NO₆S的计算m/z＝295.1,实测:m/z＝318.2[M+Na]+；m/z＝294.0[M-H]-。

化合物57的合成

以与对55所述相同的方式制备化合物57，但使用对硝基苯基2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基碳酸酯作为起始原料并使用N-甲基-N-丙胺作为胺。LCMS(ESI):r.t.＝1.52min,C₁₁H₂₁NO₆S的计算m/z＝295.1；实测:m/z＝318.2[M+Na]⁺；m/z＝294.1[M-H]^-。

化合物58的合成

以相同的方式制备化合物58，但使用对硝基苯基2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基碳酸酯作为起始原料。¹H-NMR(400MHz；CD₃OD):δ5.32,d,1H,H-1。

中间体硫代硫酸盐-药物缀合物(也称为烷基-或芳基-磺酰基硫烷基甲基-药物缀合物)与有机部分G[C]-SH的偶联

第一方案–步骤C或第二方案–步骤c

使用第一方案的步骤C或第二方案的步骤c制备根据本发明的几种化合物(根据式I或Ia)。这些化合物在下表4中公开为化合物59-88、104和105。

图7A-I中的表4显示了已制备的化合物59-88、104和105。表4-1：化合物59-62/表4-2：化合物63-66/表4-3：化合物67-69/表4-4：化合物70-73/表4-5：化合物74-77/表4-6：化合物78-81/表4-7：化合物82-84/表4-8：化合物85-87/表4-9：化合物88、104和105。应当注意的是，化合物76和81仍然分别包含保护基团、乙酸酯(Ac)和三乙氧基硅烷(TES)。其脱保护步骤如下所示。表4-1至4-7的化合物包含根据式V的基团G，但表4-7中的化合物84除外，其包含属于式VI和VII的基团G。表4-8和4-9的化合物包含根据式VI和VII的基团G，但表4-8中的化合物104和108除外，其包含属于式V的基团G。

药物部分中的羟基基团脱保护的步骤

第二方案–步骤e

下面的合成是根据式I或Ia的化合物的合成中的任选步骤的一个具体实例(从化合物81到化合物89)。步骤e可以作为权利要求11中的任选步骤存在于步骤c之后或步骤d之后。

化合物89的合成

向溶解在MeOH(8mL)中的缀合物81(382mg，0.43mmol，1当量)中添加1.25M HCl的MeOH溶液(0.684mL，2当量)。将反应混合物在室温下搅拌20分钟。将混合物浓缩并从MeOH和Et₂O的混合物中沉淀。过滤沉淀并通过反相柱色谱法(RP二氧化硅，水/ACN 95/5→0/100)纯化，得到所需化合物89(225mg，0.34mmol，79％)。LC-MS(ESI):r.t.＝2.39min,C₂₂H₃₁F₃N₄O₁₂S₂的计算m/z＝664.1；实测m/z＝665.2[M+H]⁺,m/z＝663.3[M-H]^-。

G[C]部分中羟基基团脱保护的步骤

第一方案–步骤D

下面的合成是根据式I或Ia的化合物的合成中的任选步骤的一个具体实例(从化合物76到化合物90)。步骤D可以作为权利要求12中的任选步骤存在于步骤C之后。

化合物90的合成

将NaOMe(10mg，0.2mmol，0.5当量)的MeOH(5.5mL)溶液添加到76(343mg，0.38mmol，1当量)中。将所得反应混合物在室温下搅拌20分钟。将反应混合物用AmberliteCG 50 1型中和，过滤并浓缩。粗产物通过快速色谱法纯化(二氧化硅，0→15％DCM的MeOH溶液)，得到为白色固体的90(181mg，0.25mmol，65％)。LC-MS(ESI):r.t.＝3.20min,C₃₃H₃₉F₃N₂O₉S₂的计算m/z＝728.2；实测m/z＝751.3[M+Na]⁺,m/z＝773.2[M-H+HCOOH]^-。

缀合化合物中G[C]-部分的修饰

下面的合成显示了对根据本发明的化合物8h的修饰以便获得根据本发明的化合物92a或92b。

化合物91a-b的合成

向40a或b(1.4mmol，2当量)和化合物8h(0.7mmol，1当量)在无水DCM(4mL)中的溶液中添加DIPEA(2.6mmol，4当量)。将反应在氮气惰性气氛下在室温下搅拌直至完成。将反应混合物用DCM稀释，用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物，得到91a或b。化合物91a产率＝87％。LC-MS(ESI):r.t.＝4.29min,C₄₅H₅₅F₃N₂O₁₄S₂的计算m/z＝968.3；实测m/z＝991.4[M+Na]⁺。化合物91b产率＝67％。

化合物92a-b的合成

这是根据如上所示的d或D的脱保护步骤。将NaOMe(0.2mmol，0.5当量)的MeOH(5mL)溶液添加到化合物91a或b(0.4mmol，1当量)中。将所得反应混合物在室温下搅拌20分钟。将反应混合物用Amberlite CG 50 1型中和，过滤并浓缩，得到92a或b。获得为白色固体的化合物92a。产率＝94％。LC-MS(ESI):r.t.＝3.42min,C₃₇H₄₇F₃N₂O₁₀S₂的计算m/z＝800.3；实测m/z＝823.4[M+Na]⁺,m/z＝845.3[M-H+HCOOH]^-。获得呈白色固体状的化合物92b。产率＝64％。LC-MS(ESI):r.t.＝3.64min,C₃₇H₄₆F₄N₂O₉S₂的计算m/z＝802.3；实测m/z＝825.4[M+Na]⁺,m/z＝847.4[M-H+HCOOH]^-。

对本发明的化合物8h进行类似的修饰以便获得本发明的化合物93a或93b。

化合物93a-b的合成

以与缀合物92类似的方式从化合物8h和37b开始合成化合物93a(在西那卡塞的情况下)。LC-MS(ESI):r.t.＝3.40min,C₃₇H₄₇F₃N₂O₁₀S₂的计算m/z＝800.3；实测m/z＝823.3[M+Na]⁺,m/z＝845.4[M-H+HCOOH]^-。

以与缀合物92类似的方式从化合物8g和41开始合成化合物93b(在度洛西汀的情况下)。LC-MS(ESI):r.t.＝3.17min,C₃₃H₄₃FN₂O₁₀S₃的计算m/z＝742.2；实测m/z＝765.2[M+Na]⁺,m/z＝741.4[M-H]^-。

下面的合成显示了对根据本发明的化合物8i的修饰以获得根据本发明的化合物96

化合物94

该化合物1,3-双[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基]丙-2-醇是商业获得的。

化合物95的合成

向8i(0.780g，1.45mmol)和94(0.698g，2.18mmol)在THF(30.0mL)中的溶液中添加三苯基膦(0.419g，1.60mmol)和DIAD(0.587g，2.90mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤并通过快速色谱法纯化(二氧化硅，0→10％ EtOAc的庚烷溶液)以获得为无色油状物的95(0.880，1.05mmol，72％)。

TLC:(EtOAc:庚烷，40:60，v/v)Rf＝0.76。

化合物96的合成

向95(0.880g，1.05mmol)在THF和H₂O(46.5ml，20:1，v/v)中的溶液中添加PTSA(0.398g，2.09mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用饱和NaHCO₃溶液洗涤并真空浓缩以获得为无色油状物的96(0.480g，0.785mmol，75.0％)。

TLC:(EtOAc:庚烷，30:70，v/v)Rf＝0.51。

下面的合成显示了对根据本发明的化合物8i的修饰以获得根据本发明的化合物98

化合物97

该化合物1,3-二棕榈酸甘油酯是商业上获得的。

化合物98的合成

向8i(0.850g，1.58mmol)和97(0.900，1.58mmol)在THF(28.0ml)中的搅拌溶液中添加三苯基膦(0.457g，1.74mmol)和DIAD(0.639g，3.16mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，用EtOAc稀释，用H₂O洗涤，通过快速色谱法纯化(0→15％ EtOAc的庚烷溶液)并真空浓缩，得到为无色油状物的98(0.630g，0.579mmol，37％)。

TLC:(EtOAc:庚烷，10:90，v/v)Rf＝0.10。

下面的合成显示了2-二硫烷基乙基化合物102、103和106的合成，所述化合物用作对比化合物以支持本发明。

化合物99的合成

向2,3,4,6-四-O-苯甲酰基-D-吡喃葡萄糖基三氯乙酰亚氨酸酯(3.9g，5.3mmol，1当量)和双(2-羟乙基)二硫化物(3.25mL，26.6mmol，4当量)的无水DCM溶液添加粉末状分子筛(100mg)和BF₃·O(C₂H₅)₂(65.6μL，532mmol，0.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后通过添加TEA猝灭反应，过滤，真空浓缩并通过快速色谱法纯化，得到化合物99(2.4g，3.3mmol，62％)。

LC-MS(ESI):r.t.＝2.63min,C₃₈H₃₆O₁₁S₂的计算m/z＝732.2；实测m/z＝755.0[M+Na]⁺。

化合物100的合成

向化合物99(2.4g，3.3mmol，1当量)的DCM(10mL)溶液中添加吡啶(662mL，8.2mmol，2.5当量)，随后添加氯甲酸4-硝基苯酯(825mg，4.1mmol，1.25当量)。将反应在氮气惰性气氛下在室温下搅拌直至完成。将反应混合物用DCM稀释并用1M HCl溶液、饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤。将其经Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发至干，得到化合物100(定量)。产物100原样用于下一步骤。

化合物101的合成

向化合物100(900mg，1.0mmol，1当量)和盐酸西那卡塞(790mg，2.0mmol，2当量)在DCM(20.0ml)中的溶液中添加HOBT(153mg，1.0mmol，1当量)，随后添加TEA(419μL，3.0mmol，3当量)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。此后，将溶液浓缩并通过快速色谱法纯化，得到101(1.12g，1.0mmol，定量)。

化合物102的合成

在室温下向101(1.12g，1.0mmol，1当量)在MeOH(5ml)和1,4-二噁烷(5ml)中的溶液中添加NaOMe(27.1mg，0.50mmol，0.5当量)。将反应混合物搅拌直至完成。将溶液用DowexH⁺中和，过滤并浓缩。通过快速色谱法纯化粗品以得到化合物102(195mg，0.28mmol，28％)。LC-MS(ESI):r.t.＝2.19min,C₃₃H₄₀F₃NO₈S₂的计算m/z＝699.2；实测m/z＝722.2[M+Na]⁺,m/z＝744.2[M-H+HCOOH]^-。

化合物103的合成

化合物103以与对102所述相同的方式制备，但使用度洛西汀作为起始原料。LCMS(ESI):r.t.＝2.98min,C₂₉H₃₇NO₉S₃的计算m/z＝639.2；实测:m/z＝662.0[M+Na]⁺；m/z＝684.0[M-H+HCOOH]^-。

虽然已经讨论了本公开的具体实施方案，但是以上说明书是说明性的而非限制性的。在阅读本说明书后，本领域技术人员将清楚本文的系统和方法的许多变化。所要求保护的系统和方法的完整范围应当通过参考权利要求及其等同物的完整范围、以及说明书以及此类变化来确定。不希望受任何理论的束缚，据信本发明的结果是基于使用接头部分来改善药物糖苷的摄取并实现更可预测的水解速率。这些接头部分位于糖残基的异头羟基和药物之间，并充当分子界面，它们在糖和药物部分之间产生一定的距离，这可以促进吸收并改善与适当的糖苷酶的相互作用。自毁接头可以防止中间体的积累。在比较实验中(结果未显示)，制备了几种自毁接头，如Kalydeco和阿比特龙的二氨基乙基接头缀合物。酶促除去这些缀合物的葡萄糖部分不会分别导致Kalydeco或阿比特龙的形成。相反，观察到中间氨乙基缀合物。使用谷胱甘肽敏感的阿比特龙二硫烷基乙基糖缀合物也获得了类似的结果。用谷胱甘肽裂解二硫键并没有产生大量的阿比特龙，而是产生了巯基乙基缀合物以及各种加合物。相比之下，在用β-葡萄糖苷酶处理后，7c、7k和17等化合物很容易分别转化为阿比特龙和Kalydeco。这些结果表明，虽然可以通过将药物转化成药物-糖苷来改善药物的物理化学特性，但是并不总是能够实现这种类型的前药的口服生物利用度的显著改善，这与如上所示的本发明的结果相反。

Claims (16)

1.根据式I的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，每条实线代表共价键，其中H是氢，O是氧，C是碳，S是硫，并且C＝O是羰基基团；

其中，R1选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基，优选R1是氢或甲基；

其中，G是有机结构并且[C]表示G的碳原子，优选地，其中G[C]选自含有C和H原子并且任选地含有一个或多个N、O、F、Cl、Br、I、B、P和S原子的饱和和不饱和、环状和非环状、芳香族和非芳香族有机结构的共价键合基团，条件是二硫化物总是共价附接至G中的伯、仲或叔碳原子C，并且优选地进一步的条件是该特定碳原子C不含OH、SH或NH基团、双键氧或双键硫；

其中，DM是药物部分，并且[Z]代表DM的一部分且选自O、S和N。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中[Z]选自如下项：

*O，以形成代表DM的氧和碳原子的O-C，其中O共价键合至式I化合物的羰基基团并且其中C共价键合至O和DM的三个氢原子和/或碳原子；

*N，以形成代表DM的氮和碳原子的N-C，其中N共价键合至式I化合物的羰基基团并且其中N和C彼此共价键合并且分别共价键合至DM的一和三个氢原子和/或碳原子；

*S，以形成代表DM的硫和碳原子的S-C，其中S共价键合至式I化合物的羰基基团并且其中C共价键合至S和DM的三个氢原子和/或碳原子；以及

*O，以形成代表DM的氧和氮原子的O-N，其中O共价键合至式I化合物的羰基基团并且其中N共价键合至O和DM的两个氢原子和/或碳原子。

3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中G[C]由式IIa表示：

其中，Y选自根据下面的式IIIa、式IIIb、式IIIc、式IIId和式IIIe的化合物：

其中，R2是氢或甲基；

其中，R3、R6和R9各自独立地是C1-20(杂)烷基或饱和或不饱和的3-8元(杂)环结构；

其中，R4是氢或C1-6(杂)烷基；

其中，R5选自键、C1-8(杂)烷基、C1-8(杂)烯基、C1-8(杂)炔基和饱和或不饱和3-8元(杂)环结构；以及

其中，R7和R8独立地选自氢、C1-20(杂)烷基、C1-20(杂)烯基、C1-20(杂)炔基和饱和或不饱和的3-8元(杂)环结构；或者

其中，G[C]由式IIb表示：

其中，Y和R2在一起形成饱和或不饱和的3-8元(杂)环结构。

4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中G[C]由式IV表示：

其中，R10选自羧酸根、羟基、磷酸根、膦酸根、硫酸根、磺酸根、R11N(R12)-、NH₂CH(R13)C(＝O)NH-、3-6元(杂)环和糖；

其中，A选自键、-CH₂-、-CH(NH₂)-、-CH₂CH₂-、-C(CH₂OH)H-、-CH₂CH(OH)-和-C(＝O)NH-；

其中，B选自-CH₂-、-O-CH₂-、-CH₂CH₂-O-和-O-CH₂CH₂-；

其中，n是从1-20的整数；

其中，R11和R12独立地选自氢、C1-20(杂)烷基、C1-20(杂)烯基、C1-20(杂)炔基和饱和或不饱和的3-8元(杂)环结构；并且

其中，R13选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基、异丁基、苄基、4-羟基苄基、2-甲基硫乙基、羟甲基、4-氨基丁基、3-氨基丙基、-CH₂-CH₂-CO-NH₂、-CH₂-CO-NH₂、-CH₂-CH₂-COOH、-CH₂-COOH、-CH₂-CH₂-CH₂-HN-(HN)＝C(NH₂)和-CH₂-环(C＝CH-N＝CH-NH)；

优选其中G[C]选自以下结构：

5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，选自以下化合物：

6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中G[C]由式V表示：

其中，W选自C1-20(杂)烷基、-C(＝O)N(R18)R19、-C(＝O)NR20和-C(＝O)N(R18)-CH₂-O-(CH₂)_m-；

其中，R14和R15各自独立地选自OH、F和H；条件是R14和R15中的一个是H并且R14和R15中的另一个是OH或F；

其中，R16是OH或F；

其中，R17选自OH、F和H；

其中，R18选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和2-甲氧基乙基；

其中，R19是C1-10(杂)烷基；

其中，NR20是(杂)环结构；以及

其中，m是2至6之间的整数。

7.根据权利要求6所述的化合物，其中O-W选自以下结构：

其中，R21选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和2-甲氧基乙基。

8.根据权利要求1或2所述的化合物，其中G[C]由式VI表示：

其中，R22和R23各自独立地选自OH、F和H；条件是R22和R23中的一个是H并且R22和R23中的另一个是OH或F；

其中，R25是OH或F；并且

其中，R24是C1-10(杂)烷基或根据式VII的化合物：

其中，R26是H或C1-C10烷基；并且

其中，R27是C1-C10烷基。

9.根据式VIII的试剂化合物：

其中，R28是甲基或4-甲苯基；

其中，R1选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基，优选R1是氢或甲基；并且

其中，R29是五氟苯基或4-硝基苯基。

10.一种用于制备根据权利要求9所述的试剂化合物的方法，所述方法包括以下步骤：

i)使式ClC(＝O)OCH(R1)Cl的氯甲酸1-氯烷基酯与当R29是五氟苯基时的五氟苯酚或与当R29是4-硝基苯基时的4-硝基苯酚在碱的存在下反应，以得到相应的取代的苯基氯甲基碳酸酯；

ii)使步骤i)中获得的取代的苯基氯甲基碳酸酯与碘化钠在碱的存在下反应，以得到取代的苯基碘甲基碳酸酯；以及

iii)使步骤ii)中获得的取代的苯基碘甲基碳酸酯与碱金属甲烷硫代磺酸盐反应，以得到式VIII的试剂化合物，所述碱金属甲烷硫代磺酸盐当R28是甲基或碱金属对甲苯硫代磺酸盐时优选甲烷硫代磺酸钠，当R28是4-甲苯基时优选对甲苯硫代磺酸钾；

优选其中步骤i)、ii)和iii)在惰性气氛下执行。

11.一种用于制备根据式Ia的化合物或其药学上可接受的盐的方法：

其中，每条实线代表共价键，其中H是氢，O是氧，C是碳，S是硫，并且C＝O是羰基基团；

其中，R1选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基，优选R1是氢或甲基；以及

其中，G是有机结构，且[C]表示G的碳原子；

其中，DM是药物部分，且[N]是表示DM的一部分的氮原子；

所述方法包括以下步骤：

a)提供根据权利要求9的试剂化合物；

b)使步骤a)中提供的所述试剂化合物与药物分子[NH]DM在碱的存在下反应，以制备根据式IX的中间体化合物，[NH]代表DM的一部分，条件是[NH]不是酰胺、氨基甲酸酯或氨基甲酸乙酯的一部分：

以及c)使步骤b)中获得的所述式IX中间体化合物与G[C]-SH在碱的存在下反应，以提供根据式Ia的化合物；

优选其中步骤a)、b)和c)在惰性气氛下执行。

12.一种用于制备根据权利要求1所述的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：

A)使药物分子[ZH]DM与式ClC(＝O)OCH(R1)Cl的氯甲酸1-氯烷基酯在碱的存在下接触，以获得根据式X的中间体化合物，[ZH]代表DM的一部分，其中[ZH]选自醇、酚、肟、伯胺、仲胺和硫醇，条件是NH和NH₂不是酰胺、氨基甲酸酯或氨基甲酸乙酯的一部分

其中，R1选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基，优选R1是氢或甲基；

B)使步骤A)中获得的根据式X的所述中间体化合物与当R28是甲基时的碱金属甲烷硫代磺酸盐或与当R28是4-甲苯基时的碱金属对甲苯硫代磺酸盐接触，以便获得根据式XI的中间体化合物：

以及C)使步骤B)中获得的所述式XI中间体化合物与G[C]-SH在碱的存在下反应，以提供根据式I的化合物；

优选其中步骤A)、B)和C)在惰性气氛下执行。

13.根据权利要求11或12所述的方法，其中[ZH]DM选自5'-脱氧-5-氟胞苷、阿糖胞苷、来那度胺、沙利度胺、阿昔洛韦、多柔比星、氯沙坦、环吡酮、阿苯达唑、度洛西汀、美沙拉嗪、利格列汀、托莫西汀、5-氟尿嘧啶、哌甲酯、哌柏西利、阿扎胞苷、加巴喷丁、美托洛尔、尼达尼布、卡维地洛、吉西他滨、雷沙吉兰、赛洛辛、塞来昔布、依鲁替尼、利鲁唑、美罗培南、西那卡塞、拉帕替尼、达菲、头孢曲松、阿比特龙、非索罗定、罗替戈汀、奥西那林、阿昔洛韦、氟维司群、替诺福韦、更昔洛韦、睾酮、Kalydeco、替佐尼特、大麻二酚、帕利哌酮、文拉法辛、依达拉奉、扑热息痛、伏立诺他、吉西他滨、紫杉醇、雌二醇、17-乙炔-雌二醇、异丙酚、巯基嘌呤、乙酰半胱氨酸、布西拉明、卡托普利和佐芬普利拉。

14.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其用作前药、共同前药或先药。

15.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其用作药物、疗法、显像剂或诊断剂。

16.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或通过根据权利要求11-13中任一项所述的方法获得的化合物用于改善作为药物部分DM存在于所述化合物中的药物的一种或多种以下性质的用途：溶解度、渗透性、稳定性、味道、口服生物利用度、溶出和/或处置。