CN117731829A - 一种医用凝胶敷料及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医用敷料技术领域，尤其涉及一种医用凝胶敷料及其制备方法，按重量百分比计，所述医用凝胶敷料包括原料：透明质酸和胶原蛋白偶联复合物0.05‑5%，积雪草苷0.2‑5%，芽孢杆菌/大豆发酵产物提取物0.1‑3%，卡波姆0.5‑3%，甘油0.1‑2%，黄原胶0.1‑2%，异相增强剂0.5‑5%，聚乙二醇0.01~1%，酵母β‑葡聚糖0.05‑3%、双PEG‑18甲基聚醚硅氧烷0.1‑2%，氯化钾0.1‑2%，乙基己基甘油0.1‑3%，余量为纯化水，本发明所述医用凝胶敷料及其制备方法具有凝胶敷料的粘附能力、柔韧性和弹性佳，同时能够为伤口或疾病部位提供多元帮助的优点。

Description

一种医用凝胶敷料及其制备方法

技术领域

本发明属于医用敷料技术领域，尤其涉及一种医用凝胶敷料及其制备方法。

背景技术

医用敷料是一种用于覆盖创口、伤口或疾病部位的医疗用品。它的主要目的是保护伤口、促进伤口康复，并防止感染，通常具有提供吸收排泄物、保持湿润环境、防止外部污染和促进愈合的功能。目前市面上常见的医用敷料主要包括天然纱布、合成纤维、多聚膜、发泡多聚材料、凝胶敷料等，相比于天然纱布、合成纤维、多聚膜等其他材料，凝胶敷料具有诸多优点，如它能够保持创面湿润，促进细胞生长和愈合；还具有优良的吸收能力，可以有效吸收伤口分泌物，保持创面周围的清洁，降低感染风险；同时，它的透气性佳，允许氧气和水蒸气透过，能够实现良好的气体交换，确保氧气供给，促进伤口康复；更为重要的是，凝胶敷料还具有良好的柔软性和弹性，能够适应不规则的身体表面，提供更好的舒适度和贴合度，但不会粘在伤口表面，易于更换，可减少更换敷料时对伤口的干扰，减少患者的不适感和痛苦；同时，凝胶敷料多为透明的，医护人员能够轻松观察伤口愈合的情况，无需移除敷料。正是因为具有上述的诸多优点，在医用敷料领域，凝胶敷料的市场占有率正逐步增大，是一类非常具有市场前景的医用敷料。

当前，各式人工材质陆续被开发出来并作为新型医用敷料的基质以取代绷带、纱布、棉球等传统敷料，总结来看，新型医用凝胶敷料的开发主要聚焦于以下两个方面：一是凝胶敷料性能的提升，如对凝胶敷料的机械强度、粘附能力、柔韧性和弹性的改善，以期为伤口或疾病部位提供更好的保护和支撑；二是各种功能性敷料的开发，如帮助伤口愈合、含药敷料、针对伤口类型之特化敷料等等，以期为伤口或疾病部位提供更多元的帮助。

如果能够提供一种机械强度、粘附能力、柔韧性和弹性佳，同时能够为伤口或疾病部位提供多元帮助的医用凝胶敷料，满足患者的多方位需求，对于扩大市场份额、促进企业发展具有极大的帮助。

发明内容

本发明的目的是针对上述存在的技术问题，提供一种粘附能力、柔韧性和弹性佳，同时能够为伤口或疾病部位提供多元帮助的医用凝胶敷料及其制备方法。

有鉴于此，本发明提供一种医用凝胶敷料的制备方法，按重量百分比计，所述医用凝胶敷料包括原料：透明质酸和胶原蛋白偶联复合物0.05-5%，积雪草苷0.2-5%，芽孢杆菌/大豆发酵产物提取物0.1-3%，卡波姆0.5-3%，甘油0.1-2%，黄原胶0.1-2%，异相增强剂0.5-5%，聚乙二醇0.01~1%，酵母β-葡聚糖0.05-3%、双PEG-18甲基聚醚硅氧烷0.1-2%，氯化钾0.1-2%，乙基己基甘油0.1-3%，余量为纯化水。

进一步的，所述医用凝胶敷料包括水凝胶液和水凝胶贴片两种形态。

进一步的，当所述医用凝胶敷料为水凝胶液形态时，按重量百分比计，所述医用凝胶敷料包括原料：透明质酸和胶原蛋白偶联复合物0.05~1.5%，积雪草苷0.2~3%，芽孢杆菌/大豆发酵产物提取物0.1~1%，卡波姆0.5~1%，甘油0.1~1%，黄原胶0.1~0.3%，异相增强剂0.5~2%，聚乙二醇0.01~0.3%，酵母β-葡聚糖0.05~0.5%、双PEG-18甲基聚醚硅氧烷0.1~1%，氯化钾0.1~2%，乙基己基甘油0.1~1%，余量为纯化水。

进一步的，当所述医用凝胶敷料为水凝胶贴片形态时，按重量百分比计，所述医用凝胶敷料包括原料：透明质酸和胶原蛋白偶联复合物3-5%，积雪草苷2-5%，芽孢杆菌/大豆发酵产物提取物0.5-2%，卡波姆0.6-2%，甘油1-2%，黄原胶0.6-2%，异相增强剂3-5%，聚乙二醇0.5~1%，酵母β-葡聚糖0.5-1%、双PEG-18甲基聚醚硅氧烷0.5-2%，氯化钾1-2%，乙基己基甘油1-3%，余量为纯化水。

进一步的，所述透明质酸和胶原蛋白偶联复合物的制备过程包括如下步骤：

a1，准备透明质酸和胶原蛋白溶液：按照透明质酸和胶原蛋白重量比为10~5:1称量透明质酸和胶原蛋白，之后将透明质酸和胶原蛋白分别用反应缓冲液配置成浓度为1~3%的透明质酸溶液、以及浓度为0.5~1%的胶原蛋白溶液，备用；

a2，准备交联剂溶液：用DMSO溶解配制DSS交联剂溶液，备用；

a3，混合与偶联：首先将所述透明质酸溶液和胶原蛋白溶液混合，之后在搅拌下向混合液中加入交联剂溶液，交联剂的终浓度为0.25～5mM/L，搅拌均匀后，将混合反应溶液在室温下孵育0.5-3h；

a4，淬灭反应：在搅拌下向混合反应液中加入Tris溶液以终止交联反应，Tris溶液添加完成后将混合液在室温下静置10~30min；

a6，洗涤产品：用去离子水洗涤淬灭反应产物2~3次，烘干、粉碎后即得透明质酸和胶原蛋白偶联复合物。

进一步的，所述异相增强剂为含有橡胶微胶囊的悬浮液，按照重量份计，所述异相增强剂包括：

橡胶 30~50份；

无机盐 10~20份；

表面活性剂 0.5~1份；

去离子水 适量；

其中，所述无机盐的粒径≤10um，所述无机盐为不溶于水或微溶于水的钙盐。

进一步的，所述异相增强剂的制备过程如下：

b1，将配方量的橡胶溶于有机溶剂中、得到混合液A，其中，橡胶和有机溶剂的重量比为1:50~100；

b2，将配方量的无机盐与去离子水按照1:50~80的重量比混合，搅拌均匀后，得混合液B；

b3，将所述混合液A和混合液B混合，搅拌均匀后得混合液C；

b4，将配方量的表面活性剂和去离子水按照1:500~800的重量比混合，搅拌均匀后，得混合液D；

b5，在搅拌下，将混合液C和混合液D混合，混合后在600~1000转/min的速度搅拌0.5~1h后，得混合液E；

b6，将混合液E加热至80~130℃，将其中的有机溶剂蒸出后，得所述 异相增强剂。

进一步的，所述制备方法包括步骤：

S1，将配方量的各原料组分加入到50-95℃纯化水中，混合搅拌均匀；

S2，用氢氧化钠或盐酸调节pH值在5.5-7.5之间，加入纯化水至100份；

S3，在20~60rpm转速搅拌下，将步骤S2得到的混合液置于100~120℃下保温5~10min，之后真空脱气5~10min；

S4，冷却至室温后，封装所述医用凝胶敷料；

S5，封装密封后，采用90-100℃热空气中灭菌50~400min；

S6，成品包装塑封。

一种医用凝胶敷料，所述医用凝胶敷料采用上述制备方法制备得到。

所述医用凝胶敷料应用于伤口敷料、手术润滑、伤口包扎、创口修复。

本发明所述医用凝胶敷料及其制备方法具有凝胶敷料的机械强度、粘附能力、柔韧性和弹性佳，同时能够为伤口或疾病部位提供多元帮助的优点。

具体实施方式

下面将结合具体实施例，对本申请实施例中的技术方案进行清楚地描述，显然，所描述的实施例是本申请的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。

需要说明的是，在本申请中，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者装置不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者装置所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括该要素的过程、方法、物品或者装置中还存在另外的相同要素。此外，需要指出的是，本申请实施方式中的方法和装置的范围不限按示出或讨论的顺序来执行功能，还可包括根据所涉及的功能按基本同时的方式或按相反的顺序来执行功能，例如，可以按不同于所描述的次序来执行所描述的方法，并且还可以添加、省去、或组合各种步骤。另外，参照某些示例所描述的特征可在其他示例中被组合。

本发明提供一种医用凝胶敷料的制备方法，按重量百分比计，所述医用凝胶敷料包括原料：透明质酸和胶原蛋白偶联复合物0.05-5%，积雪草苷0.2-5%，芽孢杆菌/大豆发酵产物提取物0.1-3%，卡波姆0.5-3%，甘油0.1-2%，黄原胶0.1-2%，异相增强剂0.5-5%，聚乙二醇0.01~1%，酵母β-葡聚糖0.05-3%、双PEG-18甲基聚醚硅氧烷0.1-2%，氯化钾0.1-2%，乙基己基甘油0.1-3%，余量为纯化水。

本领域技术人员已知的，通常，医用凝胶敷料采用透明质酸作为基材，以帮助皮肤保湿、促进愈合和细胞再生。透明质酸（hyaluronan HA）是由D-葡萄糖醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖交替排列构成的阳离子多聚糖，天然HA易于被生物降解，同时硬度和力学强度不够大，这限制了HA在医用敷料中的应用。为了增加透明质酸凝胶敷料的临床应用效果，常利用交联的方法来提高透明质酸的硬度和力学强度，将天然HA进行交联可获得更大交联网状结构的衍生物，其化学和力学性能比HA更稳定且具有更好的生物相容性和生物降解性。

同时，胶原蛋白是一种在动物体内广泛存在的结构性蛋白质，其独特的三级结构赋予了胶原蛋白独特的物理和化学性质，使其具有强大的拉伸强度和稳定性，能够在组织的支持和结构维持中发挥重要作用，且胶原蛋白的生物相容性高，如果能够将胶原蛋白应用于透明质酸凝胶敷料中，有望提高透明质酸凝胶敷料的机械强度和弹性，同时保持透明质酸凝胶敷料帮助皮肤保湿、促进愈合和细胞再生的能力。但由于透明质酸和胶原蛋白很难复配，两者组合容易沉淀，因此，胶原蛋白和透明质酸很难同时应用在医用凝胶敷料中，难以获得同时具备透明质酸和胶原蛋白的功效和性能的医用凝胶敷料。

在本发明所述的医用凝胶敷料中，通过特定的蛋白质偶联技术，预先通过交联剂把透明质酸和胶原蛋白偶联，形成可溶性、可复配的复合物，实现了胶原蛋白和透明质酸的偶联复配，并将其作为凝胶敷料的主要成分，使得制备得到的医用凝胶敷料同时具备透明质酸和胶原蛋白的功效和性能，既能有利于皮肤保湿、促进愈合和细胞再生，还能使凝胶敷料具备更高的机械强度和弹性，敷于患者伤口处可提供更好的保护和支撑。

此外，在本发明所述的医用凝胶敷料中，积雪草苷、芽孢杆菌/大豆发酵产物提取物和酵母β-葡聚糖为功能性助剂，主要用于帮助伤口愈合，如通过添加积雪草苷促进血管新生，促进胶原纤维的增生，从而促进伤口愈合；通过添加芽孢杆菌/大豆发酵产物提取物增强伤口保湿和抗氧化效果；通过加入酵母β-葡聚糖能激活免疫系统中的巨噬细胞，进而产生表皮生长因子(EGF)，从而促进伤口愈合所必需的胶原蛋白产生，使得所述的医用凝胶敷料能够给伤口或疾病部位提供更多元的帮助。

而在本发明所述的医用凝胶敷料中，卡波姆、黄原胶、甘油、异相增强剂、聚乙二醇、双PEG-18甲基聚醚硅氧烷、乙基己基甘油等为质地调节助剂，主要用于改善凝胶的质地，调整、优化凝胶的机械强度、粘附能力、柔韧性、弹性，以及润滑性、易涂抹性，如通过添加卡波姆、黄原胶、聚乙二醇能够增加凝胶的粘稠度，提高其在皮肤或黏膜表面的附着性，使药物能够更长时间地停留在应用部位，同时，卡波姆还具有一定的乳化性质，有助于将一些不溶于水的助剂或药物成分均匀分散在凝胶中，以确保其均匀分布；通过添加甘油、双PEG-18甲基聚醚硅氧烷，能够提高所述凝胶敷料的保湿性能、润滑性，使得凝胶敷料能容易地涂布在皮肤表面、黏膜或其他载体上，同时，甘油的加入可以改善凝胶的质地，使其更加柔软、易于推散，提高患者的舒适度，此外，甘油还可以帮助溶解一些水溶性或部分水溶性的药物成分，确保这些成分能够均匀分布在凝胶中；此外，通过添加异相增强剂能够改善凝胶的机械强度、粘附能力、柔韧性和弹性，异相增强剂中含有的橡胶能够改善所述凝胶敷料的质地，使其具有良好的粘性、弹性和柔韧性，使得凝胶能够更容易地附着在皮肤、黏膜或其他载体上，能够适应不同的表面形状和材质，为患者伤口处提供更好的保护和支撑；而乙基己基甘油具有一定的表面活性剂性质，通过它的添加有助于凝胶中不同成分的均匀混合，同时起到防腐和保湿的效果；氯化钾可以作为电解质的补充剂，增加凝胶的电导性。

作为本发明的一些实施例，本发明所述的医用凝胶敷料可用于皮炎湿疹、痤疮、痘痘、瘢痕的辅助治疗，体表非慢性创面的护理，起到促进伤口愈合，减少疤痕，建立屏障功能的作用。

作为本发明的一些实施例，所述医用凝胶敷料包括水凝胶液和水凝胶贴片两种形态，其中所述的水凝胶液可用于栓塞形成材料、伤口敷料、手术润滑等，所述的水凝胶贴片可用于伤口包扎、创口修复等。

进一步的，当所述医用凝胶敷料为水凝胶液形态时，按重量百分比计，所述医用凝胶敷料包括原料：透明质酸和胶原蛋白偶联复合物0.05~1.5%，积雪草苷0.2~3%，芽孢杆菌/大豆发酵产物提取物0.1~1%，卡波姆0.5~1%，甘油0.1~1%，黄原胶0.1~0.3%，异相增强剂0.5~2%，聚乙二醇0.01~0.3%，酵母β-葡聚糖0.05~0.5%、双PEG-18甲基聚醚硅氧烷0.1~1%，氯化钾0.1~2%，乙基己基甘油0.1~1%，余量为纯化水。

优选的，当所述医用凝胶敷料为水凝胶液形态时，按重量百分比计，所述医用凝胶敷料包括原料：透明质酸和胶原蛋白偶联复合物1%，积雪草苷2%，芽孢杆菌/大豆发酵产物提取物0.5%，卡波姆0.5%，甘油1%，黄原胶0.1%，异相增强剂0.8%，聚乙二醇0.1%，酵母β-葡聚糖0.2%、双PEG-18甲基聚醚硅氧烷0.5%，氯化钾0.1%，乙基己基甘油0.2%，余量为纯化水。

进一步的，当所述医用凝胶敷料为水凝胶贴片形态时，按重量百分比计，所述医用凝胶敷料包括原料：透明质酸和胶原蛋白偶联复合物3-5%，积雪草苷2-5%，芽孢杆菌/大豆发酵产物提取物0.5-2%，卡波姆0.6-2%，甘油1-2%，黄原胶0.6-2%，异相增强剂3-5%，聚乙二醇0.5~1%，酵母β-葡聚糖0.5-1%、双PEG-18甲基聚醚硅氧烷0.5-2%，氯化钾1-2%，乙基己基甘油1-3%，余量为纯化水。

优选的，当所述医用凝胶敷料为水凝胶贴片形态时，按重量百分比计，所述医用凝胶敷料包括原料：透明质酸和胶原蛋白偶联复合物4%，积雪草苷4%，芽孢杆菌/大豆发酵产物提取物0.5%，卡波姆0.8%，甘油1%，黄原胶0.8%，异相增强剂4.5%，聚乙二醇0.8%，酵母β-葡聚糖0.8%、双PEG-18甲基聚醚硅氧烷0.5%，氯化钾1.5%，乙基己基甘油2%，余量为纯化水。

进一步的，所述透明质酸和胶原蛋白偶联复合物的制备过程包括如下步骤：

a1，准备透明质酸和胶原蛋白溶液：按照透明质酸和胶原蛋白重量比为10~5:1称量透明质酸和胶原蛋白，之后将透明质酸和胶原蛋白分别用反应缓冲液配置成浓度为1~3%的透明质酸溶液、以及浓度为0.5~1%的胶原蛋白溶液，备用；

a2，准备交联剂溶液：用DMSO（二甲基亚砜）溶解配制DSS（双琥珀酰亚胺辛二酸酯）交联剂溶液，备用；

a3，混合与偶联：首先将所述透明质酸溶液和胶原蛋白溶液混合，之后在搅拌下向混合液中加入交联剂溶液，交联剂的终浓度为0.25～5mM/L，搅拌均匀后，将混合反应溶液在室温下孵育0.5-3h；

a4，淬灭反应：在搅拌下向混合反应液中加入Tris溶液以终止交联反应，Tris溶液添加完成后将混合液在室温下静置10~30min；

a6，洗涤产品：用去离子水洗涤淬灭反应产物2~3次，烘干、粉碎后即得透明质酸和胶原蛋白偶联复合物。

优选的，在所述步骤a1中，所述反应缓冲液为pH范围为4.5-7.0的缓冲液，如醋酸/乙酸缓冲液、磷酸缓冲液、柠檬酸/琥珀酸缓冲液、琥珀酸/氢氧化钠缓冲液、HEPES缓冲液等。

优选的，在所述步骤a2中，所述交联剂溶液中DSS的含量为0.1~0.3mol/L。

优选的，在所述步骤a4中，所述Tris溶液的添加量为20~50mM/L。

本发明所述医用凝胶敷料采用透明质酸和胶原蛋白为主要原料，为了达到更好的性能和效果，本发明预先把透明质酸和胶原蛋白进行交联，并将交联得到的透明质酸和胶原蛋白偶联复合物作为基体材料，使得到的医用凝胶敷料能够同时具备透明质酸和胶原蛋白的功效和性能。

进一步的，所述异相增强剂为含有橡胶微胶囊的悬浮液。

优选的，按照重量份计，所述异相增强剂包括：

橡胶 30~50份；

无机盐 10~20份；

表面活性剂 0.5~1份；

去离子水 适量；

其中，所述无机盐为不溶于水或微溶于水的钙盐，如硫酸钙、磷酸钙等。

优选的，所述无机盐的粒径≤10um，更加优选的，所述无机盐的粒径≤1um。

更进一步的，所述异相增强剂的制备过程如下：

b1，将配方量的橡胶溶于有机溶剂中、得到混合液A，其中，橡胶和有机溶剂的重量比为1:50~100；

b2，将配方量的无机盐与去离子水按照1:50~80的重量比混合，搅拌均匀后，得混合液B；

b3，将所述混合液A和混合液B混合，搅拌均匀后得混合液C；

b4，将配方量的表面活性剂和去离子水按照1:500~800的重量比混合，搅拌均匀后，得混合液D；

b5，在搅拌下，将混合液C和混合液D混合，混合后在600~1000转/min的速度搅拌0.5~1h后，得混合液E；

b6，将混合液E加热至80~130℃，将其中的有机溶剂蒸出后，得所述改性橡胶悬浮液。

作为本发明的一些实施例，所述橡胶选自天然橡胶、氯丁橡胶、丁腈橡胶中的一种或多种。

优选的，所述橡胶为含端羧基的天然丁晴橡胶，如CTBN，橡胶中的端羧基能够与基体材质透明质酸和胶原蛋白偶联复合物进行交联，形成酰胺键，酰胺键为一种强大的共价键，能够实现橡胶与基体材质之间的化学键接。

作为本发明的一些实施例，所述有机溶剂选自甲苯、氯仿、乙醇等中的一种或多种，具体以能够溶解所选取的橡胶为宜。

优选的，在所述步骤b6中，应合理选择有机溶剂的种类、配比、以及蒸馏设备、时间和温度，使得有机溶剂的去除率不低于99.5%，优选为机溶剂的去除率不低于99.9%。

同时，在所述步骤b6中，在蒸出有机溶剂的过程中，应控制水的蒸发量不高于加热前混合液E含水总量的30%。

作为本发明的一些实施例，所述表面活性剂选自槐糖脂、鼠李糖脂、海藻糖脂中的一种或多种。

在本发明所述的异相增强剂中，形成了以无机盐颗粒为核芯，以橡胶为壁材的微胶囊结构，该微胶囊结构分散在水相中；同时，所述表面活性剂能够通过交联固定作用对外侧的橡胶溶液进行固定，使其能够均匀分散、悬浮在水相中，并保持球形结构。

当将所述的异相增强剂添加至所述医用凝胶敷料中时，在凝胶结构吸附水、导致异相增强剂中的水相流失，以及高温热失活的共同作用下，所述微胶囊结构表面附着的表面活性剂失活，伴随着水分被凝胶组织吸附，所述微胶囊的球形结构逐渐失去稳定性而破裂，在将内部的无机盐释放的同时，构成壁材的橡胶展开成片状结构，之后在分子间化学键、氢键等作用下包裹或粘连在凝胶内部的网状结构上，实现与凝胶内部的网络结构的机械力和化学键连接，成为所述医用凝胶敷料的增强相。

这种橡胶形成的增强相与现有技术中通过浸渍、填充橡胶乳液的方式得到增强相相比，两者得到的橡胶增强相的形态和结构不同，通过浸渍、填充橡胶乳液的方式得到增强相中，橡胶为颗粒状结构，这种结构与凝胶内部的网状结构之间的接触面积小、连接不稳定，且橡胶颗粒容易堵塞凝胶内部的网孔，导致凝胶敷料的吸液能力和透气性降低；而本发明中得到的橡胶增强相中，橡胶为片状结构且其能够包裹或粘连在凝胶内部的网状结构上，与凝胶内部的网状结构之间的接触面积大、能够与凝胶内部的网状结构进行良好的交联，结合稳定，且不容易堵塞凝胶内部的网孔，可保持凝胶敷料的吸液能力和透气性。

此外，橡胶微胶囊中包括的无机盐能起到固相颗粒增强的作用，提高医用凝胶敷料的机械强度。

进一步的，本发明添加的聚乙二醇能够对氯化钾的胶束增溶，在橡胶凝聚和破裂过程中起到疏松、分散和润滑作用，避免凝胶敷料中的橡胶微胶囊团聚成大颗粒形态，并在破裂的橡胶膜片内部形成孔状结构，优化凝胶敷料的吸液能力和透气性。

此外，本发明还提供一种医用凝胶敷料的制备方法，其包括步骤：

S1，将配方量的各原料组分加入到50-95℃纯化水中，混合搅拌均匀；

S2，用氢氧化钠或盐酸调节pH值在5.5-7.5之间，加入纯化水至100份；

S3，在20~60rpm转速搅拌下，将步骤S2得到的混合液置于100~120℃下保温5~10min，之后真空脱气5~10min去除凝胶中的气泡；

S4，冷却至室温后，封装所述医用凝胶敷料；

S5，封装密封后，采用90-100℃热空气中灭菌50~400min；

S6，成品包装塑封。

作为本发明的一些实施例，在所述步骤S3中，应控制加热过程水分的挥发率，具体以加热后混合液的含水量不低于加热前混合液含水量的90%为宜。

作为本发明的一些实施例，在所述步骤S4中，可以根据需要将所述医用凝胶敷料封装至合适的包装材料中，得到水凝胶液或水凝胶贴片。

以下通过具体的实施例对本发明所述的医用凝胶敷料及其制备方法进行举例说明：

透明质酸和胶原蛋白偶联复合物的制备：

a1，准备透明质酸和胶原蛋白溶液：按照透明质酸和胶原蛋白重量比为6:1称量透明质酸和胶原蛋白，之后将透明质酸和胶原蛋白分别用反应缓冲液配置成浓度为2%的透明质酸溶液、以及浓度为0.8%的胶原蛋白溶液，备用；

a2，准备交联剂溶液：用DMSO（二甲基亚砜）溶解配制DSS（双琥珀酰亚胺辛二酸酯）交联剂溶液，备用；

a3，混合与偶联：首先将所述透明质酸溶液和胶原蛋白溶液混合，之后在搅拌下向混合液中加入交联剂溶液，交联剂的终浓度为0.3mM/L，搅拌均匀后，将混合反应溶液在室温下孵育2h；

a4，淬灭反应：在搅拌下向混合反应液中加入Tris溶液以终止交联反应，Tris溶液添加完成后将混合液在室温下静置20min；

a6，洗涤产品：用去离子水洗涤淬灭反应产物3次，烘干、粉碎后即得透明质酸和胶原蛋白偶联复合物。

异相增强剂的制备：

b1，将40重量份的天然橡胶溶于有机溶剂中、得到混合液A，其中，橡胶和有机溶剂的重量比为1:80；

b2，将15重量份的磷酸钙与去离子水按照1:60的重量比混合，搅拌均匀后，得混合液B；

b3，将所述混合液A和混合液B混合，搅拌均匀后得混合液C；

b4，将0.8重量份的表面活性剂和去离子水按照1:600的重量比混合，搅拌均匀后，得混合液D；

b5，在搅拌下，将混合液C和混合液D混合，混合后在1000转/min的速度搅拌0.5h后，得混合液E；

b6，将混合液E加热至100℃，将其中的有机溶解蒸出后，得所述改性橡胶悬浮液。

医用凝胶敷料的制备：

医用凝胶敷料的原料配比：按重量百分比计，所述医用凝胶敷料包括原料：上述实施例1制备得到的透明质酸和胶原蛋白偶联复合物0.05%，积雪草苷0.2%，芽孢杆菌/大豆发酵产物提取物1%，卡波姆0.5%，甘油1%，黄原胶0.3%，上述实施例2制备得到的异相增强剂0.5%，聚乙二醇0.01%，酵母β-葡聚糖0.5%、双PEG-18甲基聚醚硅氧烷1%，氯化钾0.1%，乙基己基甘油1%，余量为纯化水；

医用凝胶敷料的制备过程：将配方量的各原料组分加入到50℃纯化水中，并混合搅拌至混合均匀；用氢氧化钠或盐酸调节pH值在5.5-7.5之间，加入纯化水至100份；在20rpm转速搅拌下，将步骤S2得到的混合液置于100℃下保温5min，之后真空脱气5min，即得水凝胶液状态的医用凝胶敷料；在封装密封后，采用100℃热空气中灭菌50min后进行包装塑封。

医用凝胶敷料的制备：

医用凝胶敷料的原料配比：按重量百分比计，所述医用凝胶敷料包括原料：上述实施例1制备得到的透明质酸和胶原蛋白偶联复合物1%，积雪草苷2%，芽孢杆菌/大豆发酵产物提取物0.5%，卡波姆0.5%，甘油1%，黄原胶0.1%，上述实施例2制备得到的异相增强剂0.8%，聚乙二醇0.1%，酵母β-葡聚糖0.2%、双PEG-18甲基聚醚硅氧烷0.5%，氯化钾0.1%，乙基己基甘油0.2%，余量为纯化水；

医用凝胶敷料的制备过程：将配方量的各原料组分加入到70℃纯化水中，并混合搅拌至混合均匀；用氢氧化钠或盐酸调节pH值在5.5-7.5之间，加入纯化水至100份；在30rpm转速搅拌下，将步骤S2得到的混合液置于110℃下保温8min，之后真空脱气6min，即得水凝胶液状态的医用凝胶敷料；在封装密封后，采用90℃热空气中灭菌100min后进行包装塑封。

医用凝胶敷料的制备：

医用凝胶敷料的原料配比：按重量百分比计，所述医用凝胶敷料包括原料：上述实施例1制备得到的透明质酸和胶原蛋白偶联复合物3%，积雪草苷3%，芽孢杆菌/大豆发酵产物提取物1%，卡波姆1%，甘油2%，黄原胶2%，上述实施例2制备得到的异相增强剂3%，聚乙二醇0.%，酵母β-葡聚糖0.5%、双PEG-18甲基聚醚硅氧烷1%，氯化钾1.5%，乙基己基甘油2%，余量为纯化水；

医用凝胶敷料的制备过程：将配方量的各原料组分加入到80℃纯化水中，并混合搅拌至混合均匀；用氢氧化钠或盐酸调节pH值在5.5-7.5之间，加入纯化水至100份；在50rpm转速搅拌下，将步骤S2得到的混合液置于120℃下保温10min，之后真空脱气8min，即得贴片状态的医用凝胶敷料；在封装密封后，采用90℃热空气中灭菌200min后进行包装塑封。

医用凝胶敷料的制备：

医用凝胶敷料的原料配比：按重量百分比计，所述医用凝胶敷料包括原料：上述实施例1制备得到的透明质酸和胶原蛋白偶联复合物4%，积雪草苷4%，芽孢杆菌/大豆发酵产物提取物0.5%，卡波姆0.8%，甘油1%，黄原胶0.8%，上述实施例2制备得到的异相增强剂4.5%，聚乙二醇0.8%，酵母β-葡聚糖0.8%、双PEG-18甲基聚醚硅氧烷0.5%，氯化钾1.5%，乙基己基甘油2%，余量为纯化水；

医用凝胶敷料的制备过程：将配方量的各原料组分加入到95℃纯化水中，并混合搅拌至混合均匀；用氢氧化钠或盐酸调节pH值在5.5-7.5之间，加入纯化水至100份；在60rpm转速搅拌下，将步骤S2得到的混合液置于120℃下保温5min，之后真空脱气10min，即得贴片状态的医用凝胶敷料；在封装密封后，采用95℃热空气中灭菌400min后进行包装塑封。

对比例1

医用凝胶敷料的制备：

对比例1与上述实施例4的区别在于：采用1%的透明质酸代替透明质酸和胶原蛋白偶联复合物制备医用凝胶敷料，其余均与上述实施例4相同。

对比例2

医用凝胶敷料的制备：

对比例2与上述实施例4的区别在于：采用1%的胶原蛋白代替透明质酸和胶原蛋白偶联复合物制备医用凝胶敷料，其余均与上述实施例4相同。

对比例3

医用凝胶敷料的制备：

对比例3与上述实施例6的区别在于：采用4%的透明质酸代替透明质酸和胶原蛋白偶联复合物制备医用凝胶敷料，其余均与上述实施例6相同。

对比例4

医用凝胶敷料的制备：

对比例4与上述实施例6的区别在于：采用4%的胶原蛋白代替透明质酸和胶原蛋白偶联复合物制备医用凝胶敷料，其余均与上述实施例6相同。

对比例5

医用凝胶敷料的制备：

对比例5与上述实施例6的区别在于：不添加异相增强剂，其余均与上述实施例6相同。

对比例6

医用凝胶敷料的制备：

对比例6与上述实施例6的区别在于：其采用的异相增强剂中不含无机盐，在制备异相增强剂时，将不添加无机盐的去离子水作为混合液B来制备得到异相增强剂，其余均与上述实施例6相同。

试验例1

对上述实施例5和实施例6、以及对比例3~6制备得到的医用凝胶贴片进行力学强度测试，得到的检测结果见下表1：

表1 力学强度测试结果

试验例2

临床试验资料：

1、病例选择：

随机选取各种类型的皮肤激光术后患者共400例，其中男100例，女300例，年龄18～45岁，病程14天～30天，分成4组，每组包括男25例，女75例。

2、材料与方法：

取本发明实施例4、对比例1、对比例2制备得到的凝胶敷料，以及市售的胶原蛋白凝胶敷料（肤可新）外敷于患处，每天使用一次。

结果：使用本发明所述凝胶敷料治疗后，可见创面肉芽组织生长，新生上皮由周边呈向心性生长，最后全部覆盖创面。对患者创面恢复情况进行统计，统计结果见下表2；其中，创面愈合时间为5~10天者为高效，11~15天者为中效，16天～30天者为低效。

表2 临床试验结果统计

上面对本申请的实施例进行了描述，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征是可以相互组合的，本申请并不局限于上述的具体实施方式，上述的具体实施方式仅仅是示意性的，而不是限制性的，本领域的普通技术人员在本申请的启示下，在不脱离本申请宗旨和权利要求所保护的范围情况下，还可做出很多形式，均属于本申请的保护之内。

Claims (10)

1.一种医用凝胶敷料的制备方法，其特征在于，按重量百分比计，所述医用凝胶敷料包括原料：透明质酸和胶原蛋白偶联复合物0.05-5%，积雪草苷0.2-5%，芽孢杆菌/大豆发酵产物提取物0.1-3%，卡波姆0.5-3%，甘油0.1-2%，黄原胶0.1-2%，异相增强剂0.5-5%，聚乙二醇0.01~1%，酵母β-葡聚糖0.05-3%、双PEG-18甲基聚醚硅氧烷0.1-2%，氯化钾0.1-2%，乙基己基甘油0.1-3%，余量为纯化水。

2.根据权利要求1所述的医用凝胶敷料的制备方法，其特征在于，所述医用凝胶敷料包括水凝胶液和水凝胶贴片两种形态。

3.根据权利要求2所述的医用凝胶敷料的制备方法，其特征在于，当所述医用凝胶敷料为水凝胶液形态时，按重量百分比计，所述医用凝胶敷料包括原料：透明质酸和胶原蛋白偶联复合物0.05~1.5%，积雪草苷0.2~3%，芽孢杆菌/大豆发酵产物提取物0.1~1%，卡波姆0.5~1%，甘油0.1~1%，黄原胶0.1~0.3%，异相增强剂0.5~2%，聚乙二醇0.01~0.3%，酵母β-葡聚糖0.05~0.5%、双PEG-18甲基聚醚硅氧烷0.1~1%，氯化钾0.1~2%，乙基己基甘油0.1~1%，余量为纯化水。

4.根据权利要求2所述的医用凝胶敷料的制备方法，其特征在于，当所述医用凝胶敷料为水凝胶贴片形态时，按重量百分比计，所述医用凝胶敷料包括原料：透明质酸和胶原蛋白偶联复合物3-5%，积雪草苷2-5%，芽孢杆菌/大豆发酵产物提取物0.5-2%，卡波姆0.6-2%，甘油1-2%，黄原胶0.6-2%，异相增强剂3-5%，聚乙二醇0.5~1%，酵母β-葡聚糖0.5-1%、双PEG-18甲基聚醚硅氧烷0.5-2%，氯化钾1-2%，乙基己基甘油1-3%，余量为纯化水。

5.根据权利要求1所述的医用凝胶敷料的制备方法，其特征在于，所述透明质酸和胶原蛋白偶联复合物的制备过程包括如下步骤：

a1，准备透明质酸和胶原蛋白溶液：按照透明质酸和胶原蛋白重量比为10~5:1称量透明质酸和胶原蛋白，之后将透明质酸和胶原蛋白分别用反应缓冲液配置成浓度为1~3%的透明质酸溶液、以及浓度为0.5~1%的胶原蛋白溶液，备用；

a2，准备交联剂溶液：用DMSO溶解配制DSS交联剂溶液，备用；

a3，混合与偶联：首先将所述透明质酸溶液和胶原蛋白溶液混合，之后在搅拌下向混合液中加入交联剂溶液，交联剂的终浓度为0.25～5mM/L，搅拌均匀后，将混合反应溶液在室温下孵育0.5-3h；

a4，淬灭反应：在搅拌下向混合反应液中加入Tris溶液以终止交联反应，Tris溶液添加完成后将混合液在室温下静置10~30min；

a6，洗涤产品：用去离子水洗涤淬灭反应产物2~3次，烘干、粉碎后即得透明质酸和胶原蛋白偶联复合物。

6.根据权利要求1所述的医用凝胶敷料的制备方法，其特征在于，所述异相增强剂为含有橡胶微胶囊的悬浮液，按照重量份计，所述异相增强剂包括：

橡胶 30~50份；

无机盐 10~20份；

表面活性剂 0.5~1份；

去离子水 适量；

其中，所述无机盐的粒径≤10um，所述无机盐为不溶于水或微溶于水的钙盐。

7.根据权利要求6所述的医用凝胶敷料的制备方法，其特征在于，所述异相增强剂的制备过程如下：

b1，将配方量的橡胶溶于有机溶剂中、得到混合液A，其中，橡胶和有机溶剂的重量比为1:50~100；

b2，将配方量的无机盐与去离子水按照1:50~80的重量比混合，搅拌均匀后，得混合液B；

b3，将所述混合液A和混合液B混合，搅拌均匀后得混合液C；

b4，将配方量的表面活性剂和去离子水按照1:500~800的重量比混合，搅拌均匀后，得混合液D；

b5，在搅拌下，将混合液C和混合液D混合，混合后在600~1000转/min的速度搅拌0.5~1h后，得混合液E；

b6，将混合液E加热至80~130℃，将其中的有机溶剂蒸出后，得所述异相增强剂。

8.根据权利要求1所述的医用凝胶敷料的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括步骤：

S1，将配方量的各原料组分加入到50-95℃纯化水中，混合搅拌均匀；

S2，用氢氧化钠或盐酸调节pH值在5.5-7.5之间，加入纯化水至100份；

S3，在20~60rpm转速搅拌下，将步骤S2得到的混合液置于100~120℃下保温5~10min，之后真空脱气5~10min；

S4，冷却至室温后，封装所述医用凝胶敷料；

S5，封装密封后，采用90-100℃热空气中灭菌50~400min；

S6，成品包装塑封。

9.一种医用凝胶敷料，其特征在于，所述医用凝胶敷料采用上述权利要求1~8任一项所述的制备方法制备得到。

10.根据权利要求9所述的医用凝胶敷料的应用，其特征在于，所述医用凝胶敷料应用于伤口敷料、手术润滑、伤口包扎、创口修复。