CN117731627A - 一种多巴丝肼片及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药制备技术领域，具体公开了一种多巴丝肼片及其制备方法和应用，该多巴丝肼片包括左旋多巴颗粒、盐酸苄丝肼颗粒、交联聚维酮和硬脂酸镁；所述左旋多巴颗粒由左旋多巴、无水磷酸氢钙、预胶化淀粉、交联聚维酮、红氧化铁和多库酯钠组成；所述盐酸苄丝肼颗粒由盐酸苄丝肼、甘露醇、微晶纤维素、胶态二氧化硅、红氧化铁和乙基纤维素组成。该多巴丝肼片的有关物质、脆碎度等均符合生产要求，稳定性较高，适合扩大化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药制备技术领域，具体涉及一种多巴丝肼片及其制备方法和应用。
背景技术
复方左旋多巴/盐酸苄丝肼制剂，能够有效治疗帕金森病，尤其针对帕金森病引起的运动迟缓和强直症状。该药物不仅没有神经毒性作用，反而有神经保护作用，可以延缓和控制帕金森病后期的运动并发症。帕金森病人基底神经中缺少多巴胺，而左旋多巴可穿过血脑屏障进入中枢，替代多巴胺，但是左旋多巴在外周迅速脱羧转变成多巴胺，只有少量进入脑内，会导致不良反应发生，而盐酸苄丝肼是外周脱羧酶抑制剂，和左旋多巴合用，可有效治疗帕金森综合症，以及脑炎后或合并有脑动脉硬化的症状性帕金森氏综合征。
盐酸苄丝肼为白色或类白色结晶粉末，易溶于水，微溶于乙醇，不溶于丙酮，其结构式决定了该物质，对空气、光照、温度、湿度等极为敏感，不仅颜色会有所变化，有关物质也会明显增加，盐酸苄丝肼和左旋多巴直接接触，还会发生相互作用，稳定性是药物的基本属性之一，因此，采用合适的途径保证药物的稳定性，非常重要。
复方左旋多巴/盐酸苄丝肼制剂中主药遇湿或热不稳定的可采用干法制粒，这需要物料本身具有良好的粘性和流动性者，方可采用干法制粒。但盐酸苄丝肼和左旋多巴原料药粘性差，且流动性也差，干法制粒制得的颗粒强度差，轻微震动既成了粉末，不利于生产。湿法制粒广泛应用于制药生产，湿法制粒是在药物粉末中加入黏合剂，使粉粒产生黏着力，然后使液体架桥与外加机械力的作用下，使粉末依靠黏合剂的桥架或者黏结作用聚集在一起制备出颗粒，干燥时黏合剂的溶剂蒸发除去，残留的黏合剂最终以固体桥的形式固结，形成有一定强度的颗粒，耐磨性能强，压缩成型性好，利于生产。比如专利CN116549408A公开了一种含左旋多巴和盐酸苄丝肼组合物，该组合物是将左旋多巴与盐酸苄丝肼分开制粒成颗粒A和颗粒B、颗粒包衣、双层压片工艺制备获得的。颗粒A中含有左旋多巴、无水磷酸氢钙、甘露醇、粘合剂；颗粒B中含有盐酸苄丝肼、微晶纤维素；或者是，颗粒B中含有盐酸苄丝肼、无水磷酸氢钙、甘露醇、微晶纤维素。但是因为盐酸苄丝肼对空气、光照、温度、湿度很敏感，属于稳定性差的原料药，采用常规湿法制粒工艺盐酸苄丝肼已经发生变质降解，导致制备出的固体制剂存在杂质检测超标、加速长期试验研究达不到标准，生物利用度不如市售原研产品等等问题。
因此，当前需要一种不影响盐酸苄丝肼稳定性，且多巴丝肼片的稳定性和脆碎度均符合生产要求的多巴丝肼片的制备方法。
发明内容
本发明针对现有技术存在的问题，提供了一种多巴丝肼片及其制备方法和应用。该多巴丝肼片的稳定性和脆碎度均符合生产要求，适合扩大化生产。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一方面，本发明提供了一种多巴丝肼片，包括左旋多巴颗粒、盐酸苄丝肼颗粒、交联聚维酮和硬脂酸镁；所述左旋多巴颗粒由左旋多巴、无水磷酸氢钙、预胶化淀粉、交联聚维酮、红氧化铁和多库酯钠组成；所述盐酸苄丝肼颗粒由盐酸苄丝肼、甘露醇、微晶纤维素、胶态二氧化硅、红氧化铁和乙基纤维素组成。
优选地，所述左旋多巴颗粒与盐酸苄丝肼颗粒的质量比为1.5-1.8：1。
优选地，按重量份数计，所述左旋多巴颗粒由200-220份左旋多巴、80-120份无水磷酸氢钙、15-25份预胶化淀粉、8-15份交联聚维酮、0.5-1.0份红氧化铁和0.2-0.3份多库酯钠组成。
进一步优选地，按重量份数计，所述左旋多巴颗粒由200-220份左旋多巴、100-120份无水磷酸氢钙、20-25份预胶化淀粉、10-15份交联聚维酮、0.8-1.0份红氧化铁和0.2-0.3份多库酯钠组成。
优选地，所述左旋多巴与多库酯钠的重量比为200-220：0.2-0.3。
优选地，按重量份数计，所述盐酸苄丝肼颗粒由55-65份盐酸苄丝肼、85-120份甘露醇、35-45份微晶纤维素、0.8-1.5份胶态二氧化硅、0.5-1.0份红氧化铁和3-5份乙基纤维素组成。
进一步优选地，按重量份数计，所述盐酸苄丝肼颗粒由57-65份盐酸苄丝肼、103-120份甘露醇、38-45份微晶纤维素、1.0-1.5份胶态二氧化硅、0.7-1.0份红氧化铁和3-5份乙基纤维素组成。
优选地，所述盐酸苄丝肼与甘露醇的重量比为57-65：100-120。
甘露醇可以增加药物的稳定性和活性，在药物制剂中起到了很好的作用。通过吸水、保持液态、抑制蒸发等机制，维持药物制剂中的水分含量，保持药物的活性。
本发明还提供了一种上述的多巴丝肼片的制备方法，包括以下步骤：
S1、制备左旋多巴颗粒：将配方量的左旋多巴、无水磷酸氢钙、预胶化淀粉、交联聚维酮和红氧化铁预混，之后加入配方量的多库酯钠，加入乙醇和水后进行湿整粒，干燥后进行干整粒得左旋多巴颗粒；
S2、制备盐酸苄丝肼颗粒：将配方量的微晶纤维素、胶态二氧化硅和红氧化铁预混，之后加入配方量的乙基纤维素，加入乙醇后进行湿整粒，干燥后进行干整粒，之后加入配方量的盐酸苄丝肼和甘露醇的混合物，得盐酸苄丝肼颗粒；
S3、左旋多巴颗粒、盐酸苄丝肼颗粒和交联聚维酮预混后，与硬脂酸镁进行总混，之后进行压片、内包装即得所述的多巴丝肼片。
优选地，步骤S1所述的干燥为干燥至水分含量为不超过3.0％。
进一步优选地，步骤S1所述的干燥为干燥至水分含量为不超过0.8％。
优选地，步骤S1所述湿整粒的粒径为0.8mm-1.0mm，所述干整粒的粒径为0.3mm-0.5mm；步骤S2所述湿整粒的粒径为0.8mm-1.0mm，所述干整粒的粒径为0.3mm-0.5mm。
优选地，步骤S2所述的干燥为干燥至水分含量为不超过3.0％。
进一步优选地，步骤S2所述的干燥为干燥至水分含量为不超过0.8％。
另一方面，本发明提供了一种上述的多巴丝肼片或上述的制备方法制备得到的多巴丝肼片在制备治疗帕金森病药物中的应用。
具体地，所述的多巴丝肼片可以作为原料用于制备治疗帕金森药物。
优选地，在制备治疗帕金森药物时还可以添加矫味剂。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明的多巴丝肼片的制备方法简单，使用的原料种类少且易得，具有巨大经济价值；本发明的多巴丝肼片具有特定组分和特定用量，且盐酸苄丝肼不进行湿法制粒，能够显著减少水分和温度对盐酸苄丝肼的影响，减少盐酸苄丝肼的降解，提高多巴丝肼片的稳定性与脆碎度。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，以使本发明技术方案更易于理解、掌握，但本发明并不局限于此，描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。除非上下文另有明确指示，否则如本文所用的单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括单数和复数指示物。通过端点表述的数值范围包括在对应范围内的所有数值和分数，以及所表述的端点。
基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都应当属于本发明保护的范围。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。本发明中的％无特殊说明表示体积百分比。
实施例1
处方：每片含量如下：
表1实施例1多巴丝肼片的处方
按实施例1处方配料后，将左旋多巴、无水磷酸氢钙、预胶化淀粉、交联聚维酮和红氧化铁预混，之后加入多库酯钠，加入100ml 95％乙醇进行润湿，加入900ml纯化水后加入高效湿法制粒机进行湿法制粒，之后进行湿整粒、干燥至水分含量为0.8％左右，进行干整粒，得左旋多巴颗粒；其中湿整粒粒径1.0mm，干整粒粒径0.5mm。
按实施例1处方配料配料后，将微晶纤维素、胶态二氧化硅和红氧化铁预混，之后加入乙基纤维素，加入500ml 95％乙醇在高效湿法制粒机中进行湿法制粒，之后进行湿整粒、干燥至水分含量为0.8％和干整粒，之后加入盐酸苄丝肼和甘露醇的混合物，得到盐酸苄丝肼颗粒；其中湿整粒粒径1.0mm，干整粒粒径0.5mm。
将左旋多巴颗粒、盐酸苄丝肼颗粒和10mg交联聚维酮预混后，与5.5mg硬脂酸镁进行总混，之后进行压片、内包装即得所述的多巴丝肼片。
实施例2
处方：每片含量如下：
表2实施例2多巴丝肼片的处方
制备方法同实施例1。
实施例3
处方：每片含量如下：
表3实施例3多巴丝肼片的处方
制备方法同实施例1。
对比例1
与实施例1相比，区别仅在于：处方不同。
处方：每片含量如下：
表4对比例1多巴丝肼片的处方
按对比例1处方配料后，将左旋多巴、无水磷酸氢钙、预胶化淀粉、交联聚维酮、甘露醇、胶态二氧化硅和红氧化铁预混，之后加入多库酯钠，加入100ml 95％乙醇进行润湿，加入900ml纯化水后加入高效湿法制粒机进行湿法制粒，之后进行湿整粒、干燥至水分含量为0.8％左右，进行干整粒，得左旋多巴颗粒；其中湿整粒粒径1.0mm，干整粒粒径0.5mm。
按对比例1处方配料配料后，将微晶纤维素、胶态二氧化硅和红氧化铁预混，之后加入乙基纤维素，加入500ml 95％乙醇在高效湿法制粒机中进行湿法制粒，之后进行湿整粒、干燥至水分含量为0.8％和干整粒，之后加入盐酸苄丝肼和甘露醇的混合物，得到盐酸苄丝肼颗粒；其中湿整粒粒径1.0mm，干整粒粒径0.5mm。
将左旋多巴颗粒、盐酸苄丝肼颗粒和10mg交联聚维酮预混后，与5.5mg硬脂酸镁进行总混，之后进行压片、内包装即得所述的多巴丝肼片。
对比例2
与实施例1相比，区别仅在于：处方不同。
处方：每片含量如下：
表5对比例2多巴丝肼片的处方
制备方法与实施例1相同。
对比例3
与实施例1相比，处方相同，仅制备方法不同，具体为：
按表1配料后，将左旋多巴、无水磷酸氢钙、预胶化淀粉、交联聚维酮和红氧化铁预混，之后加入多库酯钠，加入100ml 95％乙醇进行润湿，加入900ml纯化水后加入高效湿法制粒机进行湿法制粒，之后进行湿整粒、干燥至水分含量为1％左右，进行干整粒，得左旋多巴颗粒；其中湿整粒粒径1.0mm；干整粒粒径0.5mm。
按表1配料后，将盐酸苄丝肼、甘露醇、微晶纤维素、胶态二氧化硅和红氧化铁预混，之后加入乙基纤维素，加入500ml 95％乙醇在高效湿法制粒机中进行湿法制粒，之后进行湿整粒、干燥至水分含量为1％和干整粒，得到盐酸苄丝肼颗粒；其中湿整粒粒径1.0mm，干整粒粒径0.5mm。
将左旋多巴颗粒、盐酸苄丝肼颗粒和10mg交联聚维酮预混后，与5.5mg硬脂酸镁进行总混，之后进行压片、内包装即得所述的多巴丝肼片。
对比例4
处方：每片含量如下：
表6对比例4多巴丝肼片的处方
按表6配料后，将左旋多巴、无水磷酸氢钙、预胶化淀粉、交联聚维酮和红氧化铁、微晶纤维素、胶态二氧化硅预混，之后加入多库酯钠，加入600ml95％乙醇进行润湿，加入900ml纯化水后置于高效湿法制粒机进行湿法制粒，之后进行湿整粒、干燥至水分含量为1％左右，进行干整粒，将盐酸苄丝肼和甘露醇的混合物和交联聚维酮预混后，与硬脂酸镁进行总混，之后进行压片、内包装即得所述的多巴丝肼片；其中湿整粒粒径1.0mm，干整粒粒径0.5mm。
效果例1稳定性检测
将实施例1-3和对比例1-4的多巴丝肼片，放置在4500±500lx光照、60℃高温和75％RH高温条件下14天，检测多巴丝肼片的有关物质包括最大单杂和总杂的含量，目的考察多巴丝肼片在光照、高温和高湿下的稳定性，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据。检测结果如表7所示。
表7各组在光照、高温和高湿下的稳定性结果
由上表结果可知，本发明实施例的多巴丝肼片相比对比例，在光照、高温和高湿条件下有关物质未发生明显变化，稳定性更高。
效果例2脆碎度检测
按照《中国药典》2020年版片剂脆碎度检查法(通则0923)，检测实施例1-3和对比例1-4多巴丝肼片的脆碎度。
取若干片，使其总重为6.5g。用吹风机吹去片剂脱落的粉末，精密称重，置圆筒中，转动100次。取出，同法除去粉末，精密称重，减失重量不得过1％，且不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。本试验一般仅作1次。如减失重量超过1％时，应复测2次或3次，平均减失重量不得过1％，并不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。
结果如下表8所示，
表8各组多巴丝肼片的脆碎度结果
| 组别 | 脆碎度(％) |
| 实施例1 | 0.12 |
| 实施例2 | 0.14 |
| 实施例3 | 0.15 |
| 对比例1 | 0.25 |
| 对比例2 | 0.39 |
| 对比例3 | 0.71 |
| 对比例4 | 0.63 |
由上表数据可知，本发明实施例的多巴丝肼片不易脆碎，具有较高的药片稳定性。而对比例的多巴丝肼片，因脆碎度高，会导致药片在服用时碎裂，从而影响药物的疗效。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (10)
1.一种多巴丝肼片，其特征在于：包括左旋多巴颗粒、盐酸苄丝肼颗粒、交联聚维酮和硬脂酸镁；所述左旋多巴颗粒由左旋多巴、无水磷酸氢钙、预胶化淀粉、交联聚维酮、红氧化铁和多库酯钠组成；所述盐酸苄丝肼颗粒由盐酸苄丝肼、甘露醇、微晶纤维素、胶态二氧化硅、红氧化铁和乙基纤维素组成。
2.根据权利要求1所述的多巴丝肼片，其特征在于：按重量份数计，所述左旋多巴颗粒由200-220份左旋多巴、80-120份无水磷酸氢钙、15-25份预胶化淀粉、8-15份交联聚维酮、0.5-1.0份红氧化铁和0.2-0.3份多库酯钠组成。
3.根据权利要求2所述的多巴丝肼片，其特征在于：所述左旋多巴与多库酯钠的重量比为200-220：0.2-0.3。
4.根据权利要求1所述的多巴丝肼片，其特征在于：按重量份数计，所述盐酸苄丝肼颗粒由55-65份盐酸苄丝肼、85-120份甘露醇、35-45份微晶纤维素、0.8-1.5份胶态二氧化硅、0.5-1.0份红氧化铁和3-5份乙基纤维素组成。
5.根据权利要求4所述的多巴丝肼片，其特征在于：所述盐酸苄丝肼与甘露醇的重量比为57-65：100-120。
6.一种权利要求1-5任一项所述的多巴丝肼片的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
S1、制备左旋多巴颗粒：将配方量的左旋多巴、无水磷酸氢钙、预胶化淀粉、交联聚维酮和红氧化铁预混，之后加入配方量的多库酯钠，加入乙醇和水后进行湿整粒，干燥后进行干整粒得左旋多巴颗粒；
S2、制备盐酸苄丝肼颗粒：将配方量的微晶纤维素、胶态二氧化硅和红氧化铁预混，之后加入配方量的乙基纤维素，加入乙醇后进行湿整粒，干燥后进行干整粒，之后加入配方量的盐酸苄丝肼和甘露醇的混合物，得盐酸苄丝肼颗粒；
S3、左旋多巴颗粒、盐酸苄丝肼颗粒和交联聚维酮预混后，与硬脂酸镁进行总混，之后进行压片、内包装即得所述的多巴丝肼片。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤S1所述的干燥为干燥至水分含量不超过3.0％。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤S1所述湿整粒的粒径为0.8mm-1.0mm，所述干整粒的粒径为0.3mm-0.5mm；步骤S2所述湿整粒的粒径为0.8mm-1.0mm，所述干整粒的粒径为0.3mm-0.5mm。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤S2所述的干燥为干燥至水分含量不超过3.0％。
10.权利要求1-5任一项所述的多巴丝肼片或权利要求6-9任一项所述的制备方法制备得到的多巴丝肼片在制备治疗帕金森病药物中的应用。
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| CN202311760455.9A CN117731627A (zh) | 2023-12-20 | 2023-12-20 | 一种多巴丝肼片及其制备方法和应用 |
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