CN117402176A - 一种头孢唑林酸的结晶方法 - Google Patents

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CN117402176A CN202210805435.8A CN202210805435A CN117402176A CN 117402176 A CN117402176 A CN 117402176A CN 202210805435 A CN202210805435 A CN 202210805435A CN 117402176 A CN117402176 A CN 117402176A
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Abstract

本发明涉及头孢唑林酸生产领域，公开了一种头孢唑林酸的结晶方法，该方法包括：(1)将水、头孢唑林酸晶种、任选的酯类溶剂和任选的醇类溶剂混合，得到物料A；(2)在25‑45℃条件下，向物料A中添加含有头孢唑林酸的物料和酸性调节剂并控制加料过程中的pH为2.5‑3.5，得到物料B；(3)对物料B并进行结晶，得到头孢唑林酸晶体；其中，酯类溶剂和醇类溶剂同时存在或同时不存在。本发明所述的方法能够促进了头孢唑林酸晶体的生长，抑制了小颗粒晶体的生成。

Description

一种头孢唑林酸的结晶方法
技术领域
本发明涉及头孢唑林酸生产领域，具体涉及一种头孢唑林酸的结晶方法。
背景技术
头孢唑林酸是合成头孢唑林钠的重要中间体。头孢唑林钠1971年由日本藤泽公司开发，为半合成第一代头孢菌素。头孢唑林钠临床上主要用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿生殖系、皮肤软组织、骨和关节、胆道等感染，也可用于心内膜炎、败血症、咽和耳部感染。
目前有关头孢唑林酸的制备方法有多种，具体情况如下：CN201110214214.5一种制备头孢唑林钠化合物的方法公开了从7-ACA制备头孢唑林酸，后制备头孢唑林钠的方法。CN201210093006.9一种制备头孢唑林化合物的方法公开了以7-ACA为原料合成头孢唑林酸，后经三氧化二铝柱脱色、结晶得到头孢唑林酸成品。CN201510272467.6一种制备头孢唑林酸的方法公开了以7-ACA为原料“一锅法”制备头孢唑林酸的方法。文献资料显示目前头孢唑林酸的结晶方式采用脱色液用盐酸直接调节pH结晶，或者加入一定的量的有机溶剂后用再盐酸调节pH结晶。实践证明通过这两种方法制得的头孢唑林酸存在小尺度晶体占比高的问题，这导致了生产过程中离心工序操作困难、离心设备损耗大的现象。同时在离心过程存在滤布漏料和离心机飞溅损失等收率损失问题。
此外，专利CN201510092075.1一种头孢唑林酸的提纯方法公开了采用大孔吸附树脂纯化头孢唑林酸的方法。专利CN201910064357.9一种头孢唑林酸的纯化方法公开了采用丙酮重结晶的方法制备高质量的头孢唑林酸。虽然专利CN201910064357.9一种头孢唑林酸的纯化方法对头孢唑林酸的结晶过程进行详细描述，但该方法同样存在头孢唑林酸存在小尺度晶体占比高的问题。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术存在的头孢唑林酸产品中存在的小尺度晶体占比高的问题，提供一种头孢唑林酸的结晶方法，该方法能够解决头孢唑林酸小尺度晶体占比高的问题，解决生产过程中离心工序操作困难的问题。
为了实现上述目的，本发明提供一种头孢唑林酸的结晶方法，该方法包括：
(1)将水、头孢唑林酸晶种、任选的酯类溶剂和任选的醇类溶剂混合，得到物料A；
(2)在25-45℃条件下，向物料A中添加含有头孢唑林酸的物料和酸性调节剂并控制加料过程中的pH为2.5-3.5，得到物料B；
(3)对物料B并进行结晶，得到头孢唑林酸晶体；
其中，酯类溶剂和醇类溶剂同时存在或同时不存在。
优选地，步骤(1)中，所述头孢唑林酸脱色液、所述酯类溶剂、所述醇类溶剂、所述水的重量比为1：(0-1.5)：(0-1.5)：(1-10)。
优选地，步骤(1)中，以头孢唑林酸的理论产量计，所述晶种的用量为所述头孢唑林酸理论产量的0.1-10重量％。
优选地，所述含有头孢唑林酸的物料中头孢唑林酸的含量为20-200mg/mL。
本发明选用水和可选的醇/酯溶剂作为结晶溶剂，并在添加含头孢唑林酸物料的同时加入酸性调节剂，使得添加过程的pH控制在2.5-3.5的范围内，显著提高了头孢唑林酸晶体的粒径大小。
仅使用水作为结晶溶剂，避免有机溶剂的使用，更环保，是未来发展的方向；而同时添加醇和酯的情况下，虽然使用了有机溶剂，但能够进一步提高产品粒径。
采用本发明所述的方法制备头孢唑林酸晶体，使得头孢唑林酸的晶体尺度有了明显的改善，产品离心出料时间较目前工艺有了大幅的缩减，对降低设备损耗有明显的效果；也使得产品在离心出料过程避免了滤布漏料和离心机飞溅损失，产品收率有了小幅提升。
附图说明
图1A是本发明实施例1制备得到的头孢唑林酸晶体的外观图；
图1B是本发明实施例1制备得到的头孢唑林酸晶体的显微镜图；
图1C是本发明实施例1制备得到的头孢唑林酸晶体的粒径分布图。
图2A是本发明对比例1制备得到的头孢唑林酸产品的外观图；
图2B是本发明对比例1制备得到的头孢唑林酸产品的显微镜图；
图2C是本发明对比例1制备得到的头孢唑林酸产品经研磨后进样得到的粒径分布图。
具体实施方式
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
本发明提供一种头孢唑林酸的结晶方法，该方法包括：
(1)将水、头孢唑林酸晶种、可选的酯类溶剂和可选的醇类溶剂混合，得到物料A；
(2)在25-45℃条件下，向物料A中添加含有头孢唑林酸的物料和酸性调节剂并控制加料过程中的pH为2.5-3.5，得到物料B；
(3)对物料B并进行结晶，得到头孢唑林酸晶体；
其中，酯类溶剂和醇类溶剂同时存在或同时不存在。
在本发明中，应当理解的是，所述温度范围在实际操作过程中可能会存在温度波动。在本发明中，设定该波动为1℃，即若温度为35℃，则实际操作过程中的温度为34-36℃。
在本发明中，所述物料A的温度优选为25-35℃。若溶剂(水、可选的酯类溶剂和可选的醇类溶剂)的温度低于25-35℃，那么可以通过升温的方式使得溶剂的温度达到上述条件。
在本发明中，使用水作为结晶的溶剂，有利于环保和节能减排，便于回收和处理，结合本发明特定的加料和结晶方法就能够获得粒径较大的头孢唑林酸颗粒。结晶溶剂中优选还含有醇类溶剂和酯类溶剂的情况下，能够进一步提高头孢唑林酸颗粒的粒径。
在本发明中，所述酯类溶剂可以是本领域常规使用的酯类溶剂，优选地，步骤(1)中，所述酯类溶剂为甲酸和/或乙酸的C1-C4烷基羧酸酯类，比如可以为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸异丁酯和甲酸异丙酯，优选选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯和甲酸异丙酯中的至少一种，更优选为乙酸异丙酯。
在本发明中，所述醇类溶剂可以是本领域常规使用的醇类溶剂，优选地，所述醇类溶剂选自C1-C5的醇，比如可以为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和正戊醇，优选为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和正丁醇中的至少一种，更优选为异丙醇。
在所述优选的醇和酯的情况下，能够进一步提高头孢唑林酸晶体的粒径。
在本发明中，酯类溶剂的用量可以在较宽的范围内选择，优选地，以头孢唑林酸的理论产量计，头孢唑林酸和所述酯类溶剂的重量比为1：0-1.5，比如可以为1:0、1:0.1、1:0.2、1:0.3、1:0.4、1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1.0、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5以及任意两个值之间组成的任意范围，更优选为1：0.5-1。
在本发明中，醇类溶剂的用量可以在较宽的范围内选择，优选地，以头孢唑林酸的理论产量计，头孢唑林酸和所述醇类溶剂的重量比为1：0-1.5，比如可以为1:0、1:0.1、1:0.2、1:0.3、1:0.4、1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1.0、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5以及任意两个值之间组成的任意范围，更优选为1：0.5-1。
在本发明中，水的用量可以在较宽的范围内选择，优选地，以头孢唑林酸的理论产量计，头孢唑林酸和所述水的重量比为1：1-10，比如可以为1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5、1:5.5、1:6、1:6.5、1:7、1:7.5、1:8、1:8.5、1:9、1:9.5、1:10以及任意两个值之间组成的任意范围，更优选为1：3-7。
在本发明一种优选的实施方式中，以头孢唑林酸的理论产量计，头孢唑林酸、所述酯类溶剂、所述醇类溶剂和所述水的重量比为1：(0-1.5)：(0-1.5)：(1-10)；优选为1：(0.5-1)：(0.5-1)：(3-7)。
优选地，所述酯类溶剂和所述醇类溶剂的重量比为1：0.3-3，更优选为0.5-2。
在本发明中，所述晶种的用量可以在较宽的范围内选择，优选地，步骤(1)中，以头孢唑林酸的理论产量计，所述晶种的用量为头孢唑林酸的0.1-10重量％，例如可以为0.1、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10重量％以及任意两个值之间组成的任意范围；优选为3-7重量％。
在本发明中，头孢唑林酸的理论产量根据M＝c*V(c代表含有头孢唑林酸的物料的浓度，V代表含有头孢唑林酸的物料的体积)计算。
步骤(1)中，可以通过搅拌的方式混合各组分，搅拌的条件可以根据具体操作需要和结晶容器体积的大小进行选择，比如在结晶容器体积为5-10L范围内时，所述搅拌转速优选为300-400rpm。
步骤(2)中，在25-45℃(比如可以为25、30、35、40、45℃以及任意两个值之间组成的任意范围)条件下，向物料A中添加含有头孢唑林酸的物料和酸性调节剂，得到物料B。其中，含有头孢唑林酸的物料和酸性调节剂的添加量使得加料过程中的pH为2.5-3.5(比如可以为2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5以及任意两个值之间组成的任意范围)。
在本发明中，优选地，分别同时将含有头孢唑林酸的物料和酸性调节剂加入物料A中。通过酸性调节剂的添加，使得物料A的pH快速下降至2.5-3.5的范围内。在加料的过程中，含有头孢唑林酸的物料和酸性调节剂的实时添加量的比例根据物料的pH进行调整。本发明通过使得物料A的pH迅速降低至2.5-3.5的范围内，能够提高晶体的粒径分布。
应当理解的是，加料过程中的pH为2.5-3.5是指从加料开始较短的时间内至加料结束的过程中物料的pH为2.5-3.5。
为了加速物料的混合，在加料过程中优选通过搅拌的方式加速混合。搅拌的条件可以根据具体操作需要和结晶容器体积的大小进行选择，比如在结晶容器体积为5-10L范围内时，所述搅拌转速优选为300-400rpm。
在本发明中，优选地，步骤(2)中，所述酸性调节剂选自盐酸、硫酸和硝酸中的一种，更优选地，所述酸性调节剂为盐酸。
在本发明中，所述酸性调节剂的浓度可以在较宽的范围内选择，只要能够实现调节pH至2.5-3.5即可，优选地，所述酸性调节剂的浓度为1-5mol/L，更优选为2.5-3.5mol/L。
所述酸性调节剂的添加方式优选为滴加，其滴加的速率根据物料的pH进行调整。
在本发明中，优选地，所述含有头孢唑林酸的物料中头孢唑林酸的含量为20-200mg/mL，比如可以为20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、120、140、160、180、200mg/mL以及任意两个值之间组成的任意范围。在所述优选的条件下，能够进一步提高晶体的粒径。
所述含有头孢唑林酸的物料可以是本领域常见的含有头孢唑林酸的物料，比如可以为头孢唑林酸反应液、头孢唑林酸脱色液，优选为头孢唑林酸脱色液。
在本发明中，头孢唑林酸反应液是指制备头孢唑林酸得到的反应产物，头孢唑林酸脱色液是反应物脱色处理后的产物，头孢唑林酸母液是指结晶后分离出固体的剩余物。
在本发明中，所述头孢唑林酸脱色液的制备方法包括：将四氮唑乙酸和特戊酰氯进行接触反应生成酸酐；然后将酸酐和TDA溶液进行反应，得到的头孢唑林酸反应液经过脱色得到所述头孢唑林酸脱色液。
在本发明中，所述头孢唑林酸脱色液的具体制备方法可以是本领域常规的制备方法，比如可以按照CN201510272467.6一种头孢唑林酸的合成方法、CN201210093006.9一种制备头孢唑啉化合物的方法和CN201110214214.5一种制备头孢唑林钠化合物的方法等提供的方法进行合成。
在本发明中的一种优选的实施方式中，所述酸酐的制备方法包括：将四氮唑乙酸、二氯甲烷和二甲基乙酰胺混合，降温至-40至-30℃，加入三乙胺，搅拌直至体系溶清。继续降温到-60至-50℃，加入特戊酰氯，控制内温在-39至-41℃温度下反应60-90min，得到酸酐溶液。
优选地，得到酸酐在-45至-55℃条件下储存备用。
优选地，以四氮唑乙酸的用量为基准，四氮唑乙酸、二氯甲烷、二甲基乙酰胺、三乙胺和特戊酰氯的重量比为1：(150-200)：(0.9-1.1)：(0.7-0.9)：(0.8-1.0)。
在本发明中的一种优选的实施方式中，所述头孢唑林酸的制备方法包括：
将二氯甲烷、四甲基胍、TDA混合，降温至-20至-10℃，搅拌至TDA溶解，得到TDA溶解液。将TDA溶解液与所述含酸酐的物料混合，控制温度在-30至-20℃范围内，反应1-2h。优选地，取样检测，当TDA残留≤0.50％时，结束反应。向该反应体系加入水和碱剂，调节pH到5.5-6.5，搅拌10-20min，并保持温度为10-20℃，然后静置5-15min分层，得到第一水相和第一二氯甲烷相。其中，第一水相即为含头孢唑林酸的物料。
优选地，以TDA的用量为基准，TDA、二氯甲烷、四甲基胍和水的重量比为1：(80-100)：(0.3-0.5)：(10-15)。
优选地，TDA和酸酐的摩尔用量比为1：1.1-1.4。
优选地，向所述第一二氯甲烷相中再次加入水和碱剂，调节pH到5.5-6.5，搅拌10-20min，并保持内温为10-20℃，然后静置5-15min分层，得到第二水相和第二二氯甲烷相。重复此步骤，以便将第一二氯甲烷相中的头孢唑林酸尽可能彻底的提取出来。
在本发明中，将第一水相、第二水相和可选的第三水相等(根据重复次数不同而不同)合并，统称为水相。
优选地，对所述水相进行脱色处理。
其中，所述脱色处理的方法可以是本领域常规的脱色方法，比如可以使用脱色液和/或脱色剂进行脱色。
在本发明的一种优选的实施方式中，分别使用活性炭和三氧化二铝进行第一脱色和第二脱色，得到脱色液。在三氧化二铝柱脱色前，优选将活性炭分离。其中，所述脱色液即为头孢唑林酸脱色液。
其中，TDA是7-氨基-3[2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑)_硫甲基]-3-头孢-4羟酸的简称。
在本发明中，水的种类可以不受特别的限制，优选为纯化水。
在本发明中，碱剂可以为本领域常规使用的碱，比如可以为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和氨水中的至少一种。
在本发明中，所述头孢唑林酸脱色液的加入方法可以不受特别的限制，优选为滴加。
在本发明中，步骤(2)中，头孢唑林酸脱色液的加料时间可以在较宽的范围内选择，优选地，所述头孢唑林酸脱色液的加料时间持续30-90min(比如可以为30、40、50、60、70、80、90min以及任意两个值之间组成的任意范围)，更优选50-70min。
在本发明中，步骤(3)中，所述结晶的温度可以为本领域常规的结晶温度，优选地，所述结晶的温度为0-45℃。
在本发明中，步骤(3)中，所述结晶的方式可以为本领域常规的结晶方式，优选地，所述结晶的方式包括：
(i)第一养晶：在搅拌的条件下对物料B进行第一养晶，得到物料C；
(ii)酸化：将物料C的pH调整为1.3-1.7(比如可以为1.3、1.4、1.5、1.6、1.7以及任意两个值之间组成的任意范围)；
(iii)第二养晶：在搅拌的条件下对酸化后的物料C进行第二养晶，得到头孢唑林酸。
在本发明中，所述第一养晶的条件可以是本领域常规的养晶条件，优选地，步骤(i)中，所述第一养晶的条件包括：养晶时间为60-90min(比如可以为60、65、70、75、80、85、90min以及任意两个值之间组成的任意范围)，养晶温度为25-45℃(比如可以为25、30、35、40、45℃以及任意两个值之间组成的任意范围)，pH为2.5-3.5(比如可以为2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5以及任意两个值之间组成的任意范围)。
所述第一养晶过程中，搅拌的条件可以根据具体操作需要和结晶容器体积的大小进行选择，比如在结晶容器体积为5-10L范围内时，所述搅拌转速优选为300-400rpm。
在本发明中，优选地，步骤(ii)中，所述酸化的方法进一步包括：使用酸性调节剂在60-100min(比如可以为60、65、70、75、80、85、90、100min以及任意两个值之间组成的任意范围)内将所述物料C的pH调整至1.3-1.7。其中，酸性调节剂的种类和浓度在上面已经进行了说明，在此不再赘述。应当理解的是，此处酸性调节剂的种类和浓度与步骤(2)中使用的酸性调节剂可以相同或不同。
在本发明中，所述酸性调节剂优选通过滴加的方式加入，本领域技术人员可以根据滴加时间对所述滴加的速率进行调整。
优选地，步骤(ii)中，所述酸化的时间为60-90min(比如可以为60、65、70、75、80、85、90min以及任意两个值之间组成的任意范围)。
所述酸化过程中，搅拌的条件可以根据具体操作需要和结晶容器体积的大小进行选择，比如在结晶容器体积为5-10L范围内时，所述搅拌转速优选为250-350rpm。
在本发明中，所述第二养晶的条件可以是本领域常规的养晶条件，优选地，所述第二养晶的条件包括：时间为90-150min(比如可以为90、95、100、105、110、115、120、130、140、150min以及任意两个值之间组成的任意范围)，温度为0-10℃(比如可以为0、2、4、6、8、10℃以及任意两个值之间组成的任意范围)，pH为1.3-1.7(比如可以为1.3、1.4、1.5、1.6、1.7以及任意两个值之间组成的任意范围)。
所述第二养晶过程中，搅拌的条件可以根据具体操作需要和结晶容器体积的大小进行选择，比如在结晶容器体积为5-10L范围内时，所述搅拌转速优选为100-200rpm。
在本发明中，所述第二养晶后还可以对物料进行离心、洗涤、干燥处理。具体的操作方法可以为本领域常规的方法，在此不再赘述。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
以下实施例中，晶体粒径通过马尔文2000激光粒度仪测得。
以下实施例中，使用的试剂均可商购获得。
以下实施例中，水为去离子水，结晶瓶的体积为5L。
制备例1
本制备例用于说明头孢唑林酸脱色液的制备方法
1、酸酐的制备
室温条件下向反应瓶内依次加入二氯甲烷800mL、四氮唑乙酸60g和二甲基乙酰胺65g，降温至-35℃，加入三乙胺47g，搅拌直至体系溶清。继续降温到-55℃，加入特戊酰氯56g，控制内温在-40℃温度以下反应80min，得到酸酐溶液。再次降温至-50℃备用。
2、头孢唑林酸的制备
向反应瓶内依次加入二氯甲烷1000mL和TDA 145g，降温到-30℃，控制内温在-15℃以内，加入四甲基胍60g，搅拌至TDA完全溶解，得到TDA溶解液。然后，将TDA溶解液与步骤1中制备得到的酸酐溶液混合，控制内温在-25℃以下，取样检测，当TDA残留≤0.50％时停止反应。
向反应体系加入水1200g，保持瓶内温度15±5℃。加入碳酸钠，调节pH到6.0，搅拌15分钟，静置15分钟分层。收集水相，转入脱色瓶。二氯甲烷相继续加入水800g，加入碳酸钠，调节pH到6.0，搅拌15分钟，静置15分钟分层。收集水相，合并转入脱色瓶。
向脱色瓶中加入活性碳12g，搅拌脱色20分钟后，过滤。得到的水相经过三氧化二铝柱脱色，收集脱色液，即为头孢唑林酸脱色液。所述头孢唑林酸脱色液中头孢唑林酸的含量为30mg/mL。
实施例1
本实施例用于说明头孢唑林酸的结晶方法。
在结晶瓶内加入乙酸异丙酯45g、异丙醇45g、水300g和头孢唑林酸晶种3g，350rpm搅拌均匀，然后升温至35±1℃。在搅拌速度为350rpm、温度为35±1℃的条件下，同时向结晶瓶内加入2000mL头孢唑林酸脱色液和3mol/L盐酸溶液，加料用时60min，盐酸的用量使得结晶瓶内pH在3±0.2范围内。加料完毕后，搅拌速度调整至150rpm，养晶80min。继续提升搅拌速度至300rpm，继续滴加3mol/L的盐酸溶液，控制滴加速度使得80min内将料液pH调整至1.5±0.2。滴加完毕，降低搅拌速度至150rpm，降温至5±2℃，养晶120min。养晶完毕，经离心、洗涤、干燥得头孢唑林酸成品。
观察得到的头孢唑林酸的外观图(见图1A)和400×显微镜图(见图1B)。从图1A和图1B可以看出，制备的头孢唑林酸物料疏松，无结块团聚现象。显微镜下可以观察到明显的柱状晶体，晶体尺度整体较大。
通过马尔文2000激光粒度仪进行干法粒度测定，可以顺利测得物料的粒度图谱，具体结果见表1。
实施例2
本实施例用于说明头孢唑林酸的结晶方法
在结晶瓶内加入乙酸异丙酯60g、异丙醇30g、水400g和头孢唑林酸晶种4g，搅拌均匀，然后升温至30±1℃。在搅拌速度为380rpm、温度为30±1℃的条件下，同时向结晶瓶内加入2000mL头孢唑林酸脱色液和4mol/L盐酸溶液，加料用时50min，盐酸的用量使得结晶瓶内pH在3.3±0.2范围内。加料完毕后，搅拌速度调整至120rpm，养晶60min。继续提升搅拌速度至350rpm，继续滴加4mol/L的盐酸溶液，控制滴加速度使得70min内将料液pH调整至1.5±0.2。滴加完毕，降低搅拌速度至120rpm，降温至7±2℃，养晶100min。养晶完毕，经离心、洗涤、干燥得头孢唑林酸成品。
对头孢唑林酸的粒径进行分析，粒径分布的结果见表1。
实施例3
本实施例用于说明头孢唑林酸的结晶方法
在结晶瓶内加入乙酸异丙酯30g、异丙醇60g、水200g和头孢唑林酸晶种2g，320rpm搅拌均匀，然后升温至40±1℃。在搅拌速度为380rpm、温度为40±1℃的条件下，同时向结晶瓶内加入2000mL头孢唑林酸脱色液和2mol/L盐酸溶液，加料用时70min，盐酸的用量使得结晶瓶内pH在2.8±0.2范围内。加料完毕后，搅拌速度调整至180rpm，养晶90min。继续提升搅拌速度至250rpm，继续滴加2mol/L的盐酸溶液，控制滴加速度使得90min内将料液pH调整至1.5±0.2。滴加完毕，降低搅拌速度至180rpm，降温至3±2℃，养晶140min。养晶完毕，经离心、洗涤、干燥得头孢唑林酸成品。
对头孢唑林酸的粒径进行分析，粒径分布的结果见表1。
实施例4
本实施例用于说明头孢唑林酸的结晶方法。
按照实施例1的方法进行操作，不同的是，乙酸异丙酯的用量为10g，异丙醇的用量为90g，水的用量为300g，头孢唑林酸晶种的用量为3g。
对头孢唑林酸的粒径进行分析，粒径分布的结果见表1。
实施例5
本实施例用于说明头孢唑林酸的结晶方法。
按照实施例1的方法进行操作，不同的是，乙酸异丙酯的用量为90g，异丙醇的用量为10g，水的用量为300g，头孢唑林酸晶种的用量为3g。
对头孢唑林酸的粒径进行分析，粒径分布的结果见表1。
实施例6
本实施例用于说明头孢唑林酸的结晶方法。
按照实施例1的方法进行操作，不同的是，不使用乙酸异丙酯和异丙醇，水的用量为600g。
对头孢唑林酸的粒径进行分析，粒径分布的结果见表1。
实施例7
本实施例用于说明头孢唑林酸的结晶方法
按照实施例1的方法进行操作，不同的是，将所述头孢唑林酸脱色液通过反渗透方法浓缩至其浓度为80mg/mL后添加，头孢唑林酸实际添加量不变。
对头孢唑林酸的粒径进行分析，粒径分布的结果见表1。
实施例8
本实施例用于说明头孢唑林酸的结晶方法
按照实施例1的方法进行操作，不同的是，使用等质量的乙醇替换异丙醇。
对头孢唑林酸的粒径进行分析，粒径分布的结果见表1。
实施例9
本实施例用于说明头孢唑林酸的结晶方法
按照实施例1的方法进行操作，不同的是，使用等质量的乙酸乙酯替换乙酸异丙酯。
对头孢唑林酸的粒径进行分析，粒径分布的结果见表1。
实施例10
本实施例用于说明头孢唑林酸的结晶方法
按照实施例1的方法进行操作，不同的是，结晶工艺不同，具体步骤为：加料完毕后，调整温度为20℃，调整搅拌速度至100rpm，养晶80min。继续提升搅拌速度至200rpm，继续滴加3mol/L的盐酸溶液，控制滴加速度使得80min内将料液pH调整至1.5±0.2。滴加完毕，降低搅拌速度至100rpm，降温至5±2℃，养晶120min。养晶完毕，经离心、洗涤、干燥得头孢唑林酸成品。
对头孢唑林酸的粒径进行分析，粒径分布的结果见表1。
对比例1
本对比例用于说明参比的头孢唑林酸的结晶方法
按照实施例1所述的方法进行操作，不同的是，加料过程中，盐酸的用量使得结晶瓶内pH保持在3.7±0.2范围内。加料完毕后，搅拌速度调整至150rpm，养晶80min。养晶完毕继续提升搅拌速度至350rpm，继续滴加3mol/L的盐酸溶液，控制滴加速度使得60min内将料液pH调整至1.5±0.2。滴加完毕，降低搅拌速度至150rpm，缓慢降温至5±2℃，养晶120min。养晶完毕，经离心、洗涤、干燥得头孢唑林酸成品。
观察得到的头孢唑林酸的外观图(见图2A)和400×显微镜图(见图2B)。从图2A-2B可以看出，通过本方法制备的头孢唑林酸物料结块严重。显微镜下可以观察到晶体尺度明显的偏小。通过马尔文2000激光粒度仪无法进行正常的干法粒度测定。图2C为研磨后进样结果图，物料结块无法完全粉碎，以团聚颗粒形式被检测出来。
对比例2
本对比例用于说明参比的头孢唑林酸的结晶方法
按照对比例1所述的方法进行操作，不同的是，加料过程中，盐酸的用量使得结晶瓶内pH保持在2.0±0.2范围内。
物料结块，无法通过马尔文2000激光粒度仪进行干法粒度测定。
对比例3
本对比例用于说明参比的头孢唑林酸的结晶方法
在结晶瓶内加入头孢唑林酸脱色液2000mL(浓度为30mg/mL)、异丙醇45g、乙酸异丙酯45g、水300g和头孢唑林酸晶种3g，搅拌均匀后升温至30±1℃，控制在搅拌速度为350rpm，用3mol/L盐酸溶液在60min内将料液pH调整至1.5±0.2。滴加完毕，降低搅拌速度至150rpm，缓慢降温至2±2℃，养晶120min。养晶完毕，经离心、洗涤、干燥得头孢唑林酸成品。
物料结块，无法通过马尔文2000激光粒度仪进行干法粒度测定。
对比例4
本对比例用于说明参比的头孢唑林酸的结晶方法
按照实施例1的方法进行结晶，不同的是，使用等质量的异丙醇替代乙酸异丙酯。
物料结块，无法通过马尔文2000激光粒度仪进行干法粒度测定。产品收率的结果见表1。
对比例5
本对比例用于说明参比的头孢唑林酸的结晶方法
按照实施例1的方法进行结晶，不同的是，使用等质量的乙酸异丙酯替代异丙醇。
物料结块，无法通过马尔文2000激光粒度仪进行干法粒度测定。产品收率的结果见表1。
对比例6
本对比例用于说明参比的头孢唑林酸的结晶方法
按照实施例1的方法进行结晶，不同的是，使用等质量的丙酮替代异丙醇和乙酸异丙酯。
物料结块，无法通过马尔文2000激光粒度仪进行干法粒度测定。产品收率的结果见表1。
表1
通过表1的结果可以看出，采用本发明的头孢唑林酸的结晶方式的实施例1得到的头孢唑林酸具有物料松散，晶型明显，粒度检测顺利，且D10达到了5微米以上，基本呈正态分布，较目前市售产品有明显更好的效果。对实施例2～10进行相同的分析虽然D10有所降低，但均可达到物料松散，晶型明显，粒度检测顺利的效果。
对对比例1-6的粒度进行检测，不属于本发明范围内的溶剂和加料条件会使得产品出现物料结块，粒度无法检测的情况。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种头孢唑林酸的结晶方法，其特征在于，该方法包括：
(1)将水、头孢唑林酸晶种、任选的酯类溶剂和任选的醇类溶剂混合，得到物料A；
(2)在25-45℃条件下，向物料A中添加含有头孢唑林酸的物料和酸性调节剂并控制加料过程中的pH为2.5-3.5，得到物料B；
(3)对物料B并进行结晶，得到头孢唑林酸晶体；
其中，酯类溶剂和醇类溶剂同时存在或同时不存在。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，以头孢唑林酸的理论产量计，头孢唑林酸、所述酯类溶剂、所述醇类溶剂和所述水的重量比为1：(0-1.5)：(0-1.5)：(1-10)；优选为1：(0.5-1)：(0.5-1)：(3-7)。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，以头孢唑林酸的理论产量计，所述晶种的用量为头孢唑林酸的0.1-10重量％。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，所述酯类溶剂为甲酸和/或乙酸的C1-C4烷基羧酸酯类；
优选地，所述酯类溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯和甲酸异丙酯中的至少一种，更优选为乙酸异丙酯；和/或
所述醇类溶剂选自C1-C5的醇；
优选地，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和正丁醇中的至少一种，更优选为异丙醇。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中，所述酸性调节剂选自盐酸、硫酸和硝酸中的一种；
优选地，所述酸性调节剂的浓度为1-5mol/L。
6.根据权利要求1-5中任意一项所述的方法，其中，所述含有头孢唑林酸的物料中头孢唑林酸的含量为20-200mg/mL。
7.根据权利要求1-6中任意一项所述的方法，其中，步骤(2)中，所述含有头孢唑林酸的物料的加料时间持续30-90min，优选为50-70min。
8.根据权利要求1-7中任意一项所述的方法，其中，步骤(3)中，所述结晶的温度为0-45℃。
9.根据权利要求1-8中任意一项所述的方法，其中，步骤(3)中，所述结晶的方式包括：
(i)第一养晶：在搅拌的条件下对物料B进行第一养晶，得到物料C；
(ii)酸化：将物料C的pH调整为1.3-1.7；
(iii)第二养晶：在搅拌的条件下对酸化后的物料C进行第二养晶，得到头孢唑林酸；
优选地，步骤(i)中，所述第一养晶的条件包括：时间为60-90min，温度为25-45℃，pH为2.5-3.5；
优选地，步骤(ii)中，所述酸化的方法进一步包括：使用酸性调节剂在60-100min内将所述物料C的pH调整至1.3-1.7；
优选地，步骤(iii)中，所述第二养晶的条件包括：时间为90-150min，温度为0-10℃，pH为1.3-1.7。
10.根据权利要求1-9中任意一项所述的方法，其中，所述含有头孢唑林酸的物料为头孢唑林酸脱色液；
优选地，所述头孢唑林酸脱色液的制备方法包括：将四氮唑乙酸和特戊酰氯进行接触反应生成酸酐；然后将酸酐和TDA溶液进行反应，反应溶液经过脱色得到所述头孢唑林酸脱色液。
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