CN117185963A - 一种高纯度的甲磺酸萘莫司他的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种甲磺酸萘莫司他的制备方法，具体涉及甲磺酸萘莫司他的工艺制备与析晶工艺，通过控制甲醇乙酸乙酯混合溶剂比例提高萘莫司他游离态纯度，再通过甲醇水比例来成盐和析晶，从而有效脱色，稳定除杂，提高纯度，原料简单，工艺便捷，成本低廉，适合工业化生产甲磺酸萘莫司他。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的甲磺酸萘莫司他工艺方法，特别是涉及甲磺酸萘莫司他的纯化及结晶方法和用途。
背景技术
甲磺酸萘莫司他是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，可强烈抑制膜蛋白酶、激肤释放酶，血纤维蛋白溶酶、纤维蛋白酶和补体系统经典途径Clr-，Cls-等胰蛋白酶样丝氨酶蛋白酶，对磷脂酶A2，体外与α-巨球蛋白结合的胰蛋白酶，如同对游离型胰蛋白酶一样均有抑制作用。用于改善急性胰腺炎、慢性胰腺炎的急性恶化、于术后急性胰腺炎、胰管造影后的急性胰腺炎与外伤性胰腺炎等急性病症。1986年由日本岛居(朝日啤酒)公司首次上市，本品已在多国申请专利，如US4454338,JP57/179146,EP:App148433等。
本专利通过对萘莫司他甲磺酸盐合成研究发现了可以显著提高成品收率和纯度的工艺方法。该制备方法操作简单，在工业生产中条件容易控制和满足。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高纯度、高收率的萘莫司他甲磺酸盐及其制备方法。
为实现上述目的，本发明提供了：
(1)取1.0当量的6-氰基-2-萘酚于反应容器中，加入6倍体积的30％的盐酸乙醇溶液，室温搅拌12h，反应完毕后，真空浓缩，向得到的黄色固体中加入10倍体积的甲醇中，通氨气至黄色完全褪去，浓缩，得到6-脒基-2-萘酚粗品。
(2)向上述步骤(1)的粗品加入5倍体积的甲醇中，于0℃下滴加0.5倍质量的甲磺酸，搅拌1h，溶液由浑浊变为澄清，加入5倍体积的异丙醚，搅拌0.5h，过滤，得到淡黄色的6-脒基-2-萘酚甲磺酸盐。
(3)取1.0当量的对胍基苯甲酸盐酸盐，向其中加入10倍体积的吡啶，搅拌至溶解，再向溶液内加入1.0当量的DIC，搅拌1h，最后加入DMAP 0.01当量上述步骤所得到的6-脒基-2-萘酚甲磺酸盐1.0当量，室温搅拌12h。
(4)反应完毕，过滤，向得到的白色固体中加入5倍体积的甲醇和1倍体积的乙酸乙酯的混合溶液，开始搅拌，打浆1.0h，过滤，得到萘莫司他粗品。
(5)将上述步骤的得到的萘莫司他粗品溶解于已经预热好的50℃的4体积的甲醇和1体积的水的混合溶剂中，搅拌，滴入0.7倍质量的甲磺酸，滴毕，加入0.05质量的活性炭脱色20min，快速过滤，将滤液置于0℃下析晶6h，过滤，得到甲磺酸萘莫司他精制品。
附图说明
图1为本发明方法制备所得的一批萘莫司他甲磺酸盐的高效液相色谱图；
图2为本发明方法制备所得的一批萘莫司他甲磺酸盐的核磁图谱。
具体实施方案
下面结合具体实施案例来对本发明进一步说明：
实施案例1：
1.取25g 6-氰基-2-萘酚于反应容器中，加入150ml的30％的盐酸乙醇溶液，室温搅拌12h，反应完毕后，真空浓缩，向得到的黄色固体中加入250ml甲醇中，通氨气至黄色完全褪去，浓缩，得到6-脒基-2-萘酚粗品。
2.将上述步骤1的粗品加入到125ml甲醇中，于0℃下滴加12.5g甲磺酸，搅拌1h，溶液由浑浊变为澄清，加入125ml异丙醚，搅拌0.5h，过滤，得到淡黄色的6-脒基-2-萘酚甲磺酸盐30.5g。
3.取15.5g对胍基苯甲酸盐酸盐，向其中加入250ml吡啶，搅拌至溶解，再向溶液内加入9.1g DIC，搅拌1h，最后加入DMAP 0.25g和上述步骤所得到的6-脒基-2-萘酚甲磺酸盐25g，室温搅拌12h。
4.反应完毕，过滤，向得到的白色固体中加入125ml甲醇和25ml乙酸乙酯的混合溶液，开始搅拌，打浆1.0h，过滤，得到萘莫司他粗品32.1g。
5.将上述步骤的得到的萘莫司他粗品取10g，溶解于已经预热好的40ml甲醇和10ml水中，搅拌至溶解，滴入7g甲磺酸，滴毕，加入0.5g的活性炭脱色20min，快速过滤，将滤液置于0℃下析晶6h，过滤，得到甲磺酸萘莫司他精制品。
实施案例2：
1.取25g 6-氰基-2-萘酚于反应容器中，加入150ml的30％的盐酸乙醇溶液，室温搅拌12h，反应完毕后，真空浓缩，向得到的黄色固体中加入250ml甲醇中，通氨气至黄色完全褪去，浓缩，得到6-脒基-2-萘酚粗品。
2.将上述步骤1的粗品加入到125ml甲醇中，于0℃下滴加12.5g甲磺酸，搅拌1h，溶液由浑浊变为澄清，加入125ml异丙醚，搅拌0.5h，过滤，得到淡黄色的6-脒基-2-萘酚甲磺酸盐30.8g。
3.取15.5g对胍基苯甲酸盐酸盐，向其中加入250ml吡啶，搅拌至溶解，再向溶液内加入9.1g DIC，搅拌1h，最后加入DMAP 0.25g和上述步骤所得到的6-脒基-2-萘酚甲磺酸盐25g，室温搅拌12h。
4.反应完毕，过滤，向得到的白色固体中加入125ml甲醇，开始搅拌，打浆1.0h，过滤，得到萘莫司他粗品27g。
5.将上述步骤的得到的萘莫司他粗品取10g，溶解于已经预热好的40ml甲醇和10ml水中，搅拌至溶解，滴入7g甲磺酸，滴毕，加入0.5g的活性炭脱色20min，快速过滤，将滤液置于0℃下析晶6h，过滤，得到甲磺酸萘莫司他精制品。
实施案例3：
1.取25g 6-氰基-2-萘酚于反应容器中，加入150ml的30％的盐酸乙醇溶液，室温搅拌12h，反应完毕后，真空浓缩，向得到的黄色固体中加入250ml甲醇中，通氨气至黄色完全褪去，浓缩，得到6-脒基-2-萘酚粗品。
2.将上述步骤1的粗品加入到125ml甲醇中，于0℃下滴加12.5g甲磺酸，搅拌1h，溶液由浑浊变为澄清，加入125ml异丙醚，搅拌0.5h，过滤，得到淡黄色的6-脒基-2-萘酚甲磺酸盐30.2g。
3.取15.5g对胍基苯甲酸盐酸盐，向其中加入250ml吡啶，搅拌至溶解，再向溶液内加入9.1g DIC，搅拌1h，最后加入DMAP 0.25g和上述步骤所得到的6-脒基-2-萘酚甲磺酸盐25g，室温搅拌12h。
4.反应完毕，过滤，向得到的白色固体中加入125ml甲醇和25ml水的混合溶液，开始搅拌，打浆1.0h，过滤，得到萘莫司他粗品33.4g。
5.将上述步骤的得到的萘莫司他粗品取10g，溶解于已经预热好的40ml甲醇和10ml水中，搅拌至溶解，滴入7g甲磺酸，滴毕，加入0.5g的活性炭脱色20min，快速过滤，将滤液置于0℃下析晶6h，过滤，得到甲磺酸萘莫司他精制品。
实施案例4：
1.取25g 6-氰基-2-萘酚于反应容器中，加入150ml的30％的盐酸乙醇溶液，室温搅拌12h，反应完毕后，真空浓缩，向得到的黄色固体中加入250ml甲醇中，通氨气至黄色完全褪去，浓缩，得到6-脒基-2-萘酚粗品。
2.将上述步骤1的粗品加入到125ml甲醇中，于0℃下滴加12.5g甲磺酸，搅拌1h，溶液由浑浊变为澄清，加入125ml异丙醚，搅拌0.5h，过滤，得到淡黄色的6-脒基-2-萘酚甲磺酸盐30.9g。
3.取15.5g对胍基苯甲酸盐酸盐，向其中加入250ml吡啶，搅拌至溶解，再向溶液内加入9.1g DIC，搅拌1h，最后加入DMAP 0.25g和上述步骤所得到的6-脒基-2-萘酚甲磺酸盐25g，室温搅拌12h。
4.反应完毕，过滤，向得到的白色固体中加入125ml甲醇和25ml乙酸乙酯的混合溶液，开始搅拌，打浆1.0h，过滤，得到萘莫司他粗品32.5g。
5.将上述步骤的得到的萘莫司他粗品取10g，溶解于已经预热好的30ml甲醇和20ml水中，搅拌至溶解，滴入7g甲磺酸，滴毕，加入0.5g的活性炭脱色20min，快速过滤，将滤液置于0℃下析晶6h，过滤，得到甲磺酸萘莫司他精制品。
实施案例5：
1.取25g 6-氰基-2-萘酚于反应容器中，加入150ml的30％的盐酸乙醇溶液，室温搅拌12h，反应完毕后，真空浓缩，向得到的黄色固体中加入250ml甲醇中，通氨气至黄色完全褪去，浓缩，得到6-脒基-2-萘酚粗品。
2.将上述步骤1的粗品加入到125ml甲醇中，于0℃下滴加12.5g甲磺酸，搅拌1h，溶液由浑浊变为澄清，加入125ml异丙醚，搅拌0.5h，过滤，得到淡黄色的6-脒基-2-萘酚甲磺酸盐30.3g。
3.取15.5g对胍基苯甲酸盐酸盐，向其中加入250ml吡啶，搅拌至溶解，再向溶液内加入9.1g DIC，搅拌1h，最后加入DMAP 0.25g和上述步骤所得到的6-脒基-2-萘酚甲磺酸盐25g，室温搅拌12h。
4.反应完毕，过滤，向得到的白色固体中加入125ml甲醇和25ml乙酸乙酯的混合溶液，开始搅拌，打浆1.0h，过滤，得到萘莫司他粗品31.8g。
5.将上述步骤的得到的萘莫司他粗品取10g，溶解于已经预热好的45ml甲醇和5ml水中，搅拌至溶解，滴入7g甲磺酸，滴毕，加入0.5g的活性炭脱色20min，快速过滤，将滤液置于0℃下析晶6h，过滤，得到甲磺酸萘莫司他精制品。
实验效果
上述5种不同案例操作得到的成品效果如下：
表1。
在萘莫司他为游离态时，仅使用甲醇打浆会导致游离态的萘莫司他损失较大，且除杂效果不能达到预期；使用甲醇和水也会导致打浆收率降低，杂质限度下降不理想；而在甲磺酸萘莫司他重结晶时，甲醇水的适当比例才能达到案例1的效果，水的占比增加，成品收率低；水的占比减少，杂质限度高。
选择实施案例1中的制备方法制得5批甲磺酸萘莫司他，数据如表2:
表2。
选取批次3的甲磺酸萘莫司他按药典方法40℃、RH75％的条件下进行加速试验测试稳定性和保质期，实验效果如表3所示：
表3。
按照实施案例1制得的成品质量最佳。
平行实验5批，外观均为白色粉末，熔点分别为246℃，纯度99.88％；熔点246.1℃，纯度99.87％；熔点246℃，纯度99.86％；熔点246℃，纯度99.86％；熔点246.1℃，纯度99.87％；(纯度鉴定均为HPLC面积归一化法)，重结晶收率60％-70％，总收率30％-40％。
选取批次3的甲磺酸萘莫司他在低温避光状态下保存的样品进行长期留样，实验效果如下：
表4。
经过加速实验和稳定性研究，在为期两年的保质期内，样品性质稳定，两年保质期时间较长且具备良好的稳定性。
本发明采用甲醇:乙酸乙酯＝4:1的混合溶剂对萘莫司他游离态打浆，使用甲醇：水＝4:1的混合溶剂对甲磺酸萘莫司他重结晶，成功制备出了纯白色的结晶粉末，熔点246℃，纯度高达99.87％，符合产品质量要求，本方法可有效脱色、去除杂质、提高纯度，且操作简单，适合工业化生产。
Claims (6)
1.一种制备高纯度甲磺酸萘莫司他的方法，其特征在于，按摩尔当量计，对胍基苯甲酸盐酸盐1.0当量，6-脒基-2-萘酚甲磺酸盐1.0当量，在10倍体积于6-脒基-2-萘酚质量的吡啶中混合搅拌，以1.0当量的DIC为缩合剂，0.01当量的DMAP为催化剂，室温反应12h，过滤，滤饼用少量吡啶洗涤两次，得到白色游离态的萘莫司他。
2.根据权利要求(1)所述的6-脒基-2-萘酚甲磺酸盐，其特征在于，按摩尔当量计，取1.0当量的6-氰基-2-萘酚，以6倍体积的30％的盐酸乙醇为溶剂，在室温条件下搅拌过夜，反应完全后，浓缩得到黄色固体，将该黄色固体混合在10倍体积的甲醇中，通氨气至黄色完全褪去，浓缩，得到6-脒基-2-萘酚粗品。
3.作为进一步的方案，步骤(2)所述的6-脒基-2-萘酚粗品，其特征在于，将1质量的该粗品置于5倍体积的无水甲醇中，滴加0.5质量的甲磺酸，然后搅拌1h，加入5倍体积的异丙醚析晶，得到6-脒基-2-萘酚甲磺酸盐。
4.根据权利要求(1)所述的萘莫司他，其特征在于，取1质量单位的萘莫司他，投入到5体积的甲醇和1体积和的乙酸乙酯混合溶剂中，打浆，然后过滤，得到白色的萘莫司他粗品。
5.作为进一步的方案，所述步骤(4)的萘莫司他粗品，其特征在于，取1质量单位的萘莫司他粗品，投入到50℃的4体积的甲醇和1体积的水的混合溶剂中，搅拌，然后滴入0.7质量的甲磺酸，在0℃下析晶6h，得到白色的甲磺酸萘莫司他精制品。
6.根据权利要求，步骤(5)所得到的萘莫司他甲磺酸盐，其含量大于99.5％，熔点246℃。
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