CN117069613A - 一种文拉法辛中间体高纯度合成工艺 - Google Patents
一种文拉法辛中间体高纯度合成工艺 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117069613A CN117069613A CN202310972623.4A CN202310972623A CN117069613A CN 117069613 A CN117069613 A CN 117069613A CN 202310972623 A CN202310972623 A CN 202310972623A CN 117069613 A CN117069613 A CN 117069613A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- venlafaxine
- stirring
- purity
- compound catalyst
- venlafaxine intermediate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 28
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 title claims abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 19
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 45
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 36
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 27
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- PACGLQCRGWFBJH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=C(CC#N)C=C1 PACGLQCRGWFBJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims abstract description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000010025 steaming Methods 0.000 claims abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 13
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 12
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 6
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 3
- LRWZZZWJMFNZIK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-methyloxirane Chemical compound CC1OC1Cl LRWZZZWJMFNZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- ASYJSBPNAIDUHX-UHFFFAOYSA-N 2-(1-hydroxycyclohexyl)-2-(4-methoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C#N)C1(O)CCCCC1 ASYJSBPNAIDUHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 3
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical group [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 3
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- DOCCDOCIYYDLGJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-methoxyphenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=C(OC)C=C1 DOCCDOCIYYDLGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
- B01J31/0234—Nitrogen-, phosphorus-, arsenic- or antimony-containing compounds
- B01J31/0235—Nitrogen containing compounds
- B01J31/0239—Quaternary ammonium compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/584—Recycling of catalysts
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种文拉法辛中间体高纯度合成工艺，属于文拉法辛合成技术领域，合成工艺包括以下步骤：向对甲氧基苯乙腈中加入环己酮和复配催化剂，室温条件下搅拌10min，然后向中加入5％NaOH的甲醇水溶液，在室温下反应至TLC点板检测无原料斑点，停止反应，静置30min后分出有机相，向水相中加入100mL乙酸乙酯进行萃取，连续萃取三次，静置后将有机相合并，得到粗品，粗品经洗涤、干燥、抽滤和旋蒸后，得到文拉法辛中间体。本发明提供了一种文拉法辛中间体高纯度合成工艺，通过改进工艺过程和催化剂的种类，最终实现文拉法辛中间体高纯度(≥99％)的合成。
Description
技术领域
本发明属于文拉法辛合成技术领域，具体涉及一种文拉法辛中间体高纯度合成工艺。
背景技术
文拉法辛(Venlafaxine)，化学名：l-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇，文拉法辛最早是由美国惠氏公司1993年研发，用于治疗各种抑郁症，作用于中枢神经系统，有抗抑郁作用。
文拉法辛的合成工艺包括：(1)以苯甲醚为原料，经傅-克酰基化酰化、甲基化、还原、溴代和格氏反应路线合成；(3)以对甲氧基苯甲醛为原料，经氧化、甲基化、溴代反应和格氏反应合成；(5)以对甲氧基苯乙酸乙酯为原料，经中和、甲基化和格氏反应合成；(6)以对甲氧基苯乙腈和环己酮为原料，经缩合、加氢还原和N-甲基化反应合成。其中，以对甲氧基苯乙腈和环己酮为原料的合成路线为主流工艺，其合成路线：
上述合成路线一般是先合成中间体一(1-[氰基(对甲氧基苯基)甲基]环己醇)，再经还原反应、甲基化反应得到目标产物文拉法辛。其中，对甲氧基苯乙腈和环己酮的反应是羰基与碳原子上的活泼氢加成缩合反应，反应原理要求反应必须在强碱溶剂中反应，常有的强碱有正丁基锂、甲醇钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾等，其中，正丁基锂的成本高，不利实现工业化；强碱氢化钾、氰化钠、甲醇钠反应时要求反应体系无水，步骤繁琐；利用氢氧化钠作为强碱溶剂时，需要加入相转移催化剂辅助提升反应效率，常见的相转移催化剂有四丁基溴化铵或者四丁基硫酸氢铵，有助于提高反应速率和收率。
发明内容
本发明的目的在于改进文拉法辛中间体((1-[氰基(对甲氧基苯基)甲基]环己醇))的合成工艺，提高纯度和收率。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种文拉法辛中间体高纯度合成工艺，包括以下步骤：
向对甲氧基苯乙腈中加入环己酮和复配催化剂，室温条件下搅拌10min，然后向中加入5％NaOH的甲醇水溶液，在室温下反应至TLC点板检测无原料斑点，停止反应，静置30min后分出有机相，向水相中加入100mL乙酸乙酯进行萃取，连续萃取三次，静置后将有机相合并，得到粗品，粗品经洗涤、干燥、抽滤和旋蒸后，得到文拉法辛中间体。
上述反应过程：
进一步地，所述对甲氧基苯乙腈、环己酮、复配催化剂、5％NaOH的甲醇水溶液、乙酸乙酯的用量比为10g：18g：0.1-0.12g：120L：100mL。
进一步地，所述复配催化剂由以下步骤制备：
A1、向吡啶中搅拌加入甲乙胺和6,6,6-三氟-1-碘代己烷，升温至80℃，搅拌反应4h，得到混合液，混合液用10wt％的氢氧化钠水溶液洗涤，减压浓缩后用硫酸镁干燥后，得到叔胺单体；
A2、充入氮气保护下，向无水甲醇中搅拌加入叔胺单体，升温至55℃，向中加入100mL的环氧氯丙烷，升温至65℃，恒温搅拌反应6h，用无水乙醚洗脱，真空干燥5h，得到季铵盐催化剂，将季铵盐催化剂和N-羟基琥珀酰亚胺按照质量比1：1混合，得到复配催化剂。
进一步地，所述吡啶、甲乙胺、6,6,6-三氟-1-碘代己烷的用量比为20mL：80mL：60-65mL。
进一步地，所述无水甲醇、叔胺单体、环氧氯丙烷的用量比为100mL：27-30mL：100mL。
本发明的有益效果：
本发明提供了一种文拉法辛中间体高纯度合成工艺，通过改进工艺过程和催化剂的种类，最终实现文拉法辛中间体高纯度(≥99％)的合成，本发明制备的复配催化剂的作用机理如下：首先，季铵盐催化剂分子中带有正电荷的氮原子可以与对甲氧基苯乙腈分子中的负电荷部分形成氢键，从而使对甲氧基苯乙腈中的亲核性基团(碳负离子)更容易攻击环己酮中的电子云；同时，季铵盐催化剂分子通过促使亲核试剂中的负离子离解，从而提高其反应活性，最终实现促进反应的作用。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
制备复配催化剂：
A1、向反应器A中搅拌加入20mL的吡啶，然后向中搅拌加入80mL甲乙胺和60mL的6,6,6-三氟-1-碘代己烷，反应器A升温至80℃，搅拌反应4h，得到混合液，混合液用10wt％的氢氧化钠水溶液洗涤，减压浓缩后用硫酸镁干燥后，得到叔胺单体；
A2、向反应器B中加入100mL无水甲醇，充入氮气进行保护，向中搅拌加入27mL的叔胺单体，反应器B升温至55℃，向中加入100mL的环氧氯丙烷，反应器B升温至65℃，恒温搅拌反应6h，用无水乙醚洗脱，真空干燥5h，得到季铵盐催化剂，将季铵盐催化剂和N-羟基琥珀酰亚胺按照质量比1：1混合，得到复配催化剂。
实施例2
制备复配催化剂：
A1、向反应器A中搅拌加入20mL的吡啶，然后向中搅拌加入80mL甲乙胺和62mL的6,6,6-三氟-1-碘代己烷，反应器A升温至80℃，搅拌反应4h，得到混合液，混合液用10wt％的氢氧化钠水溶液洗涤，减压浓缩后用硫酸镁干燥后，得到叔胺单体；
A2、向反应器B中加入100mL无水甲醇，充入氮气进行保护，向中搅拌加入28mL的叔胺单体，反应器B升温至55℃，向中加入100mL的环氧氯丙烷，反应器B升温至65℃，恒温搅拌反应6h，用无水乙醚洗脱，真空干燥5h，得到季铵盐催化剂，将季铵盐催化剂和N-羟基琥珀酰亚胺按照质量比1：1混合，得到复配催化剂。
实施例3
制备复配催化剂：
A1、向反应器A中搅拌加入20mL的吡啶，然后向中搅拌加入80mL甲乙胺和65mL的6,6,6-三氟-1-碘代己烷，反应器A升温至80℃，搅拌反应4h，得到混合液，混合液用10wt％的氢氧化钠水溶液洗涤，减压浓缩后用硫酸镁干燥后，得到叔胺单体；
A2、向反应器B中加入100mL无水甲醇，充入氮气进行保护，向中搅拌加入30mL的叔胺单体，反应器B升温至55℃，向中加入100mL的环氧氯丙烷，反应器B升温至65℃，恒温搅拌反应6h，用无水乙醚洗脱，真空干燥5h，得到季铵盐催化剂，将季铵盐催化剂和N-羟基琥珀酰亚胺按照质量比1：1混合，得到复配催化剂。
实施例4
一种文拉法辛中间体高纯度合成工艺，包括以下步骤：
向反应器中加入10g的对甲氧基苯乙腈、18g的环己酮和0.1g的实施例1制备的复配催化剂，室温条件下搅拌10min，然后向中加入5％NaOH的甲醇水溶液120L，在室温下反应至TLC点板检测无原料斑点，停止反应，静置30min后分出有机相，向水相中加入100mL乙酸乙酯进行萃取，连续萃取三次，静置后将有机相合并，得到粗品，粗品用蒸馏水洗涤至中性，利用无水硫酸镁对粗品进行干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，得到微黄色固体，经过检测，微黄色固体中的1-[氰基(对甲氧基苯基)甲基]环己醇纯度为99.3％。
实施例5
一种文拉法辛中间体高纯度合成工艺，包括以下步骤：
向反应器中加入10g的对甲氧基苯乙腈、18g的环己酮和0.11g的实施例2制备的复配催化剂，室温条件下搅拌10min，然后向中加入5％NaOH的甲醇水溶液120L，在室温下反应至TLC点板检测无原料斑点，停止反应，静置30min后分出有机相，向水相中加入100mL乙酸乙酯进行萃取，连续萃取三次，静置后将有机相合并，得到粗品，粗品用蒸馏水洗涤至中性，利用无水硫酸镁对粗品进行干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，得到微黄色固体，经过检测，微黄色固体中的1-[氰基(对甲氧基苯基)甲基]环己醇纯度为99.4％。
实施例6
一种文拉法辛中间体高纯度合成工艺，包括以下步骤：
向反应器中加入10g的对甲氧基苯乙腈、18g的环己酮和0.12g的实施例3制备的复配催化剂，室温条件下搅拌10min，然后向中加入5％NaOH的甲醇水溶液120L，在室温下反应至TLC点板检测无原料斑点，停止反应，静置30min后分出有机相，向水相中加入100mL乙酸乙酯进行萃取，连续萃取三次，静置后将有机相合并，得到粗品，粗品用蒸馏水洗涤至中性，利用无水硫酸镁对粗品进行干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，得到微黄色固体，经过检测，微黄色固体中的1-[氰基(对甲氧基苯基)甲基]环己醇纯度为99.6％。
对比例1
将实施例4中的实施例1制备的复配催化剂替换为溴代四丁铵，其余原料及用量保持不变，最终得到微黄色固体，经过检测，微黄色固体中的1-[氰基(对甲氧基苯基)甲基]环己醇纯度为86.4％。
对比例2
将实施例5中的实施例2制备的复配催化剂替换为四丁基硫酸氢铵，其余原料及用量保持不变，最终得到微黄色固体，经过检测，微黄色固体中的1-[氰基(对甲氧基苯基)甲基]环己醇纯度为89.8％。
对比例3
将实施例6中的实施例3制备的复配催化剂替换为四丁基溴化铵，其余原料及用量保持不变，最终得到微黄色固体，经过检测，微黄色固体中的1-[氰基(对甲氧基苯基)甲基]环己醇纯度为93.1％。
需要说明的是，在本文中，诸如术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (5)
1.一种文拉法辛中间体高纯度合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：
向对甲氧基苯乙腈中加入环己酮和复配催化剂，室温条件下搅拌10min，然后向中加入5％NaOH的甲醇水溶液，在室温下反应至TLC点板检测无原料斑点，停止反应，静置30min后分出有机相，向水相中加入100mL乙酸乙酯进行萃取，连续萃取三次，静置后将有机相合并，得到粗品，粗品经洗涤、干燥、抽滤和旋蒸后，得到文拉法辛中间体。
2.根据权利要求1所述的一种文拉法辛中间体高纯度合成工艺，其特征在于，所述对甲氧基苯乙腈、环己酮、复配催化剂、5％NaOH的甲醇水溶液、乙酸乙酯的用量比为10g：18g：0.1-0.12g：120L：100mL。
3.根据权利要求1所述的一种文拉法辛中间体高纯度合成工艺，其特征在于，所述复配催化剂由以下步骤制备：
A1、向吡啶中搅拌加入甲乙胺和6,6,6-三氟-1-碘代己烷，升温至80℃，搅拌反应4h，得到混合液，混合液用10wt％的氢氧化钠水溶液洗涤，减压浓缩后用硫酸镁干燥后，得到叔胺单体；
A2、充入氮气保护下，向无水甲醇中搅拌加入叔胺单体，升温至55℃，向中加入100mL的环氧氯丙烷，升温至65℃，恒温搅拌反应6h，用无水乙醚洗脱，真空干燥5h，得到季铵盐催化剂，将季铵盐催化剂和N-羟基琥珀酰亚胺按照质量比1：1混合，得到复配催化剂。
4.根据权利要求3所述的一种文拉法辛中间体高纯度合成工艺，其特征在于，所述吡啶、甲乙胺、6,6,6-三氟-1-碘代己烷的用量比为20mL：80mL：60-65mL。
5.根据权利要求3所述的一种文拉法辛中间体高纯度合成工艺，其特征在于，所述无水甲醇、叔胺单体、环氧氯丙烷的用量比为100mL：27-30mL：100mL。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310972623.4A CN117069613A (zh) | 2023-08-03 | 2023-08-03 | 一种文拉法辛中间体高纯度合成工艺 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310972623.4A CN117069613A (zh) | 2023-08-03 | 2023-08-03 | 一种文拉法辛中间体高纯度合成工艺 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117069613A true CN117069613A (zh) | 2023-11-17 |
Family
ID=88710629
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310972623.4A Pending CN117069613A (zh) | 2023-08-03 | 2023-08-03 | 一种文拉法辛中间体高纯度合成工艺 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117069613A (zh) |
-
2023
- 2023-08-03 CN CN202310972623.4A patent/CN117069613A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101306383B (zh) | 杂多酸负载的手性有机小分子催化剂及其制备方法与应用 | |
| CN112142574B (zh) | 一种9,9-二[4-(2-羟基乙氧基)苯基]芴的合成方法 | |
| EP1770084A1 (en) | Method for producing (z)-1-phenyl-1-diethylaminocarbonyl-2-aminomethyl cyclopropane hydrochloride | |
| Botta et al. | Researches on antiviral agents. 3. synthesis and transformations of racemic and chiral 6-oxiranyl pyrimidinones. | |
| CN112047883A (zh) | 顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法 | |
| CN117069613A (zh) | 一种文拉法辛中间体高纯度合成工艺 | |
| CN113045389B (zh) | 一种9,9-双(甲氧基甲基)芴的合成方法 | |
| CN109956884B (zh) | 一种苄氧胺盐酸盐的制备方法 | |
| CN112250597A (zh) | 一种2-羟基-5-壬基苯乙酮肟的绿色合成方法 | |
| CN106631991B (zh) | 一种n-丁基-2,2,6,6-四甲基-4-哌啶胺的简便合成方法 | |
| CN1166608C (zh) | 三相相转移催化合成9,9-二(甲氧甲基)芴工艺 | |
| CN113087625B (zh) | 利用组合催化体系合成乙酸苄酯的方法 | |
| CN106588597A (zh) | 提纯聚甲醛二甲基醚的方法 | |
| CN105037114B (zh) | 一种2‑(2‑甲氧基乙氧基)乙醛缩二醇的制备方法 | |
| CN107382883A (zh) | 利用2‑卤代乙胺化合物制备n‑甲基高哌嗪的工艺方法 | |
| CN110437076B (zh) | 一种高纯度盐酸西那卡塞的合成方法 | |
| CN115057754A (zh) | 一种制备五甲基茚满的方法 | |
| CN109438158B (zh) | 一种合成1,1,3,4,4,6-六甲基四氢化萘的方法 | |
| CN109776281B (zh) | 一种乙基异丁香酚的合成方法 | |
| CN1241888C (zh) | 丙二醇二甲醚的合成方法 | |
| IES20090900A2 (en) | Manufacture of beta blockers | |
| CN113801027A (zh) | 一种盐酸达泊西汀的合成工艺 | |
| CN109761827A (zh) | 一种n-苄基乙醇胺的制备方法 | |
| JP3795970B2 (ja) | α，β−不飽和アルデヒドの製造方法 | |
| CN110862332B (zh) | 以离子液体为溶剂合成o-(3-氯-2-丙烯基)羟胺的工艺 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |