CN117062796A - 利用乙醇和乙酸乙酯的4-羟基苯乙酮的结晶 - Google Patents
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Abstract
本发明主要涉及一种用本文所述的乙醇和乙酸乙酯的组合来纯化粗4‑羟基苯乙酮的方法。本发明还涉及一种包括结晶的4‑羟基苯乙酮、乙醇和乙酸乙酯或由结晶的4‑羟基苯乙酮、乙醇和乙酸乙酯组成的产物，该产物通过本文所定义的方法获得或可获得。最后，本发明涉及一种用乙醇和乙酸乙酯的组合来使4‑羟基苯乙酮(再)结晶的用途。
Description
技术领域
本发明主要涉及一种用本文所述的乙醇和乙酸乙酯的组合来纯化粗4-羟基苯乙酮的方法。本发明还涉及一种包括结晶的4-羟基苯乙酮、乙醇和乙酸乙酯或由结晶的4-羟基苯乙酮、乙醇和乙酸乙酯组成的产物，该产物通过本文所定义的方法获得或可获得。最后，本发明涉及一种用乙醇和乙酸乙酯的组合来使4-羟基苯乙酮(再)结晶的用途。
下面将特别地结合示例以及所附的专利权利要求，对本发明的其它方面进行描述。
背景技术
4-羟基苯乙酮可用作医药中间体，以合成对乙酰氨基酚、莱克多巴胺和阿替洛尔等药物。4-羟基苯乙酮还可用作化妆品的原料，例如被中国食品药品监督管理总局(CFDA)列入《已使用化妆品原料目录》。
当用于化妆品时，4-羟基苯乙酮具有以下有利特征：
(a)具有一定的防腐蚀能力，
(b)对巴西曲霉有较强的杀灭能力，
(c)对铜绿假单胞菌有一定的抑制能力
(《日用化学工业》：2015年，45:269)。
4-羟基苯乙酮的标准合成从苯酚开始，苯酚通过酯化反应转化为乙酸苯酯。然后，在重排反应中将乙酸苯酯转化为4-羟基苯乙酮。
商品级材料气味浓，颜色深，酚含量高，为100ppm-1000ppm，使得其不适合在没有进一步纯化的情况下用于化妆品应用。
粗4-羟基苯乙酮的纯化通常通过以下方法之一进行：
(a)利用水进行再结晶(如CN102093189A中所公开的)
(b)通过柱层析法进行纯化(如《有机化学期刊》，2011，76(7):2296-2300中所公开的)。
在(再)结晶步骤中使用纯化方法(a),即使用水作为溶剂的缺点是水的用量非常大(通常为原料量的约15至20倍)，并且粗4-羟基苯乙酮在水中的溶解度低，导致该方法的工作效率低。此外，利用水进行4-羟基苯乙酮的(再)结晶通常会产生粉末，而不是结晶的产物，且流动性差，易结块，不便于使用。如果水被反复使用，其中所含盐和酚的含量会不断增加。这导致对产物质量产生负面影响，并致使该后处理方法的成本高。最后，如果最终产物中残留少量水，则最终产物的颜色较深，因此对顾客或消费者的吸引力较低。
使用纯化方法(b)即柱层析法的缺点是柱尺寸限制了可纯化的样品体积。因此，该方法仅适用于样品量小的情况。此外，该层析法非常复杂，并且使用的溶剂体积大。因此，相关成本非常高，并且该方法不适合工业化。
因此，上述两种纯化方法成本高且生产效率低，不适合工业规模的应用。
发明内容
鉴于此，本发明的一个目的是提供一种用于纯化粗4-羟基苯乙酮的方法，其生成纯度高、晶体状、无色无味、在水或化妆品溶剂体系中溶解度高、流动性好、前体苯酚的残留含量非常低的固体。本发明的另一个目的是提供一种用于纯化4-羟基苯乙酮的方法，其易于实施，安全可靠，溶剂消耗少，并且生产成本低，因此适用于高纯度4-羟基苯乙酮的工业规模生产。此外，本发明的一个目的是提供在水或化妆品溶剂体系中溶解度高、流动性好、纯度高、晶体状、无色无味的4-羟基苯乙酮。
本发明的其他目的从下面的描述和本专利权利要求得出。
根据本发明的第一方面，所述目的通过用于纯化粗4-羟基苯乙酮的方法实现，该方法包括以下步骤或由以下步骤组成：
(a)提供粗4-羟基苯乙酮，
(b)将步骤(a)的粗4-羟基苯乙酮与乙醇和乙酸乙酯混合，
(c)可选地，将在步骤(b)中获得的混合物加热，以(完全)溶解4-羟基苯乙酮，
(d)可选地，将吸附剂，优选为活性炭，加入到在如果存在的步骤(b)或步骤(c)(或在任何其它前面的步骤)中获得的混合物中，
(e)可选地，将在如果存在的步骤(b)、步骤(c)或步骤(d)中获得的混合物冷却至4-羟基苯乙酮的结晶温度以上的温度，
(f)如果存在步骤(d)，优选地，通过过滤从如果存在的步骤(d)或步骤(e)的混合物中除去吸附剂，
(g)将在如果存在的步骤(b)或步骤(c)中获得的混合物冷却，或者如果不存在步骤(d)，将在步骤(e)中获得的混合物或在如果存在的步骤(f)中获得的混合物进一步冷却至4-羟基苯乙酮的所述结晶温度以下的温度，以诱导4-羟基苯乙酮结晶，
(h)收集在步骤(g)中获得的结晶的4-羟基苯乙酮，可选地，进行另外的步骤(i)至(k)一次或若干次：
(i)将在步骤(h)或前一步骤(k)中分别获得的结晶的4-羟基苯乙酮，可选地，在加热条件下，溶解在乙醇和乙酸乙酯中，
(j)将步骤(i)的溶液冷却至4-羟基苯乙酮的结晶温度以下的温度，以诱导4-羟基苯乙酮结晶，
(k)收集在步骤(j)中获得的结晶的4-羟基苯乙酮，
(l)可选地，将在步骤(h)或步骤(k)中获得的结晶的4-羟基苯乙酮进行干燥，优选地，直到4-羟基苯乙酮中残留的乙醇和乙酸乙酯的总量小于10000ppm，优选地，5000ppm，优选地，小于2500ppm，更优选地，小于1000ppm。
在本发明研究中，令人惊奇地发现，如果使用如上所定义的方法纯化粗4-羟基苯乙酮，将获得纯度为至少90％(按重量)，优选地，至少为91％、92％、93％、94％、95％、96％，97％，98％，99.0％，99.1％，99.2％，99.3％，99.4％，99.5％，99.6％，99.7％，99.8％，99.90％，99.91％，99.92％，99.93％，99.94％，99.95％，99.96％，99.97％，99.98％或99.99％(按重量)的高纯度结晶的4-羟基苯乙酮，其在颜色(更白)、具有或多或少的香味、更好的流动性和/或苯酚含量小于100ppm(即残留苯酚的量小于100ppm)方面具有优越的特性。
此外，令人惊奇地发现，根据本发明的方法，即利用溶剂乙醇和乙酸乙酯的组合令4-羟基苯乙酮(再)结晶，所获得的4-羟基苯乙酮在水、水溶液和其它化妆品溶剂体系中的溶解度高(如下面的示例中进一步证明)。
因此，如上所定义的方法的特别有利之处在于，通过如上所定义的方法获得或可获得的产物(结晶的4-羟基苯乙酮)适合并更容易用于化妆品应用。特别地，所获得的产物在水、水溶液和其它化妆品溶剂体系中更快的溶解速度的有利之处在于加速了化妆品配制过程，这一点会得到配方师的高度肯定。以快速且不增加热量的方式溶解化妆品成分，可以生成可持续的制剂并节约时间和成本。
可加入至如上所定义方法的步骤(d)中的、优选用于脱色和/或除臭的合适吸附剂为，例如，活性炭或分子筛。
实施方式
根据本发明的优选实施例是如上所定义的方法，其中在步骤(h)中，通过离心和/或倾析和/或过滤来收集在步骤(g)中获得的结晶的4-羟基苯乙酮。
根据本发明的另一优选实施例是如上所定义的方法，其中在步骤(i)中，将在步骤(h)或前一步骤(k)中分别获得的结晶的4-羟基苯乙酮溶解在乙醇和乙酸乙酯中之后，可选地，在加热条件下，优选地，通过过滤除去任何残留的不溶性杂质。
根据本发明的另一个优选实施例是如上所定义的方法，其中在步骤(k)中，通过离心和/或倾析和/或过滤来收集在步骤(j)中获得的结晶的4-羟基苯乙酮。
优选地，在步骤(h)和/或步骤(k)中进行的离心和/或倾析和/或过滤后获得的结晶的4-羟基苯乙酮用少量乙醇和乙酸乙酯的组合洗涤，并通过离心和/或倾析和/或过滤的另外步骤收集。更优选地，在收集4-羟基苯乙酮之后，将步骤(h)和/或步骤(k)中获得的滤液合并，并进行另一冷却和(再)结晶步骤，以获得最大的产物产量。
在本发明的上下文中，如上所定义的方法必须包括以下步骤或由以下步骤组成：(a)、(b)、(g)和(h)，且可选地，该方法另外包括步骤(c)和/或步骤(d)和/或步骤(e)和/或步骤(f)和/或步骤(i)和/或步骤(j)和/或步骤(k)和/或步骤(l)。如果步骤(d)，吸附剂的加入，包括在如上所定义的方法中，则必须执行步骤(f)，吸附剂的去除。优选地，如上所定义的方法包括步骤(a)至(h)的所有步骤或由步骤(a)至(h)的所有步骤组成。更优选地，如上所定义的方法包括步骤(a)至(h)和步骤(l)的所有步骤或由步骤(a)至(h)和步骤(l)的所有步骤组成。
根据本发明的又一优选实施例是如上所定义的方法，其包括步骤(a)至(l)的所有步骤或由步骤(a)至(l)的所有步骤组成，其中步骤(i)至(k)进行一次或优选地，两次、三次、四次或更多次。
优选地，并且从技术上合理的角度出发，根据本发明的方法的步骤(b)之后的(可选)方法步骤的顺序不必限于权利要求中规定的顺序。例如，也可以在加入吸附剂(即如果存在的步骤(d))之前，将在如果存在的步骤(c)中获得的混合物冷却至4-羟基苯乙酮的结晶温度以上的温度(即如果存在的步骤(e))。因此，根据优选的实施例，根据本发明的纯化粗4-羟基苯乙酮的方法包括以下步骤或由以下步骤组成：
(a)提供粗4-羟基苯乙酮，
(b)将步骤(a)的粗4-羟基苯乙酮与乙醇和乙酸乙酯混合，
(c)将在步骤(b)中获得的混合物加热，以溶解4-羟基苯乙酮，
(d)将在步骤(c)中获得的混合物冷却至4-羟基苯乙酮的结晶温度以上的温度，
(e)将吸附剂，优选为活性炭，加入到在步骤(e)中获得的混合物中，
(f)优选地，通过过滤从步骤(d)的混合物中除去吸附剂，
(g)将在步骤(f)中获得的混合物(进一步)冷却至4-羟基苯乙酮的结晶温度以下的温度，以诱导4-羟基苯乙酮结晶，
(h)收集在步骤(g)中获得的结晶的4-羟基苯乙酮，可选地，进行另外的步骤(i)至(k)一次或若干次：
(i)将在步骤(h)或前一步骤(k)中分别获得的结晶的4-羟基苯乙酮，可选地，在加热条件下，溶解在乙醇和乙酸乙酯中，
(j)将步骤(i)的溶液冷却至4-羟基苯乙酮的结晶温度以下的温度，以诱导4-羟基苯乙酮结晶，
(k)收集在步骤(j)中获得的结晶的4-羟基苯乙酮，
(l)可选地，将在步骤(h)或步骤(k)中获得的结晶的4-羟基苯乙酮进行干燥，优选地，直到4-羟基苯乙酮中残留的乙醇和乙酸乙酯的总量小于10,000ppm，优选地，5,000ppm，优选地，小于2,500ppm，更优选地，小于1,000ppm。
在如上所定义的方法中使用溶剂乙醇和乙酸乙酯的组合的特别有利之处在于,能够在温和的温度下进行纯化方法，并改善4-羟基苯乙酮溶液的流动性以及结晶的4-羟基苯乙酮的流动性和溶解度。根据如上所定义的方法，可回收溶剂乙醇和乙酸乙酯的组合并重复使用，从而提高生产效率并降低纯化过程的成本，通常是高纯度4-羟基苯乙酮的纯化过程的成本。由于如上所定义的方法安全、可靠、成本和材料效益高，所以其适合于工业规模的操作。
优选地，在如果存在的步骤(b)和/或步骤(i)中使用或形成的乙醇和乙酸乙酯的组合独立地为乙酸乙酯中0.01wt.-％至90wt.-％，优选地，0.01wt.-％至80wt.-％，更优选地，0.01wt.-％至70wt.-％，更优选地，0.01wt.-％至60wt.-％，更优选地，0.01wt.-％至50wt.-％，更优选0.1wt.-％至25wt.-％，最优选地，0.5wt.-％至14wt.-％的乙醇。
在根据本发明的方法的如果存在的步骤(b)和(i)中，可将乙醇和乙酸乙酯单独加入到(粗)4-羟基苯乙酮中，以形成乙醇和乙酸乙酯的组合，或者可将它们作为乙醇和乙酸乙酯的预混合组合加入到粗4-羟基苯乙酮中。或者，可将(粗)4-羟基苯乙酮加入到乙醇和乙酸乙酯中的一种中，然后加入另一种，或者可将(粗)4-羟基苯乙酮加入到乙醇和乙酸乙酯的预混合组合中。在所有的所述方案中，在如果存在的步骤(b)和(i)结束时获得(粗)4-羟基苯乙酮、乙醇和乙酸乙酯的混合物。
根据一个优选的实施例，在步骤(b)中使用或形成的乙醇和乙酸乙酯的组合为乙酸乙酯中0.5wt.-％，1wt.-％，2wt.-％、3wt.-％，4wt.-％，5wt.-％，6wt.-％，7wt.-％，8wt.-％，9wt.-％或10wt.-％的乙醇。
根据另一优选的实施例，在如果存在的步骤(i)中使用或形成的乙醇和乙酸乙酯的组合为乙酸乙酯中0.5wt.-％，1wt.-％，2wt.-％、3wt.-％，4wt.-％，5wt.-％，6wt.-％，7wt.-％，8wt.-％，9wt.-％或10wt.-％的乙醇。
根据本发明的一种方法是优选的，其中，在如果存在的步骤(b)和/或步骤(i)中，在基于在步骤(b)或步骤(i)中分别获得的混合物或溶液的总重量的每种情况下，将独立地为0.5wt.-％至70wt.-％，优选地，1wt.-％至60wt.-％，更优选地，5wt.-％至50wt.-％的4-羟基苯乙酮与乙醇和乙酸乙酯组合。
有利地，将4-羟基苯乙酮与乙醇和乙酸乙酯按照一定的量混合，使得优选地，在室温下和/或当加热混合物时，4-羟基苯乙酮在所得混合物中实现良好的溶解度。
根据本发明的另一优选的实施例是如本文所定义的方法，其中在如果存在的步骤(c)中，将在步骤(b)中获得的混合物加热至30℃至回流温度，优选地，至40℃至回流温度，更优选地，至50℃至回流温度，最优选地,至60℃至70℃，优选地在所述温度下保持1分钟至2小时，更优选地，30分钟至1小时。
在步骤(c)中将在步骤(b)中获得的混合物加热至回流的特别有利之处在于，确保了所述混合物中包含的所有4-羟基苯乙酮完全溶解，其促进了材料的有效纯化。
根据本发明的另一优选的实施例是如本文所定义的方法，其中在如果存在的步骤(d)中，基于在步骤(d)中获得的混合物的总重量，将0.1wt.-％至25wt.-％，优选地，0.1wt.-％至10wt.-％，更优选地，0.5wt.-％至5wt.-％的吸附剂加入到在如果存在的步骤(b)或步骤(c)(或在任何其它前面的步骤)中获得的混合物中。
有利地，加入足够多量的吸附剂，优选活性炭，以实现待纯化的4-羟基苯乙酮的完全脱色和/或除臭。
依据根据本发明的方法的另一优选实施例，不执行可选的步骤(d)和步骤(f)。此类实施例简化了根据本发明的方法，从而产生较低的生产成本，因此是优选的实施例。
根据本发明的另一优选实施例是如本文所定义的方法，其中在存在步骤(c)的情况下，在如果存在的步骤(e)中，，将在如果存在的步骤(c)或步骤(d)中获得的混合物冷却至30℃至75℃的温度，优选地，至40℃至70℃的温度，更优选地，至55℃至65℃的温度。
如果所述混合物已经在步骤(c)中被加热，特别是如果它已经被加热至回流，有利的是将该混合物冷却至在如果存在的步骤(e)中的4-羟基苯乙酮的结晶点以上的温度，用于进一步处理，诸如除去在如果存在的步骤(f)中的吸附剂。确保此时温度维持在4-羟基苯乙酮的结晶点以上(如上所定义的方法的如果存在的步骤(e)和步骤(f))是十分重要的，以避免产物产量的任何损失。
根据本发明的另一优选的实施例是如本文所定义的方法，其中在步骤(g)中，将在如果存在的步骤(b)或步骤(c)中获得的混合物，或者如果不存在步骤(d)，将在步骤(e)中获得的混合物或在如果存在的步骤(f)中获得的混合物冷却至-10℃至室温以下的温度，优选地，至0℃至20℃的温度，更优选地，至5℃至10℃的温度。
4-羟基苯乙酮的结晶温度取决于所述混合物中的4-羟基苯乙酮的浓度以及所述混合物中的乙醇和乙酸乙酯以及如果可适用的其它污染物的浓度。本领域技术人员将适当降低该混合物的温度，直到观察到4-羟基苯乙酮结晶。
优选地，在根据本发明的方法的步骤(g)中的冷却速率为每小时5℃至50℃，优选地，每小时10℃至30℃，最优选地，每小时25℃。
优选地，在根据本发明的方法的如果存在的步骤(j)中的冷却速率为每小时5℃至50℃，优选地，每小时10℃至30℃，最优选地，每小时25℃。
根据本发明的另一优选的实施例是如本文所定义的方法，其中在如果存在的步骤(j)中，将在如果存在的步骤(i)中获得的溶液冷却至-10℃至室温以下的温度，优选地，至0℃至20℃的温度，更优选地，至5℃至10℃的温度。
根据本发明的另一优选的实施例是如本文所定义的方法，其中在如果存在的步骤(l)中的结晶的4-羟基苯乙酮的干燥在减压下进行，优选地，在0.1mbar至100mbar，更优选地，1mbar至50mbar，最优选地，5mbar至10mbar的减压下进行。
所述干燥过程可以借助例如旋转蒸发器、过滤干燥器、锥形垂直干燥器、螺旋干燥器或水平干燥器来进行。
优选地，在如果存在的步骤(l)中的结晶的4-羟基苯乙酮的干燥在50℃至100℃，优选地，60℃至90℃，更优选地，60℃至80℃下进行。
优选地，在如果存在的步骤(l)中的干燥时间为1小时至48小时，优选地，2小时至24小时，更优选地，约4小时至20小时。
在根据本发明的方法的步骤(l)中的如本文所定义的干燥方法的特别有利的之处在于，确保了最终产物的良好流动性和溶解度，并避免了最终产物的结块。
本发明的另一方面涉及一种包括结晶的4-羟基苯乙酮、乙醇和乙酸乙酯或由结晶的4-羟基苯乙酮、乙醇和乙酸乙酯组成的产物，该产物通过如本文所定义的根据本发明的方法获得或可获得。
通过如本文所定义的方法获得或可获得的产物特别地为结晶、无色、无味和/或纯的，优选地具有至少90％(按重量)，更优选地，至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99.0％、99.1％、99.2％，99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.90％、99.91％、99.92％、99.93％、99.94％、99.95％、99.96％、99.97％、99.98％或99.99％(按重量)的纯度和/或很好的流动性。
此外，在本发明的研究过程中令人惊奇地发现，通过如本文所定义的方法获得或可获得的产物可以特别好地溶于水、水溶液和其它化妆品溶剂体系(如将在下面的示例中进一步证明的)。因此，通过如本文所定义的方法获得或可获得的产物适合并更容易用于化妆品应用。特别地，所获得的产物在水、水溶液和其它化妆品溶剂体系中更快的溶解速度的有利之处在于加速了化妆品配制过程，因为节约了时间和成本，其会得到配方师的高度肯定。
基于所述产物的总重量，通过如本文所定义的方法获得或可获得的产物优选地(也)具有小于100ppm的酚含量。因此，如本文所定义的获得或可获得的产物的特别有利之处在于其适合并更容易用于化妆品应用。
优选的，其中基于所述产物的总重量，所述产物中所含的乙醇和乙酸乙酯的总浓度分别小于10000ppm，优选地，小于5000ppm，优选地，小于2500ppm，最优选地，小于1000ppm。
当根据如本文所定义的方法纯化和干燥4-羟基苯乙酮时，特别是当根据如本文所定义的方法的步骤(l)干燥4-羟基苯乙酮时，基于所述产物的总重量，包含在纯化的4-羟基苯乙酮中的乙醇和乙酸乙酯的总残留浓度可最小至小于10000ppm，优选地，小于5000ppm，优选地，小于2500ppm，最优选地，小于1000ppm，由此得到纯度为至少90％(按重量)，更优选地，至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99.0％，99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.90％、99.91％、99.92％、99.93％、99.94％、99.95％、99.96％、99.97％、99.98％或99.99％(按重量)的产物。
纯化的4-羟基苯乙酮中残留溶剂量的降低的特别有利之处在于,将该产物的化学和/或技术气味最小化，并生成特别是无色的产物，使其对消费者来说更具吸引力并且使用特别安全。
本发明的另一方面涉及用乙醇和乙酸乙酯的组合来使4-羟基苯乙酮(再)结晶的用途。
优选地，使用溶剂乙醇和乙酸乙酯的组合以(再)结晶粗4-羟基苯乙酮。
在本文的框架内，优选地，粗4-羟基苯乙酮是通过合成获得且尚未纯化的4-羟基苯乙酮。
根据另一实施例，使用溶剂乙醇和乙酸乙酯的组合以(再)结晶预纯化的4-羟基苯乙酮。
预纯化可以通过(再)结晶进行，即通过进行如本文所定义的方法的如果存在的步骤(a)至(h)。或者，4-羟基苯乙酮的预纯化也可以例如通过萃取、(柱)层析、过滤和/或高真空蒸馏进行，优选地，通过分子蒸馏进行。
根据本发明的用途的一个优选实施例，所述乙醇和乙酸乙酯的组合为乙酸乙酯中0.01wt.-％至90wt.-％，优选地，0.01wt.-％至80wt.-％，更优选地，0.01wt.-％至70wt.-％，更优选地0.01wt.-％至60wt.-％，更优选地，0.01wt.-％至50wt.-％，更优选地，0.1wt.-％至25wt.-％，最优选地，0.5wt.-％至14wt.-％的乙醇。
优选地，在本文框架内使用的所述乙醇的纯度超过95％，更优选地，超过96％、97％、98％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％。因此，它可以包括痕量的杂质，例如稳定剂。最优选地，使用分析级的乙醇以将所含杂质维持在最小量。
优选地，在本文框架内使用的所述乙酸乙酯的纯度超过95％，更优选地，超过96％、97％、98％、99％、99.1、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％。因此，它可以包括痕量的杂质，例如稳定剂。最优选地，使用分析级的乙酸乙酯以将所含杂质维持在最小量。
根据本发明的产物的优选实施例对应于或可衍生自上述根据本发明的方法的优选实施例，反之亦然。
根据本发明的用途的优选实施例对应于或可衍生自上述根据本发明的方法的优选实施例，反之亦然。
根据本发明的产物的优选实施例对应于或可衍生自上述根据本发明的用途的优选实施例，反之亦然。
下面将参考示例对本发明进行更详细的描述。本发明的其它方面在所附权利要求中公开。
示例
1.纯化过程
示例1(根据本发明)
步骤1：将320g粗4-羟基苯乙酮溶解在480g含有7wt.-％乙醇的乙酸乙酯中，加热至85℃并回流30分钟。然后将温度降至65℃，加入6.5g活性炭。混合30分钟。通过过滤除去该活性炭。然后将滤液的温度缓慢降低至5℃，以诱导4-羟基苯乙酮结晶，随后将该滤液离心，以收集结晶后的湿产物。
步骤2：将260g含有7wt.-％乙醇的乙酸乙酯加入到上述湿产物中，加热至85℃，以获得澄清溶液。如果适用，通过过滤除去任何未溶解的杂质。将滤液的温度缓慢降低至5℃，以诱导4-羟基苯乙酮结晶，然后将该滤液离心，以分离沉淀的4-羟基苯乙酮。除去上清液后，使用少量含有7wt.-％乙醇的乙酸乙酯来洗涤结晶的4-羟基苯乙酮。将收集的洗涤溶液和倾析的上清液合并并用于另一结晶步骤，以获得最大的产物产量。
步骤3：将上述获得的湿的精细产物转移到旋转蒸发器中，施加0.1mbar至10mbar的真空，缓慢加热至50℃至70℃，并将所述产物干燥4小时至8小时。得到85g最终产物，即白色、结晶的4-羟基苯乙酮。纯度：99.9％，熔点：110℃至111℃。
基于乙酸乙酯中不同浓度的乙醇获得类似的结果。
示例2(对比)
步骤1：将250g粗4-羟基苯乙酮溶解在1500g水中，加热至95℃并回流30分钟。然后将温度缓慢降低至5℃，以诱导4-羟基苯乙酮结晶，随后将该滤液离心，以收集结晶后的湿产物。
步骤2：将上述获得的湿的精细产物转移到旋转蒸发器中，施加0.1mbar至10mbar的真空，缓慢加热至50℃至70℃，并将所述产物干燥6小时至8小时。得到233g最终产物，即灰白色、结晶的4-羟基苯乙酮。纯度：99.9％，熔点：110℃至111℃。
当在干燥所述产物之前进行第二(再)结晶步骤时，获得类似的结果。
示例3(对比)
步骤1：将250g粗4-羟基苯乙酮溶解在125g甲醇中，加热至75℃并回流30分钟。然后将温度降至65℃，加入5g活性炭。混合30分钟。通过过滤除去活性炭。随后缓慢降低温度至5℃，使滤液结晶，以诱导4-羟基苯乙酮结晶，随后将该滤液离心，以收集结晶后的湿产物。
步骤2：将上述获得的湿的精细产物转移到旋转蒸发器中，施加0.1mbar至10mbar的真空，缓慢加热至50℃至70℃，并将所述产物干燥6小时至8小时。得到133g最终产物，即白色、结晶的4-羟基苯乙酮。纯度：99.9％，熔点：110℃至111℃。
示例4(对比)
步骤1：将250g粗4-羟基苯乙酮溶解在200g乙醇中，加热至85℃并回流30分钟。然后将温度降至65℃，加入6.5g活性炭。混合30分钟。通过过滤除去活性炭。然后将滤液的温度缓慢降低至5℃，以诱导4-羟基苯乙酮结晶，随后将该滤液离心，以收集结晶后的湿产物。
步骤2：将125g乙醇加入到上述湿产物中，加热至85℃，以获得澄清溶液。如果适用，通过过滤除去任何未溶解的杂质。将该滤液的温度缓慢降低至5℃，以诱导4-羟基苯乙酮结晶，然后将滤液离心，以分离沉淀的4-羟基苯乙酮。除去上清液后，使用少量的乙醇来洗涤结晶的4-羟基苯乙酮。将收集的洗涤溶液和倾析的上清液合并并用于另一结晶步骤，以获得最大的产物产量。
步骤3：将上述获得的湿的精细产物转移到旋转蒸发器中，施加0.1mbar至10mbar的真空，缓慢加热至50℃至70℃，并将所述产物干燥4小时至8小时。得到76g最终产物，即白色、结晶的4-羟基苯乙酮。纯度：99.9％，熔点：110℃至111℃。
示例5(对比)
步骤1：将250g粗4-羟基苯乙酮溶解在500g碳酸二乙酯中，加热至85℃并回流30分钟。然后将温度降至65℃，加入5g活性炭。混合30分钟。通过过滤除去活性炭。然后将滤液的温度缓慢降低至5℃，以诱导4-羟基苯乙酮结晶，随后将该滤液离心，以收集结晶后的湿产物。
步骤2：将350g碳酸二乙酯加入到上述湿产物中，并加热至70℃，以获得澄清溶液。如果适用，通过过滤除去任何未溶解的杂质。将滤液的温度缓慢降低至5℃，以诱导4-羟基苯乙酮结晶，然后将该滤液离心，以分离沉淀的4-羟基苯乙酮。除去上清液后，使用少量的碳酸二乙酯来洗涤结晶的4-羟基苯乙酮。将收集的洗涤溶液和倾析的上清液合并并用于另一结晶步骤，以获得最大的产物产量。
步骤3：将上述获得的湿的精细产物转移到旋转蒸发器中，施加0.1mbar至10mbar的真空，缓慢加热至50℃至70℃，并将所述产物干燥6小时至8小时。得到157g最终产物，即白色、结晶的4-羟基苯乙酮。纯度：99.9％，熔点：110℃至111℃。
示例6(对比)
步骤1：将250g粗4-羟基苯乙酮溶解在500g碳酸二甲酯中，加热至85℃并回流30分钟。然后将温度降至65℃，加入5g活性炭。混合30分钟。通过过滤除去活性炭。然后将滤液的温度缓慢降低至5℃，以诱导4-羟基苯乙酮结晶，随后将该滤液离心，以收集结晶后的湿产物。
步骤2：将350g碳酸二甲酯加入到上述湿产物中，并加热至70℃，以获得澄清溶液。如果适用，通过过滤除去任何未溶解的杂质。将滤液的温度缓慢降低至5℃，以诱导4-羟基苯乙酮结晶，然后将该滤液离心，以分离沉淀的4-羟基苯乙酮。除去上清液后，用少量碳酸二甲酯洗涤结晶的4-羟基苯乙酮。将收集的洗涤溶液和倾析的上清液合并并用于另一结晶步骤，以获得最大的产物产量。
步骤3：将上述获得的湿的精细产物转移到旋转蒸发器中，施加0.1mbar至10mbar的真空，缓慢加热至50℃至70℃，并将所述产物干燥6小时至8小时。得到150g最终产物，即白色、结晶的4-羟基苯乙酮。纯度：99.9％，熔点：110℃至111℃。
示例7(对比)
从市售的碳酸二甲酯和环己烷的混合物中得到(再)结晶的4-羟基苯乙酮样品。
示例8(对比)
从市售的碳酸二甲酯和乙醇的混合物中得到(再)结晶的4-羟基苯乙酮样品。
示例9(对比)
步骤1：将320g粗4-羟基苯乙酮溶解在480g含有7wt.-％甲醇的乙酸乙酯中，加热至85℃并回流30分钟。然后将温度降至65℃，加入6.4g活性炭。混合30分钟。通过过滤除去活性炭。然后将滤液的温度缓慢降低至5℃，以诱导4-羟基苯乙酮结晶，随后将该滤液离心，以收集结晶后的湿产物。
步骤2：将230g含有7wt.-％甲醇的乙酸乙酯加入到上述湿产物中，并加热至85℃，以获得澄清溶液。如果适用，通过过滤除去任何未溶解的杂质。将滤液的温度缓慢降低至5℃，以诱导4-羟基苯乙酮结晶，然后将该滤液离心，以分离沉淀的4-羟基苯乙酮。除去上清液后，使用少量含有7wt.-％甲醇的乙酸乙酯来洗涤结晶的4-羟基苯乙酮。将收集的洗涤溶液和倾析的上清液合并并用于另一结晶步骤，以获得最大的产物产量。
步骤3：将上述获得的湿的精细产物转移到旋转蒸发器中，施加0.1mbar至10mbar的真空，缓慢加热至50℃至70℃，并将所述产物干燥4小时至8小时。得到65g最终产物，即白色、结晶的4-羟基苯乙酮。纯度：99.9％，熔点：110℃至111℃。
分析所获得的纯化的4-羟基苯乙酮样品的物理外观以及它们分别在水和选定水溶液中的溶解度(如下所示)。
在本研究的框架内，在不同的条件下，从多种不同的溶剂和溶剂混合物中(再)结晶4-羟基苯乙酮。对所获得的纯化的4-羟基苯乙酮样品的分析证实，用根据本发明的方法获得的4-羟基苯乙酮具有有利的物理外观(见下表1)，并且惊奇地显示了迄今为止在水和水溶液中的最短溶解时间(见下表2-4)。考虑到效率，在本文中仅包括选定数量的示例和比较例。
2.纯化的4-羟基苯乙酮(4-HAP)的不同样品的物理外观
2.1根据示例1制备的4-羟基苯乙酮(溶剂体系：乙醇/乙酸乙酯；根据本发明)：见图1
2.2根据示例2制备的4-羟基苯乙酮(溶剂：水；未根据本发明)：见图2
2.3根据示例3制备的4-羟基苯乙酮(溶剂：甲醇；未根据本发明)：见图3
2.4根据示例4制备的4-羟基苯乙酮(溶剂：乙醇；未根据本发明)：见图4
2.5根据示例5制备的4-羟基苯乙酮(溶剂：碳酸二乙酯；未根据本发明)：见图5
2.6根据示例6制备的4-羟基苯乙酮(溶剂：碳酸二甲酯；未根据本发明)：见图6
2.7根据示例7制备的4-羟基苯乙酮(溶剂：碳酸二甲酯/环己烷；未根据本发明)：见图7
2.8根据示例8制备的4-羟基苯乙酮(溶剂：碳酸二甲酯/乙醇；未根据本发明)：见图8
2.9根据示例9制备的4-羟基苯乙酮(溶剂：甲醇/乙酸乙酯；未根据本发明)：见图9
| 根据示例制备的4--HAP | 用于纯化4--HAP的溶剂 | 4--HAP的物理外观 |
| 1(根据本发明) | 乙醇/乙酸乙酯 | 均匀的小晶体；白色 |
| 2(对比) | 水 | 小球体；大晶体；淡粉色 |
| 3(对比) | 甲醇 | 晶体结构更粗糙；轻微泛黄变色 |
| 4(对比) | 乙醇 | 晶体结构粗糙；晶体尺寸不均一；白色 |
| 5(对比) | 碳酸二乙酯 | 均匀的小晶体；白色 |
| 6(对比) | 碳酸二甲酯 | 均匀的小晶体；白色 |
| 7(对比) | 碳酸二甲酯/环己烷 | 均匀的小晶体；白色 |
| 8(对比) | 碳酸二甲酯/乙醇 | 均匀的小晶体；淡白色 |
| 9(对比) | 甲醇/乙酸乙酯 | 晶体结构粗糙；白色 |
表1：纯化的4-羟基苯乙酮样品的物理外观
通过根据本发明的方法获得的纯化的4-羟基苯乙酮具有均匀的小晶体，这确保了良好的流动性，并且易于配方师操作。它也具有理想的白色。
3.纯化的4-羟基苯乙酮(0.5wt.-％)的不同样品在冷水中的溶解度测试
方法：
-确保结块被破碎，纯化的4-羟基苯乙酮样品均匀自由流动，但不将其碾碎或研磨
-在17.5℃至18.5℃的温度下提供水作为溶剂
-立即将纯化的4-羟基苯乙酮的所有样品加入到提供的冷溶剂中(所用浓度参见下表2)
-在20℃至21℃下，使用磁力搅拌器(不加热)以500rpm搅拌
-记录从将纯化的4-羟基苯乙酮样品加入到所提供的溶剂中到所有纯化的4-羟基苯乙酮溶解的时间
表2：冷水中溶解度测试的配方和结果
根据示例1获得的纯化的4-羟基苯乙酮惊奇地显示了迄今为止在冷水中最短的溶解时间。
4.纯化的4-羟基苯乙酮(0.5wt.-％)的不同样品在含有冷1,2-戊二醇(5wt.-％) 的水中的溶解度测试
方法：
-确保结块被破碎，纯化的4-羟基苯乙酮样品均匀自由流动，但不将其碾碎或研磨
-在17.5℃至18.5℃的温度下提供含有5wt.-％的1,2-戊二醇的水作为溶剂
-立即将纯化的4-羟基苯乙酮所有样品加入到提供的冷溶剂中(所用浓度参见下表3)
-在20℃至21℃下，使用磁力搅拌器(不加热)以500rpm搅拌
-记录从将纯化的4-羟基苯乙酮样品加入到溶剂中到所有纯化的4-羟基苯乙酮溶解的时间
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表3：在含有冷1,2-戊二醇(5wt.-％)的水中的溶解度测试的配方和结果
根据示例1获得的纯化的4-羟基苯乙酮惊奇地显示了迄今为止在含有冷1,2-戊二醇(5wt.-％)的水中最短的溶解时间。
5.纯化的4-羟基苯乙酮(0.5wt.-％)的不同样品在含有冷1,2-戊二醇(3wt.-％) 和甘油(5wt.-％)的水中的溶解度测试
方法：
-确保结块被破碎，纯化的4-羟基苯乙酮样品均匀自由流动，但不将其碾碎或研磨
-在17.5℃至18.5℃的温度下，提供含有3wt.-％的1,2-戊二醇和5wt.-％的甘油的水作为溶剂
-立即将纯化的4-羟基苯乙酮所有样品加入到提供的冷溶剂中(所用的浓度参见下表4)
-在20℃至21℃下，使用磁力搅拌器(不加热)以500rpm搅拌
-记录从将纯化的4-羟基苯乙酮样品加入到溶剂中到所有纯化的4-羟基苯乙酮溶解的时间
/>
表4：在含有冷1,2-戊二醇(3wt.-％)和甘油(5wt.-％)的水中的溶解度测试的配方和结果
根据示例1获得的纯化的4-羟基苯乙酮惊奇地显示了迄今为止在含有冷1,2-戊二醇(3wt.-％)和甘油(5wt.-％)的水中最短的溶解时间。
上述示例表明，通过根据本发明的方法纯化的4-羟基苯乙酮在用于化妆品配方的标准溶剂体系范围内具有非常高的溶解度。
Claims (15)
1.一种纯化粗4-羟基苯乙酮的方法，包括以下步骤或由以下步骤组成：
(a)提供粗4-羟基苯乙酮，
(b)将步骤(a)的所述粗4-羟基苯乙酮与乙醇和乙酸乙酯混合，
(c)可选地，将在步骤(b)中获得的所述混合物加热，以溶解所述4-羟基苯乙酮，
(d)可选地，将吸附剂，优选为活性炭，加入到在如果存在的步骤(b)或步骤(c)中获得的所述混合物中，
(e)可选地，将在如果存在的步骤(b)、步骤(c)或步骤(d)中获得的所述混合物冷却至4-羟基苯乙酮的结晶温度以上的温度，
(f)如果存在步骤(d)，优选地，通过过滤从如果存在的步骤(d)或步骤(e)的所述混合物中除去所述吸附剂，
(g)将在如果存在的步骤(b)或步骤(c)中获得的所述混合物冷却，或如果不存在步骤(d)，将在步骤(e)中获得的所述混合物或在如果存在的步骤(f)中获得的所述混合物进一步冷却至4-羟基苯乙酮的所述结晶温度以下的温度，以诱导4-羟基苯乙酮结晶，
(h)收集步骤(g)中获得的所述结晶的4-羟基苯乙酮，可选地，进行另外的步骤(i)至(k)一次或若干次：
(i)将在步骤(h)或前一步骤(k)中分别获得的所述结晶的4-羟基苯乙酮，可选地，在加热条件下，溶解在乙醇和乙酸乙酯中，
(j)将步骤(i)的溶液冷却至4-羟基苯乙酮的所述结晶温度以下的温度，以诱导4-羟基苯乙酮结晶，
(k)收集在步骤(j)中获得的所述结晶的4-羟基苯乙酮，
(l)可选地，将在步骤(h)或步骤(k)中获得的所述结晶的4-羟基苯乙酮进行干燥，优选地，直到所述4-羟基苯乙酮中所述残留的乙醇和乙酸乙酯的总量小于10000ppm，优选地，5000ppm，优选地，小于2500ppm，更优选地，小于1000ppm。
2.根据权利要求1所述的方法，其中在如果存在的步骤(b)和/或步骤(i)中使用或形成的所述乙醇和乙酸乙酯的组合独立地为乙酸乙酯中0.01wt.-％至50wt.-％，优选地，0.1wt.-％至25wt.-％，最优选地，0.5wt.-％至14wt.-％的乙醇。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中在如果存在的步骤(b)和/或步骤(i)中，在基于在步骤(b)或步骤(i)中分别获得的所述混合物或溶液的总重量的每种情况下，将独立地为0.5wt.-％至70wt.-％，优选地1wt.-％至60wt.-％，更优选地5wt.-％至50wt.-％的4-羟基苯乙酮与所述乙醇和乙酸乙酯混合。
4.根据前述任一项权利要求所述的方法，其中在如果存在的步骤(c)中，将在步骤(b)中获得的所述混合物加热至50℃的温度至回流温度，优选地，至60℃至70℃，并且优选地，在所述温度下保持1分钟至2小时，更优选地，30分钟至1小时。
5.根据前述任一项权利要求所述的方法，其中在如果存在的步骤(d)中，基于在步骤(d)中获得的所述混合物的总重量，将0.1wt.-％至25wt.-％，优选地，0.1wt.-％至10wt.-％，更优选地，0.5wt.-％至5wt.-％的所述吸附剂加入到在如果存在的步骤(b)或步骤(c)中获得的所述混合物中。
6.根据前述任一项权利要求所述的方法，其中在步骤(c)存在的情况下，在如果存在的步骤(e)中，将在如果存在的步骤(c)或步骤(d)中获得的所述混合物冷却至30℃至75℃的温度，优选地，至40℃至70℃的温度，更优选地，至55℃至65℃的温度。
7.根据前述任一项权利要求所述的方法，其中在步骤(g)中，将在如果存在的步骤(b)或步骤(c)中获得的所述混合物，或者如果不存在步骤(d)，将在步骤(e)中获得的所述混合物或在如果存在的步骤(f)中获得的所述混合物冷却至-10℃至室温以下的温度，优选地，至0℃至20℃的温度，更优选地，至5℃至10℃的温度。
8.根据前述任一项权利要求所述的方法，其中在如果存在的步骤(j)中，将在如果存在的步骤(i)中获得的所述溶液冷却至-10℃至室温以下的温度，优选地，至0℃至20℃的温度，更优选地，至5℃至10℃的温度。
9.根据前述任一项权利要求所述的方法，其中在如果存在的步骤(l)中，所述结晶的4-羟基苯乙酮的所述干燥在减压下进行，优选地，在0.1mbar至100mbar，更优选地，1mbar至50mbar，最优选地，5mbar至10mbar的减压下进行。
10.根据前述任一项权利要求所述的方法，其中在如果存在的步骤(l)中，所述结晶的4-羟基苯乙酮的所述干燥在50℃至100℃，优选地，60℃至90℃，更优选地，60℃至80℃的温度下进行。
11.根据前述任一项权利要求所述的方法，其中在如果存在的步骤(l)中的所述干燥时间为1小时至48小时，优选地，2小时至24小时，更优选地，约4小时至20小时。
12.一种包括结晶的4-羟基苯乙酮、乙醇和乙酸乙酯或由结晶的4-羟基苯乙酮、乙醇和乙酸乙酯构成的产物，所述产物通过根据权利要求1至11任一项的方法获得或可获得。
13.根据权利要求12所述的产物，其中基于所述产物的总重量，所述产物中所含的所述乙醇和乙酸乙酯的总浓度分别小于10000ppm，优选地，小于5000ppm，优选地，小于2500ppm，最优选地，小于1000ppm。
14.一种用乙醇和乙酸乙酯的组合来使4-羟基苯乙酮(再)结晶的用途。
15.根据权利要求14所述的用途，其中所述乙醇和乙酸乙酯的组合为乙酸乙酯中0.01wt.-％至50wt.-％，优选地，0.1wt.-％至25wt.-％，最优选地，0.5wt.-％至14wt.-％的乙醇。
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