CN116942658A - 桑色素的新用途、及其自乳化给药系统和制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及桑色素的新用途、及其自乳化给药系统和制备方法，属于生物医药领域。本发明提供了桑色素或其水合物或其盐在制备预防或/和治疗酒精中毒的药物中的用途。本发明还提供了一种桑色素自乳化给药系统及其制备方法和用途。本发明桑色素具有预防和治疗酒精中毒的作用，它不仅可以显著缩短酒精中毒后的清醒时间，还可以明显降低死亡率，为临床提供了一种新的用药选择。

Description

桑色素的新用途、及其自乳化给药系统和制备方法
本申请为申请号2023107396687，申请日2023年06月21日，发明名称“桑色素的新用途、及其自乳化给药系统和制备方法的分案申请。
技术领域
本发明涉及桑色素或其水合物或其盐的新用途、桑色素自乳化给药系统及制备方法，属于生物医药领域。
背景技术
几个世纪以来，酒精作为一种可能产生依赖性的精神活性物质，在全球被广泛用作娱乐性饮品，同时作为一种羟基衍生物，其脂溶性强，吸收迅速，大部分酒精都将被吸收进入血液，只有少量通过尿液、汗液、呼吸排泄。过量饮酒会引起机体多个器官或系统功能异常，常常诱发胃和肝脏病变、神经和心血管疾病以及癌症，严重者甚至直接导致呼吸中枢麻痹而死亡。大量饮酒对个体的健康、家庭、社会都产生了严重的影响，这也将是各国卫生系统面临的巨大挑战。临床上，针对酒精中毒的公认药物主要是纳洛酮，该药主要作用是对酒精中毒患者进行促醒，防止患者因为酒精抑制呼吸而造成死亡，但其加快乙醇代谢和降低酒精性组织损伤的作用甚微。因此，寻找一种安全、有效治疗酒精中毒的药物变得非常迫切。
桑色素是从黄桑木、桑橙树等桑科植物的树皮和许多中草药中提取的一种浅黄色色素。通常为黄色或灰黄色针状结晶，久置空气中易氧化为棕色，熔点285℃～290℃(分解)，微溶于水。桑色素是一种化学分析中常用的显色剂，一般用来检测痕量的铁、锌、钴等。目前针对桑色素活性的研究较多，桑色素可抑制酶活性、具有抗氧化、抗痛、抗菌、抗炎、抗动脉粥样硬化、降低血糖和抗应激等作用。如申请号202110962230.6，发明名称：桑色素及其衍生物在制备抗免疫毒性的药物中的应用，公开了桑色素及其衍生物在制备抗免疫毒性的药物中的应用。申请号201910047565.8，发明名称：桑色素及其衍生物在制备抗寨卡病毒药物中的应用，公开了桑色素及其衍生物在制备抗寨卡病毒药物中的应用。另外，还有将桑色素与其它化合物复配，用于治疗神经性疼痛，如申请号201410628781.9，发明名称：一种治疗神经性疼痛的药物组合物，一种治疗神经性疼痛的药物组合物，是以桑色素、远志皂苷A、丁香苦苷、桃叶珊瑚苷为原料药，配比而成，可按常规制剂工艺制成各种剂型。
目前尚无将桑色素用于治疗或预防酒精中毒的相关报道。
发明内容
本发明的技术方案是提供了桑色素或其水合物的新用途，具体地，是在制备预防或/和治疗酒精中毒的药物中的用途。本发明还提供了一种桑色素自乳化给药系统及制备方法。
本发明提供了桑色素或其水合物在制备预防或/和治疗酒精中毒的药物中的用途。
其中，所述的药物是提高组织中乙醇脱氢酶、乙醛脱氢酶的活性的药物。
其中，所述的药物是加快血液中乙醇代谢速度的药物。
其中，所述的药物是注射给药制剂、口腔内给药制剂；所述的口腔内给药制剂是舌下给药制剂。
其中，所述的注射给药制剂为注射液、注射用冻干粉针；所述的口腔内给药制剂是舌下给药制剂；所述的舌下给药制剂为舌下片、舌下滴丸、舌下喷雾、舌下滴液、舌下膜。
其中，所述的注射给药制剂的人用给药剂量为0.1-5mg/kg；口腔内给药制剂的人用给药剂量为：0.1-15mg/kg。进一步优选地，所述的注射给药制剂的人用给药剂量为0.3mg/kg；口腔内给药制剂的人用给药剂量为：1mg/kg。
本发明提供一种桑色素自乳化给药系统，它包括桑色素、油相、乳化剂、助乳化剂，各组分的重量配比为：
桑色素1-40份、油相100-400份、乳化剂300-675份、助乳化剂225-450份；
所述的油相选自下列任意一种或两种以上组合：蓖麻油、辛癸酸甘油酯、月桂酸丙二醇酯；
所述的乳化剂选自下列任意一种或两种的组合：聚氧乙烯蓖麻油、吐温80；
所述的助乳化剂选自下列任意一种或两种的组合：二乙二醇乙醚、聚乙二醇400。
0013.进一步优选地，所述的乳化剂与助乳剂的质量比Km值为1-3；所述的油相比例为10％-40％；所述的桑色素与辅料比值为1-40mg桑色素/g辅料；
所述的油相是：蓖麻油；所述的乳化剂是：聚氧乙烯蓖麻油；所述的助乳化剂是聚乙二醇400。
本发明提供了一种制备所述的桑色素自乳化给药系统的方法，它包括如下步骤：
a、称取各重量配比的原辅料；
b、取乳化剂、助乳化剂，混合制备成混合乳化剂；
c、将桑色素溶解于混合乳化剂中，再加入油相，混合均匀，即得。
本发明还提供了桑色素自乳化给药系统在制备预防和/或治疗酒精中毒的药物中的用途。
本发明的有益效果是：本发明桑色素具有预防和治疗酒精中毒的作用，它不仅可以显著缩短酒精中毒后的清醒时间，还可以明显降低死亡率，为临床提供了一种新的用药选择。
附图说明
图1桑色素灌胃给药的药时曲线图；
图2桑色素胃肠道给药预防酒精中毒的效果图；
图3桑色素对乙醇代谢相关酶活性的影响图(图3A：桑色素对乙醇脱氢酶活性的影响图；图3B：桑色素对乙醛脱氢酶活性的影响图)；
图4桑色素对血液乙醇浓度的影响图；
图5桑色素静脉注射给药抗酒精中毒的效果图；
图6桑色素舌下给药抗酒精中毒的效果图。
实施方式
实施例1桑色素的溶解度考察
称取过量的桑色素粉末分别置于0.5g辅料中，涡旋5min后，放置于数显气浴恒温振荡器中避光持续振荡48h，温度设定为37℃，振荡完后，再于12000rpm离心10min，取离心后的上清液，用0.22μm的微孔滤膜过滤后，再用甲醇稀释一定的倍数，通过高效液相色谱仪测定桑色素的含量并计算桑色素在不同辅料中的溶解度。
表1桑色素在不同辅料中的溶解度
实验结果表明，桑色素在水中的溶解度极低；在油相中的溶解度：蓖麻油>辛癸酸甘油酯>月桂酸丙二醇酯>肉豆蔻酸异丙酯>油酸乙酯；在乳化剂中的溶解度：PEG-60氢化蓖麻油>吐温80>聚氧乙烯蓖麻油；在助乳化剂中的溶解度：二乙二醇乙醚>聚乙二醇400>1,2-丙二醇。
实施例2不同辅料组合的成乳性考察
根据溶解度实验结果，选择桑色素溶解度高的油相(蓖麻油、辛癸酸甘油酯、月桂酸丙二醇酯)、乳化剂(聚氧乙烯蓖麻油、PEG-60氢化蓖麻油、吐温80)和助乳化剂(二乙二醇乙醚、聚乙二醇400)进行成乳性考察。根据预实验结果，选用油相：乳化剂：助乳化剂(质量比)＝2:4:4的进行辅料组合，判断每个组合的乳化等级(标准见表2)，以筛选出自乳化性能好的辅料组合。具体操作如下：称取油相0.2g、乳化剂0.4g、助乳化剂0.4g，涡旋10min充分混合，再取0.5mL加50mL水，放入搅拌子，于37℃，50rpm的磁力搅拌器中进行乳化，观察乳化等级，并测定其粒径和PDI。
表2乳化等级判断标准
表3成乳性结果
由表3可知，乳化剂的乳化能力：聚氧乙烯蓖麻油>吐温80>PEG-60氢化蓖麻油。选择聚PEG-60氢化蓖麻油作为乳化剂与任意一种油相和助乳化剂配伍制成自乳化制剂，加水后乳化速度慢，且其粒径较大(通常粒径小于100nm才有利于其通过淋巴转运)，外观不澄清无淡蓝色乳光，因此，PEG-60氢化蓖麻油不宜作为本制剂的乳化剂。
助乳化剂聚乙二醇400的助乳化能力大于二乙二醇乙醚，且使用聚乙二醇400的处方乳化后的粒径均在100nm以下，多分散系数小，因此，聚乙二醇400作为该处方的助乳化剂优于二乙二醇乙醚。
实施例3桑色素自乳化给药系统Ⅰ的制备
选择以辛癸酸甘油酯为油相、聚氧乙烯蓖麻油为乳化剂、聚乙二醇400为助乳化剂的处方进行桑色素自乳化给药系统的制备。具体操作如下：取乳化剂和助乳化剂，进行混合得到混合乳化剂，然后将桑色素溶解于混合乳化剂中，再加入油相，混合均匀，即得桑色素自乳化给药系统。
取0.5mL桑色素自乳化给药系统加50mL水，放入搅拌子，于37℃，50rpm的磁力搅拌器中进行乳化，然后通过激光粒度仪测定其粒径和PDI。
表4桑色素自乳化给药系统Ⅰ的组成及其乳化后的粒径
注：Km值表示乳化剂与助乳化剂的质量之比；油相比例表示油相在所有辅料(油相加混合乳化剂的总量)中的占比；含药量表示1g辅料中桑色素的加入量。
实施例4桑色素自乳化给药系统Ⅱ的制备
选择以蓖麻油为油相、聚氧乙烯蓖麻油为乳化剂、聚乙二醇400为助乳化剂的处方进行桑色素自乳化给药系统的制备。具体操作如下：取乳化剂和助乳化剂，进行混合得到混合乳化剂，然后将桑色素溶解于混合乳化剂中，再加入油相，混合均匀，即得桑色素自乳化给药系统。取0.5mL桑色素自乳化给药系统加50mL水，放入搅拌子，于37℃，50rpm的磁力搅拌器中进行乳化，然后通过激光粒度仪测定其粒径和PDI。
表5桑色素自乳化给药系统Ⅱ的组成及其乳化后的粒径
注：Km值表示乳化剂与助乳化剂的质量之比；油相比例表示油相在所有辅料(油相加混合乳化剂的总量)中的占比；含药量表示1g辅料中桑色素的加入量。
实施例5桑色素自乳化给药系统Ⅲ的制备
选择以月桂酸丙二醇酯为油相、聚氧乙烯蓖麻油为乳化剂、聚乙二醇400为助乳化剂的处方进行桑色素自乳化给药系统的制备。具体操作如下：取乳化剂和助乳化剂，进行混合得到混合乳化剂，然后将桑色素溶解于混合乳化剂中，再加入油相，混合均匀，即得桑色素自乳化给药系统。取0.5mL桑色素自乳化给药系统加50mL水，放入搅拌子，于37℃，50rpm的磁力搅拌器中进行乳化，然后通过激光粒度仪测定其粒径和PDI。
实施例6桑色素自乳化给药系统Ⅳ的制备
选择以辛葵酸甘油酯为油相、吐温-80为乳化剂、聚乙二醇400为助乳化剂的处方进行桑色素自乳化给药系统的制备。具体操作如下：取乳化剂和助乳化剂，进行混合得到混合乳化剂，然后将桑色素溶解于混合乳化剂中，再加入油相，混合均匀，即得桑色素自乳化给药系统。取0.5mL桑色素自乳化给药系统加50mL水，放入搅拌子，于37℃，50rpm的磁力搅拌器中进行乳化，然后通过激光粒度仪测定其粒径和PDI。
表6桑色素自乳化给药系统Ⅳ的组成及其乳化后的粒径
注：Km值表示乳化剂与助乳化剂的质量之比；油相比例表示油相在所有辅料(油相加混合乳化剂的总量)中的占比；含药量表示1g辅料中桑色素的加入量。
实施例7桑色素自乳化给药系统Ⅴ的制备
选择以蓖麻油为油相、聚氧乙烯蓖麻油为乳化剂、二乙二醇乙醚为助乳化剂的处方进行桑色素自乳化给药系统的制备。具体操作如下：取乳化剂和助乳化剂，进行混合得到混合乳化剂，然后将桑色素溶解于混合乳化剂中，再加入油相，混合均匀，即得桑色素自乳化给药系统。取0.5mL桑色素自乳化给药系统加50mL水，放入搅拌子，于37℃，50rpm的磁力搅拌器中进行乳化，然后通过激光粒度仪测定其粒径和PDI。
表7桑色素自乳化给药系统Ⅴ的组成及其乳化后的粒径
注：Km值表示乳化剂与助乳化剂的质量之比；油相比例表示油相在所有辅料(油相加混合乳化剂的总量)中的占比；含药量表示1g辅料中桑色素的加入量。
实施例8桑色素自乳化给药系统Ⅵ的制备
选择以蓖麻油和辛葵酸甘油酯混合物(两者质量比为1:1)为油相、聚氧乙烯蓖麻油为乳化剂、PEG400为助乳化剂的处方进行桑色素自乳化给药系统的制备。具体操作如下：取乳化剂和助乳化剂，进行混合得到混合乳化剂，然后将桑色素溶解于混合乳化剂中，再加入油相，混合均匀，即得桑色素自乳化给药系统。取0.5mL桑色素自乳化给药系统加50mL水，放入搅拌子，于37℃，50rpm的磁力搅拌器中进行乳化，然后通过激光粒度仪测定其粒径和PDI。
表8桑色素自乳化给药系统Ⅵ的组成及其乳化后的粒径
注：Km值表示乳化剂与助乳化剂的质量之比；油相比例表示油相在所有辅料(油相加混合乳化剂的总量)中的占比；含药量表示1g辅料中桑色素的加入量。
对比例1桑色素自乳化给药系统的制备
取乳化剂和助乳化剂，进行混合得到混合乳化剂，然后将桑色素溶解于混合乳化剂中，再加入油相，混合均匀，即得桑色素自乳化给药系统。取0.5mL桑色素自乳化给药系统加50mL水，放入搅拌子，于37℃，50rpm的磁力搅拌器中进行乳化，然后通过激光粒度仪测定其粒径和PDI。
表9对比例桑色素自乳化给药系统的组成及其乳化能力
由表9可知，本发明的自乳化给药系统中桑色素添加量达到60mg时，桑色素添加量大于其在辅料中的溶解度，则加水后不能很好的乳化，将出现大量的药物沉淀。另外，当本发明的自乳化给药系统中油相比例达到60％时，由于油相比例过高，混合乳化剂太少，加水后，该自乳化给药系统的自乳化能力不足，不能形成均匀的乳剂。这些结果表明，本发明的自乳化给药系统的桑色素添加量以及油相比例超过本发明的范围时，该自乳化给药系统的乳化能力均较差。
以下通过药效学试验证明本发明的有益效果。
试验例1桑色素自乳化给药系统中桑色素的口服生物利用度考察
取SD雄性大鼠15只，随机分为3个实验组，每组5只。第一组通过灌胃给予桑色素混悬液(桑色素剂量为100mg/kg)；第二组通过灌胃给予实施例4项下的1号处方(即表5第1组)制备所得的桑色素自乳化给药系统(桑色素剂量为100mg/kg)；第三组通过腹腔注射给予环己酰亚胺溶液(环己酰亚胺的剂量为3mg/kg)，1h后，通过灌胃给予实施例4项下的1号处方制备所得的桑色素自乳化给药系统(桑色素剂量为100mg/kg)。分别于给药后的5min、15min、30min、45min、1h、1.5h、2h、3h、4h、8h，于大鼠眼眶下静脉丛取血至少300μL，置于事先用肝素钠浸润的1.5mL离心管中。通过液质联用仪测定血液中桑色素的含量。
由图1可知，桑色素自乳化给药系统组的桑色素血药浓度的Cmax(4228.55±536.56μg/L)是桑色素混悬液(283.10±54.36μg/L)的14.94倍，注射环己酰亚胺抑制淋巴吸收后，桑色素自乳化给药系统组的桑色素血药浓度的Cmax为1062.28±103.07μg/L，降低了74.88％。桑色素自乳化给药系统组的AUC(0～t)值(8613.18±501.608μg/L*h)是桑色素混悬液组(572.93±21.53μg/L*h)的15.03倍，注射环己酰亚胺抑制淋巴吸收后，桑色素自乳化给药系统组的AUC(0～t)(2460.82±182.32μg/L*h)降低了71.43％。
结果表明，桑色素自乳化给药系统可以通过淋巴吸收，从而提高桑色素的口服生物利用度。
试验例2桑色素自乳化给药系统的药效学研究
将30只小鼠随机分成3组，每组10只。分别为生理盐水组、桑色素混悬液组、桑色素自乳化给药系统组(实施例4项下的1号处方(即表5第1组))。实验前每组禁食12小时，给药，一小时后，灌胃红星二锅头0.18mL/10g。
第一组通过灌胃给予生理盐水0.05mL/10g与红星二锅头0.18mL/10g，称为生理盐水组。第二组给予桑色素混悬液(桑色素剂量为100mg/kg，灌胃体积为0.05mL/10g)与红星二锅头0.18mL/10g，称为桑色素混悬液组。第三组给予桑色素自乳化给药系统(桑色素剂量为100mg/kg，灌胃体积为0.05mL/10g)与红星二锅头0.18mL/10g，称为桑色素自乳化给药系统组。给予酒精后观察并记录小鼠的状态。
醉酒潜伏期：通过灌胃给予酒精后，小鼠会逐渐出现醉酒状态，当小鼠出现步态不稳，行动力减慢时，可将其背朝下轻放置于实验台上，若小鼠能保持此状态长达30秒钟以上，称为小鼠翻正反射消失，即为小鼠已醉酒，小鼠给予酒精到小鼠出现醉酒的时间即为醉酒潜伏期。
醉酒持续时间：当小鼠发生醉酒后，会保持其背朝下“昏睡”一段时间，随着时间的推移小鼠会逐渐清醒，当小鼠能恢复运动正常状态，不再保持其背朝下“昏睡”状态时，即为小鼠翻正反射恢复，小鼠醒酒到小鼠翻正反射恢复的时间即为醉酒持续时间。
表10桑色素胃肠道给药预防酒精中毒的效果
注：a表示P<0.05,与生理盐水组相比；b表示P<0.05,与桑色素混悬液组相比；c表示P<0.01，与生理盐水组相比；d表示P<0.01，与桑色素混悬液组相比。
从表10和图2可知，生理盐水组、桑色素混悬液组和桑色素自乳化给药系统组的小鼠醉酒潜伏期分别为14.2±8.5min、34.9±20.9min和69.0±23.3min。同时，在6小时的观察期内，生理盐水组小鼠均已死亡；桑色素混悬液组小鼠平均苏醒时间为280.7±35.3min，在6小时的观察期内，小鼠死亡率为70％；桑色素自乳化给药系统组小鼠平均苏醒时间为145.3±52.3min，在6小时的观察期内，小鼠死亡率为30％。以上结果表明，桑色素可以延长动物醉酒潜伏期并缩短醉酒持续时间，也可降低动物死亡率，说明桑色素可有效预防酒精中毒；且桑色素制备成自乳化给药系统后，其预防酒精中毒的作用显著增加。
试验例3桑色素对乙醇代谢相关酶的作用
将雄性昆明小鼠40只(25±2g)，随机分为4个组，每组10只，分别为正常组、模型组、空白辅料组、桑色素组，每组小鼠给药方式如下：
正常组：腹腔注射生理盐水0.1ml/10g，5min后，尾静脉注射生理盐水0.1ml/10g，尾静脉注射1小时后，处死小鼠。
模型组：腹腔注射50％乙醇0.1ml/10g，小鼠翻正反射消失5min后，尾静脉注射生理盐水0.1ml/10g，尾静脉注射1小时后，处死小鼠。
空白辅料组：腹腔注射50％乙醇0.1ml/10g，小鼠翻正反射消失5min后，尾静脉注射HS15溶液0.1ml/10g(HS15的剂量为60mg/kg)，尾静脉注射1小时后，处死小鼠。
桑色素组：使用20倍量的HS15增溶桑色素，获得桑色素溶液。腹腔注射50％乙醇0.1ml/10g，小鼠翻正反射消失5min后，尾静脉注射桑色素溶液0.1ml/10g(桑色素的剂量为3mg/kg)，尾静脉注射1小时后，处死小鼠。
以上各组小鼠处死后，立即取出其肝脏和脑组织，用生理盐水洗净，滤纸吸干多余水分，组织称重后置于10ml EP管中，加入9倍量的生理盐水，在冰浴中匀浆，将匀浆液4℃条件下进行离心(3000rpm离心10min)，取上清液，通过ELISA试剂盒测定乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶的活性。
表11桑色素对乙醇代谢相关酶活性的影响
注：a表示P<0.01,与正常组相比；b表示P<0.05,与正常组相比；c表示P<0.05，与模型组相比；d表示P<0.01,与模型组相比。
从图3和表11可知，桑色素可提高肝组织和脑组织中乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶的活性。
试验例4桑色素对血液乙醇浓度的影响试验
将20只SD雄性大鼠(250±20g)随机分为个4组，每组5只，分别为生理盐水组、纳洛酮组、空白辅料组和桑色素组，每组大鼠给药方式如下：
生理盐水组：腹腔注射50％乙醇0.55ml/100g，2min后尾静脉注射生理盐水0.5ml/100g。
纳洛酮组：腹腔注射50％乙醇0.55ml/100g，2min后尾静脉注射盐酸纳洛酮溶液0.5ml/100g(纳洛酮的剂量为1mg/kg)。
空白辅料组：腹腔注射50％乙醇0.55ml/100g，2min后尾静脉注射HS15溶液0.5ml/100g(HS15的剂量为60mg/kg)。
桑色素组：使用20倍量的HS15增溶桑色素，获得桑色素溶液。腹腔注射50％乙醇0.55ml/100g，2min后尾静脉注射桑色素溶液0.5ml/100g(桑色素的剂量为3mg/kg)。
分别于给药后10min、30min、60min、120min、240min、480min通过眼静脉对各组大鼠进行取血，置于肝素钠润洗过的2ml离心管中，用移液枪取200μl血液至气相顶空进样瓶中密封，通过顶空进样气相色谱法测定血样中乙醇的浓度。
从图4可知，桑色素组大鼠血液乙醇浓度低于其他组，说明桑色素可以加快血液中乙醇的代谢速度。
试验例5桑色素注射给药的药效学研究
盐酸纳洛酮溶于生理盐水中，制备得纳洛酮溶液；使用20倍量的HS15增溶桑色素和桑色素水合物，分别制备得桑色素溶液和桑色素水合物溶液；使用20倍量的HS15增溶姜黄素，制备得到姜黄素溶液。将小鼠进行随机分为6组，每组11只，通过腹腔注射给予每只小鼠50％的乙醇溶液(剂量为0.1ml/10g)，待小鼠翻正反射消失5min后，每组小鼠分别通过尾静脉注射给予等体积的生理盐水(记为生理盐水组)、6mg/ml的HS15生理盐水溶液(空白辅料组)、纳洛酮溶液(纳洛酮剂量为1mg/kg，记为纳洛酮组)、姜黄素溶液(姜黄素剂量为3mg/kg，记为姜黄素组)、桑色素溶液(桑色素的剂量为3mg/kg，记为桑色素组)以及桑色素水合物溶液(桑色素的剂量为3mg/kg，记为桑色素水合物组)，记录小鼠2h内恢复翻正反射的时间(30秒内小鼠能翻正两次便认定其恢复翻正反射)和比率，并记录4h内各组小鼠的死亡率。
表12桑色素静脉注射给药抗酒精中毒的效果
注：a表示P<0.05,与生理盐水组相比；b表示P<0.01,与空白辅料组相比。
生理盐水组、空白辅料组、纳洛酮组、姜黄素组、桑色素组、桑色素水合物组的小鼠2h内恢复翻正反射的比率分别为36.4％、45.5％、63.6％、54.5％、72.7％和81.8％；4h观察内，生理盐水组、空白辅料组、纳洛酮组、姜黄素组、桑色素组、桑色素水合物组的小鼠死亡率分别为63.6％、54.5％、36.4％、45.5％、18.2％以及18.2％。各组小鼠恢复翻正反射的时间如图5和表12所示，纳洛酮可以比较快速地促醒酒精中毒的小鼠，但在观察期中，该组的小鼠死亡率也较高。经姜黄素治疗的酒精中毒小鼠，其死亡率低于生理盐水组，但其苏醒时间并没有得到有效的改变。而经桑色素和桑色素水合物治疗后，相较于对照组，酒精中毒的小鼠恢复翻正反射的时间显著缩短，而且观察期内该组小鼠的死亡率显著低于其他组。结果充分说明，本发明的桑色素及其水合物可以用于制备治疗酒精中毒的药物。
试验例6桑色素舌下给药的药效学研究
使用20倍量的HS15增溶桑色素，制备得桑色素溶液。将小鼠进行随机分为3组，每组11只，通过腹腔注射给予每只小鼠50％的乙醇溶液(剂量为0.1ml/10g)，待小鼠翻正反射消失10min后，每组小鼠分别通过舌下给予等体积的生理盐水(记为生理盐水组)、6mg/ml的HS15生理盐水溶液(空白辅料组)、桑色素溶液(桑色素剂量为10mg/kg，记为桑色素组)，记录小鼠2h内恢复翻正反射的时间(30秒内小鼠能翻正两次便认定其恢复翻正反射)和比率，并记录4h内各组小鼠的死亡率。
表13桑色素舌下给药抗酒精中毒的效果
注：a表示P<0.01,与生理盐水组相比；b表示P<0.05,与空白辅料组相比。
生理盐水组、空白辅料组和桑色素组的小鼠2h内恢复翻正反射的比率分别为36.4％、36.4％和63.6％；4h观察内，生理盐水组、空白辅料组和桑色素组的小鼠死亡率分别为63.6％、63.6％以及36.4％。各组小鼠恢复翻正反射的时间如表13和图6所示，生理盐水组和空白辅料组的小鼠苏醒时间较长，且观察期内的死亡率也较高；而经舌下给药的桑色素溶液治疗后，相较于对照组，酒精中毒的小鼠恢复翻正反射的时间显著缩短，而且观察期内小鼠的死亡率显著低于对照组。这些结果充分说明，本发明的桑色素可以通过舌下给药的方式治疗酒精中毒。

Claims (6)

1.桑色素或其水合物或其盐在制备预防或/和治疗酒精中毒的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述的药物是提高组织中乙醇脱氢酶、乙醛脱氢酶活性的药物。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述的药物是加快血液中乙醇代谢速度的药物。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述的药物包括注射给药制剂、口腔内给药制剂。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：所述的注射给药制剂包括注射液、注射用冻干粉针；所述的口腔内给药制剂包括舌下给药制剂；所述的舌下给药制剂包括舌下片、舌下滴丸、舌下喷雾、舌下滴液、舌下膜。
6.根据权利要求4或5所述的用途，其特征在于：所述的注射给药制剂的人用给药剂量为0.1-5mg/kg；口腔内给药制剂的人用给药剂量为：0.1-15mg/kg。
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