CN116747193A - 葡萄糖酸钙锌口服溶液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种葡萄糖酸钙锌口服溶液及其制备方法，属于制药技术领域。为了降低葡萄糖酸钙锌口服溶液生产过程中的能耗，降低5‑羟甲基糠醛等杂质带来的风险，提升产品稳定性，本发明提供了一种葡萄糖酸钙锌口服溶液的制备方法，该方法仅在第一次加入原辅料(葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌、乳酸)时，加热至80℃‑100℃，充分溶解后，冷却至50℃，再加入赖氨酸等原辅料，减少了加热次数，简化生产步骤，降低能源消耗，同时降低产生5‑羟甲基糠醛的风险。此外，该制备方法以苯甲酸钠作为防腐剂，以乳酸作为酸度调节剂，在pH调节及抑菌的同时还可有效抑制降解杂质葡醛酸盐的产生，起到了保证制剂稳定性的作用。
Description
技术领域
本发明属于制药技术领域，具体涉及一种葡萄糖酸钙锌口服溶液及其制备方法。
背景技术
葡萄糖酸钙锌口服溶液是一种用于治疗因缺钙、缺锌引起的各类疾病的药物，其适应症包括骨质疏松、手足抽搐症、骨发育不全、佝偻病、妊娠妇女和哺乳期妇女、绝经期妇女钙的补充，小儿生长发育迟缓，食欲缺乏，厌食症，复发性口腔溃疡以及痤疮等。
葡萄糖酸钙锌口服溶液的生产常采用多次加热的方式来溶解原辅料及湿热灭菌的方式，例如发明专利CN109953981A(一种具有补钙作用的药物组合物及其制剂和制备方法)中公开了取纯化水，加热至100℃，煮沸，加入葡萄糖酸钙，搅拌溶解后，加热至100℃，煮沸，加入葡萄糖酸锌，搅拌溶解后，再加热至100℃，煮沸，加入盐酸赖氨酸，继续搅拌，加热至100℃，煮沸，停止加热，冷却至40℃-50℃制备一种含有葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌和盐酸赖氨酸的药物组合物的方法。此制备工艺，需要反复4次加热至100℃煮沸，制备工艺耗时长，耗能高。再例如发明专利CN115837009A(一种葡萄糖酸钙锌口服溶液及其制备方法)中公开了在添加葡萄糖酸钙和葡萄糖酸锌前将纯水煮沸，将葡萄糖酸钙和葡萄糖酸锌依次缓慢加入沸水中，搅拌均匀，持续煮沸40-80min，并且在制备完成后需要100℃湿热灭菌，20-60min。
药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外,有时与药品中存在的杂质或降解杂质也有很大关系。有的杂质可与药品相互作用,影响药物安全性和有效性,甚至产生毒性作用。5-羟甲基糠醛是由葡萄糖等单糖化合物在高温或弱酸等条件下脱水产生的一种具有呋喃环结构的糠醛化合物，是一种具有潜在安全隐患的药品内源性污染物。葡萄糖酸钙锌口服溶液经反复加热及湿热灭菌，均有增加5-羟甲基糠醛含量的风险。葡萄糖酸钙锌口服溶液在制备过程中如多次加热易产生降解杂质5-羟甲基糠醛，选择不同的工艺、防腐剂或pH调节剂会增加降解杂质葡醛酸盐的风险。因此，亟需研发出一种不需要反复加热及湿热灭菌，能够控制葡醛酸盐和5-羟甲基糠醛含量，提升产品稳定性的生产葡萄糖酸钙锌口服溶液的方法。
发明内容
为了降低葡萄糖酸钙锌口服溶液生产过程中的能耗、降低葡醛酸盐和5-羟甲基糠醛带来的风险，提升产品稳定性，本发明研发出了一种不需要反复加热及湿热灭菌，能够控制葡醛酸盐和5-羟甲基糠醛含量的生产葡萄糖酸钙锌口服溶液的方法，本发明的具体技术方案如下：
本发明的第一个目的是提供一种葡萄糖酸钙锌口服溶液，所述葡萄糖酸钙锌口服溶液的原料由为葡萄糖酸钙，葡萄糖酸锌，盐酸赖氨酸，乳酸，苯甲酸钠，甜味剂，矫味剂，氢氧化钠和纯化水组成。
在本发明的一种实施方式中，葡萄糖酸钙锌口服溶液的原料以质量百分数计为葡萄糖酸钙6.000％，葡萄糖酸锌0.300％，盐酸赖氨酸1.000％，乳酸1.800％，苯甲酸钠0.100％，甜味剂0.050％，矫味剂0.120％，氢氧化钠0.097％，余量为纯化水。
在本发明的一种实施方式中，所述甜味剂为三氯蔗糖。
在本发明的一种实施方式中，所述矫味剂为乙酰磺胺酸钾和香精。
在本发明的一种实施方式中，所述乙酰磺胺酸钾在葡萄糖酸钙锌口服溶液中的质量百分数为0.060％。
在本发明的一种实施方式中，所述香精在葡萄糖酸钙锌口服溶液中的质量百分数为0.060％。
本发明的第二个目的是提供上述葡萄糖酸钙锌口服溶液的制备方法，具体包括如下步骤：
1)称取各原料，将纯化水总量的70％置于配制罐中，加热至80-100℃，设置搅拌速度为140-170rpm，依次加入葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌和乳酸，继续搅拌45min；
2)保持搅拌状态，待溶液冷却至50℃，依次加入盐酸赖氨酸、甜味剂、苯甲酸钠、矫味剂，加完物料后继续搅拌20min；
3)保持搅拌状态，加入氢氧化钠溶液，每隔5min取样检测pH值，至前后两次测定pH值无明显差异。
4)停止搅拌，加入纯化水定容，继续搅拌15min，经过滤、灌装获得葡萄糖酸钙锌口服溶液。
在本发明的一种实施方式中，步骤1)中的搅拌速度为150rpm。
在本发明的一种实施方式中，步骤3)中pH的目标值为3.5-4.5。
在本发明的一种实施方式中，步骤3)中所述无明显差异是指前后两次测定的pH值在±0.02范围内。
在本发明的一种实施方式中，步骤4)所述过滤为利用0.45μm聚丙烯滤器过滤。
在本发明的一种实施方式中，步骤4)所述灌装为每袋10mL，灌装时考察灌装时限，灌装至药液剩余50L时，中途暂定灌装至灌装时限8h继续灌装，灌装至药液剩余25L时，中途暂定灌装至灌装时限24h继续灌装。
本发明的有益效果：
葡萄糖酸钙在沸水中易溶，葡萄糖酸锌及赖氨酸都易溶于水，因此，本发明制定的葡萄糖酸钙锌口服溶液制备工艺，仅在第一次加入原辅料(葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌、乳酸)时，加热至80℃-100℃，充分溶解后，冷却至50℃，再加入赖氨酸等原辅料，减少加热次数，简化生产步骤，减少生产时长，降低能源消耗，降低产生5-羟甲基糠醛的风险。
市售葡萄糖酸钙或葡萄糖酸锌口服溶液，多采用玻璃瓶包装，制备时多采用高温灭菌的方法，此包装材料及灭菌方式无形中提高了制剂的加工成本。本发明制定的葡萄糖酸钙锌口服溶液制备工艺，采用聚酯/铝/聚丙烯口服液体药用复合膜，即便携式口袋装，避免了玻璃制品易碎不易携带的弊端。同时，将湿热灭菌改为加入少量的防腐剂，也可以减少制剂加热的次数。
在以控制降解杂质5-羟甲基糠醛的含量为工艺优化目的筛选中，通过酸度调节剂及防腐剂的筛选，无意中发现苯甲酸钠和乳酸的组合可有效抑制降解杂质葡醛酸盐的产生，此组合在起到pH调节及抑菌作用的同时，起到了保证制剂稳定性的作用。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，下面结合具体的实施方式对本发明进行进一步详细说明。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明均为常规方法，所用材料、试剂、方法和仪器，未经特殊说明，均为本领域常规材料、试剂、方法和仪器，本领域技术人员均可通过商业渠道获得。
按照下表1制备葡萄糖酸钙锌口服溶液，具体制备方法如下：
(1)称量：按表1称量原辅料；
(2)加热：称取配制总量(200L)约70％的纯化水(140L)置于配制罐中，加热至80～100℃。
(3)加入葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌、乳酸/柠檬酸：开启搅拌，设置搅拌转速为150rpm，依次加入葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌、乳酸/柠檬酸，加完物料后继续搅拌45min。
(4)加入盐酸赖氨酸、防腐剂、矫味剂：保持搅拌状态，冷却水降温，待溶液冷却至50℃以下时，依次加入盐酸赖氨酸、甜味剂、苯甲酸钠/山梨酸钾、乙酰磺胺酸钾、草莓香精，加完物料后继续搅拌20min。
(5)添加氢氧化钠溶液调节pH：保持搅拌状态，加入氢氧化钠溶液，每隔5min取样检测pH值，至前后两次测定pH值无明显差异(±0.02)。pH范围为3.5-4.5。
(6)定容：停止搅拌，向配制罐内加入纯化水定容至200L。继续搅拌15min；分别在5min、10min、15min取样。溶液配制完成后取样检测溶液密度、进行中间产品检测。
(7)过滤：溶液经过0.45μm聚丙烯滤器过滤。
(8)灌装：每袋10mL。灌装时考察灌装时限，灌装至药液剩余50L时，中途暂定灌装至灌装时限8h继续灌装，灌装至药液剩余25L时，中途暂定灌装至灌装时限24h继续灌装。
表1葡萄糖酸钙锌口服溶液中各原料作用及用量
葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌溶解情况测定：
通过配制罐内药液中葡萄糖酸钙和葡萄糖酸锌含量是否保持稳定判断葡萄糖酸钙和葡萄糖酸锌是否完全溶解，若各取样时间点葡萄糖酸钙和葡萄糖酸锌含量RSD在2％以内，且葡萄糖酸钙含量在68.96mg/mL～79.34mg/mL内，葡萄糖酸锌含量在
3.45mg/mL～3.97mg/mL内，则判断葡萄糖酸钙和葡萄糖酸锌完全溶解。葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌溶解情况检测结果见表2。
表2葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌溶解情况检测结果
表2中结果表明：加完物料后搅拌60min，分别在30min、45min、60min取样，各取样时间点葡萄糖酸钙和葡萄糖酸锌含量RSD在2％以内，且在葡萄糖酸钙与葡萄糖酸锌含量限度范围内，说明葡萄糖酸钙和葡萄糖酸锌已完全溶解。
因此根据上述检测结果，为保证产品质量，降低风险，拟定配制罐温度保持在80℃～100℃，搅拌速度30Hz(164rpm)，搅拌45min，可工艺满足生产需要。
盐酸赖氨酸溶解情况测定：
通过配制罐内药液中盐酸赖氨酸含量是否保持稳定判断盐酸赖氨酸是否完全溶解，若各取样时间点盐酸赖氨酸含量RSD在2％以内，且盐酸赖氨酸含量在10.70mg/mL～12.31mg/mL内，则判断盐酸赖氨酸完全溶解。盐酸赖氨酸溶解情况检测结果见表3。
表3盐酸赖氨酸溶解情况检测结果
表3中的结果表明：加完物料后搅拌40min，分别在20min、30min、40min取样，各取样时间点盐酸赖氨酸含量RSD在2％以内，且在盐酸赖氨酸含量限度范围内，说明盐酸赖氨酸已完全溶解。
因此根据上述检测结果，为提高生产效率，拟定药液温度降至50℃以下，加入盐酸赖氨酸、防腐剂、甜味剂、矫味剂，搅拌速度30Hz(164rpm)，搅拌20min，可满足生产工艺需要。
防腐剂筛选及工艺研究对比试验：
工艺1：称取配制总量(200L)约70％的纯化水(140L)置于配制罐中，加热至80～100℃。加入葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌、乳酸/柠檬酸：开启搅拌，设置搅拌转速为150rpm，依次加入葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌、乳酸/柠檬酸，加完物料后继续搅拌45min。保持搅拌状态，冷却水降温，待溶液冷却至50℃以下时，依次加入盐酸赖氨酸、三氯蔗糖、苯甲酸钠/山梨酸钾、乙酰磺胺酸钾、草莓香精，加完物料后继续搅拌20min。保持搅拌状态，加入氢氧化钠溶液，每隔5min取样检测pH值，至前后两次测定pH值无明显差异(±0.02)。目标值为3.7，范围为3.5-4.5。停止搅拌，向配制罐内加入纯化水定容至200L。继续搅拌10min。溶液配制完成后取样检测溶液密度、进行中间产品检测。溶液经过0.45μm聚丙烯滤器过滤。灌装。
工艺2：取纯化水，加热至100℃，煮沸，加入葡萄糖酸钙，搅拌回流使之完全溶解，继续搅拌回流，加热至100℃，煮沸，加入葡萄糖酸锌，继续搅拌回流，加热至100℃，煮沸，加入盐酸赖氨酸，继续搅拌回流，加热至100℃，煮沸，停止加热，冷却至40℃-50℃，加入其他辅料成分，待溶液搅拌均匀后调pH值至3.5-4.5，将药液经0.45μm聚丙烯滤器过滤到贮液罐混合均匀，加入纯化水，灌装，得到成品。
工艺3：与工艺1相比不添加苯甲酸钠/山梨酸钾，在第一次加入原辅料后持续煮沸40-80min，灌装后需要湿热灭菌，湿热灭菌条件为温度100℃，20-60min，其余工艺相同。
山梨酸钾及苯甲酸钠，均为口服液体制剂常用的防腐剂，分别加入至工艺1和工艺2中，考察其对制剂的影响。试验结果如见表4。
表4山梨酸钾/苯甲酸钠的添加对葡萄糖酸钙锌口服溶液组成的影响
合格品的葡萄糖酸钙含量/葡萄糖酸锌含量/盐酸赖氨酸含量限度均应为标示量的95.0％～110.0％；5-羟甲基糠醛限度不得超过葡萄糖酸钙标示量的0.025％；葡醛酸盐限度不得过葡萄糖酸钙标示量的0.20％；苯甲酸钠0.80mg/mL～1.20mg/mL。
由表4可知，工艺1、工艺2、工艺3有效成分含量测定均在限度要求范围内，工艺3与工艺1相比，湿热灭菌对有效成分含量略有影响，工艺2与工艺1相比，有效成分含量明显降低。处方相同时，工艺1与工艺2相比，工艺2产生的降解物质明显高于工艺1，工艺3组也有少量降解物质产生，与工艺1+防腐剂组降解物质含量相近。工艺相同、酸度调节剂相同时，苯甲酸钠组有效成分含量略高于山梨酸钾组，苯甲酸钠组降解成分含量均低于山梨酸钾组。工艺相同、防腐剂相同时，乳酸组有效成分含量略高于柠檬酸组，乳酸组降解成分含量均低于柠檬酸组。且工艺1+苯甲酸钠+乳酸组，未检测出降解物质。
因此，本发明选用工艺1制备葡萄酸钙锌口服溶液，并选用乳酸作为酸度调节剂，选用苯甲酸钠作为防腐剂。
按照工艺1+苯甲酸钠+乳酸组处方及工艺制备样品，并进行加速及长期稳定性试验，样品按市售包装在温度40℃±2℃，相对湿度25％±5％的环境中放置6个月，稳定性试验数据如表5，按市售包装在温度25℃±2℃，相对湿度40％±5％的环境中放置6个月，稳定性试验数据见表6，按市售包装在温度30℃±2℃，相对湿度35％±5％的环境中放置6个月，稳定性试验数据见表7。合格样品性状应为澄清无色，如显浑浊，水浴加热振摇后应澄清；如显色，与黄色4号标准比色液比较，不得更深，pH值在3.5-4.5范围内，苯甲酸钠的含量在0.80mg/mL～1.20mg/mL范围内，葡醛酸盐不得过葡萄糖酸钙标示量的0.2％，5-羟甲基糠醛不得过葡萄糖酸钙标示量的0.025％，苏氨酸、亮氨酸与苯丙氨酸含量之和不得过盐酸赖氨酸标示量的0.6％，葡萄糖酸钙含量在93.0％～107.0％范围内，葡萄糖酸锌含量在93.0％～107.0％范围内，盐酸赖氨酸含量在93.0％～107.0％范围内。
表5样品于40℃±2℃，相对湿度25％±5％的环境中放置6个月稳定性检测结果
表6样品于25℃±2℃，相对湿度40％±5％的环境中放置6个月稳定性检测结果
表7样品于30℃±2℃，相对湿度35％±5％的环境中放置6个月稳定性检测结果
上述稳定性试验结果表明高温及高湿环境对供试品各项考察指标无明显变化，说明供试品质量稳定性较好，即本发明提供的葡糖糖酸钙锌口服溶液的处方及制备工艺可行。
虽然本发明已以较佳的实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明精神和范围内，都可以做各种的改动与修饰，因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。
Claims (10)
1.一种葡萄糖酸钙锌口服溶液，其特征在于，所述葡萄糖酸钙锌口服溶液的原料由为葡萄糖酸钙，葡萄糖酸锌，盐酸赖氨酸，乳酸，苯甲酸钠，甜味剂，矫味剂，氢氧化钠和纯化水组成。
2.根据权利要求1所述的葡萄糖酸钙锌口服溶液，其特征在于，葡萄糖酸钙锌口服溶液的原料以质量百分数计为葡萄糖酸钙6.000％，葡萄糖酸锌0.300％，盐酸赖氨酸1.000％，乳酸1.800％，苯甲酸钠0.100％，甜味剂0.050％，矫味剂0.120％，氢氧化钠0.097％，余量为纯化水。
3.根据权利要求1所述的葡萄糖酸钙锌口服溶液，其特征在于，所述甜味剂为三氯蔗糖。
4.根据权利要求1所述的葡萄糖酸钙锌口服溶液，其特征在于，所述矫味剂为乙酰磺胺酸钾和香精。
5.根据权利要求4所述的葡萄糖酸钙锌口服溶液，其特征在于，所述乙酰磺胺酸钾在葡萄糖酸钙锌口服溶液中的质量百分数为0.060％。
6.根据权利要求4所述的葡萄糖酸钙锌口服溶液，其特征在于，所述香精在葡萄糖酸钙锌口服溶液中的质量百分数为0.060％。
7.权利要求1-6任意一项所述葡萄糖酸钙锌口服溶液的制备方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
1)称取各原料，将纯化水总量的70％置于配制罐中，加热至80-100℃，设置搅拌速度为140-170rpm，依次加入葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌和乳酸，继续搅拌45min；
2)保持搅拌状态，待溶液冷却至50℃，依次加入盐酸赖氨酸、甜味剂、苯甲酸钠、矫味剂，加完物料后继续搅拌20min；
3)保持搅拌状态，加入氢氧化钠溶液，每隔5min取样检测pH值，至前后两次测定pH值无明显差异。
4)停止搅拌，加入纯化水定容，继续搅拌15min，经过滤、灌装获得葡萄糖酸钙锌口服溶液。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中的搅拌速度为150rpm。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中pH的目标值为3.5-4.5。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤4)所述过滤为利用0.45μm聚丙烯滤器过滤。
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