CN116585535A - 透明质酸/聚乙二醇/生物活性玻璃多孔骨修复材料及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物医用材料技术领域，尤其涉及一种透明质酸/聚乙二醇/生物活性玻璃多孔骨修复材料及其制备方法。本发明构建了一种具有良好生物相容性、促成骨活性、多孔结构的透明质酸/聚乙二醇/生物活性玻璃多孔骨修复材料，并提出了一种快速光交联制备透明质酸/聚乙二醇/生物活性玻璃多孔骨修复材料的方法，解决了骨修复材料促成骨活性和多孔结构不足的问题，可应用于骨组织缺损再生修复。
Description
技术领域
本发明涉及生物医用材料的技术领域，尤其是指一种透明质酸/聚乙二醇/生物活性玻璃多孔骨修复材料及其制备方法。
背景技术
为了实现对创伤、骨肿瘤等原因导致的骨缺损再生修复，往往需要生物医用材料的介入。具有良好生物相容性的、促成骨活性的、多孔结构的生物医用材料是骨缺损再生修复所优选的。
生物活性玻璃材料是一类具有促成骨、成血管作用的可降解生物活性材料，可通过持续释放硅、钙、磷等活性离子，促进成骨相关基因表达、调节免疫调控过程，实现骨缺损再生修复，具有重要的临床应用价值。目前临床上广泛应用的生物活性玻璃骨修复产品(如固骼生、倍骼生等)有纯颗粒剂型、Putty剂型等，该类产品存在成型困难、填充后易溃散等缺点，阻碍了其作为生物活性材料在骨组织再生修复临床上的应用。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于克服现有技术的缺点与不足，构建了一种具有良好生物相容性、促成骨活性、多孔结构的透明质酸/聚乙二醇/生物活性玻璃多孔骨修复材料，并提出了一种快速光交联制备透明质酸/聚乙二醇/生物活性玻璃多孔骨修复材料的方法，解决了骨修复材料促成骨活性和多孔结构不足的问题，可应用于骨组织缺损再生修复。
需要说明的是，本发明为了赋予生物活性玻璃材料的可塑成型性，实现材料的多孔结构，构建生物相容性好、促成骨活性高的多孔骨修复材料，本发明通过酰胺化反应和点击化学反应对天然高分子透明质酸进行功能性修饰，获得可进行快速光交联反应的透明质酸衍生物；并进一步的通过透明质酸衍生物、生物活性玻璃、巯基修饰聚乙二醇、光引发剂构建光交联成胶体系，通过快速光交联反应制备透明质酸/聚乙二醇/生物活性玻璃复合水凝胶，最终利用冷冻干燥技术获得透明质酸/聚乙二醇/生物活性玻璃多孔骨修复材料。这种复合多孔材料具有快速成型特性、连通多级孔特性、促成骨成血管特性，解决了骨修复材料促成骨活性和多孔结构不足的问题，可应用于骨组织缺损再生修复。
为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种透明质酸/聚乙二醇/生物活性玻璃多孔骨修复材料的制备方法，具体包括如下步骤：
S1将透明质酸钠溶于羧基活化溶液中，室温避光条件下分别加入2-呋喃甲胺、马来酰亚胺，搅拌条件下反应24小时，透析袋透析72小时，冷冻干燥处理，获得透明质酸衍生物。
S2将透明质酸衍生物、巯基修饰聚乙二醇、生物活性玻璃、光引发剂溶于纯水中，获得水凝胶前驱液。
S3将前驱液转入模具中，进行紫外光照，获得透明质酸/聚乙二醇/生物活性玻璃复合水凝胶。
S4将获得的复合水凝胶放入冰箱中预冻，然后经过冷冻干燥处理获得透明质酸/聚乙二醇/生物活性玻璃多孔骨修复材料。
可选地，所述透明质酸钠粉体分子量为1000～2500kDa，加入浓度1～3％(m/v)，即每100ml的羧基活化溶液中含有透明质酸1-3g。
进一步地，所述羧基活化溶液为4-(4,6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉盐酸盐(DMTMM)和吗啉乙磺酸(MES)混合水溶液，DMTMM和MES的摩尔比为1：2～4。透明质酸钠所含羧酸基团和DMTMM的摩尔比为1：3～5。
更进一步地，透明质酸钠所含羧酸基团和2-呋喃甲胺分子的摩尔比为1：2～5，2-呋喃甲胺分子和马来酰亚胺分子的摩尔比为1：1。
且，所述步骤S1所述透析袋的截留分子量为8～14kDa。
可选地，所述透明质酸衍生物的浓度为1～3％(m/v)，即每100ml溶液中含有1-3g透明酸衍生物。
进一步地，所述巯基修饰聚乙二醇是端基被巯基修饰的四臂聚乙二醇，分子量为1～3kDa，其中巯基基团和透明质酸衍生物所含羧酸基团的摩尔比为1：1～2。
更进一步地，所述步骤S2所述生物活性玻璃为溶胶-凝胶生物活性玻璃，其组成为SiO2(45～65％)、CaO(25～35％)、P2O5(5～10％)、SrO(0～5％)，其表面积为50～150m2/g，其添加量为1～5％(m/v)。
且，所述步骤S2所述光引发剂为2-羟基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-2-甲基-1-丙酮(I2959)和苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基次膦酸锂(LAP)中的一种或多种，添加量为光引发剂分子和透明质酸衍生物所含羧酸基团的摩尔比为1：5～15。
可选地，所述步骤S3所述紫外光波长为365nm，强度为15～30mW/cm2，光照时间为1～30s。
可选地，所述步骤S4所述预冻温度为-20～-80℃，预冻时间为24～48h。
经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本发明提供的一种透明质酸/聚乙二醇/生物活性玻璃多孔骨修复材料及其制备方法与应用，具有如下优异效果：
本发明设计科学、制备简便，可批量化生产。利用酰胺化反应和点击化学反应对天然高分子透明质酸钠进行功能性修饰，获得可进行光交联反应的透明质酸衍生物，进一步的利用快速光交联反应获得透明质酸/聚乙二醇/生物活性玻璃复合水凝胶，制备过程简单可控，反应速率快(可在光照1秒内成胶)；且经冷冻干燥处理后获得的透明质酸/聚乙二醇/生物活性玻璃多孔骨修复材料具有的连通多孔结构有助于材料内外营养物质供给，利于细胞从材料外向材料内迁移，有益于生物活性玻璃材料的硅、钙、磷等活性离子的不断释放，可实现促成骨成血管效果，助力完成骨缺损再生修复。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1为本发明透明质酸/聚乙二醇/生物活性玻璃多孔骨修复材料的制备原理示意图。
图2为透明质酸/聚乙二醇/生物活性玻璃多孔骨修复材料冻干图。
图3为BMSCs在多孔骨修复材料中培养24h的活-死染色结果图。
图4为透明质酸/聚乙二醇/生物活性玻璃多孔骨修复材料扫描电镜图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例及说明书附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明实施例公开了一种透明质酸/聚乙二醇/生物活性玻璃多孔骨修复材料的制备方法。
为更好地理解本发明，下面通过以下实施例对本发明作进一步具体的阐述，但不可理解为对本发明的限定，对于本领域的技术人员根据上述发明内容所作的一些非本质的改进与调整，也视为落在本发明的保护范围内。
下面，将结合具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的说明。
实施例1
一种透明质酸/聚乙二醇/生物活性玻璃多孔骨修复材料的制备方法，包括以下步骤：
S1称量DMTMM10.27g、MES15.86g加入900ml纯水中，搅拌至完全溶解获得羧基活化溶液。称量透明质酸钠3g加入羧基活化溶液中，搅拌至透明质酸钠完全溶解，获得透明质酸钠水溶液。避光条件下，将2-呋喃甲胺1.44g、马来酰亚胺1.44g加入透明质酸钠水溶液中，搅拌24小时，用截留分子量为8～14kDa的透析袋透析72小时，经冷冻干燥处理后，获得透明质酸衍生物。
S2称取透明质酸衍生物3g、端基被巯基修饰的四臂聚乙二醇(分子量为1～3kDa)2.79g、生物活性玻璃(58S)27g、光引发剂I29590.33g溶于900ml纯水中，获得水凝胶前驱液。
S3将前驱液转入φ10x4mm模具中，采用波长为365nm、强度为30mW/cm2的紫外光照射10秒钟，获得透明质酸/聚乙二醇/生物活性玻璃复合水凝胶。
S4将获得的复合水凝胶放入-20℃冰箱中预冻，然后经过冷冻干燥处理获得透明质酸/聚乙二醇/生物活性玻璃多孔骨修复材料。
其制备原理如图1所示，通过制备的透明质酸衍生物和四臂聚乙二醇端基的巯基间光交联反应获得复合水凝胶，并通过冷冻干燥处理获得多孔骨修复材料。
实施例2
一种透明质酸/聚乙二醇/生物活性玻璃多孔骨修复材料的制备方法，包括以下步骤：
S1称量DMTMM6.16g、MES19.03g加入900ml纯水中，搅拌至完全溶解获得羧基活化溶液。称量透明质酸钠3g加入羧基活化溶液中，搅拌至透明质酸钠完全溶解，获得透明质酸钠水溶液。避光条件下，将2-呋喃甲胺3.61g、马来酰亚胺3.61g加入透明质酸钠水溶液中，搅拌24小时，用截留分子量为8～14kDa的透析袋透析72小时，经冷冻干燥处理后，获得透明质酸衍生物。
S2称取透明质酸衍生物3g、端基被巯基修饰的四臂聚乙二醇(分子量为1～3kDa)1.86g、生物活性玻璃(58S)9g、光引发剂LAP0.44g溶于900ml纯水中，获得水凝胶前驱液。
S3将前驱液转入φ10x4mm模具中，采用波长为365nm、强度为15mW/cm2的紫外光照射30秒钟，获得透明质酸/聚乙二醇/生物活性玻璃复合水凝胶。
S4将获得的复合水凝胶放入-20℃冰箱中预冻，然后经过冷冻干燥处理获得透明质酸/聚乙二醇/生物活性玻璃多孔骨修复材料。
获得的冷冻干燥处理的透明质酸/聚乙二醇/生物活性玻璃多孔骨修复材料如图2所示。在透明质酸/聚乙二醇/生物活性玻璃多孔骨修复材料中培养骨髓间充质干细胞(BMSCs)24h时活-死染色结果如图3所示。
实施例3
一种透明质酸/聚乙二醇/生物活性玻璃多孔骨修复材料的制备方法，包括以下步骤：
S1称量DMTMM8.22g、MES19.03g加入900ml纯水中，搅拌至完全溶解获得羧基活化溶液。称量透明质酸钠3g加入羧基活化溶液中，搅拌至透明质酸钠完全溶解，获得透明质酸钠水溶液。避光条件下，将2-呋喃甲胺2.16g、马来酰亚胺2.16g加入透明质酸钠水溶液中，搅拌24小时，用截留分子量为8～14kDa的透析袋透析72小时，经冷冻干燥处理后，获得透明质酸衍生物。
S2称取透明质酸衍生物3g、端基被巯基修饰的四臂聚乙二醇(分子量为1～3kDa)0.93g、生物活性玻璃(58S)9g、光引发剂LAP0.44g溶于900ml纯水中，获得水凝胶前驱液。
S3将前驱液转入φ10x4mm模具中，采用波长为365nm、强度为15mW/cm2的紫外光照射10秒钟，获得透明质酸/聚乙二醇/生物活性玻璃复合水凝胶。
S4将获得的复合水凝胶放入-20℃冰箱中预冻，然后经过冷冻干燥处理获得透明质酸/聚乙二醇/生物活性玻璃多孔骨修复材料。
获得的透明质酸/聚乙二醇/生物活性玻璃多孔骨修复材料多孔结构如图4所示。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (10)
1.一种透明质酸/聚乙二醇/生物活性玻璃多孔骨修复材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1将透明质酸钠粉体溶于羧基活化溶液中，室温避光下分别加入2-呋喃甲胺、马来酰亚胺，搅拌反应24小时，并透析72小时后经冷冻干燥，得到透明质酸衍生物；
S2将所述透明质酸衍生物、巯基修饰聚乙二醇、生物活性玻璃、光引发剂溶于纯水中，得到水凝胶前驱液；
S3将所述水凝胶前驱液转入模具中，紫外光照，得到透明质酸/聚乙二醇/生物活性玻璃复合水凝胶；
S4将获得的复合水凝胶预冻，然后经冷冻干燥，最终获得所述透明质酸/聚乙二醇/生物活性玻璃多孔骨修复材料。
2.根据权利要求1所述的透明质酸/聚乙二醇/生物活性玻璃多孔骨修复材料的制备方法，其特征在于，所述透明质酸钠粉体的分子量为1000～2500kDa，加入浓度1～3％(m/v)；且所述羧基活化溶液为4-(4,6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉盐酸盐DMTMM和吗啉乙磺酸MES的混合水溶液，DMTMM和MES的摩尔比1：2～4；
透明质酸钠所含羧酸基团和DMTMM的摩尔比为1：3～5，透明质酸钠所含羧酸基团和2-呋喃甲胺的摩尔比为1：2～5，2-呋喃甲胺和马来酰亚胺的摩尔比为1：1。
3.根据权利要求1或2所述的透明质酸/聚乙二醇/生物活性玻璃多孔骨修复材料的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中透析截留分子量为8～14kDa。
4.根据权利要求1所述的透明质酸/聚乙二醇/生物活性玻璃多孔骨修复材料的制备方法，其特征在于，所述透明质酸衍生物的浓度为1～3％(m/v)，所述巯基修饰聚乙二醇是端基被巯基修饰的四臂聚乙二醇，分子量为1～3kDa；且巯基基团和透明质酸衍生物所含羧酸基团的摩尔比为1：1～2。
5.根据权利要求1或4所述的透明质酸/聚乙二醇/生物活性玻璃多孔骨修复材料的制备方法，其特征在于，所述生物活性玻璃为溶胶-凝胶生物活性玻璃，其组成按照质量百分比计，由下述物质组成：
SiO245～65％、CaO25～35％、P2O55～10％、SrO0～5％，
且，所述生物活性玻璃的表面积为50～150m2/g，添加量为1～5％(m/v)。
6.根据权利要求5所述的透明质酸/聚乙二醇/生物活性玻璃多孔骨修复材料的制备方法，其特征在于，所述光引发剂至少为2-羟基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-2-甲基-1-丙酮(I2959)和苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基次膦酸锂(LAP)中的一种，所述光引发剂和透明质酸衍生物所含羧酸基团的摩尔比为1：5～15。
7.根据权利要求1所述的透明质酸/聚乙二醇/生物活性玻璃多孔骨修复材料的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中紫外光波长为365nm，强度为15～30mW/cm2，光照时间为1～30s。
8.根据权利要求1所述的透明质酸/聚乙二醇/生物活性玻璃多孔骨修复材料的制备方法，其特征在于，所述步骤S4中预冻温度为-20～-80℃，预冻时间为24～48h。
9.一种如权利要求1所述制备方法制得的透明质酸/聚乙二醇/生物活性玻璃多孔骨修复材料，其特征在于，所述透明质酸/聚乙二醇/生物活性玻璃多孔骨修复材料具有三维贯通的多孔结构，孔隙率不低于60％，大孔尺寸为100～200μm。
10.一种如权利要求1所述方法制备的透明质酸/聚乙二醇/生物活性玻璃多孔骨修复材料或如权利要求9所述的透明质酸/聚乙二醇/生物活性玻璃多孔骨修复材料在骨缺损再生修复中的应用。
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