CN1164420A - 增强免疫调节剂的配制及生产方法 - Google Patents

Abstract

本项研制以环核苷酸为理论依据，通过对植物提取具有促进免疫功能的物质和对具有促进免疫效应的c-AMP/c-GMP比值的调控增强自身免疫效应。修补免疫缺损并合理的补充人体所需物质，是一种保持自身正常生理功能的保健品。据试验提高NK细胞活性达74.1。NK细胞是验证艾滋病(AIDS)发生的重要指标。本研制是以综合的方法增强免疫功能而抗多种感染的，用于防治肿瘤，艾滋病病毒(HIV)感染及AIDS的发生，制药，保健品厂均可生产。

Description

增强免疫调节剂的配制及生产方法

关键词：1.免疫营养学。2.环核苷酸二cAMP/cGMP。3.人类免疫缺陷病毒(HIV)＝艾滋病病毒。4.获得性免疫缺陷综合征(AIDS)＝艾滋病。5.CD＝T淋巴细胞。6.CDC＝艾滋病的分期。7.PGL＝艾滋病的前期。8.ARC＝艾滋病有关症群。9.IFN＝干扰素。10.白细胞介素-2＝IL-2

免疫功能低下，缺陷是引发癌肿，HIV感染及AIDS的主要因素，引起免疫功能低下缺陷的原因很多。如：

长期使用过量的抗生素、毒品等。

化学制剂、各种幅射的影响。

营养不良、脂肪过量。反复性交叉病毒、细菌感染。

遗传因素、大手术后等……均可引起自身性病理变化，

证明机体的免疫功能是受各种因素影响的。

国内外许多研究证明，癌肿是经由刺激抑制了自身免疫功能而引起机体组织细胞恶变，并在免疫功能低下时恶变细胞得已生存、发展。

HIV感染及AIDS病症多种抑制免疫功能的致病因子，引起免疫低下后，病毒特异性感染免疫细胞，造成自身免疫细胞损伤、缺陷、进一步的导致自身机体各组织细胞的多种损伤并交叉感染自身免疫细胞组织，从而破坏自身免疫功能及神经生理功能，导致恶性循环的综合性疾病。

由于HIV的env基因含有高度的可变性区域，易使HIV在感染的组织细胞内变种，这种突变造成HIV变种后而产生抗药性，这使一些防治HIV感染及AIDS病的药物不能长期有效的抑制HIV的持续性感染免疫细胞及感染后HIV繁殖的内环境的主要因素。

HIV感染后及AIDS病的发生病理，是一种逐渐破坏自身免疫功能发展的病程，即从HIV感染→PAL→ARC→AIDS病均是以病毒破坏免疫功能为主，使自身免疫功能出现异常反应，出现抗淋巴细胞抗体，致淋巴细胞减少，T细胞，自然杀伤(NK)细胞等细胞毒，活性下降或丧失，功能缺陷明显，进一步引发多种病毒、细菌的交叉感染及恶性肿瘤致病机会，提示了HIV感染后到AIDS病均是以伤害多种组织细胞功能为主，同时AIDS也是综合性的感染疾病，故也需进行综合性的防治，最好的途径，是控制HIV的感染及感染后的起使阶段，而不是AIDS的发生阶段。

据此以免疫学+营养学为依据，研制一种复合型增强免疫调节剂，主要通过增强免疫效应物质及cAMP/cGMP比值的调节作用和补充机体所缺的营养物质如：锌、硒、等……用以抗感染、防治肿瘤、HIV感染及AIDS病的初期综合性的防治，这主要因为免疫功能是受各方面的因素影响而产生的病理反应有关。

cAMP/cGMP是具有广泛生理作用的物质及具有调控机体生理功能的作用。也是调控机体免疫功能主要物质，是沟通机体神经系统、内分泌系统、免疫系统及维持机体内环境稳定的重要物质，但cAMP/cGMP的动态平衡在机体中易受诸如：药物、精神状态、营养、外科手术、幅射……的影响中，上述诸多因素均可使血浆中环核苷酸含量比值发生显著运动性改变，环核苷酸的半衰期(T/2)仅为30分钟。cGMP的含量最多只有cAMP的1/50至1/100。当神经传导和其它调控制剂影响细胞内环核苷酸的合成或分解时，可使机体中环核苷酸含量发生显著改变，恶性患者尿中cGMP平均值正常人高四倍比良性肿瘤及非肿瘤患者也高出二倍，这些都具有统计学上的意义(P＜0.001，各组中cAMP无明显差异)。

医学研究证实，HIV可广泛存在机体的血浆、淋巴结、骨髓、  脑组织、唾液、尿液、泪液、阴道分泌物中，由于HIV的广泛在机体中的存在性及感染病理变化的特殊性，给防治工作带来了较大的困难，通过研究分析，cAMP/cGMP也是广泛存在机体各组织中具有一定的生理作性，对胸腺和末稍血液淋巴组织细胞具有促进分裂活性作用，健全机体免疫功能的效应是维持机体内环境稳定的基础物质，并通过比值的调节对增强机体免疫功能、抗感染、抗肿瘤有着重要的意义，故通过调控c-AMP/c-GMP的比值，有重要的意义。

HIV主要以感染免疫T4淋巴细胞为主并存在T4淋巴细胞内复制繁殖，持续性的感染其它免疫细胞，致T4细胞亚群严重受损，出现T4/T8比值倒置，据临床观察研究报道，用已感染上HIV的患者的CD+8淋巴细胞进行体外试验，发现CD8细胞抗病毒活力与受感染患者的临床症状有显著的相关性，在临床没有任何症状下HIV感染患者的CD+8淋巴细胞抑制病毒复制率可达90％。带有明显症状时CD+8细胞抑制HIV复制能力明显较低，据研究发现，从HIV患者体内分离出CD+8细胞在有效的控制其功能后，HIV的复制能力有上升的趋势，提示说明CD+8介导的细胞毒性T细胞反应(CTL)不但对未感染者提供着重要的抗感染保护，还可以在HIV感染后控制着HIV的复制对免疫系统的破坏，因为CD8细胞介导所产生的CTL可以杀伤被HIV感染的CD4细胞，并且还可以杀伤其它被HIV感染的免疫细胞，证明CD8细胞能有效的识别并杀伤被HIV感染的细胞及抑制病毒的繁殖。

通过研究认为T4/T8淋巴细胞的比值可以通过cAMP/cGMP进行调节，用于肿瘤、HIV感染及AIDS病的防治，因为T4/T8细胞的失衡与cAMP/cGMP的比值有着直接的关系。cAMP/cGMP具有不同的理化特性。cAMP可以促进Ts淋巴细胞亚群的发展。cGMP可促进Th淋巴细胞亚群的发展，故通过cAMP/cGMP的比值调节，促进T8细胞亚群的发展、活化对恢复、促进机体自身的免疫功能防治HIV感染及AIDS是有着重要的作用，在淋巴细胞内cAMP水平升高时，引起淋巴细胞免疫功能低下，cGMP升高时可提高免疫功能淋巴细胞的效应。cAMP/cGMP对机体免疫作用是：

cGMP         细胞功能            cAMP

 +     增殖(淋巴细胞，MΦ)         -

 +     吞噬活性(MΦ，PMNL)         -

 +     细胞毒性、杀菌、抑制肿瘤    -

      (淋巴细胞，MΦ、NK、ADCC)

 +    淋巴因子的产生               -

 +    活性玫瑰花(淋巴细胞)         -

这提示了健全自身的免疫功效与cAMP/cGMP的调控和活性有着较密切的关系，对于HIV感染试验，即：淋巴细胞转化率越高感染机会就越高这理论通过研究认为，需要从新认识分析，因为这可能与T细胞中的T8细胞受到抑制及cAMP/cGMP的比值失调有关。

单一性的调节cAMP/cGMP的比值，忽视其它的免疫物质的作用也不能促进机体免疫功能的作用，故需综合的作用。

IFN在体内是一种抗病毒的物质，干扰活病毒的复制，对RNA和DNA病毒均有抑制作用，并对免疫细胞具有增强识别靶细胞的作用，但是人的IFN只作用人的组织细胞，不同的细胞产生不同的IFN，但无论是内源性或是外源性的IFN都能起到对病毒的抑制作用，故诱生自体细胞产生IFN才是最好的方法。

据研究报导，单独使用IFN时抗病毒效应24％，但与cAMP同时使用，可使其抗病毒效应增强至98％，并且在病毒感染早期，诱发细胞产生IFN还可激活杀伤细胞杀伤已感染的靶细胞，提示了cAMP与IFN抗病毒是成正比的，两者综合可增强抗病毒提高免疫的作用，同时也可以看出调节cAMP的重要性。

淋巴细胞减少，易引起各类机会性感染疾病，HIV感染后出现的一个明显理化指标即是淋巴细胞减少，已知有些病毒感染所出现的抗体，对自身免疫不仅无保护作用，反而有抑制自身的免疫反应促进感染的作用，据证实，在淋巴细胞混合培养中，AIDS病患者的新鲜淋巴细胞可抑制正常淋巴细胞的增殖反应，而正常人的淋巴细胞则无此作用，HIV即是具有此类作用的新病毒，但这种抗体特异性不明，同时AIDS患者外周血液中的T4细胞数量显著减少，从而引起其它免疫功能受到抑制，可能与HIV感染所分泌的抗体有关，故通过增强机体免疫功能抑制病毒持续性的感染分泌抗体也是可行的。

以免疫营养学为基础研制的增强免疫调节剂通过试验证明，能增强由ConA刺激的淋巴细胞转化率，P＜0.01-P＜0.001，说明对增强淋巴细胞具有很好的作用。

据试验报道，HIV感染者中不同病程均存有NK细胞活性异常即功能缺陷、低下。NK细胞的缺陷或活性丧失可减弱自身机体对病毒的抵抗力及引起恶性肿瘤发生。同时NK细胞活性低下或丧失可作为向AIDS病CDC-3期至CDC-4期发展的理化指标，美国Poci等发现LAS和AIDS病人的NK细胞均丧失活性，从CMV感染的病人中分离的NK细胞功能缺陷尤为明显，但在体外可通过加入IFN使NK细胞功能活化增强，外源性的IL-2可以改善NK细胞功能，据观察报道HIV感染者及AIDS患者血清中含有抑制IL-2生成因子，而正常人无此作用，这种物质并抑制IL-2对应答细胞的作用，并是直接作用于IL-2的生成细胞，这种抑制因子的化学特异性还在研究中，致IL-2产量减少经测定为正常人的1/3进一步提示HIV感染者血液可降低IL-2基因表达，导致IL-2的特异性抗源应答缺陷，另据报道IL-2、IFN对HIV感染者及AIDS病的发生的防治具有较好的作用，美国的NCI发现IFN-a的疗效与HIV患者原有的免疫功能基础水平有平行的关系即：免疫功能反应能力愈强，用药后出现缓解的机会愈大，但IFN的产生与IL-2对T细胞的增殖分化将起到重要作用，并可恢复NK细胞活性，这主要是由IL-2刺激NK细胞时才能溶解HIV感染后的靶细胞。淋巴细胞，NK细胞是受多种因素影响调控的，但无论是内源性或是外源性的IFN、IL-2都具有促进NK细胞的作用，故淋巴细胞、CD4细胞计数下降的程度越快越明显，NK细胞失活发展成为AIDS病的可能就愈大，这主要与病毒的潜伏期持续性的繁殖感染有直接的关系，从HIV感染→PGL→ARC→AIDS病的发展病程的病理变化也可以证明，是一个全面破坏自身免疫的病程，是反复交叉感染的病程，也即是只有出现自身免疫功能受到抑制才可能出现HIV感染、繁殖、AIDS病的发生机会，故只有用综合的方法，调节、恢复、增强诱生自体产生抗感染功效才是比较好的方法。

本项增强免疫调节剂的研制即是通过综合的方法而取得的、具有促进淋巴细胞的转化率的功效，增强NK细胞活性，通过试验证明，活化NK细胞高达74.1有统计学上的意义，试验结果是令人满意的。

本项研制在抑制肿瘤试验中，抑制肿瘤率最高达到40.19，平均值达34.33，对照组环磷酰胺系通过静注，抑制肿瘤率为50.50，本项研制增强免疫调节剂系通过口服达40.19，实际上其疗效要高于环磷酰胺的，因为本项研制的增强免疫调节剂并无毒副作用，这一点是强于化疗制剂的。

同时对艾氏腹水癌也有强烈的抑制作用，并对幅射所致的损伤也具有积极的防护性效果，(可见试验)，该项研制通过增强免疫作用，抑制肿瘤从试验的数据到部分的临床是一致的，故通过综合性的方法在增强免疫功能物质的作用下调控c-AMP/c-GMP的比值，促进免疫效应正常的发挥是可行的。

在该项研制的增强免疫调节剂有关HIV感染及AIDS的防治，根据组成结构与试验数据的研究只是一种理论的设计探讨，由于许多原因，尚未对HIV感染者及AIDS患者进行观察、验证，但有充分的根据这种设计是有效，并依据这一理论研制的增强免疫调节剂，通过全面调节增强细胞免疫功能，是可以用于防治HIV感染及AIDS的，因本增强免疫调节剂是以综合性调节为主的，同时HIV感染及AIFD病的发生与机体自身免疫缺损、低下有密切的关系，增强自身免疫也是目前防治HIV感染及AIDS发生途径之一。

并据组成结构研究，本项研制的增强免疫调剂含有抑制HIV的功效成份，许多资料是可以证明有效的。

肿瘤、HIV感染及AIDS病的发生均属于恶性循环病变，以损伤自身机体免疫功能，神经系统为主。

自1981年发现HIV感染后所致的AIDS以来，未寻找到有效治疗AIDS的药物，据各种文献报道：当前治疗AIDS的药品如AZT等，只能用于缓解而不能进行有效的治疗，并存在较大的副作用，同时由于HIV存有变种这一特异性，易产生抗药性，故通过分析认为：由于HIV广泛的存在，广泛的感染这一综合性的病理机制，以综合性多方位的进行防治，比国外许多研究机构研究的纯单水化合物要强效的多，即应该是增强自身免疫效应与抑制HIV是并行的，这样才可望能达到防治这一目的。

本项研制即是针对HIV的广泛存在性这一特点，通过c-AMP及c-GMP所特有生理特性，调控免疫功能抑制感染的，通过部分的药效学试认为是可行的、有效的。

该项研制的组成配方结构：含量％

香茹20  银耳15  枣20  薏米20  黄花20  其它5

其它主要成份为：香菇多糖、银耳多糖、薏苡内酯、黄芪多糖。

其制备增强免疫调节剂的工艺流程：(1)将枣、银耳、黄芪，用清水漂洗干净，按常规进行分开热提取后过滤，取上清液备用。

(2)将香菇浸泡粉碎后，在40℃温度下略发酵后，按常规进行热提取后，过滤，取上清液备用。

(3)将薏米用清水漂洗后，按常规进行热提取后在40℃温度下进行略发酵处理后，取上清液备用。

(4).将(1)，(2)，(3)提取物混合制取后，过滤后按一定比例加入所需指定物质后贮存，灌装，消毒备用。

该项目研制为液体溶液，并可制成粉剂，胶囊制剂。

该项目研制的主要设备

1)电源      2)提取罐    3)发酵罐    4)贮存罐

5)混合罐    6)灌装机    7)消毒设备

Claims (5)

1.一种增强免疫调节剂的研制，是以环核苷酸为理论根据，系通过对天然植物提取有效成份而成的制剂，其组成结构及工艺主要特征是：将所组成结构(见说明书)的其中天然植物薏米，进行提取发酵，取上清液并将其它所选用的植物分开进行提取有效成份，按其含量比例进行混合后，主要用于调节免疫功能防治肿瘤及HIV感染。

2.根据权力要求1.所述的增强免疫调节剂，主要特征是将其薏米提取后发酵，增加提取薏苡仁酯及薏苡内酯的含量这一工艺。

3.根据权力要求1.所述的增强免疫调节剂，主要特征：是将组成结构的其它植物，进行分开提取其有效成份后混合，这样能增加植物提取有效成份提取量并减少对有效成份的破坏量这一工艺。

4.根据权力要求1.所述的增强免疫调节剂主要特征是：将其组成结构的提取有效成份，按一定比例含量混合这一工艺，比例调整可在15％至25％之间。

5.根据权力要求1.所述的增强免疫调节剂，主要特征是：该项研制产以环核苷酸为理论根据，所研制的组成结构的提取液，适应于增强调节免疫功能，防治肿瘤及HIV感染。