CN116411353A - 一种dna编码化合物氧-糖苷的合成方法 - Google Patents

一种dna编码化合物氧-糖苷的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种DNA编码化合物氧‑糖苷类化合物的合成方法，该方法以On‑DNA酚类化合物与2‑氟代糖为原料，在钙催化剂存在的条件下反应得到On‑DNA氧‑糖苷化合物。本发明提供的DNA编码化合物氧‑糖苷的合成方法能够在水相中进行，后处理简单，条件温和，能够在较短时间内高收率得到高多样性的DNA编码化合物库，并且适用于多孔板进行的DNA编码化合物的合成。

Description

一种DNA编码化合物氧-糖苷的合成方法
技术领域
本发明属于编码化合物库技术领域，具体涉及一种DNA编码化合物库中构建On-DNA氧-糖苷化合物的方法。
背景技术
在药物研发，尤其是新药研发中，针对生物靶标的高通量筛选是快速获得先导化合物的主要手段之一。然而，基于单个分子的传统高通量筛选所需时间长、设备投入巨大、库化合物数量有限(数百万)，且化合物库的建成需要数十年的积累，限制了先导化合物的发现效率与可能性。近年来出现的DNA编码化合物库技术(WO2005058479、WO2018166532、CN103882532)，结合了组合化学和分子生物学技术，在分子水平上将每个化合物加上一个DNA标签，并能在极短的时间内合成高达亿级的化合物库，成为下一代化合物库筛选技术的趋势，并开始在制药行业广泛应用，产生了诸多积极的效果(Accounts of ChemicalResearch,2014,47,1247-1255)。
DNA编码化合物库通过组合化学快速产生巨型化合物库，并且能高通量地筛选出先导化合物，使得先导化合物的筛选变得前所未有的快捷和高效。构建DNA编码化合物库的挑战之一就是需要在DNA上高收率地合成具有化学多样性的小分子。由于DNA需要在一定的条件下(溶剂、pH、温度、离子浓度)才能维持稳定，同时应用于DNA编码化合物库构建的On-DNA反应还需要有较高的产率。因此DNA上进行的化学反应(简称On-DNA反应)的试剂种类、反应种类、反应条件直接影响到DNA编码化合物库的丰富度和可选择性。从而开发能够与DNA兼容的化学反应也成为目前DNA编码化合物库技术的长期探索和研究方向，也直接影响了DNA编码化合物库的应用及商业价值。
开发On-DNA氧-糖苷的方法可以丰富On-DNA酚类化合物的使用场景，并拓展糖类结构在DNA编码化合物库的应用，从而进一步扩展化合物库的多样性，有利于提高筛选到有效化合物的概率。然而目前并没有报道构筑On-DNA氧-糖苷的方法。因此希望开发一种新的适用于大批量多孔板操作的On-DNA氧-糖苷的合成方法，以增加DNA编码化合物库的多样性，进一步提升DNA编码化合物库技术的应用价值。
发明内容
本发明开发了一种原料稳定存储、反应条件温和、底物普适性好，对DNA损伤小，适合于使用多孔板进行批量操作的DNA编码化合物库的合成方法，可以快速将On-DNA酚类化合物库通过一步反应转化为On-DNA氧-糖苷类化合物库。
本发明提供了一种DNA编码化合物氧-糖苷的合成方法，所述方法以On-DNA酚类化合物与2-氟代糖类化合物为原料，在钙催化剂存在下反应得到含有On-DNA氧-糖苷化合物。
其中，On-DNA酚类化合物的结构式为
Figure BDA0003441606110000021
2-氟代糖类化合物的结构式为：
Figure BDA0003441606110000022
其中，结构式中DNA包含由人工修饰的和/或未修饰的核苷酸单体聚合得到的单链或双链的核苷酸链，该核苷酸链通过一个或多个化学键或基团与R1相连；
所述DNA的长度为10～200。
其中，结构式中的DNA与R1通过一个化学键或多个化学键连接。一个化学键时，是指结构式中的DNA与R1直接相连；多个化学键时，指结构式中的DNA与R1之间间隔多个化学键相连，比如，DNA与R1之间通过一个亚甲基(-CH2-)相连DNA的氨基，即通过两个化学键连接；或DNA与R1之间通过一个羰基(-CO-)连接DNA的氨基，也是通过两个化学键连接；或DNA与R1通过一个亚甲基羰基(-CH2CO-)连接DNA的氨基，也是通过三个连续的化学键连接。
作为优选，DNA与R1之间通过一个羰基(-CO-)连接DNA的氨基。
Ar选自分子量1000以下与R1和羟基直接相连的基团；
R1选自分子量1000以下与DNA和Ar直接相连的基团或者不存在。
作为优选，Ar为5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述芳基、杂芳基可以独立的被一个或多个氢、卤素、-C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、硝基、氰基、NRaRb、ORb、-OCORb、-COORb取代；
R1选自键、-C0～4亚烷基-、-C0～4亚烷基-C5～10芳基-、-C0～4亚烷基-C5～10杂芳基-、-C0～4亚烷基-C3～10环烷基-、-C0～4亚烷基-C3～10杂环烷基-，其中，一个或多个亚烷基各自可以独立的被-O-、-NH-、-S-、羰基替换；所述亚烷基可被一个或多个相互独立的氢、卤素、-OH、-C1～6烷基、-NH(CO)Ra、ORb、卤素取代的C1～6烷基、硝基、氰基、NRaRb取代；所述芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基可被一个或多个相互独立的氢、卤素、-OH、-C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、硝基、氰基、NRaRb取代；
Ra、Rb为H、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基。
进一步地，所述Ar选自以下基团：
Figure BDA0003441606110000031
所述Ar可以独立的被一个或多个氢、卤素、甲基、乙基、甲氧基取代。
进一步地，所述R1选自以下基团：
Figure BDA0003441606110000032
Figure BDA0003441606110000033
更具体地：所述的On-DNA酚类化合物选自但不限于：
Figure BDA0003441606110000034
Figure BDA0003441606110000035
Figure BDA0003441606110000041
作为优选，本发明提供的一种DNA编码化合物氧-糖苷的合成方法，包括以下步骤：向摩尔当量为1，摩尔浓度为0.5-5mM的On-DNA酚类化合物溶液中，加入0.1～1000倍摩尔当量的2-氟代糖类化合物，再加入0.1～1000倍摩尔当量的钙催化剂、最后再加入0.1～10倍溶液体积的乙醇，在-50℃～100℃下反应0.1～24小时至反应结束。
进一步地，所述钙催化剂选自包括但不限于氢氧化钙、氯化钙、碳酸钙中的一种。
优选地，所述钙催化剂为Ca(OH)2。
进一步地，所述2-氟代糖类化合物选自包括但不限于α-D-2-氟代吡喃葡萄糖、2-氟代甘露糖、2-氟代麦芽糖中的一种。
作为优选，2-氟代糖化合物选自α-D-2-氟代吡喃葡萄糖。
进一步地，所述反应在溶剂中进行，溶剂为水、甲醇、乙醇、乙腈、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、无机盐缓冲液、有机酸缓冲液、有机碱缓冲液中任意一种或几种的含水混合溶剂。优选地，所述反应溶剂含水、乙醇的混合溶液。
进一步地，所述反应的反应温度为-20℃、0℃、20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃。优选地，所述反应温度选择20℃。
所述反应的反应时间为0.1小时、0.2小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、8小时、10小时、16小时、18小时、24小时。优选地，所述反应时间选择0.2小时。
所述方法中On-DNA酚类化合物的摩尔当量为1，2-氟代糖类化合物的摩尔当量为0.1当量、1当量、5当量、10当量、50当量、100当量、200当量、300当量、400当量、500当量、600当量、800当量、1000当量，优选地2-氟代糖的摩尔当量为1000当量。
所述方法中钙催化剂的摩尔当量为0.1当量、1当量、5当量、10当量、50当量、100当量、200当量、300当量、400当量、500当量、700当量、800当量、1000当量。优选地，所述钙催化剂的摩尔当量为200当量。
所述方法中，乙醇与溶液体积的体积倍数为0.1倍、0.2倍、0.5倍、1倍、2倍、3倍。优选地，所述乙醇与水溶液的体积倍数为1倍。
进一步地，所述方法用于批量的多孔板操作。
进一步地，所述方法用于多孔板的DNA编码化合物库的合成。
本发明方法可以通过On-DNA酚类化合物与2-氟代糖在钙催化剂作用下，实现在DNA编码化合物库中引入On-DNA氧-糖苷结构，可广泛应用于多种On-DNA酚类化合物。该方法收率高，产物单一，能够在有机溶剂/水相的混合水相中进行，操作简单，环境友好，适合使用多孔板进行的DNA编码化合物库的合成。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
术语“取代”是指分子中的一个或多个原子的任何一个或者多个氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀(Ca～b)烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，C1～12烷基是指包含1～12个碳原子的直链或支链的烷基。
术语“烷基”是指碳原子的饱和直链或支链烃基，例如甲基-CH3、乙基-CH2CH3、亚甲基-CH2-、异丙基；烷基基团也可以是其他基团的一部分，所述其他基团例如为C1～6烷氧基，C1～6烷基氨基。
术语“亚烷基”是指包含多个碳原子的饱和直链或支链非桥连性的二价烷基。
术语“卤素”为氟、氯、溴或碘。
术语“烷氧基”是指烷基与氧原子连接形成取代基，例如甲氧基为-OCH3。
术语“环烷基”是指具有多个碳原子且没有环杂原子，且具有单个环或多个环(包括稠合、桥连和螺环体系)的饱和或部分饱和的环状基团。
术语“杂环烷基”由碳原子以及选自氮、氧、硫、硼、硅等杂原子组成的饱和或部分不饱和(包含1或2个双键)的非芳香环状基团，此环状基团可为单环或多环基团。
术语“芳基”是指不含杂原子，由C原子构成的芳香性单一环状或多个环状基团。
术语“杂芳基”是指至少1个环上的碳原子被选自氮、氧或硫的杂原子置换所形成的芳香环基团的单一环状或多个环状基团，包含稠合到苯基或杂芳基的单环杂环烷基环。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1：本发明实施例1中得到的18种On-DNA氧-糖苷化合物相应的转化率分布图。
具体实施方案
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
本发明中DNA-NH2是单链或双链DNA与接头基团形成的带有-NH2接头的DNA结构，例如WO2005058479中“compound1”的DNA-NH2结构。也例如下述的DNA结构：
Figure BDA0003441606110000061
其中，A为腺嘌呤，T为胸腺嘧啶，C为胞嘧啶，G为鸟嘌呤。
实施例1、合成On-DNA氧-糖苷化合物的方法
步骤1、On-DNA酚类化合物的合成
Figure BDA0003441606110000062
将HP(DNA-NH2)溶解到250mM,pH＝9.4的硼酸缓冲液中，配制成1mM的DNA溶液(1当量)，分别将18种不同H2NC(O)R1ArOH(50当量，0.2M溶于二甲基乙酰胺)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(50当量，0.4M溶于二甲基乙酰胺)、N,N-二异丙基胺(50当量，0.4M溶于二甲基乙酰胺)混合均匀，然后加入DNA溶液中，混合均匀，在25℃，反应1小时。
反应结束后进行乙醇沉淀：向反应后的溶液中加入总体积10％的5M的氯化钠溶液，然后继续加入总体积的3倍的无水乙醇，振荡均匀后，将反应置于干冰中冷冻0.5小时，之后在12000rpm的转速下低温(4℃)离心半个小时，倒掉上清液，残留沉淀冻干，然后用去离子水溶解，即得到18种不同化合物1的溶液，通过OD定量后，送LC-MS确认化合物1的转化率为80-95％。
步骤2、On-DNA氧-糖苷化合物的合成
Figure BDA0003441606110000071
将化合物1配制成1mM的DNA dd-H2O溶液(1当量)，向溶液中依次加入氟代糖(1000当量，1M溶于dd-H2O)，Ca(OH)2催化剂(200当量，0.2M溶于dd-H2O)，EtOH(1倍体积)，混合均匀，在20℃，反应0.2小时。
反应结束后，向反应体系中加入乙二胺四乙酸(200当量，0.2M溶于dd-H2O)，混合均匀，20℃，震荡2分钟。反应结束后，向反应后的溶液中加入总体积10％的5M的氯化钠溶液，然后继续加入总体积的3倍的无水乙醇，振荡均匀后，将反应置于干冰中冷冻2分钟，之后在12000rpm的转速下低温(4℃)离心30分钟，倒掉上清液，残留沉淀冻干，然后用去离子水溶解，即得到On-DNA产物的溶液，通过酶标仪OD定量后，送LCMS确认反应转化率。
综上所述，本发明通过控制反应时的溶剂、温度、pH等条件，通过On-DNA酚类化合物与2-氟代糖在钙催化剂作用下，实现在DNA编码化合物库中引入On-DNA氧-糖苷结构。该方法底物适用范围广，能够在有机溶剂/水相的混合水相中进行，操作简单，环境友好，适合使用多孔板进行的DNA编码化合物库的合成。

Claims (13)

1.一种DNA编码化合物氧-糖苷的合成方法，其特征在于：该方法是以On-DNA酚类化合物和2-氟代糖类化合物为原料，在钙催化剂存在下反应得到On-DNA氧-糖苷化合物；所述On-DNA酚类化合物的结构式为
Figure FDA0003441606100000011
2-氟代糖类化合物的结构式为
Figure FDA0003441606100000012
其中，结构式中DNA包含由人工修饰的和/或未修饰的核苷酸单体聚合得到的单链或双链的核苷酸链，该核苷酸链通过一个或多个化学键或基团与R1相连；
Ar选自分子量1000以下与R1和羟基直接相连的基团；
R1选自分子量1000以下与DNA和Ar直接相连的基团或者不存在。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述Ar为5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述芳基、杂芳基可以独立的被一个或多个氢、卤素、-C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、硝基、氰基、NRaRb、ORb、-OCORb、-COORb取代；
R1选自键、-C0～4亚烷基-、-C0～4亚烷基-C5～10芳基-、-C0～4亚烷基-C5～10杂芳基-、-C0～4亚烷基-C3～10环烷基-、-C0～4亚烷基-C3～10杂环烷基-，其中，一个或多个亚烷基各自可以独立的被-O-、-NH-、-S-、羰基替换；所述亚烷基可被一个或多个相互独立的氢、卤素、-OH、-C1～6烷基、-NH(CO)Ra、ORb、卤素取代的C1～6烷基、硝基、氰基、NRaRb取代；所述芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基可被一个或多个相互独立的氢、卤素、-OH、-C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、硝基、氰基、NRaRb取代；
Ra、Rb为H、-C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：
所述Ar选自
Figure FDA0003441606100000013
所述Ar可以独立的被一个或多个氢、卤素、甲基、乙基、甲氧基取代；
所述R1选自：
Figure FDA0003441606100000014
Figure FDA0003441606100000021
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：向摩尔当量为1，摩尔浓度为0.5-5mM的On-DNA酚类化合物溶液中，加入0.1～1000倍摩尔当量的2-氟代糖类化合物，再加入0.1～1000倍摩尔当量的钙催化剂、最后再加入0.1～10倍溶液体积的乙醇，在-50℃～100℃下反应0.1～24小时。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述钙催化剂选自氢氧化钙、氯化钙、碳酸钙一种或多种。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述2-氟代糖类化合物选自α-D-2-氟代吡喃葡萄糖、2-氟代甘露糖、2-氟代麦芽糖。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述反应在溶剂中进行，所述溶剂为水、甲醇、乙醇、乙腈、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、无机盐缓冲液、有机酸缓冲液、有机碱缓冲液中任意一种或几种的含水混合溶剂。
8.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述反应的反应温度为-20℃、0℃、20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃。
9.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述反应的反应时间为0.1小时、0.2小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、8小时、10小时、16小时、18小时、24小时。
10.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述反应的On-DNA酚类化合物的摩尔当量为1，2-氟代糖类化合物的摩尔当量为0.1当量、1当量、5当量、10当量、50当量、100当量、200当量、300当量、400当量、500当量、600当量、800当量、1000当量；所述钙催化剂的摩尔当量为0.1当量、1当量、5当量、10当量、50当量、100当量、200当量、300当量、400当量、500当量、700当量、800当量、1000当量。
11.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：乙醇与溶液体积的体积倍数为0.1倍、0.2倍、0.5倍、1倍、2倍、3倍。
12.根据权利要求1-11任一所述的方法，其特征在于，所述方法用于批量的多孔板操作。
13.根据权利要求1-11任一所述的方法，其特征在于，所述方法用于多孔板的DNA编码化合物库的合成。
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