CN116323717A - 治疗高钾血症的聚合物药物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

提供了一种治疗高钾血症的聚合物药物及其制备方法。具体地，提供了一种聚合物，该聚合物包括通过使单体和交联剂聚合而获得的重复单元。单体与交联剂的摩尔比的范围为1:0.02至1:0.20。该单体包含酸性基团和与酸性基团紧邻的pKa降低基团。酸性基团选自磺酸基(‑SO3 ‑)、硫酸基(‑OSO3 ‑)、羧酸基(‑CO2 ‑)、膦酸基(‑OPO3 2‑)、磷酸基(‑OPO3 2‑)、和氨基磺酸基(‑NHSO3 ‑)。pKa降低基团选自硝基、氰基、羰基、三氟甲基和卤素原子。交联剂具有三个或四个反应位点。该聚合物可用于治疗高钾血症。

Description

治疗高钾血症的聚合物药物及其制备方法
技术领域
本公开涉及药物化学领域，并且具体地，涉及一种治疗高钾血症的聚合物药物及其制备方法。
背景技术
钾(K+)是细胞中最丰富的阳离子，其在人体中的含量为约35mEq/kg至40mEq/kg。约5.0mEq/L至6.0mEq/L范围内的血清钾可以定义为轻度高钾血症，通常不威胁生命。然而，中度至重度高钾血症(血清钾大于约6.1mEq/L)可能引起严重的后果。心律失常和ECG波形失真都是高钾血症的特征。当血清钾水平升高到约9mEq/L或更高时，可能发生诸如房室分离、室性心动过速或心室纤维性颤动的症状。
高钾血症在一般健康群体中是罕见的。然而，对于一些群体，高钾血症具有较高的发病率。在住院患者中，高钾血症的发病率为约1％至10％，这取决于高钾血症的定义。重症患者、早产儿或老年人都属于风险较高的人群。肾功能降低、泌尿生殖系统疾病、癌症、严重糖尿病和混合给药均可增加患者的高钾血症的风险。
大多数现有的高血钾治疗方案限于住院治疗。离子交换树脂，如聚苯乙烯磺酸钠制剂Kayexalate，不适合门诊病人或长期治疗，因为必须使用大剂量，病人不愿合作。这种治疗对胃肠(GI)道有严重的副作用，并且可能引入过量的钠，这可能导致高钠血症、相关的液体潴留和高血压。利尿剂可以使患者通过肾脏消除钠和钾。然而，由于存在肾病和相关的利尿剂抗性，利尿剂的功效通常是有限的。此外，利尿剂在那些不想血压和血容量下降的患者中是禁忌的。例如，CHF患者患有低血压，并且经常药物联合给药，使用ACE抑制剂和可以诱导高钾血症的非钾利尿药，如螺内酯。
因此，迫切需要开发一种具有更高结合容量的治疗高钾血症的新药。
发明内容
在本公开的一个方面，本公开提供了一种聚合物。根据本公开的实施例，该聚合物包括通过使单体和交联剂聚合而获得的重复单元。单体与交联剂的摩尔比的范围为1:0.02至1:0.20。该单体包含酸性基团和紧邻酸性基团的pKa降低基团。酸性基团是选自磺酸基(-SO3 -)、硫酸基(-OSO3 -)、羧酸基(-CO2 -)、膦酸基(-OPO3 2-)、磷酸基(-OPO3 2-)、和氨基磺酸基(-NHSO3 -)。pKa降低基团是选自硝基、氰基、羰基、三氟甲基和卤素原子。交联剂具有三个或四个反应位点。申请人发现，根据本公开的实施例的聚合物当处于酸状态而不是盐状态时具有极高的稳定性和钾离子吸附容量。根据本公开的实施例的聚合物可用作用于有效治疗高钾血症的药物。
根据本公开的实施例，上述的聚合物还可以包括下列技术特征中的至少一个。
根据本公开的实施例，酸性基团是羧酸基，pKa降低基团是氟。
根据本公开的实施例，反应位点是活性烯基。
根据本公开的实施例，交联剂包括三烯丙基异氰脲酸酯、1，2，4-三乙烯基环己烷、四乙烯基硅烷、三甲基丙烯酸三羟甲基丙酯、三聚氰酸三烯丙酯或三烯丙基甲醇中的至少一种。
根据本公开的实施例，聚合物是选自聚乙烯基磺酸聚合物、聚乙烯基氨基磺酸聚合物、聚(乙烯基氨基磺酸/乙烯基硫酸)共聚物、聚乙烯基氨基膦酸聚合物、N-(二膦酸乙基)聚乙烯胺聚合物、聚(α-氟丙烯酸)聚合物、乙烯基膦酸/丙烯酸共聚物、乙烯基膦酸/α-氟丙烯酸共聚物、聚乙烯基硫酸聚合物和交联的聚乙烯基氨基磺酸聚合物中的至少一种。
在本公开的另一个方面，本公开还提供了一种聚合物。根据本公开的实施例，该聚合物具有式(I)表示的结构或者为式(I)表示的结构的盐：
Figure BDA0003367461880000021
其中，R1为
Figure BDA0003367461880000031
Figure BDA0003367461880000032
R2为氢或者
Figure BDA0003367461880000033
m的范围为0.80至0.98，n的范围为0.02至0.20，并且m+n＝1；
n1、n2、n3、n4和n5各自独立地选自0、1、2、3、4、5、6或7；
X1、X2、X3、X4、X5和X6各自独立地为碳原子或氮原子；
m1是0或1；以及
*表示结合位点。
根据本公开的实施例，上述的聚合物还可以包括下列技术特征中的至少一个。
根据本公开的实施例，R1为
Figure BDA0003367461880000034
Figure BDA0003367461880000035
根据本公开的实施例，R1为
Figure BDA0003367461880000036
Figure BDA0003367461880000041
在本公开的又一方面，本公开还提供了一种聚合物。根据本公开的实施例，该聚合物具有以下结构中的任一种或是以下结构中的任一种的盐：
Figure BDA0003367461880000042
其中，m的范围为0.80至0.98；n的范围为0.02至0.20；p的范围为0.02至0.20；并且m+n＝1。
在本公开的又一方面，本公开还提供了药物组合物。根据本公开的实施例，该药物组合物包含如上所述的聚合物和药学上可接受的赋形剂。
在本公开的又一方面，本公开还提供了上述聚合物或上述组合物在制备用于吸附钾的药物中的用途。
在本公开的又一方面，本公开还提供了如上所述的聚合物或如上所述的组合物在制备用于治疗或预防高钾血症的药物中的用途。
根据本公开的实施例，上述用途还可以包括以下技术特征中的至少一个。
根据本公开的实施例，高钾血症是由施用引起钾潴留的药物引起的。
根据本公开的实施例，引起钾潴留的药物选自非钾利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂、非甾体抗炎药、肝素和甲氧苄啶。
根据本公开的实施例，本公开还提供一种用于制备上述聚合物的方法。根据本公开的实施例，上述方法包括：将单体、交联剂、引发剂、分散剂和无机盐加入水中，在室温下将它们溶解并分散均匀，在一定温度下反应一段时间从而得到聚合物的固体，然后除去聚合物中的烷基部分从而生成聚合物羧酸盐，以及最后用酸性溶液酸化聚合物羧酸盐从而得到成品。
单体与交联剂的比例的范围为1：0.02至1：0.20，并且当该比例为1：0.026时，样品对钾离子具有更高的吸附容量。
在一些实施例中，水溶性自由基引发剂和油溶性自由基引发剂两者均可用于引发反应以获得对应的聚合物。水溶性引发剂包括但不限于过硫酸钾、过硫酸铵、2，2'-偶氮双(2-甲基丙脒)二盐酸盐(V50)、2，2'-氮杂双(2-咪唑啉)二盐酸盐(VA044)等。
上述油溶性引发剂包括但不限于2，2'-偶氮双(2-甲基丙腈)、2，2'-偶氮双(2，4-二甲基戊腈)、2，2-偶氮双(2-甲基丁腈)、1，1'-偶氮双(环己烷-1-甲腈)、2，2'-偶氮双(2-甲基丙酸)二甲酯、过氧化二苯甲酰、过氧化月桂酰、异丙苯过氧化氢等。
在某些实施例中使用的分散剂包括但不限于明胶、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、羟甲基纤维素、聚丙烯酸钠、碳酸钙、碳酸镁、硫酸钡、硅藻土、滑石粉、吐温20、吐温40、吐温80、吐温85、司盘20、司盘40、司盘60、司盘65、司盘80、司盘85等。
在某些实施例中使用的无机盐包括但不限于氯化钾、氯化钠、氯化铵、氯化钙、氯化镁等。
从聚合物中去除烷基的方法包括使用碱的水解，所用的碱包括但不限于氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化镁、碳酸钾、碳酸钠等。
本公开的水解在碱的水溶液和有机溶剂的混合溶液中进行。所用的有机溶剂包括但不限于乙醇、甲醇、异丙醇、甲苯、乙腈、乙醚、四氢呋喃等。令人惊奇地发现，在使用醚溶剂除去烷基部分期间，用四氢呋喃和其它醚制备的聚合物产物具有更好的性能和颜色。所用的醚包括但不限于四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚等。
用于上述聚合物的酸化的酸包括但不限于硫酸、盐酸、硝酸等。
在本公开的又一方面，本公开还提供了一种钾离子吸附测定方法。根据本公开的实施例，上述方法包括：通过离子色谱法检测上述聚合物对钾离子的吸附容量。
根据本公开的实施例，离子色谱分析的条件如下：
色谱柱：IonPac CS17分析柱(4×250mm)
保护柱：IonPac CG17保护柱(4×50mm)
流量：1.0ml/min
检测器：电导检测仪
柱温：30℃
进样体积：10μl
洗脱液：6mmol/L甲磺酸溶液
运行时间：20分钟。
定义和解释
本领域技术人员可以理解，*结合位点可以进一步连接到单体或相同或不同的交联剂上。
本公开提供了用于治疗动物的方法、组合物和试剂盒。如本文所用，“测试动物”和“动物”包括人和其它哺乳动物。本公开具体提供了用于消除钾离子的聚合物组合物。优选地，该组合物可用于从动物的胃肠道消除钾离子。
本公开的一部分涉及使用钾结合聚合物组合物来消除钾的方法。在特定实施例中，钾结合聚合物组合物具有高的钾结合能和/或选择性，并且可以在胃肠道中释放未结合的钾。优选地，钾结合聚合物组合物将不会在直肠中释放结合的钾。本公开的聚合物组合物具有对钾离子的结合选择性。
优选地，本公开的聚合物组合物具有对钾的高的结合能和/或选择性。本文中的“高结合能”是指每克聚合物平均可以结合体内约1.5mmol或更多的钾，并且本文中的体内钾结合能通常在体内测定。测量体内钾结合能的技术是已知的。例如，在给患者施用钾结合聚合物后，患者粪便中钾的含量可用于计算体内钾结合能。最佳地，基于一组正常受试者，通过实验和计算获得人体内的平均钾结合能。该组受试者包括大约5个成员，优选大约10个成员，更优选大约25个成员，最优选大约50个成员。
本公开的聚合物的钾结合能也可以在体外测定。优选地，本公开的聚合物的钾结合能的体外测定在模拟胃肠道、尤其是结肠的生理条件下进行。在某些实施例中，本公开的聚合物的钾结合能的体外测定是在具有约5.5或更高的pH的溶液中进行。在各种实施例中，在pH为约5.5或更高的溶液中测定的钾结合能等于或大于6mmol/g。优选地，在pH为约5.5或更高的溶液中测定的聚合物的体外钾结合能在约6mmol/g和约12mmol/g之间。更优选地，在pH为约5.5或更高的溶液中测定的聚合物的体外钾结合能等于或大于约6mmol/g。更优选地，聚合物的体外钾结合能等于或大于约8mmol/g。更优选地，聚合物的体外钾结合能等于或大于约10mmol/g。最优选地，聚合物的体外钾结合能等于或大于约12mmol/g。
如果聚合物组合物具有高的钾结合能，则可以减少组合物的剂量。通常，聚合物组合物的有效治疗和预防剂量为约0.5g/天至约25g/天。最优选的剂量等于或小于约15g/天。优选的剂量范围为约5g/天至约20g/天。更优选的剂量范围是约5g/天至约15g/天。更优选的剂量范围是约10g/天至约20g/天。最优选的剂量范围是约10g/天至约15g/天。优选地，这样的剂量在餐前每天三次服用，最优选每天一次。
本公开的聚合物组合物可以保留大量的结合钾。聚合物结合结肠中的钾，并且在聚合物排泄到粪便中之前不释放结合的钾。本文中的“大量”不表示保留所有结合的钾的能力。优选地，保留至少一部分结合的钾以实现治疗和/或预防效果。希望保留约5％至约100％的结合钾。优选地，聚合物组合物可以保留约25％的结合钾。更优选地，可以保留约50％的结合钾。更优选地，可以保留约75％的结合钾。最优选地，可以保留约100％的结合钾。最佳地，结合的钾的保留期是用聚合物组合物治疗和/或预防的时间段。在该实施例中，聚合物组合物用于结合和消除胃肠道中的钾，并且其保留期是组合物在胃肠道中的保留期，并且优选在结肠中的平均保留时间。
钾结合聚合物优选不被胃肠道吸收。表述“不被吸收”及其语法同义词并不意味着没有所施用的聚合物被吸收。希望一定量的聚合物不被吸收。优选地，约90％或更多的聚合物不被吸收。更优选地，约95％或更多的聚合物不被吸收。更优选地，约97％或更多的聚合物不被吸收。最优选地，约98％或更多的聚合物不被吸收。
在一些实施例中，钾结合聚合物含有各种质子或离子酸性基团，例如磺酸基(-SO3 -)、硫酸基(-OSO3 -)、羧酸基(-CO2 -)、膦酸基(-OPO3 2-)、磷酸基(-OPO3 2-)、和氨基磺酸基(-NHSO3 -)。最好是，在结肠的生理pH下，酸基的离子化百分比大于75％，钾结合能大于5mmol/g。优选，酸性基团的离子化百分比大于80％，更优选大于90％，最优选约等于100％。
在一些实施例中，含酸基的聚合物包含多于一种的酸基。在一些实施例中，所采用的含酸性基团的聚合物实际上是酸酐基聚合物，其一旦与生理流体接触，将形成离子聚合物。在一些其它实施例中，聚合物优选具有与酸性基团相邻的pKa降低基团，更优选吸电子取代基，最优选地，pKa降低基团位于酸性基团的α位或β位。优选地，吸电子取代基包括羟基、醚基、酯基或卤素原子，最优选氟。优选地，该酸性基团为磺酸基(-SO3 -)、硫酸基(-OSO3 -)、羧酸基(-CO2 -)、膦酸基(-OPO3 2-)、磷酸基(-OPO3 2-)、或者氨基磺酸基(-NHSO3 -)。另外，优选通过α-氟丙烯酸、二氟马来酸或它们的相应酸酐的聚合反应来制备聚合物。
合适的膦酸单体包括乙烯基膦酸、乙撑-1，1-二膦酸、膦酸基羧酸酯的乙烯衍生物、低聚(亚甲基膦酸)和羟基乙叉二膦酸。这些单体的合成方法是已知的。
可以使用由单体如乙烯基磺酸酯、乙烯基膦酸酯或乙烯基氨基磺酸酯制备的自由基聚合物。
本公开所用的优选单体是α-氟丙烯酸酯和二氟马来酸，最优选α-氟丙烯酸酯。这些单体通常可通过各种方法制备(Gassenetal,J.Fluorine Chemistry,55,(1991)149-162,KF Pittman,C.U.,M.Ueda,etal,Macromolecules(1980),13(5),1031-1036)。二氟马来酸优选通过含氟芳族化合物的氧化制备(Bogachevetal,Zhurnal OrganisheskoiKhimii,1986,22(12),2578-83)或通过氟代呋喃衍生物的氧化制备(美国专利号5,112,993)。合成α-氟丙烯酸酯的优选方法已经公开在欧洲专利EP415214中。
其它方法包括官能化合物的逐步生长聚合，并且官能化合物含有膦酸基、羧酸基、磷酸基、亚磺酸基、硫酸基或磺酸基。例如，Rhodia出售的高密度聚膦酸(商标：Briquest)非常适用于本公开。
本公开的聚合物还包括由天然聚合物合成的离子交换树脂，并且所述天然聚合物可以是含糖聚合物和半合成聚合物。这些聚合物可以被处理以在它们的主链或侧基上具有离子交换位点。例如，含糖聚合物可以是衍生自植物或动物的材料，包括纤维素材料、半纤维素、烷基纤维素、羟烷基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素磺酸酯、淀粉、木聚糖、支链淀粉、软骨素、透明质酸纳酯、肝素、瓜尔胶、黄原胶、甘露聚糖、半乳甘露聚糖、几丁质和聚葡糖胺。最优选的聚合物在胃肠道的生理条件下不应分解或吸收，例如羧甲基纤维素、聚葡萄糖胺和乙基纤维素磺酸酯。
钾结合聚合物可被封装在透析袋、纸袋、微孔基质、聚合物凝胶、中空纤维、囊泡、胶囊、片剂或膜中。
聚合物可以通过均相或非均相聚合制备。在均相反应中，可溶性聚合物链与交联剂反应以获得交联的凝胶，并且进一步地，将交联的凝胶挤出以形成颗粒或粉碎成更小的颗粒。在非均相反应中，通过可溶性聚合物前体的乳化或分散、然后交联获得颗粒。在另一种方法中，通过在乳化、悬浮、微乳化或分散过程中聚合单体来制备颗粒。连续相可以是水性溶剂或有机溶剂。当采用悬浮法时，可以使用任何合适的替代方法，包括例如“模板聚合”和“多级种子悬浮”的方法。几乎所有通过这些方法制备的颗粒都是单分散颗粒。在一个具体实施例中，使用“喷雾”法制备颗粒(参见美国专利4,427,794)。在该方法中，单体和引发剂的混合物通过振动喷嘴注入到连续相中。喷嘴被布置为快速旋转的转台，因此液体可以在离心力下加速。
直接悬浮聚合是一种优选的生产α-氟丙烯酸酯颗粒的方法。通常，为了防止在生产过程中颗粒的聚集，使用悬浮稳定剂，例如明胶、聚乙烯醇、聚丙烯酸钠、羟甲基纤维素钠。已经发现，通过向水相中加入NaCl可以减少聚集和颗粒团聚。适用于该目的其它盐包括能够溶解在水相中的各种盐。在该实施例中，可溶于水的盐的加入量为约0.1重量％至约10重量％，更优选约2重量％至约5重量％，最优选约3重量％至约4重量％。
目前，已经发现在α-氟丙烯酸酯(如MeFA)的悬浮聚合过程中，自由基引发剂的特性对悬浮液的质量具有较大的影响，包括颗粒稳定性、颗粒产率和球形保持性，以及其它方面。使用不溶于水的自由基引发剂，如过氧化十二酰，将导致高产率。已经证实，当自由基引发剂的水溶性小于0.1g/L，更优选小于0.01g/L时，将获得最佳效果。在某些优选的实施例中，在低水溶性自由基引发剂以及水相中的盐如NaCl的存在下，产生聚MeFA颗粒。
附图说明
从结合以下附图对实施例的描述中，本公开的上述和/或附加方面和优点将变得明显并且易于理解：
图1是显示环硅酸锆钠和MFA-TAIC聚合物能降低KCl诱导的尿K+升高的图。
图2是显示环硅酸锆钠和MFA-TAIC聚合物显著增加粪便K+排泄(P＜0.001，P＜0.001)的图。
具体实施例
下面参考具体实施例描述本公开。应当注意的是，这些实施例仅是描述性的，而不以任何方式限制本公开。
在本公开中使用以下缩写：
MFA：2-氟丙烯酸甲酯；PVA：聚乙烯醇；BPO：过氧化苯甲酰；TAIC：三烯丙基异氰脲酸酯；TVS：四乙烯基硅烷；DGDE：二乙二醇二乙烯基醚；DADMS：二烯丙基二甲基硅烷；EGDMA：二甲基丙烯酸乙二醇酯；TMPTMA：三羟基甲基丙烷三甲基丙烯酸酯；DPGDA：二丙二醇二丙烯酸酯；DVB：二乙烯基苯；ODE：辛二烯。
本公开中使用的阳性药物是环硅酸锆钠(Lokelma)，一种来自AstraZenca/Anderson Brecon.Inc.的市售产品，批号：LJ2076a。
本公开中使用的交联剂列于表1中。
[表1]
Figure BDA0003367461880000101
Figure BDA0003367461880000111
示例1
Figure BDA0003367461880000112
向反应烧瓶中加入550mL的纯水和3.4g的PVA，在20～30℃下搅拌溶解至完全溶清。MFA溶液如下制备：搅拌104.0g MFA、14.0g TAIC和0.85g BPO，并完全溶解澄清，以备以后使用。将制备的MFA溶液加入到上述反应烧瓶中。将反应温度逐渐升高至70℃至80℃，然后保持该温度并搅拌15小时。在温度降低至20℃至30℃之后，进行抽滤。将滤饼打浆并分别用1L水和1L乙醇洗涤，各3次。将得到的湿品在50℃下真空干燥，得到101.0g白色固体，即MFA-TAIC聚酯。
向反应烧瓶中加入400mL水、50.4g氢氧化锂一水合物和150mL四氢呋喃，然后在搅拌下加入上述MFA-TAIC聚酯。将温度升高至50℃至60℃，随后搅拌并保持该温度15小时。将温度降低至20℃至30℃，然后进行过滤，将滤饼打浆并用水和乙醇洗涤。过滤得到MFA-TAIC聚合物的锂盐湿产物。
向反应烧瓶中加入500mL水和100mL浓盐酸，加入上述MFA-TAIC聚合物的锂盐湿产物，接着在20-30℃下搅拌15小时。过滤后，将滤饼打浆并用水洗涤。将过滤后得到的湿产物用500mL乙醇再打浆一次。过滤后得到的湿产物在50℃真空干燥8小时，得到91.0g白色干燥产物，将其粉碎并通过120目筛过筛，得到MFA-TAIC(m＝0.95，n＝0.05)聚合物的成品。
示例2
Figure BDA0003367461880000121
向反应烧瓶中加入550mL的纯水和3.4g的PVA，在20～30℃下搅拌溶解至完全溶解澄清。如下制备MFA溶液：搅拌104.0g MFA、6.8g TVS和0.85g BPO，并完全溶解澄清，以备以后使用。将制备的MFA溶液加入到上述反应烧瓶中。将反应烧瓶中的材料的温度逐渐升高至70℃至80℃，然后保持该温度并搅拌15小时。在温度降低至20℃至30℃之后，进行抽滤。将滤饼打浆并用水洗涤。干燥得到的湿产物，得到90.2g白色固体，即MFA-TVS聚酯。
将400mL水和50.4g氢氧化锂一水合物加入到反应烧瓶中，然后在搅拌下加入上述MFA-TVS聚酯。将温度升高至50℃至60℃，随后搅拌并保持该温度15小时。将温度降低至20℃至30℃，然后进行过滤，将滤饼打浆并用水洗涤。过滤的湿产物是MFA-TVS聚合物的锂盐湿产物。
向反应烧瓶中加入500mL水和100mL浓盐酸，加入上述MFA-TVS聚合物的锂盐湿产物，接着在20℃-30℃下搅拌15小时。过滤后，滤饼用水反复洗涤。将过滤后得到的湿产物用乙醇打浆一次。将过滤后得到的湿产物在50℃真空干燥8小时，得到79.4g白色干燥产物，将其粉碎并通过120目筛过筛，得到MFA-TVS(m＝0.95，n＝0.05)聚合物的成品。
示例3
Figure BDA0003367461880000131
向反应烧瓶中加入550mL的纯水和3.4g的PVA，在20～30℃下搅拌溶解至完全溶解澄清。如下制备MFA溶液：将104.0g MFA、8.1g TVCH和0.85g BPO搅拌并完全溶解澄清以备以后使用。将制备的MFA溶液加入到上述反应烧瓶中。将反应烧瓶中的材料的温度逐渐升高到70℃至80℃，然后保持该温度并搅拌15小时。在温度降低至20℃至30℃之后，进行抽滤。将滤饼打浆并用水洗涤。干燥得到的湿产物，得到101.2g白色固体，即MFA-TVCH聚酯。
将400mL水和50.4g氢氧化锂一水合物加入到反应烧瓶中，然后在搅拌下加入上述MFA-TVCH聚酯。将温度升高至50℃至60℃，随后搅拌并保持该温度15小时。将温度降低至20℃至30℃，然后进行过滤，将滤饼打浆并用水洗涤。过滤的湿产物是MFA-TVCH聚合物的锂盐湿产物。
向反应烧瓶中加入500mL水和100mL浓盐酸，加入上述MFA-TVCH聚合物的锂盐湿产物，接着在20℃-30℃下搅拌15小时。过滤后，滤饼用水反复洗涤。将过滤后得到的湿产物用乙醇打浆一次。将过滤后得到的湿产物在50℃真空干燥8小时，得到82.7g白色干燥产物，将其粉碎并通过120目筛过筛，得到MFA-TVCH(m＝0.95，n＝0.05)聚合物的成品。
示例4
向反应烧瓶中加入550mL的纯水和3.4g的PVA，在20～30℃下搅拌溶解至完全溶解澄清。如下制备MFA溶液：搅拌104.0g MFA、6.5g DVB和0.85g BPO，并完全溶解澄清，以备以后使用。将制备的MFA溶液加入到上述反应烧瓶中。将反应烧瓶中的材料的温度逐渐升高至70℃至80℃，然后保持该温度并搅拌15小时。在温度降低至20℃至30℃之后，进行抽滤。将滤饼打浆并用水洗涤。干燥所得到的湿产物，得到112.0g白色固体，即MFA-DVB聚酯。
将400mL水和50.4g氢氧化锂一水合物加入到反应烧瓶中，然后在搅拌下加入上述MFA-DVB聚酯。将温度升高至50℃至60℃，随后搅拌并保持该温度15小时。将温度降低至20℃至30℃，然后进行过滤，将滤饼打浆并用水洗涤。过滤的湿产物是MFA-DVB聚合物的锂盐湿产物。
向反应烧瓶中加入500mL水和100mL浓盐酸，加入上述MFA-DVB聚合物的锂盐湿产物，接着在20-30℃下搅拌15小时。过滤后，滤饼用4L水反复洗涤。将过滤后得到的湿产物用500mL乙醇打浆一次。将过滤后得到的湿产物在50℃干燥8小时，得到82.3g白色干燥产物，将其粉碎并通过120目筛过筛，得到MFA-DVB(m＝0.95，n＝0.05)聚合物的成品。
示例5
向反应烧瓶中加入550mL的纯水和3.4g的PVA，在20～30℃下搅拌溶解至完全溶解澄清。如下制备MFA溶液：将104.0g MFA、5.5g ODE和0.85g BPO搅拌并完全溶解澄清，以备以后使用。将制备的MFA溶液加入到上述反应烧瓶中。将反应烧瓶中的材料的温度逐渐升高至70℃至80℃，然后保持该温度并搅拌15小时。在温度降低至20℃至30℃之后，进行抽滤。将滤饼打浆并用水洗涤。干燥所获得的湿产物，获得107.0g白色固体，即MFA-ODE聚酯。
将400mL水和50.4g氢氧化锂一水合物加入到反应烧瓶中，然后在搅拌下加入上述MFA-ODE聚酯。将温度升高至50℃至60℃，随后搅拌并保持该温度15小时。将温度降低至20℃至30℃，然后进行过滤，将滤饼打浆并用水洗涤。过滤的湿产物是MFA-ODE聚合物的锂盐湿产物。
将500mL水和100mL浓盐酸加入到反应烧瓶中，加入上述MFA-ODE聚合物的锂盐湿产物，然后在20℃-30℃下搅拌15小时。过滤后，滤饼用4L水反复洗涤。将过滤后得到的湿产物用500mL乙醇打浆一次。将过滤后得到的湿产物在50℃干燥8小时，得到80.3g白色干燥产物，将其粉碎并通过120目筛过筛，得到MFA-ODE(m＝0.95，n＝0.05)聚合物的成品。
示例6
向反应烧瓶中加入550mL的纯水和3.4g的PVA，在20～30℃下搅拌溶解至完全溶解澄清。如下制备MFA溶液：搅拌104.0g MFA、14.0g TAIC和0.85g BPO，并完全溶解澄清，以备以后使用。将制备的MFA溶液加入到上述反应烧瓶中。将反应烧瓶中的材料的温度逐渐升高至70℃至80℃，然后保持该温度并搅拌15小时。在温度降低至20℃至30℃之后，进行抽滤。将滤饼打浆并用水洗涤。干燥得到的湿品，得到101.0g的白色固体，即MFA-TAIC聚酯。
向反应烧瓶中加入400mL水和48.0g氢氧化钠，然后在搅拌下加入上述MFA-TAIC聚酯。将温度升高至50℃至60℃，随后搅拌并保持该温度15小时。将温度降低到20℃至30℃，然后进行过滤，将滤饼打浆并用1L水洗涤3次。过滤的湿产物是MFA-TAIC聚合物的锂盐湿产物。将过滤后得到的湿产物在50℃干燥12小时，得到93.7g白色干燥产物，将其粉碎并通过120目筛子筛分，得到MFA-TAIC(m＝0.95，n＝0.05)聚合物的成品。
示例7
向反应烧瓶中加入550mL的纯水和3.4g的PVA，在20～30℃下搅拌溶解至完全溶解澄清。如下制备MFA溶液：搅拌104.0g MFA、14.0g TAIC和0.85g BPO，并完全溶解澄清，以备以后使用。将制备的MFA溶液加入到上述反应烧瓶中。将反应烧瓶中的材料的温度逐渐升高至70℃至80℃，然后保持该温度并搅拌15小时。在温度降低至20℃至30℃之后，进行抽滤。将滤饼打浆并用水洗涤。干燥得到的湿品，得到101.0g的白色固体，即MFA-TAIC聚酯。
向反应烧瓶中加入400mL水和48.0g氢氧化钠，然后在搅拌下加入上述MFA-TAIC聚酯。将温度升高至50℃至60℃，随后搅拌并保持该温度15小时。将温度降低至20℃至30℃，然后进行过滤，将滤饼打浆并用水洗涤。过滤的湿产物是MFA-TAIC聚合物的锂盐湿产物。
将过滤的湿产物加入1L水中，加入333.0g无水氯化钙，然后打浆并在20-30℃下搅拌6小时。过滤的湿产物反复打浆并用1L水洗涤3次。向过滤的湿产物中加入1L水和333.0g无水氯化钙，然后打浆并在20-30℃下搅拌6小时。过滤的湿产物用1L水反复打浆，直到电导率≤50μs/cm。抽滤后，将湿品在50℃下干燥18h，得到99.2g白色干品，将其粉碎，过120目筛，得到MFA-TAIC钙盐(m＝0.95，n＝0.05)聚合物成品。
示例8
钾缓冲液：由200mmol/L的2-吗啉乙磺酸配制的钾缓冲液，pH为6.0-8.0。
标准曲线：取5个100ml容量瓶标记为1、2、3、4、5，依此顺序用移液枪分别加入钾缓冲液1、3、6、8和10ml置量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀。将量瓶1、2、3、4和5进行离子色谱检测，并记录钾离子的峰面积。以钾离子峰面积为纵坐标，浓度(mmol/L)为横坐标作线性回归曲线。
试样溶液1：取约1.6g聚合物，将其置于250ml锥形烧瓶中，加入100ml钾缓冲液，在37℃±2℃水浴，用磁铁搅拌24小时，摇匀，取样(推荐15分钟、3小时、5小时或24小时)，滤过，精密量取1ml滤液置25ml量瓶中，并用水稀释至刻度。制备测试样品溶液1用于测试酸形式的聚合物。
试样溶液2：取约1.6g聚合物盐，暴露于4N盐酸(HCl)，在水中洗涤以除去过量HCl。将其置于250ml锥形烧瓶中，加入100ml钾缓冲液，在37℃±2℃水浴，用磁子搅拌24小时，均匀振荡，取样(推荐在15分钟、3小时、5小时或24小时)，过滤，将1ml滤液精确吸取到25ml容量瓶中，并用水稀释至刻度。制备试样溶液2用于测试盐形式(例如金属盐)的聚合物。
用离子色谱法分析试样溶液1和试样溶液2，记录钾离子的峰面积，通过从标准曲线内插法测定钾浓度，单位为mmol/L。计算吸附在树脂上的钾离子的吸附量，以mmol/g表示，由下式计算：
聚合物的钾离子吸附量＝(X-2.5Y)/W
其中，X是交换前在100mL钾溶液中钾的重量，单位为mmol；Y是从标准曲线中内插计算的钾的重量，单位为mmol/L；W是以无水为基础表示的聚合物的重量，以g计。
色谱条件列于下表2中。
[表2]
Figure BDA0003367461880000161
Figure BDA0003367461880000171
结果和分析
用这种方法测量示例1、2、3和5中聚合物的钾离子吸附容量，如下表3所示。
[表3]
Figure BDA0003367461880000172
结论：从上表可以看出，与通过使用具有两个反应位点的交联剂制备的聚合物相比，通过使用本公开中的具有三个或四个反应位点的交联剂制备的聚合物具有显著更高的钾离子吸附容量，并且显著高于相关领域中已知的聚合物。
示例9
将下表4中所列的样品置于铝塑袋中进行稳定性试验(25℃±2℃/60％RH±5％RH，40℃±2℃/75％RH±5％RH)，结果示于表4中。
[表4]
Figure BDA0003367461880000173
Figure BDA0003367461880000181
从上表可以看出，本公开的聚合物具有高稳定性，其显著高于相关技术的聚合物。
示例10
将32只正常雄性SD大鼠适应性饲养3-5天，然后随机分成4组，即正常组、模型组、阳性对照组(环硅酸锆钠)、MFA-TAIC聚合物组，每组包括8只大鼠。根据20ml/kg的灌胃给药，正常组给予相应的溶剂(0.1％黄原胶)，阳性对照组给予1.5g/kg的环硅酸锆钠，MFA-TAIC聚合物组给予1.5g/kg的MFA-TAIC聚合物，仅一次。在给药3小时后，模型组、阳性对照组(环硅酸锆钠)和MFA-TAIC聚合物组分别腹腔内注射4ml/kg的10％KCl，然后每1小时补充5％KCl溶液，连续8小时，即补充KCl溶液8次。给药前、给药后3小时(即，建模前(0h))、建模后1小时、2小时、4小时、6小时、8小时，从眼眶内采集0.4mL全血，分离血清，检测血钾水平。将所有动物单独置于代谢笼中，在第二天收集给药后24小时内的尿和粪便以检测钾离子含量。如果采血和KCl注射在时间上有冲突，则预先2分钟采血，然后在采血后准时腹腔内注射KCl。如果发生死亡，则记录死亡的时间和数量。将粪便冷冻干燥，并记录每只大鼠的干燥粪便的重量。用1M HC1提取粪便中的阳离子过夜。然后，进行离子色谱分析。
结果表明，与正常组相比，模型组尿K+水平显着增加(P＜0.05)，环硅酸锆钠和MFA-TAIC聚合物可以减少KCl诱导的尿K+增加，如图1所示，与正常组相比，模型组粪便中的K+增加一定程度，增加了79.87％，没有统计学差异。与正常组相比，环硅酸锆钠和MFA-TAIC聚合物增加了粪便K+排泄(P＜0.001，P＜0.001)，与模型组相比，环硅酸锆钠和MFA-TAIC聚合物增加了粪便K+排泄(P＜0.001，P＜0.001)，如图2所示。
在本说明书中，关于术语“实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意味着结合实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或特性被包括在本公开的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，上述术语是说明性的，并且不必指相同的实施例或示例。此外，所描述的具体特征、结构、材料或特性可以以合适的方式组合在任何一个或多个实施例或示例中。此外，本领域技术人员可以在不相互矛盾的情况下组合本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征。
尽管以上示出并描述了本公开的实施例，但是可以理解的是，上述实施例是说明性的，并且不应被解释为对本公开的限制。本领域技术人员可以在本公开的范围内对上述实施例进行改变、修改、替换和变化。

Claims (15)

1.一种聚合物，包含通过使单体和交联剂聚合而获得的重复单元，其中，所述单体与所述交联剂的摩尔比的范围为1:0.02至1:0.20，并且所述单体包含酸性基团和紧邻所述酸性基团的pKa降低基团，其中，所述酸性基团选自磺酸基-SO3 -、硫酸基-OSO3 -、羧酸基-CO2 -、膦酸基-OPO3 2-、磷酸基-OPO3 2-、和氨基磺酸基-NHSO3 -；所述pKa降低基团选自硝基、氰基、羰基、三氟甲基和卤素原子；并且所述交联剂具有三个或四个反应位点。
2.根据权利要求1所述的聚合物，其中，所述酸性基团是羧酸基，并且所述pKa降低基团是氟。
3.根据权利要求1所述的聚合物，其中，所述反应位点是活性烯基。
4.根据权利要求1所述的聚合物，其中，所述交联剂包括三烯丙基异氰脲酸酯、1，2，4-三乙烯基环己烷、四乙烯基硅烷、三甲基丙烯酸三羟甲基丙酯、三聚氰酸三烯丙酯、或三烯丙基甲醇中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的聚合物，其中，所述聚合物是选自聚乙烯基磺酸聚合物、聚乙烯基氨基磺酸聚合物、聚(乙烯基氨基磺酸/乙烯基硫酸)共聚物、聚乙烯基氨基膦酸聚合物、N-(二膦酸乙基)聚乙烯胺聚合物、聚(α-氟丙烯酸)聚合物、乙烯基膦酸/丙烯酸共聚物、乙烯基膦酸/α-氟丙烯酸共聚物、聚乙烯基硫酸聚合物和交联的聚乙烯基氨基磺酸聚合物中的至少一种。
6.一种聚合物，具有由式(I)表示的结构或为由式(I)表示的结构的盐：
Figure FDA0003367461870000011
其中，R1为
Figure FDA0003367461870000012
Figure FDA0003367461870000021
或者/>
Figure FDA0003367461870000022
R2为氢或者
Figure FDA0003367461870000023
m的范围为0.80至0.98，n的范围为0.02至0.20，并且m+n＝1；
n1、n2、n3、n4和n5各自独立地选自0、1、2、3、4、5、6或7；
X1、X2、X3、X4、X5和X6各自独立地为碳原子或氮原子；
m1是0或1；并且
*表示结合位点。
7.根据权利要求6所述的聚合物，其中，R1为
Figure FDA0003367461870000024
Figure FDA0003367461870000025
或者/>
Figure FDA0003367461870000026
8.根据权利要求6所述的聚合物，其中，R1为
Figure FDA0003367461870000027
Figure FDA0003367461870000028
或者/>
Figure FDA0003367461870000029
9.一种聚合物，具有以下结构中的任一种或为以下结构中的任一种的盐：
Figure FDA0003367461870000031
或者/>
Figure FDA0003367461870000032
其中，m的范围为0.80至0.98；n的范围为0.02至0.20；p的范围为0.02至0.20；并且m+n＝1。
10.一种药物组合物，包含根据权利要求1至9中任一项所述的聚合物和药学上可接受的赋形剂。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的聚合物或根据权利要求10所述的组合物在制造用于吸附钾的药物中的用途。
12.根据权利要求1至9中任一项所述的聚合物或根据权利要求10所述的组合物在制造用于治疗或预防高钾血症的药物中的用途。
13.根据权利要求12所述的用途，其中，所述高钾血症是由施用引起钾潴留的药物引起的。
14.根据权利要求13所述的用途，其中，引起钾潴留的所述药物选自非钾利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂、非甾体抗炎药、肝素和甲氧苄啶。
15.一种钾离子吸附测定方法，包括：通过离子色谱法检测根据权利要求1至9中任一项所述的聚合物对钾离子的吸附容量。
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