CN115925529B - 藏东瑞香中的愈创木烷型倍半萜类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

藏东瑞香中的愈创木烷型倍半萜类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

藏东瑞香中的愈创木烷型倍半萜类化合物及其制备方法和应用，属于医药技术领域，具体涉及从瑞香科瑞香属植物藏东瑞香(Daphne bholua)中提取分离的9个新的愈创木烷型倍半萜类化合物，该新化合物具有良好的乙酰胆碱酯酶抑制活性。本发明制备方法简单易行，重现性比较好，纯度较高。

Description

藏东瑞香中的愈创木烷型倍半萜类化合物及其制备方法和 应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及植物藏东瑞香中制备得到的新的愈创木烷型倍半萜类化合物及这类化合物在乙酰胆碱酯酶抑制活性方面的应用。
背景技术
瑞香属：瑞香属[Daphne]隶属于瑞香科[Thymelaeaceae]，拥有超过90个种，主要分布于亚洲、欧洲及北非部分地区。近年来研究发现，该属植物拥有丰富多样的次生代谢产物，且具有抗炎、乙酰胆碱酯酶抑制、抑菌、抗肿瘤等较好的生物活性。
藏东瑞香：藏东瑞香[Daphne bholua]，为瑞香科瑞香属的常绿灌木，主要分布于我国西藏及云南地区。据我们所知，目前几乎没有详细的关于该植物化学成分及药理活性的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种从藏东瑞香中制备得到的愈创木烷型倍半萜类化合物，以及其在乙酰胆碱酯酶抑制活性方面的应用。
本发明所述9种从瑞香科瑞香属植物藏东瑞香[Daphne bholua]中分离得到的新愈创木烷型倍半萜类化合物的结构如图所示：
本发明的制备技术方案包括如下步骤：
取干燥的藏东瑞香全株以乙醇提取，合并提取液浓缩得浸膏，浸膏采用乙酸乙酯萃取并将所得组分经聚酰胺色谱，以乙醇-水系统2:8-7:3进行等度梯度洗脱，共收集到2个组分Fr.A和Fr.B；
组分Fr.A经硅胶柱色谱，以二氯-甲醇系统1:0-0:1进行梯度洗脱，得6个组分Fr.1-Fr.6；
利用HP20，ODS柱色谱将组分Fr.3以乙醇-水系统30:70-90:10进行梯度洗脱，得5个组分Fr.3-1-Fr.3-5；
经硅胶柱色谱以石油醚-乙酸乙酯系统100:1-10:1进行洗脱并在制备性反相高效液相色谱上使用乙腈-水的流动相来分离Fr.3-2、Fr.3-3和Fr.3-4得到化合物1-9。
上述制备方法，其中：
所述藏东瑞香为瑞香科瑞香属植物藏东瑞香[Daphne bholua]。
所述乙醇提取为以70-80％工业乙醇回流提取2-3次，每次2-3h。
所述乙腈-水的流动相来分离Fr.3-2、Fr.3-3和Fr.3-4，具体为，以70:30-30:70的乙腈-水流动相分离Fr.3-2、Fr.3-3和Fr.3-4。
所得化合物经过系统结构鉴定结果如下：
利用高分辨质谱，一维NMR、二维NMR、计算核磁、计算ECD及X单晶衍射方法对化合物1-9的结构鉴定，相应谱图如图1-13所示。
Daphbholide A(1):黄色油状；HRESIMS(m/z 217.1578[M+H]+,calcd 217.1587)确定分子式为C15H20O；通过分析daphbholide A的1H NMR、13C NMR、HSQC谱、HMBC谱及计算ECD，确定了daphbholide A的结构，为一个新化合物。
Daphbholide B(2):淡黄色油状；HRESIMS(m/z255.1356[M+Na]+,calcd 255.1356)确定分子式为C15H20O2；通过分析daphbholide B的1HNMR、13CNMR、HSQC谱、HMBC谱及计算ECD，确定了daphbholide B的结构，为一个新化合物。
Daphbholide C(3):黄色油状；HRESIMS(m/z 287.1249[M+Na]+,calcd 287.1254)确定分子式为C15H20O4；通过分析daphbholide C的1H NMR、13CNMR、HSQC谱、HMBC谱及计算NMR和ECD，确定了daphbholide C的结构，为一个新化合物。
Daphbholide D(4):白色无定形粉末；HRESIMS(m/z301.1401[M+Na]+,calcd 301.1410)确定分子式为C16H22O4；通过分析daphbholide D的1HNMR、13CNMR、HSQC谱、HMBC谱及计算ECD，确定了daphbholide D的结构，为一个新化合物。
Daphbholide E(5):黄色油状；HRESIMS(m/z 271.1302[M+Na]+,calcd 271.1305)确定分子式为C15H20O3；通过分析daphbholide E的1H NMR、13CNMR、HSQC谱、HMBC谱及计算ECD，确定了daphbholide E的结构，为一个新化合物。
Daphbholide F(6):无色块状晶体；HRESIMS(m/z301.1404[M+Na]+,calcd 301.1410)确定分子式为C16H22O4；通过分析daphbholide F的1HNMR、13CNMR、HSQC谱、HMBC谱及单晶X射线衍射技术，确定了daphbholide F的结构，为一个新化合物。
Daphbholide G(7):白色无定形粉末；HRESIMS(m/z329.1363[M+Na]+,calcd 329.1359)确定分子式为C17H22O5；通过分析daphbholide G的1HNMR、13CNMR、HSQC谱、HMBC谱及ECD计算，确定了daphbholide G的结构，为一个新化合物。
Daphbholide H(8):黄色油状；HRESIMS(m/z 287.1253[M+Na]+,calcd 287.1254)确定分子式为C15H20O4；通过分析daphbholide H的1H NMR、13CNMR、HSQC谱、HMBC谱及ECD计算，确定了daphbholide H的结构，为一个新化合物。
Daphbholide I(9):黄色油状；HRESIMS(m/z 287.1251[M+Na]+,calcd 287.1254)确定分子式为C15H20O4；通过分析daphbholide I的1H NMR、13CNMR、HSQC谱、HMBC谱,ECD计算及单晶X射线衍射技术，确定了daphbholide I的结构，为一个新化合物。
对本发明所述9个新化合物的乙酰胆碱酯酶活性进行了考察，均展现出一定的乙酰胆碱酯酶抑制活性，因此本发明所述的新愈创木烷型倍半萜类化合物具有进一步开发预防和/或治疗阿尔兹海默症药物的前景。
一种药物组合物，包含上述从藏东瑞香中制备得到的愈创木烷型倍半萜类化合物或其在药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂。
一种藏东瑞香提取物，包含上述1-9个愈创木烷型倍半萜类化合物中任一种或多种。
本发明还提供所述从藏东瑞香中制备得到的愈创木烷型倍半萜类化合物或包含上述化合物的药物组合物在制备乙酰胆碱酯酶抑制活性药物中的应用。
本发明还提供所述从藏东瑞香中制备得到的愈创木烷型倍半萜类化合物或包含上述化合物的药物组合物在制备预防和/或治疗阿尔兹海默症药物中的应用。
本发明的优点在于，所述化合物均为新化合物，结构新颖，且均为立体构型确定的光学纯化合物，同时其乙酰胆碱酯酶抑制活性较好，具有进一步开发的价值。
附图说明
图1化合物1的HRESIMS、1H、13C-NMR和HMBC谱；
图2化合物2的HRESIMS、1H、13C-NMR和HMBC谱；
图3化合物3的HRESIMS、1H、13C-NMR和HMBC谱；
图4化合物4的HRESIMS、1H、13C-NMR和HMBC谱；
图5化合物5的HRESIMS、1H、13C-NMR和HMBC谱；
图6化合物6的HRESIMS、1H、13C-NMR和HMBC谱；
图7化合物7的HRESIMS、1H、13C-NMR和HMBC谱；
图8化合物8的HRESIMS、1H、13C-NMR和HMBC谱；
图9化合物9的HRESIMS、1H、13C-NMR和HMBC谱；
图10化合物6、9的X单晶数据
图11化合物1-7、8、9的1H-1H COSY、HMBC相关；
图12化合物3的3a-3h的实测与计算13C NMR化学位移线性相关谱图；
图13化合物1-5、7、8、9的实测与计算ECD谱图。
具体实施方式
下面所列实施例有助于本领域技术人员更好地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1
愈创木烷型倍半萜类化合物1-9的制备，具体操作如下：
取干燥的藏东瑞香全株以80％工业乙醇回流提取，提取3次，每次2h，合并提取液浓缩得浸膏，浸膏采用乙酸乙酯萃取并将所得组分经聚酰胺色谱，以乙醇-水系统2:8-7:3进行等度梯度洗脱，共收集到2个组分Fr.A和Fr.B；
组分Fr.A经硅胶柱色谱，以二氯-甲醇系统1:0-0:1进行梯度洗脱，得6个组分Fr.1-Fr.6；
利用HP20柱色谱对组分Fr.3以乙醇-水系统30:70-90:10进行色素清除，利用ODS柱色谱将组分Fr.3以乙醇-水系统30:70-90:10进行梯度洗脱，得5个组分Fr.3-1-Fr.3-5；
经硅胶柱色谱以石油醚-乙酸乙酯系统100:1-10:1进行洗脱并在制备性反相高效液相色谱上使用70:30-30:70乙腈-水的流动相来分离Fr.3-2、Fr.3-3和Fr.3-4得到化合物1-9。
实施例2
所述化合物1-9的乙酰胆碱酯酶抑制活性考察：
化合物经DMSO溶解，用磷酸钾缓冲液(KH2PO4/K2HPO4,0.1M,pH 7.4)稀释到5个系列浓度。反应体系含待测化合物25mL，酶12.5μL，DTNB 125μL，ATCI 50μL。加入酶后，反应即开始。在412nm波长下，加酶后10min内测吸光度3次。采用Graph-Pad Prism程序对响应浓度(对数)曲线进行非线性回归分析，计算IC50值。
表1化合物1-9在体外乙酰胆碱酯酶抑制活性

Claims (10)

1.一种藏东瑞香中的愈创木烷型倍半萜类化合物，其特征在于，其为如下所示结构中任一种：
2.根据权利要求1所述的藏东瑞香中的愈创木烷型倍半萜类化合物，其特征在于，所述藏东瑞香为瑞香科瑞香属植物藏东瑞香[Daphne bholua]。
3.一种权利要求1或2所述藏东瑞香中的愈创木烷型倍半萜类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
取干燥的藏东瑞香全株以乙醇提取，合并提取液浓缩得浸膏，浸膏采用乙酸乙酯萃取并将所得组分经聚酰胺色谱，以乙醇-水系统2:8-7:3进行等度梯度洗脱，共收集到2个组分Fr.A和Fr.B；
组分Fr.A经硅胶柱色谱，以二氯-甲醇系统1:0-0:1进行梯度洗脱，得6个组分Fr.1-Fr.6；
利用HP20柱色谱对组分Fr.3以乙醇-水系统30:70-90:10进行色素清除，利用ODS柱色谱将组分Fr.3以乙醇-水系统30:70-90:10进行梯度洗脱，得5个组分Fr.3-1-Fr.3-5；
经硅胶柱色谱以石油醚-乙酸乙酯系统100:1-10:1进行洗脱并在制备性反相高效液相色谱上使用乙腈-水的流动相来分离Fr.3-2、Fr.3-3和Fr.3-4得到化合物1-9。
4.根据权利要求3所述藏东瑞香中的愈创木烷型倍半萜类化合物的制备方法，其特征在于，采用的藏东瑞香为瑞香科瑞香属植物藏东瑞香[Daphne bholua]。
5.根据权利要求3所述藏东瑞香中的愈创木烷型倍半萜类化合物的制备方法，其特征在于，取干燥的藏东瑞香全株以70-80％工业乙醇回流提取2-3次，每次2-3h。
6.根据权利要求3所述藏东瑞香中的愈创木烷型倍半萜类化合物的制备方法，其特征在于，以70:30-30:70的乙腈-水流动相分离Fr.3-2、Fr.3-3和Fr.3-4。
7.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1或2所述藏东瑞香中的愈创木烷型倍半萜类化合物或其在药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂。
8.一种权利要求1或2所述藏东瑞香中的愈创木烷型倍半萜类化合物或其在药学上可接受的盐在制备乙酰胆碱酯酶抑制活性药物中的应用。
9.一种权利要求7所述药物组合物在制备乙酰胆碱酯酶抑制活性药物中的应用。
10.一种权利要求1或2所述藏东瑞香中的愈创木烷型倍半萜类化合物或其在药学上可接受的盐或权利要求7所述药物组合物在制备预防和/或治疗阿尔兹海默症药物中的应用。
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乙酰胆碱酯酶抑制剂在阿尔兹海默症治疗中的研究进展;程鹏;科学技术创新;20190930;50-51 *
云南道地药材熟三七和云木香的化学成分及生物活性研究;杨孔;中国优秀硕士学位论文全文数据库医药卫生科技辑;20220215(第2期);E057-60 *
阿尔兹海默症靶点及相关药物研究进展;王嘉凡;药物生物技术;20211231;第28卷(第3期);323-330 *

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