CN115920064A - Kat6a在制备治疗卵巢癌药物的增敏剂或逆转耐药剂中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了KAT6A在制备治疗卵巢癌药物的增敏剂或逆转耐药剂中的应用，其中卵巢癌为BRCA野生型/突变型或HRD型卵巢癌，治疗卵巢癌药物为PARP抑制剂，增敏剂或逆转耐药剂为以KAT6A相分离为靶标的制剂，选自口服液、胶囊剂、油滴剂、粉剂、片剂或注射剂中的至少一种制剂形式。本发明通过体外细胞实验和动物实验发现，抑制KAT6A相分离能显著增加卵巢癌PARP抑制剂的敏感性，证明以KAT6A相分离为靶标的制剂可以用于改善PARP抑制剂耐药问题，用于制备治疗卵巢癌药物的增敏剂或逆转耐药剂，为改善BRCA野生型/突变型或HRD型卵巢癌的维持治疗疗效提供新的解决方案，具有潜在的应用价值。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，特别涉及KAT6A在制备治疗卵巢癌药物的增敏剂或逆转耐药剂中的应用。
背景技术
多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(PARPi)在临床上已被批准用于治疗同源重组缺陷(HRD)的卵巢癌。研究表明，不仅BRCA1/2突变或HRD患者获益于PARP抑制剂，铂敏感的卵巢癌患者也可以从PARPi治疗中获益，这可能归功于PARP诱捕的细胞毒性。然而，只有不到50％的BRCA1/2突变卵巢癌患者获益于PARPi。此外，相当比例的卵巢癌患者最终出现复发、远处转移和获得性PARP抑制剂耐药。因此，无论BRCA状况如何，急需更好地了解PARPi的功能及其耐药机制，预测PARPi治疗的临床疗效，探索联合治疗方案以提高卵巢癌患者的整体生存期。
目前，尚未见赖氨酸乙酰转移酶6A(KAT6A)用于改善PARP抑制剂耐药问题的相关研究或应用报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供KAT6A在制备治疗卵巢癌药物的增敏剂或逆转耐药剂中的应用。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
本发明的第一方面提供KAT6A在制备治疗卵巢癌药物的增敏剂或逆转耐药剂中的应用。
作为优选，所述卵巢癌为BRCA野生型/突变型或HRD型的卵巢癌。
作为优选，所述治疗卵巢癌药物为PARP抑制剂。
作为优选，所述增敏剂或逆转耐药剂为以KAT6A相分离为靶标的制剂。
作为优选，所述增敏剂或逆转耐药剂的制剂剂型选自口服液、胶囊剂、油滴剂、粉剂、片剂或注射剂中的至少一种制剂形式。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：本发明通过体外细胞实验和动物实验发现，抑制KAT6A相分离能显著增加卵巢癌PARP抑制剂的敏感性，证明KAT6A相分离为靶标的制剂可以用于改善PARP抑制剂耐药问题，用于制备治疗卵巢癌药物的增敏剂或逆转耐药剂，为改善BRCA野生型/突变型或HRD型卵巢癌的维持治疗疗效提供新的解决方案。
附图说明
图1是实施例中卵巢癌细胞中KAT6A的亚细胞定位分析结果；A：KAT6A在PAPR抑制剂耐药的卵巢癌细胞(SKOV3-R)中可形成聚集性的液滴；B：通过数据库分析发现KAT6A结构内部存在着发生相分离的结构基础——内部无序区(IDR)；C、D：利用1，6乙二醇破坏实验和荧光漂白实验验证SKOV3-R中KAT6A具备相分离特性。
图2是实施例中实验结果；A：删除KAT6A的IDR(KAT6A-ΔIDR)，其相分离被破坏，用FUS蛋白的IDR替换KAT6A的IDR，构建嵌合突变体KAT6AIDR-FUS，其相分离可被FUS-IDR恢复，将指定基因型的UWB1.289-R和SKOV3-R细胞用Olaparib浓度递增处理72小时，之后使用CellTiter-Glo发光法测量细胞活力，结果表明删除KAT6A的IDR可增强卵巢癌细胞对PARP抑制剂的敏感性；B：克隆形成实验表明删除KAT6A的IDR可增强卵巢癌细胞对PARP抑制剂的敏感性。
图3是实施例中实验结果，KAT6A-WT、KAT6A-ΔIDR、KAT6AIDR-FUS、KAT6A-KO的SKOV3-R细胞皮下注射到nu/nu小鼠的后侧翼，小鼠在第2-4周使用奥拉帕尼和顺铂治疗，结果表明KAT6A-ΔIDR在PARP抑制剂的抑制治疗下抑制肿瘤生长，而KAT6AIDR-FUS则在体内促进PARP抑制剂的耐药性。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面结合本发明实施例的附图，对本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员在无需创造性劳动的前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例通过构建卵巢癌细胞系SKOV3的耐药细胞系SKOV3-R，分析卵巢癌细胞中KAT6A的亚细胞定位，发现KAT6A在PAPR抑制剂耐药的卵巢癌细胞(SKOV3-R)中可形成聚集性的液滴(图1A)，由此推测KAT6A可能发生相分离。
通过数据库分析进一步发现KAT6A结构内部存在着发生相分离的结构基础——内部无序区(IDR)(图1B)。
此外，还通过1,6乙二醇破坏实验和荧光漂白实验验证SKOV3-R中KAT6A具备相分离特性，具体如下：
相分离是通过疏水作用形成的凝聚相，研究表明1,6-乙二醇(1,6-hexanediol)可通过破坏疏水作用进而消除相分离，结果显示SKOV3-R细胞中过表达GFP-KAT6A，将活细胞置于激光共聚焦显微镜下，然后加入1,6-乙二醇，利用激光共聚焦显微镜观察拍摄细胞中GFP-KAT6A形成点状聚集荧光，变为均匀的荧光(图1C)。
相分离形成的液相凝聚物具有类似液体的流动性特点，通过测定激光荧光漂白后的点状聚集荧光恢复的效率来检测其是否具有流动性，在SKOV3-R中过表达GFP-KAT6A，将活细胞置于激光共聚焦显微镜下观察拍摄，镜下可观察到细胞中GFP-KAT6A形成点状聚集物。选择较典型的点状聚集区域进行荧光漂白。随后，GFP-KAT6A的聚集点逐渐恢复荧光，并且荧光强度可随着时间的延长而逐渐增加，结果说明GFP-KAT6A形成的荧光聚集点是具有流动性(图1D)。
以上结果证明，KAT6A在PAPR抑制剂耐药的卵巢癌细胞发生相分离。
实施例2
删除KAT6A的IDR(KAT6A-ΔIDR)，其相分离被破坏，用FUS蛋白的IDR替换KAT6A的IDR，构建嵌合突变体KAT6AIDR-FUS，其相分离可被FUS-IDR恢复，将指定基因型的UWB1.289-R和SKOV3-R细胞用Olaparib浓度递增处理72小时。将KAT6A-WT、KAT6A-IDR和KAT6AIDR-FUS的SKOV3-R细胞消化后计数，以每孔2000个细胞接种于96孔板中。待细胞贴壁后，用相应浓度的PARP抑制剂处理细胞72小时，之后使用CTG(CellTiter-Gio)试剂盒检测细胞活力，结果表明，删除KAT6A的IDR可增强卵巢癌细胞对PARP抑制剂的敏感性(图2A)。
将KAT6A-WT、KAT6A-IDR和KAT6AIDR-FUS的SKOV3-R细胞消化后计数，以每孔500个细胞接种于六孔板中，培养2周，固定染色后，拍照，该克隆形成实验也表明删除KAT6A的IDR可增强卵巢癌细胞对PARP抑制剂的敏感性(图2B)。
实施例3
将年幼裸鼠(4-6周龄雌性的BALB/c裸鼠)随机分为2组，每组4只，分别为KAT6A-WT组、KAT6A-ΔIDR组、KAT6AIDR-FUS组、KAT6A-KO组。将上述SKOV3-R细胞等量(1×106个/100μLPBS)注射入裸鼠皮下。7天后，给予Olaparib(50mg/kg)，每天1次，连续21天，每5天观察一次各组裸鼠的状态，利用小动物活体成像仪观察记录肿瘤的生长情况。二氧化碳窒息法处死小鼠，分析肿瘤大小。结果表明，KAT6A-ΔIDR在PARP抑制剂的抑制治疗下抑制了肿瘤生长。然而，KAT6AIDR-FUS则在体内促进了PARP抑制剂的耐药性。
以上所述为本发明的较佳实施例而已，但本发明不应该局限于该实施例所公开的内容。所以凡是不脱离本发明所公开的精神下完成的等效或修改，都落入本发明保护的范围。
Claims (5)
1.KAT6A在制备治疗卵巢癌药物的增敏剂或逆转耐药剂中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述卵巢癌为BRCA野生型/突变型或HRD型的卵巢癌。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述治疗卵巢癌药物为PARP抑制剂。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述增敏剂或逆转耐药剂为以KAT6A相分离为靶标的制剂。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述增敏剂或逆转耐药剂的制剂剂型选自口服液、胶囊剂、油滴剂、粉剂、片剂或注射剂中的至少一种制剂形式。
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