CN115916297A - 药物递送装置和用于确定剂量的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种药物递送装置，其包括：剂量设定和/或驱动机构(3)，所述剂量设定和/或驱动机构包括固定壳体(9)，所述固定壳体在内表面上具有至少一个内部凹槽(10)；定位在所述壳体(9)内的驱动器(11)，所述驱动器在剂量拨选期间相对于所述壳体(9)可移动并且在剂量分配期间相对于所述壳体(9)可移动；以及至少一个柔性接片(14)，所述至少一个柔性接片被偏置以接合所述至少一个内部凹槽(10)，使得所述至少一个柔性接片(14)在剂量拨选期间或在剂量分配期间与所述至少一个内部凹槽(10)反复地接合和脱离接合，由此在两个位置之间进行振荡运动，所述两个位置包括第一位置和第二位置，在所述第一位置中所述至少一个柔性接片(14)接合所述至少一个内部凹槽(10)，在所述第二位置中所述至少一个柔性接片(14)与所述至少一个内部凹槽(10)脱离接合。进一步地，所述装置包括至少一个微机电系统(16，17，18)，所述至少一个微机电系统包括至少一个传感器(16，18)，所述至少一个传感器被配置和布置成检测所述至少一个柔性接片(14)在剂量拨选期间或在剂量分配期间的振荡运动。此外，本发明涉及一种用于确定药物递送装置中的拨选或分配的剂量的方法。

Description

药物递送装置和用于确定剂量的方法

本发明总体上涉及一种药物递送装置。进一步地，本发明涉及一种用于确定拨选或分配的药剂剂量的方法。

笔型药物递送装置适用于未经正式医学培训的人员进行常规注射的情况。这在患有糖尿病的患者中可能越来越常见，对于这些患者而言，自我治疗使得这些患者能够对其疾病进行有效的管理。在实践中，这种药物递送装置允许用户单独选择和分配药剂的多个用户可变剂量。

基本上存在两种类型的药物递送装置：可复位装置(即，可重复使用的)和不可复位装置(即，一次性的)。例如，一次性笔式递送装置作为独立装置供应。这种独立装置不具有可移除的预填充药筒。而是，预填充药筒不可以在不破坏装置本身的情况下从这些装置移除和替换。因此，这种一次性装置不需要具有可复位剂量设定机构。本发明总体上适用于一次性装置和可重复使用的装置。然而，本发明尤其适用于预填充、一次性的笔型装置。

这种药物递送装置典型地包括剂量设定和/或驱动机构以选择单个剂量并且通过使活塞在包含药剂的药筒中移位来递送此剂量。

患者能够在分配之前精确地选择(拨选)期望的剂量很重要，由此避免可能导致严重健康问题的剂量不足或过剂量。为此目的，已知提供在其上指示实际选择的剂量的显示器。此外，可以生成触觉或听觉反馈，例如，对于拨选的每个剂量单位的咔嗒声。WO2010/139636A1和EP 2 890 434 B1各自披露了这样一种药物递送装置，所述药物递送装置具有显示器和反馈机构，所述反馈机构包括棘爪或响件，所述棘爪或响件在设定剂量时向用户提供听觉和触觉反馈。这种已知的反馈机构包括柔性接片，在剂量拨选期间当驱动器旋转时，所述柔性接片越过凹槽。

除了向患者提供与当前选择的剂量相关的反馈或指示之外，已知跟踪和管理与所施用的药物的类型和/或量相关的数据。例如，EP 2 926 846 B1提出了一种系统，所述系统包括RFID读取器来识别包含在药筒中的药物的类型。进一步地，这种系统包括加速度计以检测装置的运动。从EP 2 911 717 B1和EP 2 767 297 A2中已知类似的系统。

本发明的目的是提供一种改善的药物递送装置，其允许对所选择的剂量进行可靠且成本有效的检测。另外的目的是提供一种用于确定所选择的剂量的方法。

这个目的是通过例如在独立权利要求中限定的主题而得以解决的。有利的实施方案和改进是从属权利要求的主题。然而，应当注意，本公开文本不限于所附权利要求中限定的主题。而是，如从以下描述中将变得显而易见的，本公开文本可以包括附加于或替代于在独立权利要求中限定的主题的改善。

本公开文本的一个方面涉及一种药物递送装置，所述药物递送装置包括药筒保持器，所述药筒保持器被配置成包含药筒并且连接到剂量拨选和/或分配组件。剂量拨选和/或分配组件可以包括外壳体和在内表面上具有至少一个内部凹槽的内固定壳体。剂量拨选和/或分配组件可以进一步包括定位在内壳体内的驱动器，所述驱动器在剂量拨选期间相对于内壳体可移动(例如，可旋转)并且在剂量分配期间相对于内壳体可移动(例如，可轴向移位)。换言之，驱动器在剂量设定和剂量递送两者期间可优选移动。优选地，在剂量分配期间，驱动器被转向地约束到内壳体。药物递送装置包括至少一个柔性接片，所述至少一个柔性接片可以被偏置以接合至少一个内部凹槽，使得至少一个柔性接片在剂量拨选期间或在剂量分配期间与至少一个内部凹槽反复地接合和脱离接合。换言之，至少一个柔性接片可以在两个位置(即，第一位置和第二位置)之间进行振荡运动，在所述第一位置中至少一个柔性接片接合至少一个内部凹槽，在所述第二位置中至少一个柔性接片与至少一个内部凹槽脱离接合。例如，药物递送装置可以具有如在WO2010/139636A1或在EP 2 890 434 B1中披露的装置的构型。优选地，至少一个柔性接片被偏置成与至少一个凹槽接合并且当与凹槽脱离接合(即，越过凹槽)时可以在弹性变形下偏转。换言之，术语“柔性”表示以下事实：根据本公开文本的接片优选地能够容易地弯曲而不断裂，即，能够弹性弯曲。优选地，至少一个柔性接片的振荡运动是径向运动，即，基本上垂直于所述装置的纵向轴线。

根据本公开文本的一个方面，药物递送装置包括具有至少一个传感器的至少一个微机电系统(在下文中：MEMS)，所述至少一个传感器被配置和布置成检测至少一个柔性接片在剂量拨选期间或在剂量分配期间的振荡运动。可以使用基于响件的运动检测拨选或分配来用于计算注射和/或拨选的剂量。使用MEMS传感器允许甚至在非常有限的空间条件下的应用。用于实现MEMS传感器的成本相对较低，从而允许甚至在一次性药物递送装置中使用这种MEMS传感器。然而，MEMS传感器以高度可靠且可再现的方式检测运动，使得其应用满足对于医学装置(诸如药物递送装置)的高标准。

本公开文本的一个实施方案包括位于至少一个柔性接片上的加速度传感器(即，加速度计)。因此，可以直接在接片本身上检测柔性接片的运动。由具有检测质量的悬臂梁组成的加速计是最小的MEMS传感器之一。这种加速度计可用作二维和三维形式，以测量速度和取向。作为替代方案，压电加速度计或包括质量和弹簧的加速度计可以用作MEMS传感器，以用于检测至少一个柔性接片在剂量拨选期间的振荡运动。

在替代实施方案中，光学传感器可以用作MEMS传感器以检测至少一个柔性接片在剂量拨选期间的振荡运动。在这个实施方案中，药物递送装置可以进一步包括发射光的光源，所述光可以被光学传感器检测到。至少一个柔性接片的振荡运动可以用于使从光源发射的光与光学检测器对准或不对准。

例如，至少一个光学传感器可以位于至少一个柔性接片上并且与光源对准，使得由光源发射的光仅在第一位置或第二位置中的一个位置中可以被传感器检测到，而由光源发射的光不能在所述两个位置中的另一个位置中被传感器检测到。

在替代例子中，光源可以位于至少一个柔性接片上，其中至少一个光学传感器被定位成与光源对准，使得由光源发射的光仅在第一位置或第二位置中的一个位置中可以被传感器检测到，而由光源发射的光不能在所述两个位置中的另一个位置中被传感器检测到。

在又另一个例子中，至少一个柔性接片可以由光传输材料制成，并且光源可以被定位成将光引入至少一个柔性接片中。至少一个光学传感器可以被定位成与至少一个柔性接片对准，使得由至少一个柔性接片发射的光仅在第一位置或第二位置中的一个位置中可以被传感器检测到，而由光源发射的光不能在所述两个位置中的另一个位置中被传感器检测的。

根据本公开文本的另外的方面，至少一个MEMS进一步包括微处理器，所述微处理器操作性地连接到电源、存储器和至少一个传感器。优选地，微处理器被配置成确定在剂量拨选期间通过驱动器的旋转而选择的剂量量。剂量量的确定可以基于对应于一定量的剂量(例如，一定数量的剂量单位)的凹槽的均匀分布。作为替代方案，例如，如果旨在进一步检测旋转方向，则可以选择凹槽的不均匀分布。

由至少一个MEMS检测的信号可以被处理和/或存储在药物递送装置中和/或远程装置上。例如，药物递送装置可以进一步包括通信单元，所述通信单元连接到至少一个MEMS并且被配置成将对应于由微处理器确定的剂量量的数据传输到远程数据管理单元(例如，血糖仪、移动电话、个人计算机或网络服务器)。

在药物递送装置中，凹槽可以平行于内壳体的纵向轴线。作为替代方案，凹槽可以沿着内壳体的轴线是螺旋形的。凹槽可以平行于内壳体的轴线或者它可以是螺旋形的。当凹槽平行时，驱动器在剂量注射期间将不旋转，并且当凹槽是螺旋形的时，驱动器在剂量注射期间将沿着凹槽的路径旋转，由此限定传动比。

优选地，药物递送装置进一步包括可滑动地定位在驱动器内部的阻挡构件，所述阻挡构件在剂量分配期间将柔性接片锁定到凹槽中，使得驱动器遵循凹槽的路径。换言之，药物递送装置可以在剂量拨选模式与剂量分配模式之间切换，在所述剂量拨选模式中允许驱动器的旋转，在所述剂量分配模式中由于与阻挡构件的接合而防止驱动器的旋转。

在一个实施方案中，至少一个柔性接片可以是驱动器的一体部分。例如，阻挡构件可以设有孔口或凹口，当阻挡构件处于非锁定位置(即，在剂量拨选模式中)时所述孔口或凹口与柔性接片对准，并且当处于锁定位置(即，在剂量分配模式中)时与柔性接片不对准。

根据本公开文本的一个方面，至少一个柔性接片可以是驱动器的例如一体部分并且可以具有径向向外指向或倾斜的取向，使得接片可以接合固定壳体的内表面上的至少一个内部凹槽。换言之，驱动器可以径向地位于固定壳体的内部，其中驱动器的至少一个柔性接片在例如振荡运动期间与固定壳体的优选螺旋形的凹槽接合和脱离接合。

在替代实施方案中，锁定构件设有至少一个柔性接片。例如，驱动器可以具有孔口或凹口，当阻挡构件处于非锁定位置(即，在剂量拨选模式中)时所述孔口或凹口与柔性接片对准，并且当处于锁定位置(即，在剂量分配模式中)时与柔性接片不对准。

药物递送装置可以包括例如在剂量拨选期间和/或在剂量分配期间对用户生成听觉和/或触觉反馈的反馈机构。例如，至少一个柔性接片在第一位置与第二位置之间的振荡运动可以对用户生成触觉和/或听觉反馈。另外或作为替代方案，药物递送装置可以包括剂量显示器，例如，包括数字套筒。

本发明适用于例如通过用户对注射按钮施加力而手动驱动的装置，适用于由弹簧等驱动的装置，并且适用于结合这两种概念的装置(即，仍需要用户施加注射力的弹簧辅助装置)。弹簧类型的装置涉及预加载的弹簧和用户在剂量选择期间加载的弹簧。例如在剂量设定期间，一些储能装置使用弹簧预加载和用户提供的附加能量的组合。

本公开文本进一步涉及一种用于确定药物递送装置、尤其是如上限定的药物递送装置中的拨选的剂量的方法。因此，药物递送装置包括：固定壳体，所述固定壳体在内表面上具有至少一个内部凹槽；定位在壳体内的驱动器，所述驱动器在剂量拨选期间相对于壳体可旋转并且在剂量分配期间相对于壳体可轴向移位；至少一个柔性接片，所述至少一个柔性接片被偏置以接合至少一个内部凹槽，使得至少一个柔性接片在剂量拨选期间与至少一个内部凹槽反复地接合和脱离接合，由此在两个位置之间进行振荡运动，所述两个位置包括第一位置和第二位置，在所述第一位置中至少一个柔性接片接合至少一个内部凹槽，在所述第二位置中至少一个柔性接片与至少一个内部凹槽脱离接合；以及至少一个MEMS，所述至少一个MEMS包括微处理器和至少一个传感器，所述至少一个传感器被配置和布置成检测至少一个柔性接片在剂量拨选期间的振荡运动，所述微处理器操作性地连接到电源、存储器和至少一个传感器，其中微处理器被配置成确定在剂量拨选期间通过驱动器的旋转而选择的剂量量。所述方法包括以下步骤：通过旋转驱动器来拨选剂量；以及优选地同时，引发至少一个MEMS的至少一个传感器检测至少一个柔性接片的振荡运动，并且在微处理器中处理由至少一个传感器响应于至少一个柔性接片的振荡运动而生成的信号，从而确定在剂量拨选期间通过驱动器的旋转而选择的剂量量。可以通过接通或唤醒MEMS和/或微处理器来引发MEMS传感器以检测至少一个接片的运动。这可以经由触发器或开关来实现，所述触发器或开关可以由用户操作或者可以在药物递送装置或其部件致动时自动地操作。在另外的替代方案中，可以使用药物递送装置的运动或其状态的改变(例如，帽的移除)来接通或唤醒MEMS和/或微处理器。优选地，微处理器被配置成基于对从MEMS传感器接收的信号进行计数来确定在剂量拨选期间通过驱动器的旋转而选择的剂量量。例如，在凹槽均匀分布的情况下，每个信号对应于一定量的剂量或剂量增量，即，一定数量的剂量单位。作为替代方案，例如，如果旨在进一步检测旋转方向，则可以选择凹槽的不均匀分布。

在本公开文本的示例性实施方案中，药物递送装置可以包括：

剂量设定和/或驱动机构，所述剂量设定和/或驱动机构包括固定壳体，所述固定壳体在内表面上具有至少一个内部凹槽(例如，至少一个螺旋形凹槽)；

定位在固定壳体内的驱动器，所述驱动器在剂量设定期间和剂量递送期间相对于固定壳体可移动，例如，在剂量拨选期间相对于壳体可旋转并且在剂量分配期间相对于壳体可轴向移位；

至少一个柔性接片，所述至少一个柔性接片被提供作为驱动器的一体部分并且被偏置以接合固定壳体的至少一个内部凹槽，使得至少一个柔性接片在剂量拨选期间或在剂量分配期间优选地通过径向向外弹性弯曲而与至少一个内部凹槽反复地接合和脱离接合，由此在两个位置之间进行振荡运动，所述两个位置包括第一位置和第二位置，在所述第一位置中至少一个柔性接片接合至少一个内部凹槽，在所述第二位置中至少一个柔性接片与至少一个内部凹槽脱离接合；以及

至少一个微机电系统，所述至少一个微机电系统包括至少一个传感器，所述至少一个传感器被配置和布置成检测至少一个柔性接片在剂量拨选期间或在剂量分配期间的振荡运动。

虽然本公开文本参考在剂量拨选期间移动的元件来解释，但本发明进一步涉及检测部件部分在剂量分配期间的运动，由此允许确定所分配的剂量的量而不是所选择的(拨选的)剂量的量。

药物递送装置可以包括包含药剂的药筒。术语“药物”或“药剂”在本文中同义使用，并且描述了如下药学制剂，其包含一种或多种活性药学成分或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及可选地药学上可接受的载剂。从最广义上来说，活性药学成分(“API”)是对人或动物具有生物学效应的化学结构。在药理学中，将药物或药剂用于治疗、治愈、预防或诊断疾病或者用于以其他方式增强身体或精神健康。药物或药剂可在限期内使用，或定期用于慢性障碍。

如下文所述，药物或药剂可以包括用于治疗一种或多种疾病的在各种类型的制剂中的至少一种API或其组合。API的例子可以包括小分子(具有500Da或更小的分子量)；多肽、肽和蛋白质(例如，激素、生长因子、抗体、抗体片段和酶)；碳水化合物和多糖；以及核酸、双链或单链DNA(包括裸DNA和cDNA)、RNA、反义核酸(诸如反义DNA和RNA)、小干扰RNA(siRNA)、核酶、基因和寡核苷酸。可以将核酸掺入分子递送系统(诸如载体、质粒或脂质体)中。还设想了一种或多种药物的混合物。

可以将药物或药剂包含在适于与药物递送装置一起使用的初级包装或“药物容器”中。药物容器可以是例如药筒、注射筒、储器或其他固体或柔性的器皿，其被配置成提供用于储存(例如，短期或长期储存)一种或多种药物的合适腔室。例如，在一些情况下，可以将腔室设计成将药物储存至少一天(例如，1天到至少30天)。在一些情况下，可以将腔室设计成将药物储存约1个月至约2年。可以在室温(例如，约20℃)或冷藏温度(例如，从约-4℃至约4℃)下进行储存。在一些情况下，药物容器可以是或可以包括双腔室药筒，其被配置成分开储存待施用的药学制剂的两种或更多种组分(例如，API和稀释剂、或两种不同的药物)，每个腔室中存储一种。在这种情况下，双腔室药筒的两个腔室可以被配置成在分配到人体或动物体内之前和/或期间允许两种或更多种组分之间的混合。例如，两个腔室可以被配置成使得它们彼此处于流体连通(例如，借助于这两个腔室之间的导管)，并且在需要时允许用户在分配之前混合两种组分。可替代地或另外地，这两个腔室可以被配置成允许在将组分分配到人体或动物体内时进行混合。

在本文所述的药物递送装置中包含的药物或药剂可以用于治疗和/或预防许多不同类型的医学障碍。障碍的例子包括例如糖尿病或与糖尿病相关的并发症(诸如糖尿病视网膜病变)、血栓栓塞性障碍(诸如深静脉或肺血栓栓塞)。障碍的另外例子是急性冠脉综合征(ACS)、心绞痛、心肌梗塞、癌症、黄斑变性、炎症、枯草热、动脉粥样硬化和/或类风湿性关节炎。API和药物的例子是如以下手册中所述的那些：诸如2014年《德国医生药物手册》(Rote Liste)，例如，但不限于主要组别12(抗糖尿病药物)或86(肿瘤药物)；和第15版《默克索引》(Merck Index)。

用于治疗和/或预防1型或2型糖尿病或与1型或2型糖尿病相关并发症的API的例子包括胰岛素(例如，人胰岛素、或人胰岛素类似物或衍生物)；胰高血糖素样肽(GLP-1)、GLP-1类似物或GLP-1受体激动剂、或其类似物或衍生物；二肽基肽酶-4(DPP4)抑制剂、或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或其任何混合物。如本文所用，术语“类似物”和“衍生物”是指具有如下分子结构的多肽，所述分子结构可以通过缺失和/或交换在天然存在的肽中存在的至少一个氨基酸残基和/或通过添加至少一个氨基酸残基而在形式上衍生自天然存在的肽的结构(例如人胰岛素的结构)。所添加和/或交换的氨基酸残基可以是可编码氨基酸残基或其他天然存在的残基或纯合成的氨基酸残基。胰岛素类似物还被称为“胰岛素受体配体”。特别地，术语“衍生物”是指具有如下分子结构的多肽，所述分子结构在形式上可以衍生自天然存在的肽的结构(例如人胰岛素的结构)，其中一个或多个有机取代基(例如脂肪酸)与一个或多个氨基酸结合。可选地，天然存在的肽中存在的一个或多个氨基酸可能已被缺失和/或被其他氨基酸(包括不可编码的氨基酸)替代，或者氨基酸(包括不可编码的氨基酸)已被添加到天然存在的肽中。

胰岛素类似物的例子是Gly(A21)、Arg(B31)、Arg(B32)人胰岛素(甘精胰岛素)；Lys(B3)、Glu(B29)人胰岛素(谷赖胰岛素)；Lys(B28)、Pro(B29)人胰岛素(赖脯胰岛素)；Asp(B28)人胰岛素(门冬胰岛素)；人胰岛素，其中在位置B28处的脯氨酸被Asp、Lys、Leu、Val或Ala替代并且其中在位置B29处的Lys可以被Pro替代；Ala(B26)人胰岛素；Des(B28-B30)人胰岛素；Des(B27)人胰岛素和Des(B30)人胰岛素。

胰岛素衍生物的例子是例如B29-N-肉豆蔻酰-des(B30)人胰岛素，Lys(B29)(N-十四酰)-des(B30)人胰岛素(地特胰岛素，

)；B29-N-棕榈酰-des(B30)人胰岛素；B29-N-肉豆蔻酰人胰岛素；B29-N-棕榈酰人胰岛素；B28-N-肉豆蔻酰LysB28ProB29人胰岛素；B28-N-棕榈酰-LysB28ProB29人胰岛素；B30-N-肉豆蔻酰-ThrB29LysB30人胰岛素；B30-N-棕榈酰-ThrB29LysB30人胰岛素；B29-N-(N-棕榈酰-γ-谷氨酰)-des(B30)人胰岛素，B29-N-ω-羧基十五酰-γ-L-谷氨酰-des(B30)人胰岛素(德谷胰岛素(insulindegludec)，

)；B29-N-(N-石胆酰-γ-谷氨酰)-des(B30)人胰岛素；B29-N-(ω-羧基十七酰)-des(B30)人胰岛素和B29-N-(ω-羧基十七酰)人胰岛素。

GLP-1、GLP-1类似物和GLP-1受体激动剂的例子是例如利西拉肽

艾塞那肽(Exendin-4，

由毒蜥(Gila monster)的唾液腺产生39个氨基酸的肽)、利拉鲁肽

索马鲁肽(Semaglutide)、他司鲁肽(Taspoglutide)、阿必鲁肽

杜拉鲁肽(Dulaglutide)

rExendin-4、CJC-1134-PC、PB-1023、TTP-054、兰格拉肽(Langlenatide)/HM-11260C(艾匹那肽(Efpeglenatide))、HM-15211、CM-3、GLP-1Eligen、ORMD-0901、NN-9423、NN-9709、NN-9924、NN-9926、NN-9927、Nodexen、Viador-GLP-1、CVX-096、ZYOG-1、ZYD-1、GSK-2374697、DA-3091、MAR-701、MAR709、ZP-2929、ZP-3022、ZP-DI-70、TT-401(Pegapamodtide)、BHM-034、MOD-6030、CAM-2036、DA-15864、ARI-2651、ARI-2255、泰瑞帕肽(Tirzepatide)(LY3298176)、巴度肽(Bamadutide)(SAR425899)、艾塞那肽-XTEN和胰高血糖素-Xten。

寡核苷酸的例子是例如：米泊美生钠

它是一种用于治疗家族性高胆固醇血症的胆固醇还原性反义治疗剂或用于治疗Alport综合征的RG012。

DPP4抑制剂的例子是利拉利汀(Linagliptin)、维达列汀、西他列汀、地那列汀(Denagliptin)、沙格列汀、小檗碱。

激素的例子包括垂体激素或下丘脑激素或调节活性肽及其拮抗剂，诸如促性腺激素(促滤泡素、促黄体素、绒毛膜促性腺激素、促生育素)、促生长激素(Somatropine)(生长激素)、去氨加压素、特利加压素、戈那瑞林、曲普瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林、那法瑞林和戈舍瑞林。

多糖的例子包括葡糖胺聚糖(glucosaminoglycane)、透明质酸、肝素、低分子量肝素或超低分子量肝素或其衍生物、或硫酸化多糖(例如上述多糖的多硫酸化形式)、和/或其药学上可接受的盐。多硫酸化低分子量肝素的药学上可接受的盐的例子是依诺肝素钠。透明质酸衍生物的例子是Hylan G-F 20

它是一种透明质酸钠。

如本文所用，术语“抗体”是指免疫球蛋白分子或其抗原结合部分。免疫球蛋白分子的抗原结合部分的例子包括F(ab)和F(ab')2片段，其保留结合抗原的能力。抗体可以是多克隆抗体、单克隆抗体、重组抗体、嵌合抗体、去免疫或人源化抗体、完全人抗体、非人(例如鼠类)抗体或单链抗体。在一些实施方案中，抗体具有效应子功能，并且可以固定补体。在一些实施方案中，抗体具有降低的或没有结合Fc受体的能力。例如，抗体可以是同种型或亚型、抗体片段或突变体，其不支持与Fc受体的结合，例如，它具有诱变的或缺失的Fc受体结合区。术语抗体还包括基于四价双特异性串联免疫球蛋白(TBTI)的抗原结合分子和/或具有交叉结合区取向(CODV)的双可变区抗体样结合蛋白。

术语“片段”或“抗体片段”是指衍生自抗体多肽分子的多肽(例如，抗体重链和/或轻链多肽)，其不包括全长抗体多肽，但仍包括能够结合抗原的全长抗体多肽的至少一部分。抗体片段可以包括全长抗体多肽的切割部分，尽管所述术语不限于此类切割片段。可用于本公开文本的抗体片段包括例如Fab片段、F(ab')2片段，scFv(单链Fv)片段、线性抗体、单特异性或多特异性抗体片段(诸如双特异性、三特异性、四特异性和多特异性抗体(例如，双链抗体、三链抗体、四链抗体))、单价或多价抗体片段(诸如二价、三价、四价和多价抗体)、微型抗体、螯合重组抗体、三抗体或双抗体、胞内抗体、纳米抗体，小模块化免疫药物(SMIP)、结合域免疫球蛋白融合蛋白、骆驼化抗体和包含VHH的抗体。抗原结合抗体片段的另外的例子在本领域中是已知的。

术语“互补决定区”或“CDR”是指重链多肽和轻链多肽两者的可变区内的短多肽序列，其主要负责介导特异性抗原识别。术语“框架区”是指重链多肽和轻链多肽两者的可变区内的氨基酸序列，其不是CDR序列，并且主要负责维持CDR序列的正确定位以容许抗原结合。尽管框架区本身通常不直接参与抗原结合，如本领域中已知的，但是某些抗体的框架区内的某些残基可以直接参与抗原结合或可以影响CDR中的一个或多个氨基酸与抗原相互作用的能力。

抗体的例子是抗PCSK-9mAb(例如，阿利库单抗(Alirocumab))、抗IL-6mAb(例如，萨瑞鲁单抗(Sarilumab))和抗IL-4mAb(例如，度匹鲁单抗(Dupilumab))。

本文所述的任何API的药学上可接受的盐也设想用于药物递送装置中的药物或药剂。药学上可接受的盐是例如酸加成盐和碱性盐。

本领域技术人员将理解，在不偏离本发明的全部范围和精神的情况下，可以对本文所述的API、制剂、设备、方法、系统和实施方案的各种组分进行修改(添加和/或去除)，本发明涵盖包括这些修改及其任何和所有等同物。

示例药物递送装置可以涉及如在ISO 11608-1:2014(E)的章节5.2的表1中描述的基于针的注射系统。如在ISO 11608-1:2014(E)中所描述的，基于针的注射系统可以广泛地区分成多剂量容器系统和单剂量(具有部分或全部排放的)容器系统。容器可以是可替换容器或集成的不可替换容器。

如在ISO 11608-1:2014(E)中进一步描述的，多剂量容器系统可以涉及具有可替换容器的基于针的注射装置。在此类系统中，每个容器容纳多个剂量，所述剂量的大小可以是固定的或可变的(由用户预设)。另一种多剂量容器系统可以涉及具有集成的不可替换容器的基于针的注射装置。在此类系统中，每个容器容纳多个剂量，所述剂量的大小可以是固定的或可变的(由用户预设)。

如在ISO 11608-1:2014(E)中进一步描述的，单剂量容器系统可以涉及具有可替换容器的基于针的注射装置。在此类系统的一个例子中，每个容器容纳单个剂量，由此排出整个可递送体积(完全排放)。在另外的例子中，每个容器容纳单个剂量，由此排出可递送体积的一部分(部分排放)。如还在ISO 11608-1:2014(E)中描述的，单剂量容器系统可以涉及具有集成的不可替换容器的基于针的注射装置。在此类系统的一个例子中，每个容器容纳单个剂量，由此排出整个可递送体积(完全排放)。在另外的例子中，每个容器容纳单个剂量，由此排出可递送体积的一部分(部分排放)。

现在将参照附图描述本发明的非限制示例性实施方案，在附图中：

图1是可复位药物递送装置的视图；

图2是根据第一实施方案的图1的装置的一部分的截面视图；

图3是根据第二实施方案的图1的装置的一部分的截面视图；

图4是第三实施方案的截面视图的特写，示出了处于未锁定位置的锁定构件；

图5是第三实施方案的截面视图的特写，示出了处于锁定位置的锁定构件；

图6是第四实施方案的截面视图；

图7是第五实施方案的驱动器的透视图；以及

图8是图7的驱动器的视图。

在附图中，相同的元件、相同作用的元件、或相同种类的元件可以设有相同的附图标记。

如本文所用的术语“轴向”、“径向”或“周向”可以相对于装置、药筒、壳体或药筒保持器的主纵向轴线(例如，延伸穿过药筒、药筒保持器或药物递送装置的近端和远端的轴线)来使用。

“远侧”在本文用于指明被布置成或待被布置成面朝或指向药物递送装置或其部件的分配端(即，图1中的左侧)和/或背离指向、待被布置成背向或背对近端(即，图1中的右侧)的方向、一端或表面。另一方面，“近侧”用于指明被布置或待被布置成背向或背对药物递送装置或其部件的分配端和/或远端的方向、一端或表面。远端可以是最靠近分配端和/或最远离近端的一端，并且近端可以是最远离分配端的一端。近侧表面可以背向远端和/或面朝近端。远侧表面可以面朝远端和/或背向近端。例如，分配端可以是针单元被安装到或待被安装到装置的针端。

总体上，药物递送装置可以基本上具有如在WO 2010/139636 A1或在EP 2 890434 B1中披露的构型和功能，关于部件部分及其功能的描述参考这些文献。

参照图1，示出了根据示例性布置的药物递送装置1。药物递送装置1包括第一药筒固持部2以及剂量设定和/或驱动机构3，其包括。剂量设定和/或驱动机构3的数字(或剂量拨选)套筒4通过剂量拨选握把5的致动是可旋转的。所述装置进一步包括剂量显示器6，所述剂量显示器可以包括允许在数字(或剂量拨选)套筒4的一部分上进行查看的透镜或窗口，所述数字(或剂量拨选)套筒部分地被接收在外壳体7中。

所述药物递送装置可以是可复位药物递送装置(即，可重复使用的装置)，或者是不可复位药物递送装置(即，不可重复使用的装置)。药筒固持部2和剂量设定和/或驱动机构3通过连接特征紧固在一起。对于不可复位装置，这些连接特征将是永久性的和不可逆的。对于可复位装置，这些连接特征将是可释放的。在这种展示出的布置中，药筒壳体2被紧固在剂量设定和/或驱动机构3的壳体5内。可移除帽(未示出)可以可释放地固持在药筒固持部2或药筒壳体的远端上。优选地，药筒固持部2或药筒壳体的远端包括用于附接可移除的针组件(未示出)的座8。

剂量设定和/或驱动机构3进一步包括内壳体9，所述内壳体被紧固到外壳体7以便固定。内壳体9在其内表面上设有至少一个凹槽10。在图2中所描绘的实施方案中，示出了轴向地(即，在从药物递送装置1的远端到其近端的方向上)延伸的若干个凹槽10。在图3中所描绘的替代实施方案中，示出了螺旋形延伸的若干个凹槽10。进一步地，内壳体9可以设有外螺纹(如图2和图3中所示)，例如用于接合数字(或剂量拨选)套筒4。

图4和图5描绘了本发明的另外的实施方案，其中内壳体9具有如图2中的轴向延伸的凹槽10。在这个实施方案中，剂量设定和/或驱动机构3的驱动器11、接合器套筒12和活塞杆13是以类似于WO 2010/139636 A1中所披露的方式提供的。换言之，活塞杆13被接收在驱动器11中，驱动器11被接收在接合器套筒12中，并且接合器套筒12被接收在内壳体9中。

如在图4和图5中可见，驱动器包括若干个柔性接片14，所述若干个柔性接片以其自由端与内壳体9的相应凹槽10接合。接合器套筒12设有孔口15，从而允许柔性接片14穿过接合器套筒12以与内壳体9的凹槽10相互作用。柔性接片14从凹槽10脱离接合并且可以抵抗由柔性接片14施加的弹簧力而径向地向内挠曲。

比较图4和图5，明显的是接合器套筒12和驱动器11可以在轴向方向上相对于彼此移位。在图4中所描绘的相对位置是剂量拨选位置，在所述剂量拨选位置中驱动器11和接合器套筒12可以与数字(或剂量拨选)套筒4和剂量拨选握把5一起相对于外壳体7和内壳体9旋转以选择剂量。由于这种旋转，柔性接片14被重复地迫使脱离与相应凹槽10的接合并且柔性地回到与下一个凹槽10的接合。换言之，柔性接片14可以在剂量拨选期间越过凹槽10。这可以生成听觉和/或触觉反馈。柔性接片14的这种振荡运动指示剂量拨选。

在图5中所描绘的相对位置是剂量分配位置，在所述剂量分配位置中，与图4的剂量拨选位置相比，驱动器11和接合器套筒12相对于彼此移位。这使得接合器套筒12与数字(或剂量拨选)套筒4之间的旋转接合器脱离接合。在剂量分配位置中，驱动器11和接合器套筒12可以相对于外壳体7和内壳体9轴向地移位，优选地不旋转。这种轴向移位可以由用户按压剂量拨选握把5引起，这引起数字(或剂量拨选)套筒4旋转回到外壳体7中，如在WO2010/139636A1中所披露的。由于驱动器11与接合器套筒12之间的轴向移位，柔性接片14的相应自由端也相对于孔口15移位，由此防止允许柔性接片14与相应凹槽10脱离接合。因此，接合器套筒12充当阻挡构件，所述阻挡构件防止柔性接片14在药物递送装置的剂量分配位置中与凹槽10脱离接合。

在图4和图5中所描绘的实施方案中，柔性接片14之一的自由端设有光学传感器16，例如，MEMS传感器。进一步地，光源17(例如，LED)设置在孔口15之一中。光学传感器16和光源17彼此对准，使得如果相应的柔性接片14在凹槽10脱离接合时径向向内挠曲，则可以检测到由光源17发射的光。另一方面，在图4和图5中所描绘的位置中，即，在柔性接片14与相应凹槽10接合的情况下，光学传感器16和光源17被定位成使得由光源17发射的光不能被光学传感器16检测到。

柔性接片14在剂量拨选期间的振荡运动当从光源17发射的光被重复地检测时可以由光学传感器16检测到，并且当驱动器11相对于内壳体9旋转时被防止由光学传感器16检测到。由光学传感器16生成的信号可以被处理和/或存储在与光学传感器16连接的微处理器(未示出)中。通过驱动器11的旋转而选择的剂量的量可以由微处理器基于由光学传感器16响应于柔性接片14在剂量拨选期间的振荡径向运动生成的信号来确定。

在未示出的替代方案中，MEMS光学传感器16可以被设置在接合器套筒12中或所述接合器套筒上，而光源17被设置在柔性接片14中或所述柔性接片上。

在图6中描绘了另外的实施方案，示出了药物递送装置的截面视图，所述药物递送装置包括内壳体9和驱动器11，所述内壳体在其内表面上具有一系列轴向延伸的凹槽10，所述驱动器具有接合凹槽10的至少一个柔性接片14。再次地，在剂量拨选期间发生驱动器11与内壳体9之间的相对旋转，这导致柔性接片14在其越过凹槽10时的径向振荡运动。

在图6的实施方案中，MEMS加速度传感器18位于柔性接片14中，其同样可以连接到微处理器。加速度传感器18检测柔性接片14在剂量拨选期间的振荡运动。因此，通过驱动器11的旋转而选择的剂量的量可以由微处理器基于由加速度传感器18响应于柔性接片14在剂量拨选期间的振荡径向运动生成的信号来确定。

在图7和图8中描绘了类似的实施方案，示出了具有柔性接片14的驱动器11，MEMS加速度传感器18位于所述柔性接片上，其同样可以连接到微处理器。加速度传感器18检测柔性接片14在剂量拨选期间的振荡运动。

在另外的实施方案(未示出)中，柔性接片14可以由光传输材料制成。因此，光源或光学传感器可以远离柔性接片14的自由端定位。以类似的方式，接合器套筒12可以由光传输材料制成，由此允许光源或光学传感器远离孔口15的布置。又进一步地，光源或光学传感器也可以设置在内壳体9上或所述内壳体中，而不是在接合器套筒12上或所述接合器套筒中。

换言之，根据本公开文本的一个方面，加速度MEMS传感器位于响件臂上。响件臂在装置的拨选或分配期间偏转(发出咔嗒声)。传感器测量臂的加速度。传感器可以被胶合、模制或夹入。作为替代方案，光学传感器位于响件臂上，或者响件臂由光传输材料制成。响件臂在装置的拨选或分配期间连续偏转。传感器检测穿过处于限定位置中的响件臂或被所述响件臂反射的光，在响件臂偏转至第二位置时，传感器不能检测光。因此，电子器件能够在拨选或分配期间对单位进行计数。

附图标记

1      药物递送装置

2      药筒固持部

3      剂量设定和/或驱动机构

4      数字(或剂量拨选)套筒

5      剂量拨选握把

6      剂量显示器

7      外壳体

8      座

9      内壳体

10     凹槽

11     驱动器

12     接合器套筒

13     活塞杆

14     活塞

15     孔口

16     光学传感器(MEMS)

17     光源

18     加速度传感器(MEMS)

Claims (15)

1.一种药物递送装置，其包括：

剂量设定和/或驱动机构(3)，所述剂量设定和/或驱动机构包括固定壳体(9)，所述固定壳体在内表面上具有至少一个内部凹槽(10)；

定位在所述壳体(9)内的驱动器(11)，所述驱动器在剂量拨选期间相对于所述壳体(9)可移动、例如可旋转并且在剂量分配期间相对于所述壳体(9)可移动、例如可轴向移位；

至少一个柔性接片(14)，所述至少一个柔性接片被偏置以接合所述至少一个内部凹槽(10)，使得所述至少一个柔性接片(14)在剂量拨选期间或在剂量分配期间与所述至少一个内部凹槽(10)反复地接合和脱离接合，由此在两个位置之间进行振荡运动，所述两个位置包括第一位置和第二位置，在所述第一位置中所述至少一个柔性接片(14)接合所述至少一个内部凹槽(10)，在所述第二位置中所述至少一个柔性接片(14)与所述至少一个内部凹槽(10)脱离接合；以及

至少一个微机电系统(16，17，18)，所述至少一个微机电系统包括至少一个传感器(16，18)，所述至少一个传感器被配置和布置成检测所述至少一个柔性接片(14)在剂量拨选期间或在剂量分配期间的振荡运动。

2.根据权利要求1所述的药物递送装置，其中所述至少一个传感器是位于所述至少一个柔性接片(14)中或所述至少一个柔性接片上的加速度传感器(18)。

3.根据权利要求1所述的药剂递送装置，其进一步包括光源(17)，其中所述至少一个传感器是光学传感器(16)，所述光学传感器位于所述至少一个柔性接片(14)中或所述至少一个柔性接片上并且与所述光源(17)对准，使得由所述光源(17)发射的光仅在所述第一位置或所述第二位置中的一个位置中能够被所述传感器(16)检测到，而由所述光源(17)发射的光不能在所述两个位置中的另一个位置中被所述传感器(16)检测到。

4.根据权利要求1所述的药剂递送装置，其进一步包括位于所述至少一个柔性接片(14)中或所述至少一个柔性接片上的光源(17)，其中所述至少一个传感器是光学传感器(16)，所述光学传感器被定位成与所述光源(17)对准，使得由所述光源(17)发射的光仅在所述第一位置或所述第二位置中的一个位置中能够被所述传感器(16)检测到，而由所述光源(17)发射的光不能在所述两个位置中的另一个位置中被所述传感器(16)检测到。

5.根据权利要求1所述的药剂递送装置，其进一步包括光源(17)，其中所述至少一个柔性接片(14)是由光传输材料制成，并且所述光源(17)被定位成将光引入所述至少一个柔性接片(14)中，其中所述至少一个传感器是光学传感器(16)，所述光学传感器被定位成与所述至少一个柔性接片(14)对准，使得由所述至少一个柔性接片(14)发射的光仅在所述第一位置或所述第二位置中的一个位置中能够被所述传感器(16)检测到，而由所述至少一个柔性接片(14)发射的光不能在所述两个位置中的另一个位置中被所述传感器(16)检测到。

6.根据前述权利要求中任一项所述的药物递送装置，其中所述至少一个微机电系统(16，17，18)进一步包括微处理器，所述微处理器操作性地连接到电源、存储器和所述至少一个传感器(16，18)，其中所述微处理器被配置成确定在剂量拨选期间或在剂量分配期间通过所述驱动器(11)的旋转而选择的剂量量。

7.根据权利要求6所述的药剂递送装置，其进一步包括通信单元，所述通信单元连接到所述至少一个微机电系统(16，17，18)并且被配置成将对应于由所述微处理器确定的剂量量的数据传输到远程数据管理单元。

8.根据前述权利要求中任一项所述的药物递送装置，其中进一步包括可滑动地定位在所述驱动器(11)内部的阻挡构件(12)，所述阻挡构件在剂量分配期间将所述柔性接片(14)锁定到所述凹槽(10)中，使得所述驱动器遵循所述凹槽的路径。

9.根据前述权利要求中任一项所述的药物递送装置，其中所述至少一个柔性接片(14)是所述驱动器(11)的一体部分。

10.根据权利要求8和9所述的药物递送装置，其中所述阻挡构件(12)具有孔口(15)或凹口，当所述阻挡构件(12)处于非锁定位置时所述孔口或凹口与所述柔性接片(14)对准并且当处于锁定位置时与所述柔性接片(14)不对准。

11.根据权利要求1至8中任一项所述的药物递送装置，其中所述锁定构件设有所述至少一个柔性接片(14)。

12.根据权利要求11所述的药物递送装置，其中所述驱动器(11)具有孔口或凹口，当所述阻挡构件处于非锁定位置时所述孔口或凹口与所述柔性接片(14)对准并且当处于锁定位置时与所述柔性接片(14)不对准。

13.根据权利要求10或12所述的药物递送装置，其中所述孔口或凹口在剂量拨选期间与所述柔性接片(14)对准并且在剂量递送期间与所述柔性接片不对准。

14.根据前述权利要求中任一项所述的药物递送装置，其进一步包括药筒，所述药筒包含药剂。

15.一种用于确定药物递送装置中的拨选或分配的剂量的方法，

所述药物递送装置包括固定壳体(7，9)，所述固定壳体在内表面上具有至少一个内部凹槽(10)；定位在所述壳体(7，9)内的驱动器(11)，所述驱动器在剂量拨选期间相对于所述壳体可移动、例如可旋转并且在剂量分配期间相对于所述壳体可移动、例如可轴向移位；至少一个柔性接片(14)，所述至少一个柔性接片被偏置以接合所述至少一个内部凹槽(10)，使得所述至少一个柔性接片(14)在剂量拨选期间或在剂量分配期间与所述至少一个内部凹槽(10)反复地接合和脱离接合，由此在两个位置之间进行振荡运动，所述两个位置包括第一位置和第二位置，在所述第一位置中所述至少一个柔性接片(14)接合所述至少一个内部凹槽(10)，在所述第二位置中所述至少一个柔性接片(14)与所述至少一个内部凹槽(10)脱离接合；以及至少一个微机电系统(16，17，18)，所述至少一个微机电系统包括微处理器和至少一个传感器(16，18)，所述至少一个传感器被配置和布置成检测所述至少一个柔性接片(14)在剂量拨选期间的振荡运动，所述微处理器操作性地连接到电源、存储器和所述至少一个传感器(16，18)，其中所述微处理器被配置成确定在剂量拨选期间或在剂量分配期间通过所述驱动器(11)的旋转而选择的剂量量；

所述方法包括以下步骤：

通过移动、例如旋转所述驱动器(1)来拨选或分配剂量；

引发所述至少一个微机电系统的所述至少一个传感器(16，18)检测所述至少一个柔性接片(14)的振荡运动，并且在所述微处理器中处理由所述至少一个传感器(16，18)响应于所述至少一个柔性接片(14)的振荡运动而生成的信号，从而确定在剂量拨选期间或在剂量分配期间通过所述驱动器(11)的运动而选择的剂量量。

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