CN115901907A - 纳米孔测序电路单元及基因测序装置 - Google Patents

纳米孔测序电路单元及基因测序装置 Download PDF

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Abstract

本公开实施例提供一种纳米孔测序电路单元及基因测序装置，该纳米孔测序电路单元采用CMOS电路实现，用于实现对纳米孔的双向微电流信号进行检测，其包括：纳米孔钳位电路，用于稳定位于纳米孔一侧的检测电极电压，与位于纳米孔另一侧的公共电极在纳米孔的两端产生固定的电压差，并与积分复位电路构成充电和放电通路，借助电压差驱动单个核苷酸分子逐一通过所述纳米孔；积分复位电路，用于在纳米孔钳位电路构成充电和放电通路时，对纳米孔的双向微电流信号进行积分放大，转换为电压信号；输出电路，用于接收积分复位电路转换后的电压信号并输出。本公开实施例基于小面积的测序电路单元构建具有双向检测能力的高通量基因测序装置，可以提高检测精度和效率。

Description

纳米孔测序电路单元及基因测序装置
技术领域
本公开属于电子电路技术领域，具体而言，涉及一种纳米孔测序电路单元及基因测序装置，可用于基因测序的生物微电流信号以及其他应用领域pA级微电流的检测。
背景技术
纳米孔测序法是采用电泳技术，借助电泳驱动单个分子逐一通过纳米孔来实现测序。目前，纳米孔测序技术已逐渐被广泛应用于DNA测序、疾病检测、药物筛选和环境监测等方面的研究。现有的技术只在单方向进行测序，另一方向仅对电极补充电荷，如果合理利用两个方向，将在测序效率和精度方面有很大提升。另外，目前已知的罗氏基因测序装置的通量已经达到百万量级，在一个系统内集成这么多基本测序单元，对测序电路单元的面积有极其严苛的要求，小面积的基本测序单元会明显提升产品的竞争力。能否将该技术发展为芯片化和高通量化制约着纳米孔测序技术的应用，因此，解决这一点就需要一种更小面积的测序电路单元。
发明内容
有鉴于此，本公开提供一种纳米孔测序电路单元及基因测序装置，用于基于小面积的测序电路单元构建具有双向检测能力的高通量基因测序装置，可以提高检测精度和效率。
第一方面，本公开提供一种纳米孔测序电路单元，该纳米孔测序电路单元采用CMOS电路实现，用于实现对纳米孔的双向微电流信号进行检测，其包括：
纳米孔钳位电路，用于稳定位于纳米孔一侧的检测电极电压，与位于所述纳米孔另一侧的公共电极在所述纳米孔的两端产生固定的电压差，并与积分复位电路构成充电和放电通路，借助所述电压差驱动单个核苷酸分子逐一通过所述纳米孔；
积分复位电路，用于在所述纳米孔钳位电路构成充电和放电通路时，对所述纳米孔的双向微电流信号进行积分放大，转换为电压信号；
输出电路，用于接收所述积分复位电路转换后的电压信号并输出。
在可选的实施方式中，所述纳米孔钳位电路包括运算放大电路、第一钳位管和第二钳位管；其中，所述运算放大电路输出第一级电压控制所述第一钳位管导通来形成所述充电通路，输出第二级电压控制所述第二钳位管导通来形成所述放电通路。
在可选的实施方式中，所述运算放大电路包括第一级电路和第二级电路，所述第一钳位管包括串联连接的第一晶体管和第二晶体管，所述第二钳位管包括串联连接的第三晶体管和第四晶体管，所述第一级电路输出所述第一级电压至所述第二级电路的输入端和所述第一晶体管的控制端，所述第二级电路输出所述第二级电压至所述第三晶体管的控制端。
在可选的实施方式中，所述运算放大电路还包括正输入端和负输入端，所述正输入端连接至公共电平，所述负输入端连接所述检测电极。
在可选的实施方式中，所述运算放大电路还包括偏置电压输入端，用于向所述第一级电路和第二级电路输入偏置电压。
在可选的实施方式中，所述第一级电路包括五晶体管运算放大器，所述第二级电路包括第一源极跟随器。
在可选的实施方式中，所述第一晶体管的漏极和第二晶体管的源极相连，所述第三晶体管的漏极和第四晶体管的源极相连；所述第一晶体管的源极和所述第三晶体管的源极相连，并与所述检测电极相连；所述第二晶体管的漏极和所述第四晶体管的漏极相连，并连接至所述积分复位电路；所述第二晶体管的控制端和所述第四晶体管的控制端相连，并连接至切换控制信号。
在可选的实施方式中，所述切换控制信号控制所述纳米孔钳位电路在充电状态和放电状态之间切换。
在可选的实施方式中，所述第一晶体管和第二晶体管包括PMOS管，所述第三晶体管和第四晶体管包括NMOS管，其中输出至所述第三晶体管的控制端的所述第二级电压大于输出至所述第一晶体管的控制端的所述第一级电压。
在可选的实施方式中，所述积分复位电路包括积分电容和第一复位开关，所述积分电容的第一端连接所述第一复位开关的第一端，同时连接至所述所述第二晶体管的漏极和所述第四晶体管的漏极，所述积分电容的第二端接地电位；所述第一复位开关的第二端连接预充值电压，用于周期性对所述积分电容的电压进行复位。
在可选的实施方式中，所述输出电路包括第二源极跟随器和选择开关，所述第二源极跟随器的输入端连接所述积分电容的第一端，输出端连接所述选择开关的第一端，所述选择开关的第二端将所述积分复位电路转换后的电压信号输出至公共信号线。
在可选的实施方式中，所述纳米孔测序电路单元还包括第二复位开关，所述第二复位开关的第一端连接所述检测电极，第二端连接至所述公共电平，用于在所述纳米孔钳位电路在充电状态和放电状态之间切换时将所述检测电极的电压固定在公共电平。
第二方面，本公开还提供一种基因测序装置，包括集成有多个微孔结构单元和多个如前述任一实施方式所述的纳米孔测序电路单元的芯片，所述微孔结构单元包括纳米孔、位于纳米孔两侧的公共电极和检测电极；所述多个纳米孔测序电路单元与所述多个微孔结构单元对应连接，用于测量对应的微孔结构单元中纳米孔的双向微电流信号。
在可选的实施方式中，还包括公共信号线和连接至所述公共信号线的模数转换电路，所述公共信号线用于接收所述纳米孔测序电路单元输出的电压信号，所述模数转换电路用于将所述电压信号转换为数字信号。
在可选的实施方式中，还包括公共尾电流源，所述公共尾电流源的一端连接至所述公共信号线，另一端接地电位。
在可选的实施方式中，所述芯片包括实现所述微孔结构单元的MEMS芯片。
本公开的纳米孔测序电路单元具有极小的电路面积，以CMOS 180nm工艺为例，其面积可以压缩至100μm2以内，适用于集成构建百万通量甚至千万通量的纳米孔基因测序装置，可以极大提高集成度，从而实现高通量和高检测效率。另外，该纳米孔测序电路单元及其基因测序装置具备双向检测能力，可以进一步纠正错误，从而降低错误率，提高检测精度。
附图说明
为了更清楚地说明本公开实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作一简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本公开的一些实施例，对于本领域普通技术人员来说，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本公开实施例中采用的一种纳米孔等效模型100的示意图；
图2为根据本公开实施例一的纳米孔测序电路单元200的电路示意图；
图3为根据本公开实施例二的纳米孔测序电路单元300的电路示意图；
图4是根据本公开实施例一的微电流检测电路的电路示意图；
图4A为本公开实施例的纳米孔测序电路单元放电时的电路工作状态示意图；
图4B为本公开实施例的纳米孔测序电路单元充电时的电路工作状态示意图；
图5A为根据本公开实施例一的纳米孔测序电路单元的工作波形示意图；
图5B为根据本公开实施例二的纳米孔测序电路单元的工作波形示意图；
图6为根据本公开实施例的基因测序装置的结构示意图。
具体实施方式
为使本公开实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本公开实施例中的附图，对本公开实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本公开的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本公开中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本公开保护的范围。
在本公开中，应理解，诸如“包括”或“具有”等的术语旨在指示本说明书中所公开的特征、数字、步骤、行为、部件、部分或其组合的存在，并且不欲排除一个或多个其他特征、数字、步骤、行为、部件、部分或其组合存在或被添加的可能性。
在纳米孔测序装置中，通常借助施加在测试腔两端的电压驱动核苷酸分子通过纳米孔，通过检测纳米孔输出的微电流特征信号来检测通过纳米孔的核苷酸分子类型，进而实现基因测序。
图1为本公开实施例中采用的一种纳米孔等效模型100的示意图。如图1所示，纳米孔的电气特性可以采用纳米孔等效电阻103和纳米孔等效电容104来模拟，其相当于纳米孔等效电阻103和纳米孔等效电容104的并联结构与溶液电阻105串联后的电气特性。
图2为根据本公开实施例一的纳米孔测序电路单元200的电路示意图。如图2所示，该纳米孔测序电路单元200采用CMOS电路实现，包括纳米孔钳位电路、积分复位电路和输出电路。
其中，纳米孔钳位电路用于稳定纳米孔201的检测电极电压，与位于所述纳米孔201另一侧的公共电极VCMD 202在纳米孔201的两端产生固定的电压差，并与积分复位电路构成充电和放电通路，借助纳米孔201的两端的电压差驱动单个核苷酸分子逐一通过纳米孔。积分复位电路用于在纳米孔钳位电路构成充电和放电通路时，对纳米孔201的双向微电流信号进行积分放大，转换为电压信号。输出电路用于接收该积分复位电路转换后的电压信号并输出。
在一些实施方式中，所述纳米孔钳位电路包括运算放大电路216，第一钳位管214和第二钳位管215。
其中，运算放大电路216包括第一级电路和第二级电路。示例性地，第一级电路可以包括五晶体管(5T)运算放大器；第二级电路可以包括源极跟随器，图中示例性地展示了两个晶体管串联的源极跟随器。第一钳位管214包括串联连接的第一晶体管和第二晶体管，第二钳位管215包括串联连接的第三晶体管和第四晶体管。
其中，运算放大电路216具备5个端口，分别为偏置电压输入端VP 203、正输入端、负输入端、第一级电路输出端和第二级电路输出端，其中正输入端连接至公共电平VCM204，负输入端连接纳米孔201的检测电极。偏置电压输入端VP 203同时向第一级电路和第二级电路输入偏置电压。第一级电路输出端输出电压Vo1 217，连接至第二级电路的输入端，同时连接至第一钳位管214的第一晶体管的控制端，第二级电路输出端输出电压Vo2218，连接至第二钳位管215的第三晶体管的控制端。
在一些实施方式中，第一钳位管214包括的第一晶体管和第二晶体管可以是PMOS管。第一钳位管214包括4个端口，分别为第一晶体管的源极、第一晶体管的控制端、第二晶体管的控制端和第二晶体管的漏极，第一晶体管的漏极和第二晶体管的源极相连。第二钳位管215包括的第三晶体管和第四晶体管可以是NMOS管。第二钳位管215也包括4个端口，分别为第三晶体管的源极、第三晶体管的控制端、第四晶体管的控制端和第四晶体管的漏极，第三晶体管的漏极和第四晶体管的源极相连。所述第一钳位管214的第一晶体管的源极和所述第二钳位管215的第三晶体管的源极相互连接，并与纳米孔201的检测电极相连；所述第一钳位管214的第二晶体管的漏极和所述第二钳位管215的第四晶体管的漏极相互连接，并连接至积分复位电路。所述第一钳位管214的第二晶体管的控制端和所述第二钳位管215的第四晶体管的控制端相互连接，并连接至切换控制信号CMDN 205。
在一些实施方式中，运算放大电路216的第一级电路输出端和第二级电路输出端分别控制第一钳位管214和第二钳位管215组成充电和放电通路。第一级电路输出端输出电压Vo1 217控制第一钳位管214导通来形成充电通路，第二级电路输出端输出电压Vo2 218控制第二钳位管215导通来形成放电通路。
在一些实施方式中，积分复位电路可以包括积分电容208和复位开关207。积分电容208的第一端(即充电端)连接复位开关207的第一端，积分电容208的另一端接地电位，复位开关207的第二端连接至预充值电压Vpre 206。积分电容208的充电端同时连接至第一钳位管214的第二晶体管的漏极和第二钳位管215的第四晶体管的漏极，用于对纳米孔的待测微电流信号进行积分放大，转换为电压信号。复位开关207用于在复位信号Rst的作用下周期性对积分电容208的电压进行清除复位。
在一些实施方式中，当切换控制信号CMDN 205为高电平时，放电通路导通，充电通路断开；当切换控制信号CMDN 205为低电平时，充电通路导通，放电通路断开。充电和放电通路转接纳米孔电流至积分电容208，经过固定时间积分放大后，经过输出电路输出。
在一些实施方式中，输出电路包括源极跟随器219和选择开关209。源极跟随器219的输入端与积分电容208的第一端(即充电端)相连，接收所述积分复位电路输出的电压信号，并通过选择开关209与公共信号线211相连。
在一些实施方式中，公共信号线211并联尾电流源213，并连接模数转换器212，模数转换器212用于接收源极跟随器219的输出电压信号并转换为数字码值，其具备复用功能，可以在多个纳米孔测序电路单元之间复用。
本公开实施例的纳米孔测序电路单元采用CMOS电路实现，具有极小的电路面积，方便高通量集成，并且具备充电和放电的双向检测能力，用于高通量基因测序装置中可以显著提高测序的精度和效率。
图3为根据本公开实施例二的纳米孔测序电路单元300的电路示意图。如图3所示，本实施例的纳米孔测序电路单元300在实施例一的电路结构基础上，在纳米孔301的检测电极和公共电平VCM 304之间串联连接复位开关317。增加复位开关317可以在电路进行充放电方向检测切换时，将纳米孔的检测电极固定在公共电平，有利于电路工作点快速建立，提高电路双向检测切换时的响应速度。
图4A和4B分别为本公开实施例的纳米孔测序电路单元放电和充电时的电路工作状态示意图。
如图4A所示，当切换控制信号CMDN 405处于高电平，电路工作在放电状态时，第一钳位管MOS 414处于断路状态，第二钳位管MOS 415导通，运算放大电路416、第二钳位管MOS415和纳米孔401组成负反馈环路，稳定纳米孔的端电压，此时电流由积分电容408流向纳米孔，积分放大后转换为电压信号，经过源极跟随器419输出并进行采样模数转换。
如图4B所示，当切换控制信号CMDN 405处于低电平，电路工作在充电状态时，第二钳位管MOS 415处于断路状态，第一钳位管MOS414导通，运算放大电路416、第一钳位管MOS414和纳米孔401组成负反馈环路，稳定纳米孔的端电压，此时电流由纳米孔401流向积分电容408，经积分放大后转换为电压信号，经过源极跟随器419输出并进行采样模数转换。
如图4A和4B所示，运算放大器416的第一级电路输出电压Vo1 417连接第一钳位管414的第一晶体管的控制端，第二级电路输出电压为Vo2 418连接第二钳位管415的第三晶体管的控制端，Vo2相比Vo1，其极性不变但是具有更高的电压。当电路工作在充电状态时，运算放大器416需要控制第一钳位管MOS414导通，当第一钳位管MOS 414为PMOS管，其需要较低电压就可以开启，可以使用Vo1控制；当电路工作在放电状态时，运算放大器416需要控制第二钳位管MOS415导通，当第二钳位管MOS 415为NMOS管，运算放大器416需要输出更高电压才能开启第二钳位管MOS415，此时使用Vo2。
图5A为根据本公开实施例一的纳米孔测序电路单元的工作波形示意图。如图5A所示，当切换控制信号CMDN 405为‘0’时，电路工作于充电状态；当切换控制信号CMDN 405为‘1’时，电路工作于放电状态。
预充值电压Vpre 406在充电时为电压VL，放电状态时为电压VH，电压VH和VL分别处于公共电平VCM的上下两侧。纳米孔的公共电极参考电压VCMD 402以公共电平VCM为中心上下变化一个固定的电压差△V。复位开关的复位信号Rst周期地对图4中的积分电容408进行复位，复位电压值为预充值电压Vpre，所以积分电容408的电压将以预充值电压Vpre为边界，充电时从电压VL开始上升，放电时从电压VH开始下降。需要说明的是，图5A所示的各电压可以根据系统需要灵活调整。
图5B为根据本公开实施例二的纳米孔测序电路单元的工作波形示意图。如图5B所示，如果需要电路系统快速稳定，可以启用复位开关417的RST_CMD信号(参见图4A和4B)，在切换控制信号CMDN 405跳变处开启RST_CMD信号，将复位开关417导通，直接将纳米孔的检测电极(钳位端)连接至公共电平VCM，相比前述实施例的方式，可以快速稳定纳米孔的检测电极电压。
图6为根据本公开实施例的基因测序装置的结构示意图。如图6所示，本实施例的基因测序装置包括集成的多个微孔结构单元602和多个前述任一实施例所述的纳米孔测序电路单元606，微孔结构单元602与纳米孔测序电路单元606一一对应。每个微孔结构单元602包括纳米孔604、位于纳米孔604两侧的公共电极601和检测电极603。该装置可以通过MEMS技术实现微孔结构单元602，并将微孔结构单元602和与之对应的纳米孔测序电路单元606集成在同一芯片上，从而构成高通量的基因测序装置。
在一些实施方式中，多个微孔结构单元602可以共享一个公共电极601，多个纳米孔测序电路单元606的输出电压可以通过选择开关输出至共享的公共信号线607、并经过模数转换器609转换为数字信号后输出，实现对纳米孔测序电路单元606的输出电压信号的模数转换功能复用。
在一些实施方式中，该基因测序装置还包括公共尾电流源608，公共尾电流源608的一端连接至公共信号线607，另一端接地电位。
本公开实施例的纳米孔测序电路单元可采用CMOS电路实现，具有极小的电路面积，以CMOS 180nm工艺为例，其面积可以压缩至100μm2以内，适用于集成构建百万通量甚至千万通量的纳米孔基因测序装置，这样可以极大提高集成度，从而实现高通量和高检测效率。另外，本公开实施例的纳米孔测序电路单元具备双向检测能力，可以进一步降低错误率，提高测序的检测精度。
应当说明的是，上述实施例均可根据需要自由组合，另外电路中涉及的器件按照CMOS器件进行阐述，其他器件，如BJT、JFET等也可实现本公开的技术方案。以上所述仅是本公开的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本公开原理的前提下，还可以做出若干变化和改进，这些变化和改进也应视为落入本公开的保护范围。

Claims (16)

1.一种纳米孔测序电路单元，其特征在于，该纳米孔测序电路单元采用CMOS电路实现，用于实现对纳米孔的双向微电流信号进行检测，其包括：
纳米孔钳位电路，用于稳定位于纳米孔一侧的检测电极电压，与位于所述纳米孔另一侧的公共电极在所述纳米孔的两端产生固定的电压差，并与积分复位电路构成充电和放电通路，借助所述电压差驱动单个核苷酸分子逐一通过所述纳米孔；
积分复位电路，用于在所述纳米孔钳位电路构成充电和放电通路时，对所述纳米孔的双向微电流信号进行积分放大，转换为电压信号；
输出电路，用于接收所述积分复位电路转换后的电压信号并输出。
2.如权利要求1所述的纳米孔测序电路单元，其特征在于，所述纳米孔钳位电路包括运算放大电路、第一钳位管和第二钳位管；其中，所述运算放大电路输出第一级电压控制所述第一钳位管导通来形成所述充电通路，输出第二级电压控制所述第二钳位管导通来形成所述放电通路。
3.如权利要求2所述的纳米孔测序电路单元，其特征在于，所述运算放大电路包括第一级电路和第二级电路，所述第一钳位管包括串联连接的第一晶体管和第二晶体管，所述第二钳位管包括串联连接的第三晶体管和第四晶体管，所述第一级电路输出所述第一级电压至所述第二级电路的输入端和所述第一晶体管的控制端，所述第二级电路输出所述第二级电压至所述第三晶体管的控制端。
4.如权利要求3所述的纳米孔测序电路单元，其特征在于，所述运算放大电路还包括正输入端和负输入端，所述正输入端连接至公共电平，所述负输入端连接所述检测电极。
5.如权利要求4所述的纳米孔测序电路单元，其特征在于，所述运算放大电路还包括偏置电压输入端，用于向所述第一级电路和第二级电路输入偏置电压。
6.如权利要求5所述的纳米孔测序电路单元，其特征在于，所述第一级电路包括五晶体管运算放大器，所述第二级电路包括第一源极跟随器。
7.如权利要求4-6任一项所述的纳米孔测序电路单元，其特征在于，所述第一晶体管的漏极和第二晶体管的源极相连，所述第三晶体管的漏极和第四晶体管的源极相连；所述第一晶体管的源极和所述第三晶体管的源极相连，并与所述检测电极相连；所述第二晶体管的漏极和所述第四晶体管的漏极相连，并连接至所述积分复位电路；所述第二晶体管的控制端和所述第四晶体管的控制端相连，并连接至切换控制信号。
8.如权利要求7所述的纳米孔测序电路单元，其特征在于，所述切换控制信号控制所述纳米孔钳位电路在充电状态和放电状态之间切换。
9.如权利要求8所述的纳米孔测序电路单元，其特征在于，所述第一晶体管和第二晶体管包括PMOS管，所述第三晶体管和第四晶体管包括NMOS管，其中输出至所述第三晶体管的控制端的所述第二级电压大于输出至所述第一晶体管的控制端的所述第一级电压。
10.如权利要求9所述的纳米孔测序电路单元，其特征在于，所述积分复位电路包括积分电容和第一复位开关，所述积分电容的第一端连接所述第一复位开关的第一端，同时连接至所述所述第二晶体管的漏极和所述第四晶体管的漏极，所述积分电容的第二端接地电位；所述第一复位开关的第二端连接预充值电压，用于周期性对所述积分电容的电压进行复位。
11.如权利要求10所述的纳米孔测序电路单元，其特征在于，所述输出电路包括第二源极跟随器和选择开关，所述第二源极跟随器的输入端连接所述积分电容的第一端，输出端连接所述选择开关的第一端，所述选择开关的第二端将所述积分复位电路转换后的电压信号输出至公共信号线。
12.如权利要求8-11任一项所述的纳米孔测序电路单元，其特征在于，所述纳米孔测序电路单元还包括第二复位开关，所述第二复位开关的第一端连接所述检测电极，第二端连接至所述公共电平，用于在所述纳米孔钳位电路在充电状态和放电状态之间切换时将所述检测电极的电压固定在公共电平。
13.一种基因测序装置，其特征在于，包括集成有多个微孔结构单元和多个如权利要求1-12任一项所述的纳米孔测序电路单元的芯片，所述微孔结构单元包括纳米孔、位于纳米孔两侧的公共电极和检测电极；所述多个纳米孔测序电路单元与所述多个微孔结构单元对应连接，用于测量对应的微孔结构单元中纳米孔的双向微电流信号。
14.如权利要求13所述的基因测序装置，其特征在于，还包括公共信号线和连接至所述公共信号线的模数转换电路，所述公共信号线用于接收所述纳米孔测序电路单元输出的电压信号，所述模数转换电路用于将所述电压信号转换为数字信号。
15.如权利要求14所述的基因测序装置，其特征在于，还包括公共尾电流源，所述公共尾电流源的一端连接至所述公共信号线，另一端接地电位。
16.如权利要求13所述的基因测序装置，其特征在于，所述芯片包括实现所述微孔结构单元的MEMS芯片。
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