CN115768894A - 包含mir-3126的营养组合物 - Google Patents

Abstract

本文提供了一种包含miR‑3126的营养组合物。miR‑3126或所述营养组合物用作药物。提供了miR‑3126调节选自以下的一种或多种基因的基因表达的用途：Ninein、Unc‑13同系物D、硫酸酯酶2、IL‑32、OXER1、TMEM127、嗜乳脂蛋白、整联蛋白亚单位α2、整联蛋白β1、微管蛋白α4A、微管蛋白β6、微管蛋白β2A和微管蛋白β2B。提供了一种生产所述营养组合物的方法。

Description

包含MIR-3126的营养组合物

技术领域

本发明涉及包含miR-3126的营养组合物。本发明还涉及miR-3126和所述营养组合物的用途以及生产所述营养组合物的方法。

背景技术

微小RNA(miRNA)是长度为约17个-25个核苷酸的小的非编码RNA。它们是调控性RNA分子，其功能是调控特定mRNA靶标的活性并且在广泛的生理和病理过程中发挥重要作用。已经显示miRNA表达的去调控对健康和疾病具有影响(Wang等人，2016，《细胞生理学杂志(J.Cell Phys.)》，231:25-30)。

哺乳动物在哺乳期间产生的母乳天然含有miRNA。发现乳miRNA是游离分子，但也包装在微泡中，例如乳外来体和脂肪球。在母婴哺乳期间，母乳不仅为婴儿补充营养素，还在母婴之间转移miRNA。这可促进婴儿的健康生长和发育(Tome-Carneiro等人，2018,《药理学研究(Pharma.Res.)》132:21-25)。

尽管母乳对婴儿的有益效果是已知的，但并非所有婴儿都能获得天然母乳。因此，存在对模拟天然母乳的营养组合物的需要。特别地，需要模拟哺乳期不同阶段的母乳的天然组成，因为这些miRNA调控性分子的表达对应于婴儿出生后随时间的不同生长和发育需要。在这点上，miRNA可被认为是在哺乳的不同阶段期间母乳中的重要组分。

发明内容

本发明人已经发现miR-3126存在于天然母乳中。特别地，本发明人已经发现天然母乳中miR-3126的表达在产后两周与三个月之间增加。此外，miR-3126可能与婴儿的健康和发育有关。

在一个方面，本发明提供包含miR-3126的营养组合物。营养组合物可以是婴儿配方食品、强化剂或补充剂。优选地，营养组合物是婴儿配方食品。

miR-3126可以0.1pmol/L-10000pmol/L、0.1pmol/L-1000pmol/L、1pmol/L-1000pmol/L、10pmol/L-1000pmol/L或100pmol/L-1000pmol/L的浓度存在。优选地，miR-3126以10pmol/L-1000pmol/L的浓度存在。更优选地，miR-3126以100pmol/L-1000pmol/L的浓度存在。

营养组合物可以包含一种或多种另外的微小RNA，所述微小RNA选自由以下组成的列表：let-7b、let-7c、miR-19b、miR-22、miR-24、miR-25、miR-29a、miR-30a、miR-92a、miR-99a、miR-100、miR-197、miR-30d、miR-181a、miR-181b、miR-205、miR-210、miR-221、miR-125b、miR-125a、miR-149、miR-193a、miR-320a、miR-200a、miR-99b、miR-130b、miR-30e、miR-375、miR-378a、miR-151a、miR-425、miR-484、miR-146b、miR-574、miR-652、miR-320c、miR-3141、let-7d、miR-196a、miR-187、miR-516a、miR-92b和miR-3184。优选地，营养组合物包含一种或多种另外的微小RNA，所述微小RNA选自由以下组成的列表：let-7d、miR-196a、miR-187、miR-516a、miR-92b和miR-3184。更优选地，营养组合物包含miR-3184和/或miR-3141。一种或多种另外的微小RNA可以0.1pmol/L-10000pmol/L、0.1pmol/L-1000pmol/L、1pmol/L-1000pmol/L、10pmol/L-1000pmol/L或100pmol/L-1000pmol/L的浓度存在。优选地，一种或多种另外的微小RNA以10pmol/L-1000pmol/L的浓度存在。更优选地，一种或多种另外的微小RNA以100pmol/L-1000pmol/L的浓度存在。

在另一个方面，本发明提供用作药物的本发明的营养组合物。

在另一个相关方面，本发明提供了本发明的营养组合物，所述营养组合物用于保护个体的胃肠健康，促进个体的生长和发育(例如神经元和表皮发育)，或降低个体发展感染、淋巴增殖性病症、变应性疾病(例如变应性哮喘)或炎性疾病的风险。

在另一个相关方面，本发明提供了喂食个体的方法，所述方法包括向个体施用本发明的营养组合物。

在另一个相关方面，本发明提供了保护个体的胃肠健康，促进个体的生长和发育(例如神经元和表皮发育)，或降低个体发展感染、淋巴增殖性病症、变应性疾病(例如变应性哮喘)或炎性疾病的风险的方法，所述方法包括向个体施用本发明的营养组合物。

在另一个方面，本发明提供用作药物的miR-3126。miR-3126可以在本发明的营养组合物中。

在另一个相关方面，本发明提供了miR-3126，所述miR-3126用于保护个体的胃肠健康，促进个体的生长和发育(例如神经元和表皮发育)，或降低个体发展感染、淋巴增殖性病症、变应性疾病(例如变应性哮喘)或炎性疾病的风险。

在另一个相关方面，本发明提供喂食个体的方法，所述方法包括向所述个体施用miR-3126。

在另一个相关方面，本发明提供了保护个体的胃肠健康，促进个体的生长和发育(例如神经元和表皮发育)，或降低个体发展感染、淋巴增殖性病症、变应性疾病(例如变应性哮喘)或炎性疾病的风险的方法。miR-3126可以在本发明的营养组合物中。

在本发明这些方面的优选实施方案中，个体是婴儿。婴儿可以是0个月大-12个月大、2个月大-12个月大、3个月大-12个月大、0个月大-6个月大、2个月大-6个月大或3个月大-6个月大。优选地，婴儿为0个月大-6个月大。更优选地，婴儿为2个月大-6个月大。最优选地，婴儿为3个月大-6个月大。

在另一个方面，本发明提供miR-3126用于提供模拟天然母乳的营养组合物的用途。营养组合物可以是根据本发明的营养组合物。

在另一个方面，本发明提供了miR-3126调节选自以下的一种或多种基因的基因表达的用途：Ninein、Unc-13同系物D、硫酸酯酶2、IL-32、OXER1、TMEM127、嗜乳脂蛋白、整联蛋白亚单位α2、整联蛋白β1、微管蛋白α4A、微管蛋白β6、微管蛋白β2A和微管蛋白β2B。

在另一个方面，本发明提供了生产本发明的营养组合物的方法，所述方法包括：

(i)提供基础营养组合物；以及

(ii)将miR-3126添加到所述基础营养组合物中以提供本发明的营养组合物。

具体实施方式

现将通过非限制性实施例来描述本发明的各优选特征和实施方案。

必须指出的是，如本文和所附权利要求中所用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代物，除非上下文另外明确规定。

本文中所用，术语“包含”和“由…构成”与“包括”或“含有”同义，并且包括端值在内或是开放式的，并且不排除另外的未列举的成员、要素或步骤。术语“包含”和“由…构成”也包括术语“由…组成”。

如本文所用，术语“约”意指大约、在附近、粗略地或左右。当术语“约”与数值或范围结合使用时，它通过将边界延伸至高于和低于所示数值来修饰该值或范围。一般来讲，术语“约”和“大约”在本文中用于将高于和低于所述值的数值修改10％。

本文所讨论的出版物仅是对于其在本专利申请的提交日期之前的公开内容而提供的。本文中的任何内容均不应理解为承认此类出版物构成本文所附权利要求的现有技术。

本公开不受本文所公开的示例性方法和材料的限制，并且与本文所述的那些方法和材料类似或等同的任何方法和材料可用于本公开的实施方案的实践或测试。数字范围包括限定该范围的数字。

营养组合物

在一个方面，本发明提供包含miR-3126的营养组合物。

根据本发明，“营养组合物”意指供给个体营养的组合物。如本文所用，术语“营养组合物”不包括人或动物来源的天然乳，即营养组合物不是天然人乳或动物乳。“天然人乳”或“天然动物乳”是指可直接从人或动物获得的乳，并且不包括例如合成乳、婴儿配方食品等。

本发明的营养组合物可以包含来源于天然乳的组分。例如，本发明的营养组合物可以包含来源于天然人乳的组分和/或来源于天然动物乳(例如牛乳)的组分。

在本发明的优选实施方案中，营养组合物含有miR-3126作为活性成分。

营养组合物不受特别限制，只要其适于施用(例如口服或静脉内施用)即可。合适的营养组合物的示例包括食品、饮料、补充剂、药物基质和动物饲料。

优选地，根据本发明的营养组合物适于婴儿。例如，营养组合物可以是婴儿配方食品、婴孩食物、婴儿谷物组合物、强化剂(例如人乳强化剂)或补充剂。优选地，营养组合物是婴儿配方食品、强化剂或补充剂。

在一些实施方案中，本发明的营养组合物是完全营养组合物(满足个体的全部或大部分营养需要)。在其他实施方案中，营养组合物是旨在(例如)补充人乳或补充婴儿配方食品的补充剂或强化剂。

本发明的营养组合物可以口服或静脉内服用，优选口服。

本发明的营养组合物可为固体(例如粉末)、液体或凝胶形式。

根据本发明的营养组合物可以是肠内营养组合物。“肠内营养组合物”是涉及用于其施用的胃肠道的食品。

根据本发明的营养组合物可以是低变应原性营养组合物。“低变应原性”组合物是不太可能引起变应性反应的组合物。

根据本发明的营养组合物可以任何合适的方式制备。

婴儿配方食品

在优选的实施方案中，营养组合物是婴儿配方食品。

如2015年9月25日的欧盟委员会条例(EU)2016/127中所定义，术语“婴儿配方食品”可以指旨在用于婴儿在出生后第一年的特殊营养用途，并且其本身满足此类人群的营养需求的食品。术语“婴儿配方食品”还可以指旨在用于婴儿并且如食品法典(法典STAN72-1981)中所定义的营养组合物。

表述“婴儿配方食品”既涵盖“一段婴儿配方食品(starter infant formula)”，也涵盖“二段婴儿配方食品(follow-up formula)”或“较大婴儿配方食品(follow-onformula)”。在一个实施方案中，婴儿配方食品是一段婴儿配方食品。在一个实施方案中，婴儿配方食品是二段婴儿配方食品或较大婴儿配方食品。“二段婴儿配方食品”或“较大婴儿配方食品”从第6个月开始给予。婴儿配方食品构成了这类人逐渐多样化饮食中的主要液体元素。

婴儿可只喂食婴儿配方食品，或者可将婴儿配方食品用作人乳的补充物。

本发明的婴儿配方食品可为粉末或液体形式。

液体可为例如浓缩液体婴儿配方食品或即食婴儿配方食品。婴儿配方食品可为重构婴儿配方食品的形式(即，从粉末状形式重构的液体婴儿配方食品)。浓缩液体婴儿配方食品优选能够被稀释成适用于喂食婴儿的液体组合物，例如通过添加水。

在一个实施方案中，婴儿配方食品呈粉末形式。粉末能够被重构成适用于喂食婴儿的液体组合物，例如通过添加水。

当按照指示配制时，婴儿配方食品可以具有每100mL约60kcal-72kcal的能量密度。合适地，当按照指示配制时，婴儿配方食品可以具有每100mL约60kcal至70kcal的能量密度。

强化剂

在其他优选的实施方案中，营养组合物是强化剂。

术语“强化剂”可以指适于与母乳或婴儿配方食品混合的液体或固体营养组合物。

强化剂可以是乳强化剂。术语“乳强化剂”是指用于强化或补充人母乳或婴儿配方食品的任何组合物。

与母乳或婴儿配方食品中所需的最终浓度相比，强化剂可以是例如10倍浓缩、15倍浓缩、20倍浓缩、25倍浓缩、30倍浓缩、35倍浓缩、40倍浓缩、45倍浓缩、50倍浓缩、60倍浓缩、70倍浓缩、80倍浓缩、90倍浓缩或100倍浓缩。

补充剂

在其他优选的实施方案中，营养组合物是补充剂。

“补充剂”或“膳食补充剂”可用于补充个体的营养(其通常原样使用，但它也可添加到旨在摄入的任何种类的组合物中)。

补充剂可以是片剂、胶囊、锭剂或液体的形式。补充剂可还含有保护性亲水胶体(诸如胶类、蛋白质、改性淀粉)、粘结剂、成膜剂、包囊剂/材料、壁/壳材料、基质化合物、包衣、乳化剂、表面活性剂、增溶剂(油类、脂肪类、蜡类、卵磷脂类等)、吸附剂、载体、填充剂、共化合物、分散剂、润湿剂、加工助剂(溶剂)、流动剂、掩味剂、增重剂、胶凝剂和凝胶形成剂。补充剂可还含有常规的药物添加剂和佐剂、赋形剂和稀释剂，包括但不限于：水、任何来源的明胶、植物胶、木素磺酸盐、滑石、糖类、淀粉、阿拉伯树胶、植物油、聚亚烷基二醇、风味剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、缓冲剂、润滑剂、着色剂、润湿剂、填充剂等。

另外，补充剂可含有适用于口服或非肠道施用的有机或无机载体材料，以及维生素、矿物质痕量元素和根据政府机构(诸如USRDA)推荐的其它微量营养素。

当营养组合物是补充剂时，其可以单位剂量的形式提供。

药物组合物

在一些实施方案中，营养组合物是药物组合物。

药物制剂的形式没有特别限制，并且示例包括片剂、丸剂、粉末、溶液、混悬液、乳液、颗粒、胶囊剂、糖浆等。可以使用广泛用作经口施用的药物载体的添加剂，诸如赋形剂、粘结剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂、矫味剂、稀释剂和表面活性剂。

合适的粘结剂的示例包括淀粉、明胶、天然糖诸如葡萄糖、无水乳糖、自由流动乳糖、β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶诸如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素和聚乙二醇。

合适的润滑剂的示例包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。

组分

本发明的营养组合物可包含蛋白质源、碳水化合物源和/或脂质源。然而，在一些实施方案中，特别是如果本发明的营养组合物是补充剂或强化剂，则可以仅存在脂质(或脂质源)。

蛋白质

根据本发明的营养组合物可以含有蛋白质源。

蛋白质可以以任何合适的量存在于本发明的营养组合物中。例如，本发明的营养组合物的蛋白质含量可以在1.6g/100kcal至3g/100kcal的范围内，特别是当营养组合物是婴儿配方食品时。在一些实施方案中，蛋白质的量可介于2.4g/100kcal与4g/100kcal之间或超过3.6g/100kcal，特别是当组合物旨在用于早产婴儿时。在一些其他的实施方案中，蛋白质的量可低于2.0g/100kcal，例如为1.8g/100kcal至2g/100kcal，或者量低于1.8g/100kcal。

蛋白质源可以是适用于营养组合物的任何蛋白质源。可使用基于例如乳清、酪蛋白以及其混合物的蛋白质源，也可使用基于大豆的蛋白质源。就所关注的乳清蛋白质而言，蛋白质源可基于酸乳清或甜乳清或其混合物，并且可包含任何所需比例的α-乳白蛋白和β-乳球蛋白。在一些实施方案中，蛋白质源以乳清为主(即超过50％的蛋白质来自乳清蛋白质，诸如60％或70％)。

该蛋白质可为完整的或水解的，或为完整蛋白质和水解蛋白质的混合物。

所谓的术语“完整的”是指蛋白质的主要部分是完整的，即分子结构未发生改变，例如至少80％的蛋白质未发生改变，诸如至少85％的蛋白质未发生改变，优选至少90％的蛋白质未发生改变，甚至更优选至少95％的蛋白质未发生改变，诸如至少98％的蛋白质未发生改变。在一个具体实施方案中，100％的蛋白质未发生改变。

术语“水解的”是指在本发明的上下文中，蛋白质已被水解或分解成其组成氨基酸。

该蛋白质可以是完全水解或部分水解的。例如，对于被认为处于发生牛乳变应性风险的婴儿或幼儿而言，供应部分水解的蛋白质(水解程度介于2与20之间)可为所需的。蛋白质的水解程度(DH)可为2至20、8至40、或20至60、或20至80，或大于10、20、40、60、80或90。在本发明的一个实施方案中，至少70％的蛋白质被水解，优选至少80％的蛋白质被水解，诸如至少85％的蛋白质被水解，甚至更优选至少90％的蛋白质被水解，诸如至少95％的蛋白质被水解，特别地至少98％的蛋白质被水解。在一个具体实施方案中，100％的蛋白质被水解。

如果需要水解的蛋白质，则可根据需要并且如本领域已知的那样进行水解过程。例如，可通过在一个或多个步骤中对乳清级分进行酶法水解来制备乳清蛋白质水解物。如果用作原料的乳清级分基本上不含乳糖，则发现该蛋白质在水解过程期间经受少得多的赖氨酸封闭(lysine blockage)。这使得能够将赖氨酸封闭的程度从约15重量％的总赖氨酸减少至小于约10重量％的赖氨酸；例如约7重量％的赖氨酸，这大大地改善蛋白质源的营养质量。

碳水化合物

根据本发明的营养组合物可包含碳水化合物源。

碳水化合物可以任何合适的量存在于本发明的营养组合物中。例如，本发明的营养组合物的碳水化合物含量可以在9g/100kcal-14g/100kcal碳水化合物的范围内，特别是当营养组合物是婴儿配方食品时。

碳水化合物源可以是适用于营养组合物的任何碳水化合物源。可以使用一些合适的碳水化合物源，包括乳糖、蔗糖、甘蔗糖、麦芽糖糊精、淀粉以及它们的混合物。

脂肪

根据本发明的营养组合物通常可以含有脂质(脂肪)源。

脂肪可以以任何合适的量存在于本发明的营养组合物中。例如，本发明的营养组合物的脂肪含量可以在4.0g/100kcal-6.0g/100kcal脂肪的范围内，特别是当营养组合物是婴儿配方食品时。

用于本发明的营养组合物的示例脂肪包括向日葵油、低芥酸菜籽油、红花油、芥花油、橄榄油、椰子油、棕榈仁油、大豆油、鱼油、棕榈油酸、高油酸向日葵油和高油酸红花油，以及含有长链多不饱和脂肪酸的微生物发酵油。

脂肪还可以呈衍生自这些油的级分形式，诸如棕榈油精、中链甘油三酯(MCT)和脂肪酸酯，诸如花生四烯酸、亚油酸、棕榈酸、硬脂酸、二十二碳六烯酸、亚麻酸、油酸、月桂酸、癸酸、辛酸、己酸等。

进一步的示例脂肪包括结构化脂质(即，化学或酶促改性以改变其结构的脂质)。优选，结构化脂质是sn2结构化脂质，例如包括在甘油三酯的sn2位处具有升高水平的棕榈酸的甘油三酯。可添加或可省略结构化脂质。

还可添加含有大量预先形成的花生四烯酸(ARA)和/或二十二碳六烯酸(DHA)的油，诸如鱼油或微生物油。

还可添加长链多不饱和脂肪酸，诸如二均聚γ亚麻酸、花生四烯酸(ARA)、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸(DHA)。

也可添加必需脂肪酸亚油酸和α-亚麻酸，以及少量含有大量预先形成的花生四烯酸和二十二碳六烯酸的油，诸如鱼油或微生物油。脂肪源中n-6脂肪酸与n-3脂肪酸的比率可为约5:1至约15:1，例如约8:1至约10:1。

其它组分

本发明的营养组合物还可以含有任何合适的维生素和矿物质。

例如，本发明的营养组合物可以含有被理解为日常饮食所必需的且以营养显著量的所必需的所有维生素和矿物质。已确定某些维生素和矿物质的最低需求。矿物质、维生素和任选地存在于本发明的营养组合物中的其他营养素的示例包括维生素A、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素E、维生素K、维生素C、维生素D、叶酸、肌醇、烟酸、生物素、泛酸、胆碱、钙、磷、碘、铁、镁、铜、锌、锰、氯、钾、钠、硒、铬、钼、牛磺酸和左旋肉碱。矿物质通常呈盐形式添加。特定矿物质和其它维生素的存在和量将根据目标群体而有所不同。

本发明的营养组合物可以含有乳化剂和稳定剂，诸如大豆、卵磷脂、柠檬酸甘油单酯和柠檬酸甘油二酯等。

本发明的营养组合物还可以含有一种或多种类胡萝卜素。在本发明的一些具体实施方案中，本发明的营养组合物不包含任何类胡萝卜素。

本发明的营养组合物还可包含可能具有有益效果的其他物质，诸如乳铁蛋白、骨桥蛋白、TGFbeta、slgA、谷氨酰胺、核苷酸、核苷等。

本发明的营养组合物还可包含至少一种不可消化的低聚糖(例如益生元)。

益生元的示例可以是低聚果糖、低聚半乳糖、酸性低聚糖、人乳低聚糖(HMO)、或牛乳低聚糖(BMO)，如牛奶低聚糖(CMO)，诸如“CMOS-GOS”。一些实施例为N-乙酰化低聚糖、唾液酸化低聚糖、岩藻糖基化低聚糖以及它们的任何混合物。

本发明的营养组合物可还包含至少一种益生菌(或益生菌菌株)，诸如益生细菌菌株。术语“益生菌”是指对宿主的健康或良好状态具有有益效果的微生物细胞制剂或微生物细胞组分。具体地，益生菌可改善肠道屏障功能。

优选的益生菌是总体上是安全的益生菌，是产生L(+)乳酸的培养物，并且对于需要保持稳定且有效长达24个月的产品具有可接受的货架期。

用于本发明的营养组合物的益生菌微生物的示例包括：酵母，诸如酵母属(Saccharomyces)、隐球菌属(Debaromyces)、假丝酵母属(Candida)、毕赤酵母属(Pichia)和球拟酵母属(Torulopsis)；和细菌，诸如双岐杆菌属(Bifidobacterium)、类杆菌属(Bacteroides)、梭状芽胞杆菌属(Clostridium)、梭菌属(Fusobacterium)、蜜蜂球菌属(Melissococcus)、丙酸杆菌属(Propionibacterium)、链球菌属(Streptococcus)、肠球菌属(Enterococcus)、乳球菌属(Lactococcus)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、消化链球菌属(Peptostrepococcus)、芽孢杆菌属(Bacillus)、片球菌属(Pediococcus)、微球菌属(Micrococcus)、明串球菌属(Leuconostoc)、魏斯氏菌属(Weissella)、气球菌属(Aerococcus)、酒球菌属(Oenococcus)和乳杆菌属(Lactobacillus)。

合适的益生菌微生物的具体示例为：酿酒酵母菌(Saccharomyces cereviseae)、凝结芽孢杆菌(Bacillus coagulans)、地衣芽孢杆菌(Bacillus licheniformis)、枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)、两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、婴儿双岐杆菌(Bifidobacterium infantis)、长双岐杆菌(Bifidobacterium longum)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、消化乳杆菌(Lactobacillus alimentarius)、干酪乳杆菌干酪亚种(Lactobacillus casei subsp.casei)、干酪乳酸杆菌代田株(Lactobacilluscasei Shirota)、弯曲乳杆菌(Lactobacillus curvatus)、德氏乳杆菌乳酸亚种(Lactobacillus delbruckii subsp.lactis)、香肠乳杆菌(Lactobacillus farciminus)、加氏乳杆菌(Lactobacillus gasseri)、瑞士乳杆菌(Lactobacillus helveticus)、约氏乳杆菌(Lactobacillus johnsonii)、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus(Lactobacillus GG))、清酒乳杆菌(Lactobacillus sake)、乳酸乳球菌(Lactococcuslactis)、变异微球菌(Micrococcus varians)、乳酸片球菌(Pediococcus acidilactici)、戊糖片球菌(Pediococcus pentosaceus)、乳酸片球菌(Pediococcus acidilactici)、嗜盐片球菌(Pediococcus halophilus)、粪链球菌(Streptococcus faecalis)、嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)、肉葡萄球菌(Staphylococcus carnosus)和木糖葡萄球菌(Staphylococcus xylosus)。

微小RNA

微小RNA(miRNA)是长度为约17个-25个核苷酸的小的非编码RNA。它们是调控性RNA分子，其功能是调控特定mRNA靶标的活性。

成熟miRNA由前缀“miR”、其后的破折号和数字表示。未大写的“mir-”是指前miRNA和初级miRNA。“MIR”是指编码miRNA的人基因。

在本发明中，优选使用成熟miRNA。然而，本发明还可以使用前miRNA和/或初级miRNA进行。成熟miRNA可以通过用在人和动物中天然存在的Dicer酶(例如Dicer1)等消化前miRNA和/或初级miRNA来获得。因此，尽管通常指成熟miRNA(例如miR-3126)，但前miRNA和/或初级miRNA(例如初级miR-3126)也可用于本发明中(例如与成熟miRNA组合或代替成熟miRNA)。因此，本文所提及的成熟miRNA可被对应的前miRNA和/或初级miRNA替换。

起源物种用三字母前缀命名，例如hsa-miR-124是人(智人)miRNA，并且oar-miR-124是绵羊(绵羊(Ovis aries))miRNA。

当两个成熟微小RNA源自相同前-miRNA的相对臂并且以大致相似的量被发现时，它们用-3p或-5p后缀表示。如果从发夹的一个臂发现的成熟微小RNA比从另一臂发现的成熟微小RNA丰度高得多，则名称后的星号指示从发夹的相对臂以低水平发现的成熟物种。例如，miR-124和miR-124*共享前miRNA发夹，但在细胞中发现多得多的miR-124。

miRNA序列已经保藏在miRBase数据库(http://www.mirbase.org/)中。miRBase数据库是公开的miRNA序列和注释的可搜索数据库。

miR-3126

本发明人已经发现miR-3126存在于天然母乳中。特别地，本发明人已经发现天然母乳中miR-3126的表达在产后两周与三个月之间增加。

因此，在一个方面，本发明提供了miR-3126用于提供营养组合物的用途。特别地，本发明提供了miR-3126用于提供模拟天然母乳(例如人母乳)的营养组合物的用途。营养组合物可以是根据本发明的营养组合物。

miR-3126也称为微小RNA 3126，并且来自MIPF0001525或mir-3126基因家族。hsa-mir-3126具有登录号MI0014143。

用于本发明的miR-3126可以包含miR-3126-5p和/或miR-3126-3p或由其组成。优选地，miR-3126包含miR-3126-5p。例如，至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少99％或100％的miR-3126可以是miR-3126-5p。更优选地，miR-3126由miR-3126-5p组成。

用于本发明的miR-3126可以是人miR-3126，即hsa-miR-3126。

用于本发明的miR-3126可以包含hsa-miR-3126-5p和/或hsa-miR-3126-3p或由其组成。优选地，miR-3126包含hsa-miR-3126-5p。例如，至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少99％或100％的miR-3126可以是hsa-miR-3126-5p。更优选地，miR-3126由hsa-miR-3126-5p组成。

hsa-miR-3126(即，hsa-miR-3126所源自的前miRNA)的说明性序列在下文显示为SEQ ID NO:1。用于本发明的miR-3126可以来源于前miRNA，所述前miRNA包含与SEQ ID NO:1具有至少20％、至少30％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或100％同一性的序列，或由其组成。优选地，用于本发明的miR-3126来源于前miRNA，所述前miRNA包含与SEQ ID NO:1具有至少95％同一性的序列，或由其组成。更优选地，用于本发明的miR-3126来源于前miRNA，所述前miRNA包含根据SEQ ID NO:1的序列或由其组成。

SEQ ID NO:1-说明性hsa-mir-3126序列

AUGAUUAUAUGAGGGACAGAUGCCAGAAGCACUGGUUAUGAUUUGCAUCUGGCAUCCGUCACACAGAUAAUUAU

hsa-miR-3126-5p(即成熟miRNA)的说明性序列在下文中显示为SEQ ID NO:2。用于本发明的miR-3126可以包含与SEQ ID NO:2具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或100％同一性的序列或由其组成。优选地，用于本发明的miR-3126包含与SEQ ID NO:2具有至少95％同一性的序列或由其组成。更优选地，用于本发明的miR-3126包含根据SEQID NO:2的序列或由其组成。

SEQ ID NO:2-说明性hsa-miR-3126-5p序列

UGAGGGACAGAUGCCAGAAGCA

hsa-miR-3126-3p(即成熟miRNA)的示例性序列在下文中显示为SEQ ID NO:3。用于本发明的miR-3126可以包含与SEQ ID NO:3具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％同一性的序列或由其组成。优选地，用于本发明的miR-3126包含与SEQ ID NO:2具有至少95％同一性的序列或由其组成。更优选地，用于本发明的miR-3126包含根据SEQ ID NO:3的序列或由其组成。

SEQ ID NO:3-说明性hsa-miR-3126-3p序列

CAUCUGGCAUCCGUCACACAGA

miR-3126可以以0.1pmol/L-10000pmol/L、0.1pmol/L-1000pmol/L、1pmol/L-1000pmol/L、10pmol/L-1000pmol/L或100pmol/L-1000pmol/L的浓度存在于本发明的营养组合物中，特别是当营养组合物是婴儿配方食品时。优选地，miR-3126以10pmol/L-1000pmol/L的浓度存在于本发明的营养组合物中，特别是当营养组合物是婴儿配方食品时。更优选地，miR-3126以100-1000pmol/L的浓度存在于本发明的营养组合物中，特别是当营养组合物是婴儿配方食品时。miR-3126可以存在于本发明的营养组合物中，使得浓度与天然母乳中的浓度大致相同。

当营养组合物是强化剂时，miR-3126可以存在于强化剂中，使得在与母乳或婴儿配方食品混合后，miR-3126的浓度为0.1pmol/L-10000pmol/L、0.1pmol/L-1000pmol/L、1pmol/L-1000pmol/L、10pmol/L-1000pmol/L或100pmol/L-1000pmol/L。优选地，miR-3126存在于强化剂中，使得在与母乳或婴儿配方食品混合后，miR-3126的浓度为10pmol/L-1000pmol/L。更优选地，miR-3126存在于强化剂中，使得在与母乳或婴儿配方食品混合后，miR-3126的浓度为100pmol/L-1000pmol/L。miR-3126可以存在于强化剂中，使得在与母乳或婴儿配制食品混合后，miR-3126的浓度与天然母乳中的浓度大致相同。

当营养组合物是补充剂时，miR-3126可以存在于补充剂中，使得提供单位剂量。因此，补充剂可以提供相当于50ml-250ml、100ml-250ml、150ml-250ml或约100ml或约200ml天然母乳的miR-3126剂量。例如，miR-3126可以以0.02pmol-2000pmol、0.02pmol-200pmol、0.2pmol-200pmol、2pmol-200pmol或20pmol-200pmol的量存在于补充剂中。优选地，miR-3126以2pmol-200pmol的量存在于补充剂中。更优选地，miR-3126以20pmol-200pmol的量存在于补充剂中。

本发明的营养组合物优选地包含浓度为10pmol-1000pmol/L的hsa-miR-3126-5p，特别是当营养组合物是婴儿配方食品时。本发明的营养组合物更优选地包含浓度为100pmol-1000pmol/L的hsa-miR-3126-5p，特别是当营养组合物是婴儿配方食品时。

当营养组合物为能够重构成液体组合物的粉末形式时，miR-3126的浓度基于重构的液体组合物。

其他miRNA

除miR-3126之外，本发明的营养组合物还可以包含一种或多种微小RNA。

例如，营养组合物可以包含天然母乳中丰富的一种或多种另外的微小RNA。天然母乳中丰富的合适的另外的miRNA包括：let-7b、let-7c、miR-19b、miR-22、miR-24、miR-25、miR-29a、miR-30a、miR-92a、miR-99a、miR-100、miR-197、miR-30d、miR-181a、miR-181b、miR-205、miR-210、miR-221、miR-125b、miR-125a、miR-149、miR-193a、miR-320a、miR-200a、miR-99b、miR-130b、miR-30e、miR-375、miR-378a、miR-151a、miR-425、miR-484、miR-146b、miR-574、miR-652、miR-320c、miR-3141、let-7d、miR-196a、miR-187、miR-516a、miR-92b和miR-3184。

营养组合物可以包含选自以下的一种或多种另外的微小RNA：let-7b、let-7c、miR-19b、miR-22、miR-24、miR-25、miR-29a、miR-30a、miR-92a、miR-99a、miR-100、miR-197、miR-30d、miR-181a、miR-181b、miR-205、miR-210、miR-221、miR-125b、miR-125a、miR-149、miR-193a、miR-320a、miR-200a、miR-99b、miR-130b、miR-30e、miR-375、miR-378a、miR-151a、miR-425、miR-484、miR-146b、miR-574、miR-652、miR-320c和miR-3141。

营养组合物可以包含选自以下的一种或多种另外的微小RNA：let-7d、miR-196a、miR-187、miR-516a、miR-92b和miR-3184。

在一个实施方案中，营养组合物包含miR-3184和/或miR-3141。在另一个实施方案中，营养组合物包含miR-3184。

用于本发明的一种或多种另外的微小RNA可以包含人或牛微小RNA或由其组成。优选地，一种或多种另外的微小RNA是人微小RNA。

用于本发明的一种或多种另外的微小RNA可以包含源自相同前miRNA的相对臂的两种成熟微小RNA或由其组成。优选地，用于本发明的一种或多种另外的微小RNA包含来自发夹的一个臂的成熟微小RNA或由其组成，例如天然母乳中最丰富的成熟微小RNA。

营养组合物可以包含选自以下的一种或多种另外的微小RNA：hsa-let-7b-5p、hsa-let-7c-5p、hsa-miR-19b-3p、hsa-miR-22-3p、hsa-miR-24-3p、hsa-miR-25-3p、hsa-miR-29a-3p、hsa-miR-30a-5p、hsa-miR-92a-3p、hsa-miR-99a-5p、hsa-miR-100-5p、hsa-miR-197-3p、hsa-miR-30d-5p、hsa-miR-181a-5p、hsa-miR-181b-5p、hsa-miR-205-5p、hsa-miR-210-3p、hsa-miR-221-3p、hsa-miR-125b-5p、hsa-miR-125a-5p、hsa-miR-149-3p、hsa-miR-193a-5p、hsa-miR-193a-3p、hsa-miR-320a、hsa-miR-200a-3p、hsa-miR-99b-5p、hsa-miR-130b-3p、hsa-miR-30e-5p、hsa-miR-375、hsa-miR-378a-3p、hsa-miR-151a-3p、hsa-miR-425-5p、hsa-miR-484、hsa-miR-146b-5p、hsa-miR-574-5p、hsa-miR-652-3p、hsa-miR-320c、hsa-miR-3141、hsa-let-7d-3p、hsa-miR-196a-5p、hsa-miR-187-5p、hsa-miR-516a-5p、hsa-miR-92b-5p、hsa-miR-3184-3p、bta-let-7b、bta-let-7c、bta-miR-19b、bta-miR-22-3p、bta-miR-24-3p、bta-miR-25、bta-miR-29a、bta-miR-30a-5p、bta-miR-92a、bta-miR-99a-5p、bta-miR-100、bta-miR-197、bta-miR-30d、bta-miR-181a、bta-miR-181b、bta-miR-205、bta-miR-210、bta-miR-221、bta-miR-125b、bta-miR-125a、bta-miR-149-3p、bta-miR-193a-5p、bta-miR-193a-3p、bta-miR-320a、bta-miR-200a、bta-miR-99b、bta-miR-130b、bta-miR-30e-5p、bta-miR-375、bta-miR-378、bta-miR-151-3p、bta-miR-425-5p、bta-miR-484、bta-miR-146b、bta-miR-574、bta-miR-652、bta-miR-320b、bta-miR-3141、bta-let-7d、bta-miR-196a-5p、bta-miR-187-5p和bta-miR-92b-5p。

营养组合物可以包含选自以下的一种或多种另外的微小RNA：hsa-let-7b-5p、hsa-let-7c-5p、hsa-miR-19b-3p、hsa-miR-22-3p、hsa-miR-24-3p、hsa-miR-25-3p、hsa-miR-29a-3p、hsa-miR-30a-5p、hsa-miR-92a-3p、hsa-miR-99a-5p、hsa-miR-100-5p、hsa-miR-197-3p、hsa-miR-30d-5p、hsa-miR-181a-5p、hsa-miR-181b-5p、hsa-miR-205-5p、hsa-miR-210-3p、hsa-miR-221-3p、hsa-miR-125b-5p、hsa-miR-125a-5p、hsa-miR-149-3p、hsa-miR-193a-5p、hsa-miR-193a-3p、hsa-miR-320a、hsa-miR-200a-3p、hsa-miR-99b-5p、hsa-miR-130b-3p、hsa-miR-30e-5p、hsa-miR-375、hsa-miR-378a-3p、hsa-miR-151a-3p、hsa-miR-425-5p、hsa-miR-484、hsa-miR-146b-5p、hsa-miR-574-5p、hsa-miR-652-3p、hsa-miR-320c、hsa-miR-3141、hsa-let-7d-3p、hsa-miR-196a-5p、hsa-miR-187-5p、hsa-miR-516a-5p、hsa-miR-92b-5p、hsa-miR-3184-3p。

营养组合物可以包含选自以下的一种或多种另外的微小RNA：hsa-let-7b-5p、hsa-let-7c-5p、hsa-miR-19b-3p、hsa-miR-22-3p、hsa-miR-24-3p、hsa-miR-25-3p、hsa-miR-29a-3p、hsa-miR-30a-5p、hsa-miR-92a-3p、hsa-miR-99a-5p、hsa-miR-100-5p、hsa-miR-197-3p、hsa-miR-30d-5p、hsa-miR-181a-5p、hsa-miR-181b-5p、hsa-miR-205-5p、hsa-miR-210-3p、hsa-miR-221-3p、hsa-miR-125b-5p、hsa-miR-125a-5p、hsa-miR-149-3p、hsa-miR-193a-5p、hsa-miR-193a-3p、hsa-miR-320a、hsa-miR-200a-3p、hsa-miR-99b-5p、hsa-miR-130b-3p、hsa-miR-30e-5p、hsa-miR-375、hsa-miR-378a-3p、hsa-miR-151a-3p、hsa-miR-425-5p、hsa-miR-484、hsa-miR-146b-5p、hsa-miR-574-5p、hsa-miR-652-3p、hsa-miR-320c、hsa-miR-3141、bta-let-7b、bta-let-7c、bta-miR-19b、bta-miR-22-3p、bta-miR-24-3p、bta-miR-25、bta-miR-29a、bta-miR-30a-5p、bta-miR-92a、bta-miR-99a-5p、bta-miR-100、bta-miR-197、bta-miR-30d、bta-miR-181a、bta-miR-181b、bta-miR-205、bta-miR-210、bta-miR-221、bta-miR-125b、bta-miR-125a、bta-miR-149-3p、bta-miR-193a-5p、bta-miR-193a-3p、bta-miR-320a、bta-miR-200a、bta-miR-99b、bta-miR-130b、bta-miR-30e-5p、bta-miR-375、bta-miR-378、bta-miR-151-3p、bta-miR-425-5p、bta-miR-484、bta-miR-146b、bta-miR-574、bta-miR-652、bta-miR-320b和bta-miR-3141。

营养组合物可以包含选自以下的一种或多种另外的微小RNA：hsa-let-7b-5p、hsa-let-7c-5p、hsa-miR-19b-3p、hsa-miR-22-3p、hsa-miR-24-3p、hsa-miR-25-3p、hsa-miR-29a-3p、hsa-miR-30a-5p、hsa-miR-92a-3p、hsa-miR-99a-5p、hsa-miR-100-5p、hsa-miR-197-3p、hsa-miR-30d-5p、hsa-miR-181a-5p、hsa-miR-181b-5p、hsa-miR-205-5p、hsa-miR-210-3p、hsa-miR-221-3p、hsa-miR-125b-5p、hsa-miR-125a-5p、hsa-miR-149-3p、hsa-miR-193a-5p、hsa-miR-193a-3p、hsa-miR-320a、hsa-miR-200a-3p、hsa-miR-99b-5p、hsa-miR-130b-3p、hsa-miR-30e-5p、hsa-miR-375、hsa-miR-378a-3p、hsa-miR-151a-3p、hsa-miR-425-5p、hsa-miR-484、hsa-miR-146b-5p、hsa-miR-574-5p、hsa-miR-652-3p、hsa-miR-320c和hsa-miR-3141。

营养组合物可以包含选自以下的一种或多种另外的微小RNA：hsa-let-7d-3p、hsa-miR-196a-5p、hsa-miR-187-5p、hsa-miR-516a-5p、hsa-miR-92b-5p、hsa-miR-3184-3p、bta-let-7d、bta-miR-196a-5p、bta-miR-187-5p和bta-miR-92b-5p。

营养组合物可以包含选自以下的一种或多种另外的微小RNA：hsa-let-7d-3p、hsa-miR-196a-5p、hsa-miR-187-5p、hsa-miR-516a-5p、hsa-miR-92b-5p和hsa-miR-3184-3p。

在一个实施方案中，营养组合物包含hsa-miR-3184-3p和/或hsa-miR-3141。在另一个实施方案中，营养组合物包含hsa-miR-3184-3p。

合适的另外的微小RNA的说明性序列示于下表1中。

表1-说明性微小RNA序列

营养组合物可以包含与SEQ ID NO:4-90中的任何一个具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或100％同一性的一种或多种另外的微小RNA。营养组合物可以包含具有根据表1中给出的SEQ ID NO:4-90的序列的一种或多种另外的微小RNA。

营养组合物可以包含与SEQ ID NO:4-42或49-86中的任何一个具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或100％同一性的一种或多种另外的微小RNA。营养组合物可以包含具有根据表1中给出的SEQ ID NO:4-42或49-86的序列的一种或多种另外的微小RNA。

营养组合物可以包含与SEQ ID NO:4-42中的任何一个具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或100％同一性的一种或多种另外的微小RNA。营养组合物可以包含具有根据表1中给出的SEQ ID NO:4-42的序列的一种或多种另外的微小RNA。

营养组合物可以包含与SEQ ID NO:43-48或87-90中的任何一个具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或100％同一性的一种或多种另外的微小RNA。营养组合物可以包含具有根据表1中给出的SEQ ID NO:43-48或87-90的序列的一种或多种另外的微小RNA。

营养组合物可以包含与SEQ ID NO:43-48中任何一个具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或100％同一性的一种或多种另外的微小RNA。营养组合物可以包含具有根据表1中给出的SEQ ID NO:43-48的序列的一种或多种另外的微小RNA。

营养组合物可以包含与SEQ ID NO:41或48具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或100％同一性的微小RNA。优选地，营养组合物包含具有根据SEQ ID NO:41或48的序列的微小RNA。更优选地，营养组合物包含具有根据SEQ ID NO:48的序列的微小RNA。

一种或多种另外的微小RNA中的每一种可以0.1pmol/L-10000pmol/L、0.1pmol/L-1000pmol/L、1pmol/L-1000pmol/L、10pmol/L-1000pmol/L或100pmol/L-1000pmol/L的浓度存在于本发明的营养组合物中，特别是当营养组合物是婴儿配方食品时。优选地，一种或多种另外的微小RNA中的每一种以10pmol/L-1000pmol/L的浓度存在于本发明的营养组合物中，特别是当营养组合物是婴儿配方食品时。更优选地，一种或多种另外的微小RNA中的每一种以100pmol/L-1000pmol/L的浓度存在于本发明的营养组合物中，特别是当营养组合物是婴儿配方食品时。一种或多种另外的微小RNA可以存在于本发明的营养组合物中，使得一种或多种另外的微小RNA中的每一种的浓度与天然母乳中的浓度大致相同。

当营养组合物是强化剂时，一种或多种另外的微小RNA中的每一种可以存在于强化剂中，使得在与母乳或婴儿配方食品混合后，一种或多种另外的微小RNA中的每一种的浓度是0.1pmol/L-10000pmol/L、0.1pmol/L-1000pmol/L、1pmol/L-1000pmol/L、10pmol/L-1000pmol/L或100pmol/L-1000pmol/L。优选地，一种或多种另外的微小RNA中的每一种存在于强化剂中，使得在与母乳或婴儿配方食品混合后，一种或多种另外的微小RNA中的每一种的浓度是10pmol/L-1000pmol/L。更优选地，一种或多种另外的微小RNA中的每一种存在于强化剂中，使得在与母乳或婴儿配方食品混合后，一种或多种另外的微小RNA中的每一种的浓度是100pmol/L-1000pmol/L。一种或多种另外的微小RNA可以存在于强化剂中，使得在与母乳或婴儿配制食品混合后，一种或多种另外的微小RNA中每一种的浓度与天然母乳中的浓度大致相同。

当营养组合物是补充剂时，一种或多种另外的微小RNA中的每一种可以存在于强化剂中，使得补充剂提供单位剂量的每种微小RNA。因此，补充剂可以提供相当于50ml-250ml、100ml-250ml、150ml-250ml或约100ml或约200ml天然母乳的剂量。例如，一种或多种另外的微小RNA中的每一种可以以0.02nmol-2000nmol、0.02nmol-200nmol、0.2nmol-200nmol、2nmol-200nmol或20nmol-200nmol的量存在于补充剂中。优选地，一种或多种另外的微小RNA中的每一种以2nmol-200nmol的量存在于补充剂中。更优选地，一种或多种另外的微小RNA中的每一种以20nmol-200nmol的量存在于补充剂中。

当营养组合物为能够重构成液体组合物的粉末形式时，一种或多种另外的微小RNA中的每一种的浓度是基于重构的液体组合物。

miRNA的制备

用于本发明的iRNA可以通过本领域已知的任何合适方法来获得。

miRNA可以合成制备或从体液中分离。

通过制备部分双链RNA作为miRNA的前体(前miRNA)，并用Dicer酶消化它，可以合成制备成熟miRNA。作为Dicer酶，可以使用市售的酶。双链RNA(例如前miRNA)可以通过例如使用具有互补序列的双链DNA作为模板的RNA聚合酶反应来制备。双链DNA可以使用哺乳动物的染色体DNA作为模板和设计成能够扩增miRNA的序列的引物通过基于PCR的扩增来制备。

另外，miRNA也可以通过化学合成来制备。即，miRNA可以通过合成有义链和反义链并将它们退火来获得。

miRNA可以从初乳或母乳中分离。miRNA可以从牛来源的初乳或母乳中分离。

变体和片段

除了本文提及的miRNA之外，本发明还涵盖其变体和片段的用途。

如本文使用的术语“变体”意指与本文公开的野生型miRNA序列或SEQ ID NO具有一定同源性的miRNA。术语“同源性”可等同于“同一性”。

变体miRNA序列可以包括可以与主题miRNA序列至少50％、至少55％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％或至少90％相同，优选至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同的核苷酸序列。通常，miRNA变体将具有与主题miRNA序列类似的化学性质/功能，例如实现相同的基因调控。尽管还可以相似性(即具有相似化学性质/功能的氨基酸残基)考虑同源性，但在本发明的上下文中，优选地以序列同一性表达同源性。

同一性比较可通过肉眼进行，或更通常地，借助于易得序列比较程序进行。这些商购计算机程序可计算两个或更多个序列之间的同源性或同一性百分比。

同源性百分比可通过连续的序列来计算，即将一条序列与另一条序列进行比对，并将一条序列中的每个核苷酸与另一条序列中的对应核苷酸直接比较，一次一个残基。这称为“无空位”比对。通常，此类无空位比对仅在相对短数目的残基范围内进行。

虽然这是一种非常简单且一致的方法，但大多数序列比较方法被设计为产生最佳比对，所述最佳比对考虑可能的插入和缺失而不会过度罚掉整体同源性分数。这通过在序列比对中插入“空位”以试图使局部同源性最大化来实现。

然而，这些更复杂的方法向比对中出现的每个空位赋予“空位罚分”，使得对于同样数目的相同核苷酸，具有尽可能少空位的序列比对(反映两条比较序列之间具有较高的相关性)将获得比具有许多空位的序列比对更高的分数。通常使用“仿射空位成本(Affinegap cost)”，其对空位的存在收取相对较高的成本，对空位中每一个后续残基收取较少的罚分。这是最通常使用的空位评分系统。高空位罚分当然会产生具有较少空位的最佳比对结果。大多数比对程序允许修改空位罚分。然而，当使用这种软件进行序列比较时优选使用默认值。

因此，最大同源性百分比的计算首先需要在考虑空位罚分的情况下产生最佳比对。适用于进行这种比对的计算机程序是GCG Wisconsin Bestfit程序包(美国威斯康星大学(University of Wisconsin,U.S.A.)；Devereux等人(1984)《核酸研究(Nucleic AcidsRes.)》12:387)。可进行序列比较的其它软件的示例包括但不限于例如：BLAST软件包(参见Ausubel等人(1999)出处同上–第18章)、FASTA(Atschul等人(1990)J.Mol.Biol.403-410(Atschul等人(1990)《分子生物学杂志》403-410))和比较工具的GENEWORKS套件。BLAST和FASTA可用于离线和在线检索(参见Ausubel等人(1999)出处同上，第7-58页至7-60页)。然而，对于一些应用，优选使用GCG Bestfit程序。称为BLAST 2Sequences的另一种工具也可用于比较核苷酸序列(参见《FEMS微生物学快报(FEMS Microbiol.Lett.)》(1999)174:247-50；《FEMS微生物学快报(FEMS Microbiol.Lett.)》(1999)177:187-8)。

尽管最终的同源性百分比也可以同一性来量度，但比对过程本身通常不是基于全或无的(all-or-nothing)成对比较。相反，通常使用标度化相似性评分矩阵，该矩阵基于化学相似性或进化距离向每一成对比较赋予分值。通常使用的这种矩阵的示例是BLOSUM62矩阵(BLAST程序套件的默认矩阵)。GCG Wisconsin程序通常使用公共默认值或定制的符号比较表(如果提供的话)(关于进一步的细节参见用户手册)。对于一些应用而言，优选的是使用GCG软件包的公共默认值，或就其他软件而言，使用默认矩阵，诸如BLOSUM62。适当地，在整个参考序列和/或查询序列中确定同一性百分比。

一旦该软件产生了最佳比对，则可计算同源性百分比，优选序列同一性百分比。作为序列比较的一部分，该软件通常进行这些计算并产生数值结果。

“片段”通常是指功能上感兴趣的miRNA的所选区。因此，“片段”是指作为全长miRNA的一部分的miRNA序列。

此类变体和片段可使用标准技术来制备。

基因表达的调控

本发明人已经显示miR-3126特异性地调节基因的表达，所述基因包括编码Ninein、Unc-13同系物D、硫酸酯酶2、IL-32、OXER1、TMEM127、嗜乳脂蛋白、整联蛋白亚单位α2、整联蛋白β1、微管蛋白α4A、微管蛋白β6、微管蛋白β2A和微管蛋白β2B的那些基因。

因此，在一个方面，本发明提供了miR-3126调节选自以下的一种或多种基因的基因表达的用途：Ninein、Unc-13同系物D、硫酸酯酶2、IL-32、OXER1、TMEM127、嗜乳脂蛋白、整联蛋白亚单位α2、整联蛋白β1、微管蛋白α4A、微管蛋白β6、微管蛋白β2A和微管蛋白β2B和嗜乳脂蛋白。

Ninein

本发明人已经显示miR-3126显著增加Ninein的表达。

因此，在一个方面，本发明提供了miR-3126增加Ninein的基因表达的用途。

Ninein(UniProt Q8N4C6)也被称为hNinein、糖原合成酶激酶3β相互作用蛋白和GSK3B相互作用蛋白。

Ninein是在上皮细胞中定位和锚定微管负末端所需的中心体蛋白。通过将γ-微管蛋白环复合物募集至中心体，Ninein也可作为中心体成熟因子并可以在微管成核中起作用。Ninein过表达不干扰微管的成核或延长，但阻抑微管的释放。中心粒组织和微管锚定在母中心粒需要Ninein。因此，Ninein可在生长和发育中起作用。

Ninein可在神经元发育中起作用。例如，已经显示在Ninein中的选择性剪接似乎足以将神经祖细胞(NPC)分化为神经元(Zhang，X.等人，2016.《细胞(Cell)》，166(5)，第1147-1162页)。

Ninein也可在表皮发育中起作用。在哺乳动物皮肤中，Ninein定位于祖细胞的中心的体，并在角化细胞分化后重新定位于细胞皮质。已经显示，Ninein对于维持分化标志物丝聚蛋白和外皮蛋白的正常蛋白水平、对于桥粒的形成、对于层状体的分泌以及对于表皮屏障的形成是必需的。Ninein缺陷型小鼠是存活的，但形成较薄的皮肤，表皮屏障部分受损。(Lecland，N.等人，2019.《生命科学联盟(Life science alliance)》，2(2)，p.e201900373)。

Unc-13同系物D

本发明人已经显示miR-3126显著增加Unc-13同系物D的表达。

因此，在一个方面，本发明提供了miR-3126增加Unc-13同系物D的基因表达的用途。

Unc-13同系物D(UniProt Q70J99)也称为Munc13-4。

Unc-13同系物D在淋巴细胞中的细胞毒性颗粒胞吐作用中起作用。Unc-13同系物D对于颗粒成熟和颗粒对接以及在免疫突触处引发是所需要的。Unc-13同系物D调控再循环和晚期内体结构的组装，导致内体胞吐隔室的形成，所述内体胞吐隔室在免疫突触处与含穿孔素的颗粒融合并且许可它们进行胞吐作用。Unc-13同系物D还调控肥大细胞中的Ca2+依赖性分泌性溶酶体胞吐作用。

Unc-13同系物D可以在抗感染的保护中起作用并且在白细胞杀伤系统中起作用。UNC13D基因突变与3型噬血细胞性淋巴组织细胞增多症相关。噬血细胞性淋巴组织细胞增多症是一种罕见的血液病症，在儿童中比在成人中更常见。它是一种由激活的淋巴细胞和巨噬细胞的不受控制的增殖引起的严重高炎症的威胁生命的疾病，其特征在于分泌大量炎性细胞因子的形态学上良性的淋巴细胞和巨噬细胞的增殖。其被归类为细胞因子风暴综合征之一。

硫酸酯酶2

本发明人已经显示miR-3126显著增加硫酸酯酶2的表达。

因此，在一个方面，本发明提供了miR-3126增加硫酸酯酶2的基因表达的用途。

硫酸酯酶2(UniProt Q8IWU5)也称为细胞外硫酸酯酶Sulf-2和hSulf-2。

硫酸酯酶2表现出芳基硫酸酯酶活性和高度特异性的内切葡糖胺-6-硫酸酯酶活性。硫酸酯酶2可从完整肝素的特定亚区中的葡糖胺的C-6位除去硫酸盐。

硫酸酯酶2可在神经元发育中起作用。硫酸酯酶2通过与Sulf1协调调控小鼠腹侧脊髓中的Shh信号传导来调节从运动神经元(MN)到少突胶质细胞前体细胞(OPC)的细胞命运变化。(Jiang，W.等人，2017.《发育神经科学(Developmental neuroscience)》，39(5)，第361-374页)。

IL-32

本发明人已经显示miR-3126显著增加IL-32的表达。

因此，在一个方面，本发明提供了miR-3126增加IL-32的基因表达的用途。

IL-32(UniProt P24001)也称为白介素-32、天然杀伤细胞蛋白4和肿瘤坏死因子α诱导因子。

IL-32是可在先天和适应性免疫应答中起作用的细胞因子。IL-32诱导多种细胞因子，诸如TNFA/TNF-α和IL8。IL-32激活NF-κ-B和p38 MAPK的典型细胞因子信号途径。

IL-32可具有防止变应性的作用和/或抗炎作用。在变应性、感染性、癌性和炎性疾病的发病机理期间，已经反复注意到IL-32的异常存在。特别值得注意的是在变应性哮喘的鼠卵清蛋白模型中观察到IL-32的抗炎性质。与野生型小鼠相比，IL-32γ转基因小鼠在急性哮喘小鼠模型中显示出支气管肺泡灌洗液中炎性细胞、募集的嗜酸性粒细胞和淋巴细胞的水平降低。(Xin，T.等人，2018.《呼吸研究(Respiratory research)》，19(1)，第124页)。

OXER1

本发明人已经显示miR-3126显著降低OXER1的表达。

因此，在一个方面，本发明提供了miR-3126降低OXER1的表达的用途。

OXER1(UniProt Q8TDS5)也称为氧代类花生酸受体1、5-氧代-ETE G-蛋白偶联受体、G-蛋白偶联受体170、G-蛋白偶联受体R527和G-蛋白偶联受体TG1019。

OXER1是类花生酸和多不饱和脂肪酸(诸如5-氧代-6E,8Z,11Z,14Z-二十碳四烯酸(5-氧代-ETE)、5(S)-氢过氧化物-6E,8Z,11Z,14Z-二十碳四烯酸(5(S)-HPETE)和花生四烯酸)的受体。OXER1似乎与异聚G蛋白的G(i)/G(o)家族偶联。

OXER1可具有抗炎作用。此外，OXER1可在防止变应性中起作用。OXER1被5-氧代-ETE、5-HETE和花生四烯酸代谢物的5-羟基二十碳四烯酸家族的其他成员激活，从而介导该家族对参与介导基于免疫的炎性反应的细胞类型(诸如嗜中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞)以及变应性反应的细胞类型(诸如嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞)的刺激效果。OXER1还介导培养的前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌和肾癌细胞对激动剂的5-HETE家族的体外增殖和其他前恶性应答。这些研究表明，OXER1可参与协调人的炎性和变应性应答，并促进人前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌和肾癌的生长和扩散。OXER1负责体外人类固醇生成细胞对5-氧代-ETE的类固醇产生应答，因此可参与人的类固醇产生。已经显示猫白细胞合成并响应5-氧代-ETE，这可潜在地在猫哮喘中起重要作用。(Cossette,C.等人，2015.《生物化学药理学(Biochemical pharmacology)》，96(3)，第247-255页。)

TMEM127

本发明人已经显示miR-3126显著降低TMEM127的表达。

因此，在一个方面，本发明提供了miR-3126降低TMEM127的基因表达的用途。

TMEM127(UniProt O75204)也称为跨膜蛋白127。

TMEM127控制细胞增殖，作为由mTORC1介导的TOR信号传导途径的负调控剂。TMEM127可作为肿瘤阻抑剂。失活的种系突变导致遗传性嗜铬细胞瘤和副神经节瘤(Qin,Y.等人，2010.《自然遗传学(Nature genetics)》，42(3)，第229页；和Neumann,H.P.等人，2011.《临床内分泌代谢杂志(The Journal of Clinical Endocrinology Metabolism)》，96(8)，第E1279-E1282页)。

嗜乳脂蛋白

本发明人已经显示miR-3126显著增加了嗜乳脂蛋白的表达。

因此，在一个方面中，本发明提供了miR-3126用于增加嗜乳脂蛋白的基因表达的用途。

嗜乳脂蛋白(UniProt Q13410)也称为嗜乳脂蛋白亚家族1成员A1或BT。

嗜乳脂蛋白可以在乳-脂肪液滴的分泌中起作用。嗜乳脂蛋白可以作为细胞质液滴与顶端质膜缔合的特异性膜相关受体。嗜乳脂蛋白可以抑制由抗CD3抗体激活的CD4和CD8 T细胞的增殖、T细胞代谢以及IL2和IFNG分泌。

整联蛋白[ITGA2(整联蛋白亚单位α2)和ITGB1(整联蛋白亚单位β1)]

本发明人已经显示miR-3126显著增加ITGA2和ITGB1的表达。因此，在一个方面，本发明提供了miR-3126增加ITGA2和/或ITGB1基因的基因表达的用途。

ITGA2(UniProt P17301)也称为整联蛋白亚单位α2、整联蛋白、α2和血小板膜糖蛋白Ia或CD49b或VLA2。

ITGB1(UniProt P05556)也称为整联蛋白亚单位β1、整联蛋白、β1和糖蛋白IIa或CD29或FNRB、MSK12、MDF2。

整联蛋白具有两个主要功能，即细胞与细胞外基质(ECM)的附着和从ECM到细胞的信号转导，由此整联蛋白具有多效性的细胞特异性作用，包括正常的血液凝结、外渗、细胞间粘附或细胞迁移。越来越多的证据指示，结合胶原的整联蛋白、特别是α2/β1是T细胞激活的重要调控性分子。已经显示α2/β1整联蛋白共刺激人效应T细胞(也称为Th1)中IFN-g特征细胞因子的产生，表明在针对病原体的最佳免疫应答中的重要作用(《分子免疫学(MolImmunol)》，2007年7月；44(15):3732-40,https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17521731)。除了其在共刺激中的作用外，α2/β1整联蛋白还可以促进产生IFN-g的Th1细胞在感染组织中的迁移、定位和保留，以实现最佳病原体清除。

微管蛋白[TUBA4A(微管蛋白α4A)、TUBB6(微管蛋白β6V类)、TUBB2A(微管蛋白β2a IIa类)、TUBB2B(微管蛋白β2b IIb类)]

本发明人已经显示miR-3126显著增加TUBA4A(微管蛋白α4A)、TUBB6(微管蛋白β6V类)、TUBB2A(微管蛋白β2a IIa类)和TUBB2B(微管蛋白β2b IIb类)的表达。

因此，在一个方面，本发明提供miR-3126增加选自以下的至少一种基因的基因表达的用途：TUBA4A、TUBA4A(微管蛋白α4A)、TUBB6(微管蛋白β6V类)、TUBB2A(微管蛋白β2aIIa类)和TUBB2B(微管蛋白β2b IIb类)。

在一个实施方案中，本发明提供了miR-3126增加TUBA4A的基因表达的用途。

TUBA4A(UniProt P68366)也称为微管蛋白α4A和微管蛋白α1(TUBA1)。

TUBA4A(微管蛋白α4a)是蛋白质编码基因。微管蛋白是微管的主要成分。它结合两摩尔的GTP，一摩尔在β链上的可交换位点处，一摩尔在α链上的不可交换位点处。真核细胞骨架的微管执行基本的和多样的功能，并且由α和β微管蛋白的异二聚体构成。编码这些微管成分的基因是微管蛋白超家族的一部分，所述微管蛋白超家族由六个不同家族构成。在所有真核生物中都发现了来自α、β和γ微管蛋白家族的基因。α和β微管蛋白代表微管的主要组分，而γ微管蛋白在微管组装的成核中起至关重要的作用。存在多种α和β微管蛋白基因，并且它们在物种之中和物种之间高度保守。TUBA4A编码α微管蛋白，所述α微管蛋白是大鼠睾丸特异性α微管蛋白的高度保守的同系物。已经发现该基因编码不同同种型的可变剪接转录物变体。

在另一个实施方案中，本发明提供了miR-3126增加TUBB6的基因表达的用途。

TUBB6(UniProt Q9BUF5)也称为微管蛋白β6和微管蛋白β6V类(TUBB6)。

TUBB6(微管蛋白β6V类)是蛋白质编码基因。

微管蛋白是微管的主要成分。它结合两摩尔的GTP，一摩尔在β链上的可交换位点处，一摩尔在α链上的不可交换位点处。

在另一个实施方案中，本发明提供了miR-3126增加TUBB2A的基因表达的用途。

TUBB2A(UniProt Q13885)也称为微管蛋白β2A IIa类、IIa类β-微管蛋白和微管蛋白β2A。

TUBB2A(微管蛋白β2A IIa类)是蛋白质编码基因。

微管蛋白是微管的主要成分。它结合两摩尔的GTP，一摩尔在β链上的可交换位点处，一摩尔在α链上的不可交换位点处。

在另一个实施方案中，本发明提供了miR-3126增加TUBB2B的基因表达的用途。

TUBB2B(UniProt Q9BVA1)也称为微管蛋白β2B IIb类、IIb类β-微管蛋白和微管蛋白β2B。

TUBB2B(微管蛋白β2B IIb类)是蛋白质编码基因。

微管蛋白是微管的主要成分。它结合两摩尔的GTP，一摩尔在β链上的可交换位点处，一摩尔在α链上的不可交换位点处。

微管对于多细胞生物体中极性的许多方面是必需的，所述极性的许多方面的范围为从细胞-命运决定子在一个-细胞胚胎中的不对称分布到在迁移成纤维细胞中产生的瞬时极性。上皮细胞表现出持久的细胞极性，其特征在于由紧密连接分隔的不同蛋白质和脂质组成的顶端和基底外侧表面域。它们还被赋予反映其细胞表面的不对称性的微管网络：微管负-末端面向顶端-，而微管正-末端面向基底域。引人注目的是，上皮分化期间不同表面域的形成伴随着微管从集中在中心体的均匀阵列到沿顶-基底外侧极性轴比对的非中心体网络的重组。上皮形态发生和在发育的上皮中驱动微管重新聚合的信号传导机制的这种一致性的重要性仍然是我们仅开始解决的主要未解决的问题。培养的极性上皮细胞中的研究已经确定微管用作促进靶向囊泡运输的轨道。此外，新发现表明，基于微管-的转运促进蛋白质分选，甚至在内-和外细胞途径中产生转运载体。(Musch，Traffic，2004年1月，第5卷，第1期)。

全球公认的是，微管是攻击后有效的上皮紧密连接稳态、屏障维持和恢复所必需的(Lila等人，《美国生理学杂志：细胞生理学(Am J Physiol Cell Physiol)》307:C245C254，2014)。事实上，当微管动力学被化学改变时，闭塞运输、紧密连接的形成和维持随着对跨上皮阻力的总体影响而减少。

生物途径的调节

本发明人已经显示miR-3126特异性激活某些途径，包括芳基烃受体信号传导途径和/或上皮粘附连接信号传导途径。

因此，在一个方面，本发明提供了miR-3126激活选自由以下组成的组的一种或多种信号传导途径的用途：芳香烃受体信号传导途径和上皮粘附连接信号传导途径。

芳基烃受体信号传导

芳香烃受体(AHR)是可以结合异生化学物质的转录因子。已经显示AHR参与细胞生理的调控(迁移、增殖和粘附)(Larigot等人，2018，AhR信号传导途径和调控性功能(AhRsignaling pathways and regulatory functions)Biochim Open7，1-9)。

AHR对于神经系统的发育也是重要的(Kimura和Tohyama，2017，芳香烃受体mRNA在小鼠脑中的胚胎和出生后表达(Embryonic and Postnatal Expression of ArylHydrocarbon Receptor mRNA in Mouse Brain)，《神经解剖学前沿(Front Neuroanat)》11，4)。据报道，AHR信号传导的子宫内破坏导致小鼠中异常的神经元树突生长(Kimura等人，2015，由芳香烃受体信号传导的子宫内破坏诱导的小鼠脑中异常树突生长的发育起源(Developmental origin of abnormal dendritic growth in the mouse brain inducedby in utero disruption of aryl hydrocarbon receptor signaling)，《神经毒理学与畸形学(Neurotoxicol Teratol)》52,42-50)。

此外，已经显示AHR在肠屏障的维持中起作用(Esser和Rannug，2015，屏障器官生理学、免疫学和毒理学中的芳香烃受体(The aryl hydrocarbon receptor in barrierorgan physiology,immunology,and toxicology)，《药理学评论(Pharmacol Rev)》67，259-279)并且可调控肠内的免疫监视(Murray等人，2016，“芳基烃受体的表达有助于在小鼠中建立肠微生物群落结构(Expression of the aryl hydrocarbon receptorcontributes to the establishment of intestinal microbial community structurein mice)”，《科学报告(Sci Rep)6》，33969；Qiu等人，2012，“芳香烃受体通过调节先天淋巴细胞调控肠免疫(The aryl hydrocarbon receptor regulates gut immunity throughmodulation of innate lymphoid cells)”，《免疫(Immunity)》36，92-104)。此外，已经显示小鼠中的AHR有助于肠微生物群的建立(Murray等人，2016)。有趣的是，AHR配体(诸如多酚(Larigot等人，2018))具有抗氧化、抗炎、神经保护、抗糖尿病和抗脂肪形成性质。总之，这些发现强烈地表明，通过miRNA的AHR信号传导调节可以有益于促进肠细胞发育和功能并且可能通过微生物群组成调节、肠内的免疫监督和/或肠屏障维持/形成。

miR-3126激活芳基烃受体信号传导，并且因此它可以有益于促进神经系统生长、促进微生物群建立和/或促进肠屏障完整性和/或功能以及个体的相关保护。

上皮粘附连接信号传导。

粘附连接蛋白(诸如钙粘着蛋白)负责细胞间粘附以及维持细胞极性和调控上皮迁移和增殖(Groschwitz和Hogan，2009，肠屏障功能：分子调控与疾病发病机制(Intestinal barrier function:molecular regulation and disease pathogenesis)，《变态反应与临床免疫学杂志(J Allergy Clin Immunol)》124，3-20；quiz 21-22)。粘附连接和紧密连接由于维持细胞间连结的能力，已经显示可确保肠屏障功能。出生后，新生儿的肠屏障的渗透性比成人的肠屏障更大，并且屏障功能在生命早期逐渐增加，该过程可由miR-3126-5p调节。

miR-3126激活芳基烃受体信号传导，因此其可有益于促进肠屏障维持和个体的相关保护。

miR-3126和营养组合物的用途

在一个方面，本发明提供了用作药物的miR-3126。在一个相关方面，本发明提供了miR-3126用于制造药物的用途。在一个相关方面，本发明提供了一种治疗方法，所述方法包括施用miR-3126。

在另一个方面，本发明提供了用作药物的的本发明的营养组合物。在另一个方面，本发明提供了本发明的营养组合物用于制造药物的用途。在一个相关方面，本发明提供了一种治疗方法，所述方法包括施用本发明的营养组合物。

肠胃健康

除了对上述基因表达的效果之外，本发明人还进行了生物学功能分析。推断的miR-3126的生物学功能包括：(i)细胞迁移的上调、上皮细胞的分化和新血管形成；以及(ii)肿瘤细胞系、感染和胃肠肿瘤的存活的下调。基于这些结果和对基因表达的效果，miR-3126可以促进和/或保护胃肠健康。

在一个方面，本发明提供用于促进和/或保护胃肠健康的miR-3126。在一个相关方面，本发明提供miR-3126用于制造用于促进和/或保护胃肠健康的药物的用途。在一个相关方面，本发明提供了促进和/或保护个体的胃肠健康的方法，所述方法包括向个体施用miR-3126。

在一个方面，本发明提供了用于促进和/或保护胃肠健康的本发明的营养组合物。在一个相关方面，本发明提供了用于制造用于促进和/或保护胃肠健康的药物的本发明的营养组合物。在一个相关方面，本发明提供了促进和/或保护个体的胃肠健康的方法，所述方法包括向个体施用本发明的营养组合物。

在一个方面，本发明提供miR-3126在促进和/或保护胃肠健康中的用途。在另一个方面，本发明提供了本发明的营养组合物在促进和/或保护胃肠健康中的用途。

生长和发育

如上所述，本发明人已经显示miR-3126显著降低在细胞增殖(生长)中起作用的TMEM127的表达。

在一个方面，本发明提供了用于促进生长和/或发育的miR-3126。在一个相关方面，本发明提供了miR-3126用于制造用于促进生长和/或发育的药物的用途。在一个相关方面，本发明提供了促进个体的生长和/或发育的方法，所述方法包括向个体施用miR-3126。

在一个方面，本发明提供了用于促进生长和/或发育的本发明的营养组合物。在一个相关方面，本发明提供了用于制造用于促进生长和/或发育的药物的本发明的营养组合物。在一个相关方面，本发明提供了促进个体的生长和/或发育的方法，所述方法包括向个体施用本发明的营养组合物。

在一个方面，本发明提供了miR-3126在促进生长和/或发育中的用途。在另一个方面，本发明提供了本发明的营养组合物在促进生长和/或发育中的用途。

神经元发育

如上所述，本发明人已经显示miR-3126显著增加Ninein和硫酸酯酶2的表达，所述Ninein和硫酸酯酶2两者均可在神经元发育中起作用。

另外，miR-3126激活芳烃受体信号途径，这也促进神经系统生长。

神经发育中的缺陷可导致畸形和多种神经发育病症。患有神经发育病症的儿童会经历语言和言语、运动技能、行为、记忆、学习或其他神经功能的困难。

在一个方面，本发明提供了用于促进中枢神经系统(CNS)发育的miR-3126。在一个相关方面，本发明提供了miR-3126用于制造用于促进CNS发育的药物的用途。在一个相关方面，本发明提供了促进个体的CNS发育的方法，所述方法包括向个体施用miR-3126。

在一个方面，本发明提供了用于促进CNS发育的本发明的营养组合物。在一个相关方面，本发明提供了用于制造用于促进CNS发育的药物的本发明的营养组合物。在一个相关方面，本发明提供了促进个体的CNS发育的方法，所述方法包括向个体施用本发明的营养组合物。

在一个方面，本发明提供了miR-3126在促进CNS发育中的用途。在另一个方面，本发明提供了本发明的营养组合物在促进CNS发育中的用途。

表皮发育

如上所述，本发明人已经显示miR-3126显著增加Ninein的表达，Ninein可在表皮发育中起作用。

表皮发育的缺陷可导致组织脆性、皮肤肥大和炎性疾患或表皮角化细胞的恶性转变。

在一个方面，本发明提供了用于促进表皮发育的miR-3126。在一个相关方面，本发明提供了miR-3126用于制造用于促进表皮发育的药物的用途。在一个相关方面，本发明提供了促进个体的表皮发育的方法，所述方法包括向个体施用miR-3126。

在一个方面，本发明提供了用于促进表皮发育的本发明的营养组合物。在一个相关方面，本发明提供了用于制造用于促进表皮发育的药物的本发明的营养组合物。在一个相关方面，本发明提供了促进个体的表皮发育的方法，所述方法包括向个体施用本发明的营养组合物。

在一个方面，本发明提供了miR-3126在促进表皮发育中的用途。在另一个方面，本发明提供了本发明的营养组合物在促进表皮发育中的用途。

感染

如上所述，本发明人已经显示miR-3126显著增加Unc-13同系物D和如上所提及的几种整联蛋白的表达，所述Unc-13同系物D和如上所提及的几种整联蛋白可在抗感染的保护中起作用。

在一个方面，本发明提供了用于降低感染风险的miR-3126。在一个相关方面，本发明提供了miR-3126用于制造用于降低感染风险的药物的用途。在一个相关方面，本发明提供了降低个体的感染风险的方法，所述方法包括向个体施用miR-3126。

在一个方面，本发明提供了用于预防和/或治疗感染的miR-3126。在一个相关方面，本发明提供了miR-3126用于制造用于预防和/或治疗感染的药物的用途。在一个相关方面，本发明提供了预防和/或治疗个体的感染的方法，所述方法包括向个体施用miR-3126。

在一个方面，本发明提供了用于降低感染风险的本发明的营养组合物。在一个相关方面，本发明提供了用于制造用于降低感染风险的药物的本发明的营养组合物。在一个相关方面，本发明提供了降低个体的感染风险的方法，所述方法包括向个体施用本发明的营养组合物。

在一个方面，本发明提供了用于预防和/或治疗感染的本发明的营养组合物。在一个相关方面，本发明提供了用于制造用于预防和/或治疗感染的药物的本发明的营养组合物。在一个相关方面，本发明提供了预防和/或治疗个体的感染的方法，所述方法包括向个体施用本发明的营养组合物。

在一个方面，本发明提供了miR-3126在降低感染风险中的用途。在另一个方面，本发明提供了本发明的营养组合物在降低感染风险中的用途。

在一个方面，本发明提供了miR-3126在预防和/或治疗感染中的用途。在另一个方面，本发明提供了本发明的营养组合物在预防和/或治疗感染中的用途。

淋巴增殖性病症

如上所述，本发明人已经显示miR-3126显著增加Unc-13同系物D的表达，Unc-13同系物D可在白细胞杀伤系统和抗淋巴增殖性病症的保护中起作用。

淋巴增殖性病症(LPD)是指淋巴细胞过量产生的几种疾患。它们通常发生在具有受损免疫系统的人中。

在一个方面，本发明提供了用于降低个体发展淋巴增殖性病症的风险的miR-3126。在一个相关方面，本发明提供了miR-3126用于制造用于降低个体发展淋巴增殖性病症的风险的药物的用途。在一个相关方面，本发明提供了降低个体发展淋巴增殖性病症的风险的方法，所述方法包括向个体施用miR-3126。

在一个方面，本发明提供了用于预防和/或治疗淋巴增殖性病症的miR-3126。在一个相关方面，本发明提供了miR-3126用于制造用于预防和/或治疗淋巴增殖性病症的药物的用途。在一个相关方面，本发明提供了预防和/或治疗个体的淋巴增殖性病症的方法，所述方法包括向个体施用miR-3126。

在一个方面，本发明提供了用于降低个体发展淋巴增殖性病症的风险的本发明的营养组合物。在一个相关方面，本发明提供了用于制造用于降低个体发展淋巴增殖性病症的风险的药物的本发明的营养组合物。在一个相关方面，本发明提供了降低个体发展淋巴增殖性病症的风险的方法，所述方法包括向个体施用本发明的营养组合物。

在一个方面，本发明提供了用于预防和/或治疗淋巴增殖性病症的本发明的营养组合物。在一个相关方面，本发明提供了用于制造用于预防和/或治疗淋巴增殖性病症的药物的本发明的营养组合物。在一个相关方面，本发明提供了预防和/或治疗个体的淋巴增殖性病症的方法，所述方法包括向个体施用本发明的营养组合物。

在一个方面，本发明提供了miR-3126在降低个体发展淋巴增殖性病症的风险中的用途。在另一个方面，本发明提供了本发明的营养组合物在降低个体发展淋巴增殖性病症的风险中的用途。

在一个方面，本发明提供了miR-3126在预防和/或治疗淋巴增殖性病症中的用途。在另一个方面，本发明提供了本发明的营养组合物在预防和/或治疗淋巴增殖性病症中的用途。

变态反应

如上所述，本发明人已经显示miR-3126显著增加IL-32的表达并显著降低OXER1的表达。IL-32和OXER1两者都可以在防止变应性疾病中起作用。

变应性疾病是由免疫系统对环境中通常无害的物质的超敏反应引起的许多疾患。变应性疾病包括花粉症、食物变应性、特应性皮炎、变应性哮喘和过敏症。在一个实施方案中，变应性疾病是变应性哮喘。

在一个方面，本发明提供了用于降低个体发展变应性疾病的风险的miR-3126。在一个相关方面，本发明提供了miR-3126用于制造用于降低个体发展变应性疾病的风险的药物的用途。在一个相关方面，本发明提供降低个体发展变应性疾病的风险的方法，所述方法包括向个体施用miR-3126。

在一个方面，本发明提供用于预防和/或治疗变应性疾病的miR-3126。在一个相关方面，本发明提供了miR-3126用于制造用于预防和/或治疗变应性疾病的药物的用途。在一个相关方面，本发明提供了预防和/或治疗个体的变应性疾病的方法，所述方法包括向个体施用miR-3126。

在一个方面，本发明提供了用于降低个体发展变应性疾病的风险的本发明的营养组合物。在一个相关方面，本发明提供了用于制造用于降低个体发展变应性疾病的风险的药物的本发明的营养组合物。在一个相关方面，本发明提供了降低个体发展变应性疾病的风险的方法，所述方法包括向个体施用本发明的营养组合物。

在一个方面，本发明提供了用于预防和/或治疗变应性疾病的本发明的营养组合物。在一个相关方面，本发明提供了用于制造预防和/或治疗变应性疾病的药物的本发明的营养组合物。在一个相关方面，本发明提供了预防和/或治疗个体的变应性疾病的方法，所述方法包括向个体施用本发明的营养组合物。

在一个方面，本发明提供了miR-3126在降低个体发展变应性疾病的风险中的用途。在另一个方面，本发明提供了本发明的营养组合物在降低个体发展变应性疾病的风险中的用途。

在一个方面，本发明提供了miR-3126在预防和/或治疗变应性疾病中的用途。在另一个方面，本发明提供了本发明的营养组合物在预防和/或治疗变应性疾病中的用途。

炎症

如上所述，本发明人已经显示miR-3126显著增加IL-32的表达并显著降低OXER1的表达。IL-32和OXER1两者都可以具有抗炎作用。

在一个方面，本发明提供了用于降低个体发展炎性病症的风险的miR-3126。在一个相关方面，本发明提供了miR-3126用于制造用于降低个体发展炎性病症的风险的药物的用途。在一个相关方面，本发明提供了降低个体发展炎性病症的风险的方法，所述方法包括向个体施用miR-3126。

在一个方面，本发明提供用于预防和/或治疗炎性病症的miR-3126。在一个相关方面，本发明提供了miR-3126用于制造用于预防和/或治疗炎性病症的药物的用途。在一个相关方面，本发明提供了预防和/或治疗个体的炎性病症的方法，所述方法包括向个体施用miR-3126。

在一个方面，本发明提供了用于降低个体发展炎性病症的风险的本发明的营养组合物。在一个相关方面，本发明提供了用于制造用于降低个体发展炎性病症的风险的药物的本发明的营养组合物。在一个相关方面，本发明提供了降低个体发展炎性病症的风险的方法，所述方法包括向个体施用本发明的营养组合物。

在一个方面，本发明提供了用于预防和/或治疗炎性病症的本发明的营养组合物。在一个相关方面，本发明提供了用于制造预防和/或治疗炎性病症的药物的本发明的营养组合物。在一个相关方面，本发明提供了预防和/或治疗个体的炎性病症的方法，所述方法包括向个体施用本发明的营养组合物。

在一个方面，本发明提供了miR-3126在降低个体发展炎性病症的风险中的用途。在另一个方面，本发明提供了本发明的营养组合物在降低个体发展炎性病症的风险中的用途。

在一个方面，本发明提供了miR-3126在预防和/或治疗炎性病症中的用途。在另一个方面，本发明提供了本发明的营养组合物在预防和/或治疗炎性病症中的用途。

肠屏障

如上所述，本发明人已经显示miR-3126显著增加几种微管蛋白的表达并且还激活芳基烃受体信号传导和上皮粘附连接信号传导途径。

上文所讨论的基因的表达和途径激活在促进肠屏障的发育和功能(包括肠屏障完整性和维持)中起作用。肠屏障的破坏与许多胃肠疾病有关，也与肠外病理疾患有关，诸如1型糖尿病、变应性疾病或自闭症光谱病症。因此，维持健康的肠屏障在儿童中极为重要的(Viggiano等人，《欧洲最新医学药理学(Eur Rev Med Pharmacol Sci.)》2015；19(6):1077-85)。

肠屏障发育和功能的缺陷可导致多种病症，例如：乳糜泻、传染性腹泻、炎性肠病、败血症、NEC或感染后IBS。

在一个方面，本发明提供了用于促进肠屏障完整性和功能的miR-3126。在一个相关方面，本发明提供了miR-3126用于制造用于促进肠屏障发育和功能的药物的用途。在一个相关方面，本发明提供了促进个体的肠屏障发育和功能的方法，所述方法包括向个体施用miR-3126。

在一个方面，本发明提供了用于促进肠屏障发育和功能的本发明的营养组合物。在一个相关方面，本发明提供了用于制造用于促进肠屏障发育和功能的药物的本发明的营养组合物。在一个相关方面，本发明提供了促进个体的肠屏障发育和功能的方法，所述方法包括向个体施用本发明的营养组合物。

在一个方面，本发明提供miR-3126在促进肠屏障发育和功能中的用途。在另一个方面，本发明提供了本发明的营养组合物在促进肠屏障发育和功能中的用途。

个体

本发明的miR-3126和/或营养组合物可施用于有需要的任何个体。

优选地，个体是婴儿或幼儿。更优选地，个体是婴儿。因此，miR-3126和/或本发明的营养组合物可以施用于婴儿。

“婴儿”意指年龄在12个月以下的儿童。因此，miR-3126和/或本发明的营养组合物可以施用于婴儿，其中所述婴儿是0个月大-12个月大。在一个实施方案中，婴儿是0个月大-6个月大。

在一个实施方案中，婴儿是2个月大-12个月大，优选地2个月大-6个月大。

在一个实施方案中，婴儿是3个月大-12个月大，优选地3个月大-6个月大。

因此，在一些实施方案中，miR-3126和/或本发明的营养组合物施用于婴儿，其中婴儿是3个月大-6个月大。

在一些实施方案中，婴儿或幼儿是早产儿或幼儿。“早产儿”是指不足月生产的婴儿或幼儿。通常，其是指在妊娠满36周之前出生的婴儿或幼儿。

在一些实施方案中，婴儿或幼儿通过剖腹产出生或经阴道分娩。

制造方法

本发明的营养组合物可以通过本领域已知的任何合适的方法来制备。

例如，营养组合物可以通过将蛋白质源、碳水化合物源和脂肪源以适当的比例共混在一起而制备。如果使用，此时可包括乳化剂。可此时添加维生素和矿物质，但他们也可稍后添加，以避免热降解。在共混之前，可先将任何亲脂性维生素、乳化剂等溶解于脂肪源中。然后可混入水(优选经受反渗透的水)，以形成液体混合物。水温适宜地在约50℃至约80℃的范围内以有助于分散成分。可使用可商购获得的液化剂来形成液体混合物。

尤其是如果最终产物是液体形式，则可此时添加miRNA。如果最终产物为粉末，可根据需要同样在此阶段添加这些成分。或者，可以稍后添加miRNA以避免热降解。

然后，可以例如以两个阶段对液体混合物进行均质化。

然后，可对液体混合物进行热处理以减少细菌载量，例如通过将液体混合物快速加热至约80℃至约150℃的范围内的温度持续介于约5秒和约5分钟之间的持续时间。这可通过蒸汽注入、高压灭菌器或热交换器(例如，板式热交换器)来进行。

然后，例如通过急速冷却将液体混合物冷却至介于约60℃至约85℃之间。然后再次例如以两个阶段对液体混合物进行均质化，在第一阶段中介于约10MPa和约30MPa之间并且在第二阶段中介于约2MPa和约10MPa之间。然后可将均质化的混合物进一步冷却以添加任何热敏组分，诸如维生素和矿物质。此时便利地调节均质化的混合物的pH和固体含量。

如果最终产物将为粉末，则将该均质化的混合物转移至合适的干燥装置，诸如喷雾干燥器或冷冻干燥器且将其转化为粉末。该粉末的水分含量应小于约5重量％。miRNA还可以或可替代地在这个阶段通过干混或通过共混来添加，并且将混合物喷雾干燥或冷冻干燥。

如果优选液体组合物，可对该均质化的混合物进行灭菌，然后在无菌条件下将其填充至合适的容器中或者先将其填充至容器中并且然后进行蒸馏。

实施例

实施例1-人母乳中miRNA的纵向谱和分析

样品处理

在三个时间点从44个个体收集乳样品：V2，对应于产后约两周；V4，对应于产后约2个月；V5，对应于产后约3个月。

首先将全乳样品在冰上解冻。使用HTG EdgeSeq miRNA全转录组测定(HTG分子诊断)，用HTG EdgeSeq平台进行miRNA谱分析。

将30μL全乳添加到30μL补充有6μL蛋白酶K(1/10)的血浆裂解缓冲液中(比率1:1)。在50℃以600rpm温育3小时后，将26μL混合物转移到HTG平台用于miRNA捕获。miRNA-靶特异性探针与它们相应的miRNA杂交并保护它们免受S1核酸酶消化。碱水解消除了捕获的miRNA并且保留探针用于索引和测序文库制备。

一旦完成捕获，通过PCR步骤用测序指数和特定样品条形码标记每个样品。PCR混合物由15μL

Hot Start 2X Master Mix GC缓冲液(NEB)、3μL每种HTG标签引物(正向和反向)、3μL样品捕获物和6μL无核酸酶水组成。在95℃下4分钟的变性步骤后，进行20个PCR循环，由95℃下15秒的变性步骤、56℃下45秒的退火步骤和68℃下45秒的延伸步骤组成。通过68℃下10分钟的最后步骤完成PCR反应。在SciClone NGS工作站(Perkin Elmer)上用CleanNGS珠(比率1:8)纯化PCR产物，并在LabChip GX High Sensitivity(PerkinElmer)上可视化以测定它们的核酸浓度。

将纯化的PCR产物由24份样品在液体处理机器人平台上以2nM的等摩尔浓度在100μL最终体积中汇集。将池用CleanNGS珠(比率1:8)第二次纯化，并用Qubit定量以精确调整最终浓度至2nM。Illumina MiSeq测序仪上样20pM掺入5％(v/v)PhiX的文库。MiSeq 150V3试剂盒用于每个池的测序。

使用HTG处理器软件(版本2)解析测序原始数据(命名为“读数”)，并进一步分析绘制的miRNA读数。

数据分析

6个样品设置在95％置信区间椭圆之外，因此被认为是离群值。因此，从分析数据集中排除这些样品。

排除在超过50个样品中低于检测阈值的miRNA。在log2转变之前设置表达水平的偏移值为1。根据每百万计数(CPM)分布，我们估计检测阈值为7CPM。总共测量了685个miRNA。

使用三种分析方法来分析数据集。为了优化miRNA表达谱的选择并减少假阳性结果的数量，将三种分析方法之间的交集保持为最佳miRNA谱。下面描述这三种方法。

分位数归一化的纵向模型

在第一种方法中，使用分位数法将数据集归一化。

用线性混合模型对数据集建模。为了也校正两个时间点期间和基线时的供体间变异性，将供体的随机项添加到模型中。为了校正在两个时间点和基线时观察到的一些miRNA的性别谱差异，将性别随机效果添加到模型中。为了校正测序运行效果，将测序运行随机效果添加到模型中。最终因为我们进行了多于600次测试，所以我们需要对多次测试进行校正。然后将典型的5％假发现率阈值应用于结果。

miRNA_Expr＝时间+(供体)+(性别)+(测序运行)+误差

TMM归一化的纵向模型

在第二种方法中，使用TMM方法将数据集归一化。接下来用与第一方法相同的模型对数据集进行建模和测试。

V5和V2之间的经典差异表达

在第三种方法中，使用分位数法对数据集进行归一化，但用更简单的广义线性模型进行建模。该方法不考虑研究的纵向设计和属于相同供体的样品的非依赖性。

miRNA_Expr＝时间+测序运行+误差

然后将典型的5％假发现阈值应用于结果。

结果

鉴定了十一种动态miRNA，其在哺乳期间表达增加或降低。这些示于下表1和表2中。

鉴定了三十八种在哺乳期间高度且稳定表达的miRNA。这些示于下表3中。

表1-在哺乳期间表达增加的七种miRNA

miRNA人ID	miRNA人序列
		has-let-7d-3p	CUAUACGACCUGCUGCCUUUCU
has-miR-196a-5p	UAGGUAGUUUCAUGUUGUUGGG
		has-miR-187-5p	GGCUACAACACAGGACCCGGGC
has-miR-516a-5p	UUCUCGAGGAAAGAAGCACUUUC
		has-miR-92b-5p	AGGGACGGGACGCGGUGCAGUG
has-miR-3126-5p	UGAGGGACAGAUGCCAGAAGCA
		has-miR-3184-3p	AAAGUCUCGCUCUCUGCCCCUCA

表2-哺乳期间表达降低的四种miRNA

miRNA人ID	miRNA人序列
		has-miR-34a-5p	UGGCAGUGUCUUAGCUGGUUGU
has-miR-125b-5p	UCCCUGAGACCCUAACUUGUGA
		has-miR-146a-5p	UGAGAACUGAAUUCCAUGGGUU
has-miR-1307-3p	ACUCGGCGUGGCGUCGGUCGUG

表3-三十八种高度且稳定表达的miRNA

实施例2-miR-3184、miR-3126和miR-3141的体外评价

样品处理

细胞培养和转染

将Caco2在补充有1X非必需氨基酸、1mM丙酮酸钠和20％FBS的DMEM(+)L-谷氨酸盐(-)丙酮酸盐中培养。细胞每周分裂三次，不产生80％的融合。对于转染，将细胞平铺在24孔板中(50000个细胞/孔)，以在第二天获得50％的融合。使用来自Dharmacon的DharmaFect 4试剂(目录号T-2004-01)按照制造商推荐进行转染。简言之，使用1.25μl/孔的DharmaFect4和25nM终浓度的miRNA。对于每个时间点(即转染后48小时和72小时)，除去培养基，并用1ml不含氯化钙和氯化镁的冷PBS洗涤细胞。在吸取冷PBS后将细胞直接冷冻在板上。

miRNA购自Dharmacon(HorizonDiscovery)，参见下表。

目录号	名称
		C-301683-00-0020	miRIDIAN微小RNA人hsa-miR-3141-模拟物
C-301661-00-0020	miRIDIAN微小RNA人hsa-miR-3126-5p-模拟物
		C-302745-00-0020	miRIDIAN微小RNA人hsa-miR-3184-3p-模拟物
C-301151-01-0020	miRIDIAN微小RNA人hsa-miR-149-3p-模拟物
		C-301113-01-0020	miRIDIAN微小RNA人hsa-miR-574-5p-模拟物
CN-002000-01-20	miRIDIAN微小RNA模拟物阴性对照2号
		CP-004000-01-20	模拟内源阳性对照(miR-122)

RNA提取

使用QIAymphony(来自德国凯杰公司(QIAGEN))机器人和RNA试剂盒提取(QIAGEN目录号931636)用miRNA CT400方案提取RNA。将细胞溶解在420μl RLT加缓冲液中，并将RNA洗脱到100μl中。分别使用片段分析仪和RiboGreen技术评定RNA质量和数量。

QuantSeq实验和测序

50ng(RNA)的起始材料用于按照制造商推荐的QuantSeq方案(目录号：015.384Lexogen)。在Illumina HiSeq 2500仪器上使用高输出SBS V4试剂盒对文库进行65bp(SR50)的单末端测序。将样品测序至600万-1000万读数的深度。

数据分析

在归一化和差异表达分析之前过滤基因表达水平。在至少9个样品中，读数的每百万计数(CPM)低于19.89的基因被丢弃。这些基因被认为是低表达的并且低于检测水平。然后将剩余基因的基因表达水平归一化。如Robinson和Oshlack，《基因组生物学(GenomeBiology)》，11，2010中所述，用对数表达比(TMM)方法的加权修整平均值进行归一化。为了估计差异表达的基因，通过处理和时间对样品进行分组，并且用准似然负二项广义对数线性模型对表达值进行建模以对数据进行计数，如Lund和Nettleton，《遗传学与分子生物学的统计应用(Statistical Applications in Genetics and Molecular Biology)》，2012中所述。模型参数设置如下：

Expgene＝组+批次

最后，进行多个测试程序和genewise测试的显著性水平截断，以防止由于所进行的统计测试的倍增而导致的假阳性率膨胀。

用独创性途径分析(IPA)软件的生物功能和途径分析

使用独创性途径分析(IPA)软件进行功能富集分析。该分析检查数据集中已知影响功能或途径的基因，将基因的改变方向与来源于文献的预期值进行比较，然后基于改变方向发出对每个功能或途径的预测。改变方向是相对于对照的实验样品中的基因表达。如果改变方向与跨越大多数基因的文献一致，则IPA预测实验样品中的功能或途径将增加。如果它大部分与文献不一致，则IPA预测功能或途径将降低。如果不存在与文献相关的清楚模式，则IPA不进行任何预测。

IPA使用z分数算法来进行预测。z分数算法被设计成减少随机数据将生成显著预测的机会。关于算法的详细描述，参见

A.等人，《生物信息学(Bioinformatics)》，2014。

结果

使用体外Caco2细胞模型来评价miR-3184-3p、miR-3126-5p和miR-3141对基因表达的效应。

miR-3184-3p、miR-3126-5p和miR-3141显著影响下表4中所示的基因的表达。

表4-miR-3184、miR-3126和miR-3141的体外评价

在独创性途径分析软件中按照上文所述的程序(用独创性途径分析(IPA)软件的生物功能和途径分析)分析Caco2模型中差异表达的基因，发现途径和生物功能的调节。就途径调节而言，该分析的结果如下：

miR3126-5p调节PI3K/AKT信号传导、AHR信号传导和上皮粘附连接途径。

miR-3141调节TR/RXR途径和RXR途径。

miR-3184-3p调节TOB在T细胞信号传导中的抗增殖作用。

在上述说明书中提到的所有出版物均以引用方式并入本文。在不脱离本发明的范围和精神的情况下，本发明所公开的方法、细胞、组合物和用途的各种修改和变型对技术人员将是显而易见的。虽然已结合具体优选的实施方案对本发明进行了公开，但是应当理解，受权利要求书保护的本发明不应不当地受限于此类具体实施方案。实际上，对技术人员显而易见的对用于实践本发明所公开的模式的各种修改旨在落在以下权利要求书的范围内。

序列表

<110>雀巢产品有限公司

<120>包含MIR-3126的营养组合物

<130> 16660-EP-EPA

<160> 90

<170> BiSSAP 1.3.6

<210> 1

<211> 74

<212> RNA

<213> 智人

<400> 1

augauuauau gagggacaga ugccagaagc acugguuaug auuugcaucu ggcauccguc 60

acacagauaa uuau 74

<210> 2

<211> 22

<212> RNA

<213> 智人

<400> 2

ugagggacag augccagaag ca 22

<210> 3

<211> 22

<212> RNA

<213> 智人

<400> 3

caucuggcau ccgucacaca ga 22

<210> 4

<211> 22

<212> RNA

<213> 智人

<220>

<223> let

<400> 4

ugagguagua gguugugugg uu 22

<210> 5

<211> 22

<212> RNA

<213> 智人

<220>

<223> let

<400> 5

ugagguagua gguuguaugg uu 22

<210> 6

<211> 23

<212> RNA

<213> 智人

<400> 6

ugugcaaauc caugcaaaac uga 23

<210> 7

<211> 22

<212> RNA

<213> 智人

<400> 7

aagcugccag uugaagaacu gu 22

<210> 8

<211> 22

<212> RNA

<213> 智人

<400> 8

uggcucaguu cagcaggaac ag 22

<210> 9

<211> 22

<212> RNA

<213> 智人

<400> 9

cauugcacuu gucucggucu ga 22

<210> 10

<211> 22

<212> RNA

<213> 智人

<400> 10

uagcaccauc ugaaaucggu ua 22

<210> 11

<211> 22

<212> RNA

<213> 智人

<400> 11

uguaaacauc cucgacugga ag 22

<210> 12

<211> 22

<212> RNA

<213> 智人

<400> 12

uauugcacuu gucccggccu gu 22

<210> 13

<211> 22

<212> RNA

<213> 智人

<400> 13

aacccguaga uccgaucuug ug 22

<210> 14

<211> 22

<212> RNA

<213> 智人

<400> 14

aacccguaga uccgaacuug ug 22

<210> 15

<211> 22

<212> RNA

<213> 智人

<400> 15

uucaccaccu ucuccaccca gc 22

<210> 16

<211> 22

<212> RNA

<213> 智人

<400> 16

uguaaacauc cccgacugga ag 22

<210> 17

<211> 23

<212> RNA

<213> 智人

<400> 17

aacauucaac gcugucggug agu 23

<210> 18

<211> 23

<212> RNA

<213> 智人

<400> 18

aacauucauu gcugucggug ggu 23

<210> 19

<211> 22

<212> RNA

<213> 智人

<400> 19

uccuucauuc caccggaguc ug 22

<210> 20

<211> 22

<212> RNA

<213> 智人

<400> 20

cugugcgugu gacagcggcu ga 22

<210> 21

<211> 23

<212> RNA

<213> 智人

<400> 21

agcuacauug ucugcugggu uuc 23

<210> 22

<211> 22

<212> RNA

<213> 智人

<400> 22

ucccugagac ccuaacuugu ga 22

<210> 23

<211> 24

<212> RNA

<213> 智人

<400> 23

ucccugagac ccuuuaaccu guga 24

<210> 24

<211> 21

<212> RNA

<213> 智人

<400> 24

agggagggac gggggcugug c 21

<210> 25

<211> 22

<212> RNA

<213> 智人

<400> 25

ugggucuuug cgggcgagau ga 22

<210> 26

<211> 22

<212> RNA

<213> 智人

<400> 26

aacuggccua caaaguccca gu 22

<210> 27

<211> 22

<212> RNA

<213> 智人

<400> 27

aaaagcuggg uugagagggc ga 22

<210> 28

<211> 22

<212> RNA

<213> 智人

<400> 28

uaacacuguc ugguaacgau gu 22

<210> 29

<211> 22

<212> RNA

<213> 智人

<400> 29

cacccguaga accgaccuug cg 22

<210> 30

<211> 22

<212> RNA

<213> 智人

<400> 30

cagugcaaug augaaagggc au 22

<210> 31

<211> 22

<212> RNA

<213> 智人

<400> 31

uguaaacauc cuugacugga ag 22

<210> 32

<211> 22

<212> RNA

<213> 智人

<400> 32

uuuguucguu cggcucgcgu ga 22

<210> 33

<211> 22

<212> RNA

<213> 智人

<400> 33

acuggacuug gagucagaag gc 22

<210> 34

<211> 21

<212> RNA

<213> 智人

<400> 34

cuagacugaa gcuccuugag g 21

<210> 35

<211> 23

<212> RNA

<213> 智人

<400> 35

aaugacacga ucacucccgu uga 23

<210> 36

<211> 22

<212> RNA

<213> 智人

<400> 36

ucaggcucag uccccucccg au 22

<210> 37

<211> 22

<212> RNA

<213> 智人

<400> 37

ugagaacuga auuccauagg cu 22

<210> 38

<211> 23

<212> RNA

<213> 智人

<400> 38

ugagugugug ugugugagug ugu 23

<210> 39

<211> 21

<212> RNA

<213> 智人

<400> 39

aauggcgcca cuaggguugu g 21

<210> 40

<211> 20

<212> RNA

<213> 智人

<400> 40

aaaagcuggg uugagagggu 20

<210> 41

<211> 19

<212> RNA

<213> 智人

<400> 41

gagggcgggu ggaggagga 19

<210> 42

<211> 17

<212> RNA

<213> 智人

<400> 42

gaggcugagc ugaggag 17

<210> 43

<211> 22

<212> RNA

<213> 智人

<400> 43

cuauacgacc ugcugccuuu cu 22

<210> 44

<211> 22

<212> RNA

<213> 智人

<400> 44

uagguaguuu cauguuguug gg 22

<210> 45

<211> 22

<212> RNA

<213> 智人

<400> 45

ggcuacaaca caggacccgg gc 22

<210> 46

<211> 23

<212> RNA

<213> 智人

<400> 46

uucucgagga aagaagcacu uuc 23

<210> 47

<211> 22

<212> RNA

<213> 智人

<400> 47

agggacggga cgcggugcag ug 22

<210> 48

<211> 23

<212> RNA

<213> 智人

<400> 48

aaagucucgc ucucugcccc uca 23

<210> 49

<211> 22

<212> RNA

<213> 牛

<220>

<223> let

<400> 49

ugagguagua gguugugugg uu 22

<210> 50

<211> 22

<212> RNA

<213> 牛

<220>

<223> let

<400> 50

ugagguagua gguuguaugg uu 22

<210> 51

<211> 23

<212> RNA

<213> 牛

<400> 51

ugugcaaauc caugcaaaac uga 23

<210> 52

<211> 21

<212> RNA

<213> 牛

<400> 52

aagcugccag uugaagaacu g 21

<210> 53

<211> 22

<212> RNA

<213> 牛

<400> 53

uggcucaguu cagcaggaac ag 22

<210> 54

<211> 22

<212> RNA

<213> 牛

<400> 54

cauugcacuu gucucggucu ga 22

<210> 55

<211> 23

<212> RNA

<213> 牛

<400> 55

cuagcaccau cugaaaucgg uua 23

<210> 56

<211> 24

<212> RNA

<213> 牛

<400> 56

uguaaacauc cucgacugga agcu 24

<210> 57

<211> 22

<212> RNA

<213> 牛

<400> 57

uauugcacuu gucccggccu gu 22

<210> 58

<211> 21

<212> RNA

<213> 牛

<400> 58

aacccguaga uccgaucuug u 21

<210> 59

<211> 22

<212> RNA

<213> 牛

<400> 59

aacccguaga uccgaacuug ug 22

<210> 60

<211> 22

<212> RNA

<213> 牛

<400> 60

uucaccaccu ucuccaccca gc 22

<210> 61

<211> 24

<212> RNA

<213> 牛

<400> 61

uguaaacauc cccgacugga agcu 24

<210> 62

<211> 24

<212> RNA

<213> 牛

<400> 62

aacauucaac gcugucggug aguu 24

<210> 63

<211> 24

<212> RNA

<213> 牛

<400> 63

aacauucauu gcugucggug gguu 24

<210> 64

<211> 22

<212> RNA

<213> 牛

<400> 64

uccuucauuc caccggaguc ug 22

<210> 65

<211> 23

<212> RNA

<213> 牛

<400> 65

acugugcgug ugacagcggc uga 23

<210> 66

<211> 22

<212> RNA

<213> 牛

<400> 66

agcuacauug ucugcugggu uu 22

<210> 67

<211> 22

<212> RNA

<213> 牛

<400> 67

ucccugagac ccuaacuugu ga 22

<210> 68

<211> 23

<212> RNA

<213> 牛

<400> 68

ucccugagac ccuuuaaccu gug 23

<210> 69

<211> 22

<212> RNA

<213> 牛

<400> 69

gagggaggga cgggggcugu gc 22

<210> 70

<211> 22

<212> RNA

<213> 牛

<400> 70

ugggucuuug cgggcgagau ga 22

<210> 71

<211> 22

<212> RNA

<213> 牛

<400> 71

aacuggccua caaaguccca gu 22

<210> 72

<211> 22

<212> RNA

<213> 牛

<400> 72

aaaagcuggg uugagagggc ga 22

<210> 73

<211> 23

<212> RNA

<213> 牛

<400> 73

uaacacuguc ugguaacgau guu 23

<210> 74

<211> 22

<212> RNA

<213> 牛

<400> 74

cacccguaga accgaccuug cg 22

<210> 75

<211> 22

<212> RNA

<213> 牛

<400> 75

cagugcaaug augaaagggc au 22

<210> 76

<211> 24

<212> RNA

<213> 牛

<400> 76

uguaaacauc cuugacugga agcu 24

<210> 77

<211> 23

<212> RNA

<213> 牛

<400> 77

uuuuguucgu ucggcucgcg uga 23

<210> 78

<211> 22

<212> RNA

<213> 牛

<400> 78

acuggacuug gagucagaag gc 22

<210> 79

<211> 21

<212> RNA

<213> 牛

<400> 79

cuagacugaa gcuccuugag g 21

<210> 80

<211> 22

<212> RNA

<213> 牛

<400> 80

augacacgau cacucccguu ga 22

<210> 81

<211> 22

<212> RNA

<213> 牛

<400> 81

ucaggcucag uccccucccg au 22

<210> 82

<211> 24

<212> RNA

<213> 牛

<400> 82

ugagaacuga auuccauagg cugu 24

<210> 83

<211> 24

<212> RNA

<213> 牛

<400> 83

ugagugugug ugugugagug ugug 24

<210> 84

<211> 21

<212> RNA

<213> 牛

<400> 84

aauggcgcca cuaggguugu g 21

<210> 85

<211> 20

<212> RNA

<213> 牛

<400> 85

agcuggguug agaggguggu 20

<210> 86

<211> 18

<212> RNA

<213> 牛

<400> 86

gagggcgggu ggaggagg 18

<210> 87

<211> 22

<212> RNA

<213> 牛

<220>

<223> let

<400> 87

agagguagua gguugcauag uu 22

<210> 88

<211> 22

<212> RNA

<213> 牛

<400> 88

uagguaguuu cauguuguug gg 22

<210> 89

<211> 22

<212> RNA

<213> 牛

<400> 89

ucgugucuug uguugcagcc gg 22

<210> 90

<211> 22

<212> RNA

<213> 牛

<400> 90

uauugcacuc gucccggccu cc 22

Claims (16)

1.营养组合物，所述营养组合物包含miR-3126。

2.根据权利要求1所述的营养组合物，其中所述营养组合物是婴儿配方食品、强化剂或补充剂。

3.根据任一前述权利要求所述的营养组合物，其中所述营养组合物是婴儿配方食品。

4.根据任一前述权利要求所述的营养组合物，其中所述miR-3126以0.1pmol/L-10000pmol/L、0.1pmol/L-1000pmol/L、1pmol/L-1000pmol/L、10pmol/L-1000pmol/L或100pmol/L-1000pmol/L的浓度存在。

5.根据任一前述权利要求所述的营养组合物，其中所述营养组合物包含一种或多种另外的微小RNA，所述微小RNA选自由以下组成的列表：let-7b、let-7c、miR-19b、miR-22、miR-24、miR-25、miR-29a、miR-30a、miR-92a、miR-99a、miR-100、miR-197、miR-30d、miR-181a、miR-181b、miR-205、miR-210、miR-221、miR-125b、miR-125a、miR-149、miR-193a、miR-320a、miR-200a、miR-99b、miR-130b、miR-30e、miR-375、miR-378a、miR-151a、miR-425、miR-484、miR-146b、miR-574、miR-652、miR-320c、miR-3141、let-7d、miR-196a、miR-187、miR-516a、miR-92b和miR-3184。

6.根据任一前述权利要求所述的营养组合物，其中所述营养组合物包含一种或多种另外的微小RNA，所述微小RNA选自由以下组成的列表：let-7d、miR-196a、miR-187、miR-516a、miR-92b和miR-3184。

7.根据任一前述权利要求所述的营养组合物，其中所述营养组合物包含miR-3141和/或miR-3184。

8.根据任一前述权利要求所述的营养组合物，所述营养组合物用作药物。

9.根据权利要求1至7中任一项所述的营养组合物，所述营养组合物用于保护个体的胃肠健康，促进个体的肠屏障发育和功能，促进个体的生长和发育，或降低个体发展感染、淋巴增殖性病症、变应性疾病或炎性疾病的风险。

10.保护个体的胃肠健康，促进个体的肠屏障发育和功能，促进个体的生长和发育，或降低个体发展感染、淋巴增殖性病症、变应性疾病或炎性疾病的风险的方法，所述方法包括向所述个体施用根据权利要求1至7中任一项所述的营养组合物。

11.miR-3126，所述miR-3126用作药物。

12.miR-3126，所述miR-3126用于保护个体的胃肠健康，促进个体的生长和发育，或降低个体发展感染、淋巴增殖性病症、变应性疾病或炎性疾病的风险。

13.根据权利要求11或权利要求12所述用于所述用途的miR-3126，其中所述miR-3126在根据权利要求1至7中任一项所述的营养组合物中。

14.根据权利要求8或9所述用于所述用途的营养组合物，或根据权利要求10所述方法，或根据权利要求11至13中任一项所述用于所述用途的miR-3126，其中所述药物施用于婴儿，优选其中所述婴儿是0个月大-12个月大、2个月大-12个月大、3个月大-12个月大、0个月大-6个月大、2个月大-6个月大或3个月大-6个月大。

15.miR-3126用于调节选自以下的一种或多种基因的基因表达的用途：Ninein、Unc-13同系物D、硫酸酯酶2、IL-32、OXER1、TMEM127、嗜乳脂蛋白、整联蛋白亚单位α2、整联蛋白β1、微管蛋白α4A、微管蛋白β6、微管蛋白β2A和微管蛋白β2B。

16.生产根据权利要求1至7中任一项所述的营养组合物的方法，所述方法包括

(i)提供基础营养组合物；以及

(ii)将miR-3126添加到所述基础营养组合物中以提供根据权利要求1至7中任一项所述的营养组合物。