CN115615795A - 用于生物医学感测和检测的含颗粒溶液中颗粒的空间分离的系统 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种系统，包括能够容纳包含血细胞和血浆的全血的柱的微通道以及用于产生声力的声换能器，该声力横向施加于所述微通道中的全血的柱，以将血细胞与血浆分离，并将血细胞移动到通道的侧面，从而使得微通道的中心留下包含血浆的基本无颗粒的流体。所述系统与用于分析一种或多种含颗粒流体分析物的检测器结合，同时将含颗粒流体中的颗粒分离。

Description

用于生物医学感测和检测的含颗粒溶液中颗粒的空间分离的 系统
本申请是申请日为2016年1月11日，发明名称为“用于生物医学感测和检测的含颗粒溶液中颗粒的空间分离”的中国专利申请2016800056038的分案申请。
技术领域
本发明大体涉及用于从含颗粒流体中分离颗粒以获得用于生物医学测试的基本上无颗粒的流体的装置和方法。更具体而言，本发明涉及用于测量体液中的分析物(例如，血浆或血清，更具体而言，全血中的分析物)的装置和方法。特别地，该装置和方法涉及阻止微流体装置的微通道中的全血的流动并检测体液(例如，全血)中的分析物，在微通道的检测区域处利用声学分离从全血中的血浆中分离出红细胞，并通过分析物检测器(例如，光学检测器)对检测区域中的分析物进行检测。更具体而言，该方法和装置可用于在全血在微通道中流动或停止的同时，在检测区域利用红细胞的声学分离并结合检测区域中的游离血红蛋白的检测来监测全血中的溶血。
背景技术
用于分析全血中的分析物的系统通常需要在腔室中从全血的细胞部分(主要是红细胞)中收集全血的流体部分(即，血浆)。通常，在分析之前，通过离心或过滤全血来从全血样品中收集血浆，从而分离细胞部分并收集流体(即，血浆部分)，然后将流体部分引入分析仪中以检测关注的分析物。从复合流体混合物中分离颗粒或细胞不仅在与医疗保健相关的临床诊断中，而且在生物研究和医学的许多领域中都是必不可少的工具。
微流体学是微通道的直径范围为10纳米至小于1.5毫米的技术，其为本领域描述的许多高性能细胞分选应用提供了巨大的潜力。微流体能够对控制细胞的运动的分离力进行精确操作。已经在微通道内成功利用了许多不同的力场来对细胞进行分类，这些力场包括流体动力学聚焦、磁分离/分选和声波细胞分离/分选装置(如表面声波和超声波)。
尽管有现有技术中的细胞分离技术，然而临床医学中的未解决的挑战是用于体液(例如，全血)中的分析物的高通量的快速测量的就地(point-of-care)应用的装置和方法的研发，该装置和方法不需要将全血过滤或离心以从细胞部分中收集血浆，然后将所收集的血浆引入分析仪中，以分析收集血浆中所关注的分析物。过滤和离心全血以采集血浆进行分析所需的额外时间、硬件、人为操作程序显著地降低了通量，并增加了设备故障和人为错误的风险。
临床诊断中另一未解决的挑战是开发快速检测以检测全血样品中的溶血的存在，从而确保目标分析物的测量不会被来自受损红细胞(RBC)中的分析物的释放偏斜。可以通过测量血红蛋白来检测溶血，血红蛋白是通常仅位于红细胞内的蛋白质，但当红细胞被破坏时会释放出血红蛋白。检测血液样品中的游离血红蛋白(即，溶血)可显示血液样品中的分析物浓度是否会被来自受损红细胞中的分析物的释放偏斜。
例如，在全血中，钾水平通常为约4.0mM，而红细胞内的钾浓度通常为约150mM。在从患者体内收集和处理全血的过程中，一些细胞，特别是红细胞，可能被物理损坏从而引起红细胞破裂。当在全血样品中发生溶血时，红细胞中的内容物被释放并与全血中不含细胞的部分(称为血浆，或者在一些情况下为血清)的内容物混合在一起。血红蛋白(其为全血中的成分，通常存在于红细胞中)以及其它细胞内元素(例如，钾)从受损红细胞的细胞内室释放到血液的液体部分，即血浆或血清中。
因为红细胞内的钾浓度比正常血浆中的钾浓度高25至75倍，所以测定患者的溶血血样的液体部分中的钾会出现人为假象，例如提高了患者的实际血浆钾水平。非溶血血液的液体部分中的钾浓度是众多病症的重要指标。当患者的非溶血血样中实际具有低浓度或正常浓度的钾时，对其溶血血液中钾浓度的过高评估可能会导致对患者进行高血钾症(血钾升高)治疗。遗憾的是，仅有相对少量的破裂的红细胞会导致血钾水平的人为升高。
除了血样发生溶血时血浆钾会升高之外，例如，诸如乳酸脱氢酶、酸性磷酸酶、天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶等其它分析物在红细胞中的浓度也高于在血液中液体部分的浓度，因此在溶血血液中这些分析物的浓度也可能被人为升高。目前，溶血占无效临床实验室检测的约3.3％。
目前用于检测全血样品中的分析物(例如，血红蛋白)以检测溶血的方法包括：在密闭管构造中，使用体积为数十毫升的全血，使全血样品离心以除去细胞并收集血浆，或过滤全血样品以除去红细胞并收集血浆，然后将所收集的血浆转移到检测器装置(例如，光学检测器)，以应用一些方法来分析收集血浆中所关注的目标分析物。例如，为了检测溶血，将血液样品离心以收集血浆，将血浆转移到光学检测器装置中，并且使用一些方法(例如，Roche Index Factor)来确定血浆部分中游离的细胞外血红蛋白的存在。
值得注意的是，目前不存在对全血或未过滤或未离心的血液进行操作以确定溶血的方法。
在复合液体介质在微通道中连续流动的同时，目前使用通过各种机制产生的声波(包括超声波、表面声波和体声波)来操控悬浮在复合液体介质(如全血)中的颗粒，以浓缩和收集颗粒，如红细胞、白细胞和血小板。分别收集复合液体介质中的颗粒浓缩部分和/或无颗粒部分或颗粒稀释部分。
例如，如图1所示，已经描述了使用在微通道的横向方向上的超声驻波来从全血样品中分离颗粒。随着颗粒移动通过场，在微通道内保持半波长的声驻波，导致颗粒迁移到微通道的中心处的压力波节点。样品的颗粒稀释部分/无颗粒部分继续流动并且通过微通道两侧的出口而被收集，而样品的颗粒浓缩部分通过沿着微通道的中心的出口而被收集。
或者，如图2所示，已经描述了沿着微通道的垂直方向施加超声波驻波，以将红细胞与流动的全血分离。流动的全血中的RBC被驱动到微通道中的流体的上部，而血浆继续流动到微通道的底部。通过将两个出口端口分别放置在流动装置的顶侧和底侧，分别从装置中收集血浆或RBC。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种用于分析复合含颗粒流体(例如全血)中的分析物的系统和方法，其中颗粒物质(例如红细胞)与流体(如血浆)的分离发生在检测复合含颗粒流体中的分析物的系统中。换句话说，全血中的血细胞与血浆的分离发生在同一系统装置(例如微通道)中，在该系统装置中，通过检测器检测分离的流体或滞留的血浆中的分析物。
在一个方面中，本文公开的发明涉及用于分析复合含颗粒流体中的分析物的系统。复合含颗粒流体分别包括流体部分和颗粒部分，例如全血具有血浆和红细胞。该系统包括能够容纳所述复合颗粒流体的柱的微通道。所述微通道具有至少一个分析物检测区域和声换能器区域。声换能器区域中的声换能器产生声波并与微通道中的所述至少一个分析物检测区域对准。通过声换能器产生的声波将所述颗粒部分从所述微通道中的复合颗粒流体的柱的流体部分分离。分析物检测器位于微通道的分析物检测区域中，其用于测量复合颗粒流体的流体部分中所关注的目标分析物。
在一个实施方案中，根据本发明的系统包括用于阻止分析物检测区域处的复合流体的流动的流体流动阻止器和/或用于在分析目标分析物之后收集无颗粒流体或重构的复合颗粒流体的流体收集器。无颗粒流体或重构的复合颗粒流体收集器包括(例如)微通道、槽口、扩张器、腔室或空腔。
声波选自由超声波驻波、表面声波、体声波和频率优选在2kHz至2GHz范围内的声波(但并不限于这些声波)构成的组。
根据本发明的系统可以包括一个或多于一个声换能器(例如两个、三个、4-6个或更多个)，以及一个或多个分析物检测器(例如两个、三个、4-6个或更多个)，以及一个或多于一个分析检测器(analyted detector)，(例如两个、三个、4-6个或更多个分析检测器)。通常(但并非总是)在微通道中存在与声换能器一样多的声学区域。通常(但并非总是)在微通道中存在与检测器一样多的检测器区域。
在另一方面中，本发明为用于分析全血中的分析物的方法。将全血样品引入根据本文所述的发明的分析系统的微通道中。声换能器将声力施加至微通道的声学区域处的全血样本。声力将血细胞与血液的血浆分离。将检测器应用于所述微通道的检测区域中的血浆，以在检测区域处分析全血样品中的至少一种分析物。
在该方法的实施方案中，通过流动阻止器在检测区域阻止血浆的流动并且在血浆流动在检测区域处被阻止的同时，检测器检测目标分析物。或者，全血和血浆的流动不被阻止，并且在血浆流过检测区域的同时，检测器检测所关注的分析物。
本发明的方法的额外特征可以包括在来自声力下游的收集器(例如微通道、槽口、扩张器、腔室或空腔)中收集血浆或收集重构的全血。通过将由声换能器施加的声力释放在微通道中的流体上，以使从血浆中分离的红细胞与血浆重混从而重构全血，由此形成重构的全血。重构的全血可以用于额外的临床分析。
当与附图一起阅读时，将从以下对优选实施方案和权利要求的描述中更充分地理解本文公开的发明的这些和其它目的、特征和优点以及本发明本身。附图不一定按比例绘制，而是将重点放在说明本发明的原理上。此外，应当理解，本文所述的各种实施方案的特征并不是相互排斥的，并且可以以各种组合和排列存在。
附图不一定按比例绘制，而是通常将重点放在说明本发明的原理上。
附图说明
图1A示意性地示出了通过使用垂直于通道的长轴施加的超声驻波来分离全血样品中的颗粒的现有技术装置和声学构造；
图1B示意性地示出了图1A所示的系统的声力的1B-1B处的截面图；
图2示出了通过使用沿着通道的垂直方向施加的超声驻波来分离全血样品中的颗粒的另一现有技术装置；
图3A示意性地示出了根据本发明的系统的声学构造的一个实施方案，该声学构造用于在将颗粒与流向微通道的壁的流体分离的同时，通过一体化的检测器检测通道中的含颗粒流体中的分析物；
图3B示意性地示出了图3A所示的系统的声力的3B-3B处的截面图，该声力应用于血柱以将红细胞与血浆分离；
图3C绘制了氧合血红蛋白、高铁血红蛋白、(脱氧)单氧血红蛋白、碳氧血红蛋白和高铁血红蛋白氰化物的分子消光系数与波长间的关系的图；
图4A示意性地示出了根据本发明的系统的声学构造的另一实施方案，该声学构造用于在将颗粒与流向微通道的中心的流体分离的同时，通过一体化的检测器检测通道中的含颗粒流体中的分析物；
图4B示意性地示出了图4A所示的系统的声力的4B-4B处的截面图，该声力应用于血柱。将红细胞与血浆分离，以检测被分离的液体中的分析物；
图5A示意性地示出了根据本发明的系统的声学构造的另一个实施方案，该声学构造通过检测器检测通道中含颗粒流体中的分析物。在将颗粒从流体中分离的同时，检测器与检测区域处的声换能器一体化；
图5B示意性地示出了图5A所示的系统的声力的5b-5b处的截面图，该声力应用于血柱。将红细胞与血浆分离并且可以在分离的液体中检测分析物；引入到微通道中的一段施加的驻波形成两个压力节点，这两个压力节点将颗粒移动到压力节点；
图6示意性地示出了根据本发明的系统的声学构造的另一个实施方案，该声学构造通过位于通道的检测器区域处的检测器以及位于通道中的第一声学区域处的声换能器和位于通道中的第二声学区域处的另一声学换能器来检测通道中的含颗粒流体中的分析物；
图7示意性地示出了根据本发明的系统的声学构造的另一实施方案，该声学构造通过位于第一和第二声换能器区域下游的第一检测器区域的检测器检测通道中的含颗粒流体中的分析物；
图8A示意性地示出了根据本发明的系统的声学构造的另一实施方案，该声学构造通过位于检测器区域处的检测器和声换能器来检测通道中的含颗粒流体中的分析物，其中沿着与图1-7的系统(其中在相对于流体流的水平或横向方向上施加换能器力)相反的垂直方向引入声力；
图8B示意性地示出了图8A所示的系统的声力的8b-8b处的截面图，该声力应用于血柱，以从血浆中分离红细胞；
图9示意性地示出了根据本发明的系统的声学构造的另一个实施方案，该声学构造通过位于检测器区域处的检测器、换能器区域中的换能器以及至少一个用于收获红细胞的端口来检测通道中的含颗粒流体中的分析物。
具体实施方式
下面描述的发明涉及通过使微流体装置、声换能器和检测装置一体化来检测和测量全血中的分析物的系统和方法，该系统和方法用于分析复合流体(例如全血和其它流体)中的分析物，该复合流体包含尺寸范围为几纳米至几百微米的颗粒。目标分析物包括但不限于葡萄糖、乳酸盐、钠、钾、氯化物、血红蛋白、肌钙蛋白I、胆固醇和凝血因子。
与用于检测和测量全血中的分析物(包括但不限于游离血红蛋白)的现有系统相比，本文公开的发明至少具有以下优点。可以将血红蛋白用作进行分析的血液样品中的溶血的指标。
·一步、单一一体化的装置，其在阻止流动的同时或者在流体流动的同时，通过在流体的局部区域中施加连续的声力来提高含颗粒流体中的颗粒分离效率，以及在通过将滞留或流动的流体中的颗粒分离而得到的液体中利用检测器测量分析物；
·一步分离流动或阻止的样品中的颗粒和流体，即颗粒(例如，细胞)的一级分离，并且不需要用于“流动的同时分离”的多级分离；
·无需单独的设备(例如，离心机或过滤器)用于收集用于分析测量的血浆，并且无需单独的分析物检测装置以在其中分析收集的血浆；
·分离的颗粒(例如红细胞(RBC))的可逆性，以重构全血，从而在施加声力之后和在分析物分析之后维持血液完整性，例如，血细胞比容、血液成分、RBC完整性；
·全血样品可重复使用(由于所分离颗粒的可逆性)，而无需将血浆和红细胞进行额外的再混合以用于其他全血测量(例如，全血粘度)；
·在1微升至10毫升的范围内分析所需的小样品体积；
·声学、流体学和检测器的制造和操作简单，例如根据本发明的微流体装置中的光学检测器。
本文公开的发明的显著优点是用于从全血样品中分离血浆，并在一个步骤中进行样品中的分析物检测的装置和方法：不需要首先收集血浆，然后对所收集的血浆进行分析。在微通道中，血浆是可逆分离的，而不是从全血的细胞内容物中收集的。分离的血浆在一体化的检测器中进行分析，而无需收集步骤、或需要在单独的独立临床分析仪中分析收集血浆的步骤，该临床分析仪用于所关注的分析物。
如本文所用，颗粒是指在10nm至1.5mm尺寸范围内的任何颗粒物质，其包括但不限于细胞，如红细胞、白细胞、血小板、细菌、病毒和其他病原体。
所公开的用于分析复合含颗粒流体的系统的特定非限制性应用涉及医疗领域的临床诊断。例如，本文所述的发明无需对患者的全血样品进行离心或过滤，以在容器中而不是保持全血样品的微通道中实现血浆分离和血浆收集。根据本发明的系统通过消除对附加仪器的需求来提高样品通量，该附加仪器(例如)为临床分析仪中的独立检测器，或者在紧急状态、心脏护理或重症监护室中、或在现场军事医院中的就地环境中的离心机。
根据本发明，并且参考图3A-3B所示的一个实施方案，系统10包括微流体装置，该微流体装置将含颗粒流体(例如，全血样品)接收到直径在(例如)约50nm至1.5mm的范围内的微通道12中。集成在系统10中的声换能器20、或一组声换能器20a、20b或声换能器的阵列20n产生声力24，其中声力24横向施加于微通道12中的全血的静止(阻止)的或流动的柱26。由声换能器20n产生的声力24包括但不限于超声波、表面声波、体声波等，并且频率在约2KHz至2GHz的范围内。在微通道12中，声力将红细胞(RBC)27与血浆28分离(由于血浆和红细胞的不同物理性质)。在微通道12中的流体柱26中将红细胞27分离的同时，通过用于所关注的目标分析物(例如，血红蛋白)的一体化的检测器19(例如光学装置或传感器)来分析全血样品中的血浆28。因为在流动微通道12中将全血样品的柱26分离成位于柱26的一部分中的血浆28和位于柱26的另一部分中的细胞27并同时通过检测器19进行测量，所以相对于现有技术，根据本发明的系统10具有以下优点：消除操作员污染的潜在高风险以及必需的通量限制步骤，该通量限制步骤为首先离心或过滤全血以收集血浆，并在单独的临床分析仪装置中进行血浆分析。
在特定实施方案中，与连续流动方法相比，阻止流动模式提高了芯片(on-chip)检测装置的颗粒分离和一体化的效率。在该实施方案中，根据本发明的系统10包括流体流动阻止器(未示出)，该流体流动阻止器用于通过硬件(例如但不限于泵、阀、流动调节器、压缩机和处理器(未示出))在限定的时间段内阻止分离/检测微通道12中的流体(例如血液)的流动，同时将声力施加到微通道12中的滞留含颗粒流体样品中。阻止的血流增加了样品在施加的声场中的停留时间。实现了颗粒在指定区域(即，微通道的检测区域)中的连续分离。
另外，通过释放流体样品上的声力，复合流体介质中的颗粒的分离是可逆的，从而重构复合流体介质(如血浆)中的颗粒(如细胞)以重构全血用于进一步分析。可以在与存储器中的微通道12流体连通的收集器中捕获重构的全血，该收集器例如为(但不限于)另一微通道、槽口、扩张器、腔室或空腔。因此，根据本发明的系统10可容易地应用于就地应用以及中心临床实验室。
此外，可以将根据本发明的系统10并入心脏/肺机器的体外血线路中，用于在需要心肺分流术的外科手术过程(例如但不限于心脏瓣膜修复或置换、肺血栓切除术、间隔缺损的修复、先天性心脏或血管缺陷和血栓动脉内膜切除术)中连续监测血液分析物。根据本发明的系统可以用于患有严重先天性缺陷的婴儿的体外血线路以获得生命支持，或者用来使血液含氧以维持有需要并等待器官移植的患者。
除了检测溶血之外，根据本发明的系统和方法还可以用于以下领域：
·使用指示性珠(reporter beads)的基于颗粒的化学测定法，例如基于珠的病毒检测或细菌检测
·其他使用细胞悬浮液的基于细胞的测定法，例如检测血液样品、其他体液样品或从组织(例如但不限于赘生物)中获得的细胞级分中的循环肿瘤细胞(CTC)
根据本发明的系统的各种实施方案的实施例
图3A和3B示出了根据本发明的系统10的总体原理和一个实施方案，该系统10用于分析诸如全血之类的复合含颗粒流体(复合流体)16中所关注的目标分析物。该系统10包括微流体装置构造22，其包括一个或多个微通道12和与至少一个微通道12流体连通的至少一个样品端口14，该微通道12用于引入复合含颗粒流体16。该微通道12包括至少一个检测器19和用于检测复合含颗粒流体16中的分析物的至少一个检测位点18或区域。将至少一个声换能器20集成在微流体装置22中，从而将声波24传输到微通道12的检测器区域18中的复合流体16(例如，全血)的柱26中。施加到流体柱16的检测器区域18的声力24将复合流体16中的颗粒27(例如RBC 27)分离，并且在检测器区域18中产生基本上无颗粒的流体28(例如血浆)，以通过检测器19分析目标分析物。
继续参考图3A和3B，如图3A所示，在微通道12中的检测器区域18处将检测器19(如光学检测器/发射器)或传感器(如传统测光检测装置、传统荧光测量系统、时间分辨荧光测量系统，其通常包括LED、光谱仪、光电二极管和相关光学器件)与声换能器20一体化，以用于检测所关注的分析物。图3B是根据本发明的图3A所示的微通道中的声力24的截面图，该声力24将全血的柱16中的RBC27移动到微通道12的侧面11。在阻止流动的同时，或者在基本上无颗粒的流体28在微通道12中移动的同时，通过检测器19对基本上无颗粒的流体28进行分析。具体而言，对于溶血(游离血红蛋白检测)，图3C中示出了血红蛋白与其他血液成分对比的光吸收光谱。
如上所述，通过释放流体样本上的声力，RBC的分离是可逆的，从而允许全血的重构，可以在用于收集并持有全血的下游收集器(例如，管、容器、袋或腔室中)中收集重构的全血。
图4A-4B示出了声学构造系统10的另一实施方案，该系统10用于(例如)从全血中分离RBC并且生成用于流体分析的基本上无颗粒的流体(例如血浆)，从而检测和分析目标分析物。微通道12的宽度可以在(例如)约50nm至1.5mm、优选5微米至1毫米的范围内。在该构造中使用的声波24可以是(例如)频率在2KHz至2GHz的范围内的超声波、表面声波、体声波。
检测器19(如光学检测器/发射器)或传感器(如传统测光检测装置、传统荧光测量系统、时间分辨荧光测量系统，其通常包括LED、光谱仪、光电二极管和相关光学器件)位于微通道12中的检测器区域18处，以用于检测所关注的分析物。
在该实施方案中，如图4A所示，经由与微通道12流体连通的样品端口14将复合流体16引入。复合流体16在微通道12内填充并形成流体柱26。声换能器20和分析物检测器19在微通道中的检测区域18处一体化，用于将声波24传输到复合流体16的柱26(例如，全血的柱)，并用于检测和分析流体柱26中的目标分析物。
在阻止流动的同时，或者在基本上无颗粒的流体28在微通道12中移动的同时，通过检测器19对基本上无颗粒的流体28进行分析。在微通道12中的检测器区域18处将包括光学检测器/发射器的检测器19或传感器(如传统测光检测装置、传统荧光测量系统、时间分辨荧光测量系统，其通常包括LED、光谱仪、光电二极管和相关光学器件)与声换能器20一体化，以用于检测所关注的分析物。
图4B是RBC 27在声力24下移动到图4A所示的微通道12的中心的截面图。将声驻波引入微通道12，并且声力24将RBC 27移动到微通道12的中心，离开靠近具有无细胞的血浆28的微通道壁11的区域。在该实施方案中，可以将靠近壁11的区用于分析物测量。
如上所述，通过释放流体样本上的声力，RBC的分离是可逆的，从而允许全血的重构，该全血可以被收集在用于收集并持有全血的下游收集器(例如，管、容器、袋或腔室中)中。
图5A-5B示出了声学构造10的另一实施方案，该声学构造10用于分离全血中的(例如)RBC并且生成用于流体分析的基本上无颗粒的流体(例如血浆)，从而检测和分析目标分析物。
在该实施方案中，如图5A所示，经由与微通道12流体连通的样品端口14将复合流体16引入。复合流体16在微通道12内填充并形成流体柱26。声换能器20和分析物检测器19在微通道中的检测区域18处一体化，用于将声波24传输到复合流体16(例如，全血)的柱26，并用于检测和分析流体柱26中的目标分析物。
在阻止流动的同时，或者在基本上无颗粒的流体28在微通道12中移动的同时，通过检测器19对基本上无颗粒的流体28进行分析。
图5B是图5A所示的微通道12的截面图，示出了微通道12内的RBC 27响应于声力24的分布。在该实施方案中，将驻波的一个周期引入微通道12，从而在流体柱26中形成两个压力节点40a、40b。RBC 27移动到压力节点40a、40b，留下微通道12的中心29的区域和与具有无细胞的血浆28的微通道壁11相邻的区域。
在无细胞的血浆的区域中进行分析物检测。在微通道12中的检测器区域18处将检测器19(如光学检测器/发射器)或传感器(如传统测光检测装置、传统荧光测量系统、时间分辨荧光测量系统，其通常包括LED、光谱仪、光电二极管和相关光学器件)与声换能器20一体化，以用于检测所关注的分析物。
如上所述，通过释放流体样本上的声力，RBC的分离是可逆的，从而允许全血的重构，该全血可以被收集在用于收集并持有全血的下游收集器(例如，管、容器、袋或腔室中)中。
图6示出了声学构造系统10的另一实施方案，该系统10用于颗粒分离(例如，全血中的RBC分离)并且生成用于流体分析的基本上无颗粒的流体(例如血浆)，从而检测和分析目标分析物。
在该实施方案中，经由与微通道12流体连通的样品端口14将复合流体16引入。复合流体16在微通道12内填充并形成流体柱26。声学换能器20a和20b分别位于声学区域21a、21b，用于分别将声波24a，24b传输到复合流体16(例如全血)的柱中。
通过声力24a将RBC移向微通道12的壁11。随着流体进一步向下流过微通道12，由声力24a分离的RBC从微通道12移出到一个或多个颗粒出口通道42a、42b(42n)。如图6所示，分别按顺序构造第一和第二微流体微通道12a、12b。第一和第二微通道12a、12b分别具有包括第一和第二声换能器20a、20b的第一或第二声学区域21a、21b。
通过施加声力24，在第一声学区域21a处分离第一微通道12a中的颗粒27来产生第一基本上无颗粒的流体28a，然后基本上无颗粒的部分流入第二微通道12b并且通过第二微通道12b的第二声波区域21b中的第二声换能器20b将颗粒进一步从流体柱26中分离。在该系统10的实施方案中，通过第二声学区域21b中的声力24b进一步将复合流体(如全血)中的颗粒分离，以进一步获得基本上无颗粒的流体(如血浆)，用于检测和分析目标分析物。当流体在通过第一声学区域21a和第二声学区域21b之后流动或停止时，通过检测器19对检测器区域18中的无第二颗粒的流体28b进行分析。
检测器19(如光学检测器/发射器)或传感器(如传统测光检测装置、传统荧光测量系统、时间分辨荧光测量系统，其通常包括LED、光谱仪、光电二极管和相关光学器件)位于紧邻下游的声学区域21b处的第二微通道12b的检测器区域18中，用于检测无第二颗粒的流体28b中所关注的分析物。
图7示出了系统10的声学构造的另一实施方案，该系统10用于颗粒分离(例如分离全血中的RBC)并且生成用于流体分析的基本上无颗粒的流体(例如血浆)，从而检测和分析目标分析物。
在图7所示的实施方案中，经由与微通道12流体连通的样品端口14将复合流体16引入。复合流体16在微通道12内填充并形成流体柱26。沿着单个微通道12顺序构造两个或更多个声换能器20a、20b(每个声学区域21a、21b具有一个声换能器)。
在图7所示的实施方案中，将复合流体16分离两次，一次在微通道12的第一声学区域21a处，并且第二次在微通道12的第二声学区域21b处，以在单个微通道12中获得无颗粒的流体28(例如血浆)，从而检测和分析目标分析物。
在流体流动或停止的同时，在声学区域21n下游的位置处可以通过检测器19对基本上无颗粒的流体28进行分析。检测器19(如光学检测器/发射器)或传感器(如传统测光检测装置、传统荧光测量系统、时间分辨荧光测量系统，其通常包括LED、光谱仪、光电二极管和相关光学器件)位于微通道中的检测器区域处，以用于检测所关注的分析物。
如上所述，通过释放流体样本上的声力，RBC的分离是可逆的，从而允许全血的重构，该全血可以被收集在用于收集并持有全血的下游收集器(例如，管、容器、袋或腔室中)中。
图8A示出了系统10的声学构造的另一实施方案，该系统10用于颗粒分离(例如分离全血中的RBC)并且生成用于流体分析的基本上无颗粒的流体(例如血浆)，从而检测和分析目标分析物。
在该实施方案中，经由与微通道12流体连通的样品端口14将复合流体16引入。复合流体16在微通道12内填充并形成流体柱26。
图8B示出了通过声换能器20沿着垂直方向引入声力24。将颗粒(如RBC)分离至微通道12的顶层32并且基本上无颗粒的流体28(如血浆)停留在微通道12的底部34中。通过这种构造，将基本上无颗粒的流体28分离用于目标分析物(如血红蛋白)的分析，以用于检测溶血。通过声学构造，也可以在顶层32、中间层36或沿着微通道12的竖直轴线的某些位置中分离基本上无颗粒的流体28。
当流体流动或被阻止的同时，可以通过检测器19对基本上无颗粒的流体28进行分析。检测器19(如光学检测器/发射器)或传感器(如传统测光检测装置、传统荧光测量系统、时间分辨荧光测量系统，其通常包括LED、光谱仪、光电二极管和相关光学器件)位于微通道的检测器区域18处，用于检测所关注的分析物。
如上所述，通过释放流体样本上的声力，RBC的分离是可逆的，从而允许全血的重构，该全血可以被收集在用于收集并持有全血的下游收集器(例如，管、容器、袋或腔室中)中。
图9示出了系统10的声学构造的另一实施方案，该系统10用于颗粒分离(例如分离全血中的RBC)并且生成用于流体分析的基本上无颗粒的流体(例如血浆)，从而检测和分析目标分析物。
在图9所示的实施方案中，经由与微通道12流体连通的样品端口14将复合流体16引入。复合流体16在微通道12内填充并形成流体柱26。在微通道12的第一声学区域21a处进行声学分离。声学分离是由声换能器20将声力24传输到流体柱26中的结果。在复合流体16中的颗粒27(如RBC)被分离并流到出口42a、42b的同时，基本上无颗粒的流体28在柱26中流动到检测器区域18，以用于检测全血样品中的溶血。
检测器19(如光学检测器/发射器)或传感器(如传统测光检测装置、传统荧光测量系统、时间分辨荧光测量系统，其通常包括LED、光谱仪、光电二极管和相关光学器件)位于微通道12的检测器区域18处，用于检测所关注的分析物。无颗粒流体(如血浆)通过血浆通道流到血浆出口38，该出口与颗粒出口42a、42b分开。
在本发明的又另一实施方案中，在上述实施方案中描述的微通道12中的多个检测器区域18n与声学装置20和检测器19相关联，以用于分析复合流体(如全血)中的多个目标分析物，每个目标分析物在其中一个检测器区域18n处被检测。

Claims (20)

1.一种系统，包括：
微通道，该微通道能够容纳包含血细胞和血浆的全血的柱，所述全血是体积在1微升至10毫升范围内的样品的一部分，以及
声换能器，用于产生声力，该声力横向施加于所述微通道中的全血的柱，以将所述血细胞与所述血浆分离，并将所述血细胞移动到通道的侧面，从而使得微通道的中心留下包含血浆的基本无颗粒的流体，所述声力包括频率在2千赫兹(KHz)至2千兆赫兹(GHz)范围的声波；
其中，所述微通道的中心与光学检测器对准，该光学检测器被构造为在检测区域处检测基本无颗粒流体中的关注的分析物；以及
其中，所述声学换能器被构造为释放所述声力，从而在所述检测区域的下游重组所述全血。
2.权利要求1所述的系统，其中所述关注的分析物包含血红蛋白。
3.权利要求1所述的系统，其中检测血红蛋白作为溶血的指标。
4.权利要求1所述的系统，其中所述关注的分析物包含病毒或细菌。
5.权利要求1所述的系统，其中所述基本无颗粒的流体在检测区域被阻止。
6.权利要求1所述的系统，其中所述基本上无颗粒的流体在检测区域移动。
7.权利要求1所述的系统，其中样品端口与所述微通道流体连通。
8.权利要求1所述的系统，其中所述声换能器与所述检测区域对准。
9.一种系统，包括
微通道，该微通道能够容纳包含血细胞和血浆的全血的柱，所述全血是体积在1微升至10毫升范围内的样品的一部分；
声换能器，用于产生声力，该声力横向施加于所述微通道中的全血的柱，以将所述血细胞与所述血浆分离，并将所述血细胞移动到通道的侧面，从而使得微通道的中心留下包含所述血浆的基本无颗粒的流体，所述声力包括频率在2千赫兹(KHz)至2千兆赫兹(GHz)范围的声波；以及
血浆通道，所述基本无颗粒的流体以柱的形式通过该血浆通道流向用于通过检测器检测关注的分析物的检测器区域；以及
其中，所述血细胞流向与所述血浆通道分离的出口端口。
10.权利要求9的系统，其中所述关注的分析物包含血红蛋白。
11.权利要求9的系统，其中检测血红蛋白作为溶血的指标。
12.权利要求9的系统，其中所述关注的分析物包含病毒或细菌。
13.权利要求9的系统，其中所述基本无颗粒的流体在检测区域被阻止。
14.权利要求9的系统，其中所述基本上无颗粒的流体在检测区域移动。
15.权利要求9的系统，其中样品端口与所述微通道流体连通。
16.一种系统，包括
微通道，该微通道能够容纳包含血细胞和血浆的全血的柱，所述全血是体积在1微升至10毫升范围内的样品的一部分；
声换能器，用于产生声力，该声力横向施加于所述微通道中的全血的柱，以将所述血细胞与所述血浆分离，并将所述血细胞移动到通道的侧面，从而使得微通道的中心留下包含所述血浆的基本无颗粒的流体，所述声力包括频率在2千赫兹(KHz)至2千兆赫兹(GHz)范围的声波；以及
其中，所述基本无颗粒的流体在所述检测区域被阻止；以及
其中，所述声换能器被构造为释放所述声力，从而在所述检测区域的下游重组所述全血。
17.权利要求16所述的系统，其中所述颗粒包含血细胞。
18.权利要求16所述的系统，其中所述关注的分析物包含血红蛋白。
19.权利要求16所述的系统，其中所述关注的分析物包括病毒或细菌。
20.权利要求16所述的系统，其中所述声换能器与所述检测区域对准。
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