CN114903859A - 一种来曲唑微球制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种来曲唑微球制剂及其制备方法。所述的来曲唑微球制剂，包含来曲唑和PLGA，其中PLGA中丙交酯‑乙交酯的摩尔比为60‑85:85‑60；本发明还公开了该药物在抗激素类抗肿瘤药物中的应用。本发明还提供微球制剂的制备方法，包括将PLGA加入到二氯甲烷中，得聚合物溶液。将来曲唑溶解在聚合物溶液中，搅拌得到药物‑聚合物相。制备PVA浓度为0.5%水溶液。将有机相加入到水相中，在均质机高速剪切形成水包油的乳液。溶剂挥发，过筛过滤收集微粒。本发明通过将来曲唑制备成微球，使来曲唑的释放持续时间达到1个月以上，更长能达到3个月以上的维持释放，并且释放过程中无突释，解决了来曲唑持续给药的问题。
Description
技术领域
本发明涉及微球药物制剂技术领域，具体涉及一种来曲唑微球制剂及其制备方法。
背景技术
来曲唑是新一代芳香化酶抑制剂，为人工合成的苄三唑类衍生物，通过抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用。乳腺癌治疗需要持续用药5～10 年，患者需要每日一次，根据调查，3年时中国规范用药不超过50％，国外5年规范用药比例 60％～81％。研究表明内分泌治疗服药量小于80％，复发风险增加2倍。因此制备长效制剂可以规范用药，降低复发风险。聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)是由两种单体—乳酸和羟基乙酸随机聚合而成，是一种可降解的功能高分子有机化合物。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种来曲唑微球制剂。
为实现上述发明目的，本发明的技术方案如下：
一种来曲唑微球制剂，包含来曲唑和PLGA，来曲唑的载药量为5％-40％，PLGA中丙交酯-乙交酯的摩尔比为60-85:85-60。
优选本发明提供的来曲唑微球制剂，PLGA中丙交酯-乙交酯的摩尔比为75:25。
优选本发明提供的来曲唑微球制剂，来曲唑的载药量为15％-30％。
优选本发明提供的来曲唑微球制剂，PLGA选自PLGA 2A、PLGA 4A和PLGA 5A。
优选本发明提供的来曲唑微球制剂，还包含其他可药用辅料。
本发明还提供微球制剂的制备方法，包括将PLGA加入到二氯甲烷中，得聚合物溶液。将来曲唑溶解在聚合物溶液中，搅拌得到药物-聚合物相。制备PVA浓度为0.5％水溶液。将有机相加入到水相中，在均质机高速剪切形成水包油的乳液。溶剂挥发，过筛过滤收集微粒。
提供了所述的微球制剂在制备抗激素类抗肿瘤药物中的应用。
有益效果
本发明通过将来曲唑制备成微球，使来曲唑的释放持续时间达到1个月以上，更长能达到3个月以上的维持释放，并且释放过程中无突释，解决了来曲唑持续给药的问题。
附图说明
图1批号为XSD-0082微球扫描电镜结果。
图2批号为XSD-0083-1微球扫描电镜结果。
图3批号为XSD-0083-2微球扫描电镜结果。
图4批号为XSD-0081-1微球的扫描电镜结果。
图5批号为GHL555-0015-5微球的扫描电镜结果。
图6批号为GHL555-0016-2微球的扫描电镜结果。
图7批号为GHL555-0017-1微球的扫描电镜结果。
图8批号为GHL555-0015-1微球的扫描电镜结果。
图9批号为GHL555-0016-1微球的扫描电镜结果。
图10批号为XSD-0081-1、XSD-0082、XSD-0083-1、XSD-0083-2微球体外释放度数据。
图11批号为GHL555-0015-5、GHL555-0016-2、GHL555-0017-1微球体外释放度数据。
图12批号为GHL555-0015-1、GHL555-0016-1微球体外释放度数据。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
实施例1：
采用4种高分子PLGA 7525 2A、4A、5050 3.5A、PLA 2A制备微球并评价载药量、粒径和表面形态。
1、微球制备方法：
称取上述PLGA或PLA 1.5g加入到10mL二氯甲烷中，搅拌溶解得聚合物溶液。将API0.5g溶解在聚合物溶液中，搅拌得到药物-聚合物相。制备水相，也称作连续相。量取 5％PVA100mL加水稀释至1L得浓度为0.5％水溶液，并冷却到10℃以下。将有机相加入到水相中，在均质机高速剪切(1.2k/min)2分钟形成水包油的乳液。将微球乳液继续搅拌挥发有机溶剂3个小时，过1200目筛过滤收集微粒。采用水流洗涤去除PVA和二氯甲烷等。收集微粒，转移至培养皿中，冻干。将微粒过150μm的筛子，分装待测。
2、不同批次微球粒径和载药量结果：
表1：不同批次微球的载药量和粒径结果
如表1所示，当采用聚合物PLGA7525 2A、4A制备微球时，包封率高于80％，载药量可达20％以上。而PLA 2A和PLGA 5050 3.5A的载药量和包封率较之偏低。当采用聚合物PLA 2A和PLGA 5050 3.5A制备微球时，在显微镜下观察挥发有机溶剂的乳液中存在大量药物结晶，所以微球的载药量偏低。
图1-4为在扫描电镜下观察到四批微球的表面图，四批微球圆整，表面结构致密，无明显差异。但批号XSD-0083-1批微球中存在大量的药物结晶。
3、体外释放试验方法：
分别称取不同批次微球适量，置于60mL具塞玻璃瓶中，pH4.0的释放介质提前置于水浴振荡器预约至37℃，用50mL量筒量取40mL释放介质加入样品瓶中，盖塞，放入37℃的恒温震荡器中。取样前15min摇瓶，使溶液浓度均一(顺时针或逆时针2秒内旋转4圈)，然后静置，使微球沉降。分别在1h、6h、24h、2d、3d、7d、2w、3w、4w、5w、6w、7w、8w 取样1mL，同时补入1mL相应的空白释放介质。将样品溶液过0.45滤膜，弃去初滤液，取续滤液进行液相分析。
4、体外释放结果：
表2：不同批次体外释放结果
通过图10和表2所示，采用高分子PLGA7525 2A和PLGA7525 4A制备微球时无明显突释，尤其PLGA7525 4A微球，在1天的释放为1.16％；50503.5A的突释明显，尤其是PLA 2A制备微球在1小时的突释高达47％，但9周的累计释放度达86％。
实施例2：
在有机相中不同含量的PLGA7525 5A的微球制备。
1、处方
表3：制备不同批次微球的处方
2、微球制备方法
称取高分子和API加入二氯甲烷中，搅拌溶解得到药物-聚合物溶液。制备水相，也称作连续相，量取适量5％PVA溶液稀释为0.5％水相溶液，冷却至8℃左右。将有机相加入到水相溶液中，在均质机上高速剪切形成水包油的乳液，继续搅拌挥发有机溶剂3小时，过100目和1200目筛收集微粒，以纯化水冲洗1200目筛上微球3～5遍。然后将微球转移至培养皿中，在-20℃条件下预冻。在冷冻干燥机中冷冻干燥，冻干程序：真空34Pa，-3℃16h，5℃2h，10℃2h，40℃24h小时以上，升温速度1.5℃/min，冷阱温度-80℃。将冻干后微粒过150 μm的筛子，收集微粒，待测。处方、2、3、4、5对应批号分别为GHL555-0015-5、0016-2、 0017-1、0015-1、0016-1。
3、体外释放试验
分别称取不同批次微球适量，置于60mL具塞玻璃瓶中，pH4.0的释放介质提前置于水浴振荡器预热至37℃，用50mL量筒量取40mL释放介质加入样品瓶中，盖塞，放入37℃的恒温震荡器中。取样前15min摇瓶，使溶液浓度均一(顺时针或逆时针2秒内旋转4圈)，然后静置，使微球沉降。分别在1h、6h、24h、2d、3d、7d、14d、28d、35d、42d、49d、56d、 63d、70d取样1mL，同时补入1mL相应的空白释放介质。将样品溶液过0.45滤膜，弃去初滤液，取续滤液进行液相分析。
4、结果与分析
表4不同批号微球载药量、包封率和粒径结果
表5不同批号微球载药量、包封率和粒径结果
比较表4和表5中的5批微球粒径和载药量结果可知：随着PLGA含量由10％增加至15％时或进一步增加至18.5％时，微球的载药量和粒径无明显差异。如微球的扫描电镜图5-9所示，微球形态圆整，表面致密。
图11和图12提供了五批微球的体外释放结果可知，随着PLGA含量增加，在pH4.0释放介质中，在1天内的累计释放度约达2-3％，无明显突释。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (6)
1.一种来曲唑微球制剂，其特征在于包含来曲唑和PLGA，
其中，来曲唑的载药量为5%-40%，PLGA中丙交酯-乙交酯的摩尔比为60-85:85-60。
2.根据权利要求1所述的微球制剂，其特征在于PLGA中丙交酯-乙交酯的摩尔比为75:25。
3.根据权利要求1所述的微球制剂，其特征在于来曲唑的载药量为15%-30%。
4.根据权利要求1所述的微球制剂，其特征在于PLGA选自PLGA 2A、PLGA 4A和PLGA 5A。
5.权利要求1所述微球制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：将PLGA加入到二氯甲烷中得聚合物溶液；再将来曲唑溶解在聚合物溶液中，搅拌得到药物-聚合物相；制备PVA浓度为0.5%的水溶液为水相；将药物-聚合物相加入到水相中，并在均质机高速剪切形成水包油的乳液；连续搅拌将乳液中的溶剂挥发，过筛过滤收集即得。
6.权利要求1所述的微球制剂在制备抗激素类抗肿瘤药物中的应用。
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