CN114886861A

CN114886861A - 一种用于肺部递送的盐酸环丙沙星组合物微粒及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN114886861A
Application number: CN202210759590.0A
Authority: CN
Inventors: 吴铎; 陈莹洁; 张盛宇; 严珅; 尹全义; 仇实
Original assignee: Suzhou University
Current assignee: Suzhou University
Priority date: 2022-06-30
Filing date: 2022-06-30
Publication date: 2022-08-12
Also published as: WO2024001586A1

Abstract

本发明提供了一种用于肺部递送的盐酸环丙沙星组合物微粒的制备方法，包括：A)盐酸环丙沙星和赋形剂溶解，得到前驱液；B)前驱液经雾化喷雾，得到液滴；C)液滴经冷冻，得到冰球；将所述冰球真空冷冻干燥，即得微粒；所述微粒的中值几何粒径(D50)大于25μm。本发明采用喷雾冷冻结合真空冷冻干燥技术，通过调控前驱液配方及工艺参数，制备具有优良分散性、优良的气溶胶性能和物理稳定性的盐酸环丙沙星药物组合物微粒。本发明提供用于肺部给药的盐酸环丙沙星药物组合物微粒及其制备方法，所述微粒的载药量大于60％、中值几何粒径(D50)大于25μm且振实密度小于0.030g/cm³，质量中值空气动力学直径为3～5μm。

Description

一种用于肺部递送的盐酸环丙沙星组合物微粒及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，尤其是涉及一种用于肺部递送的盐酸环丙沙星组合物微粒及其制备方法和应用。

背景技术

目前，由于肺部感染引起的疾病致死率高。其中，由细菌引起的感染疾病有支气管扩张症和结核病等。支气管扩张症分为囊性纤维化(CFBE)和非囊性纤维化支气管扩张症(NCFBE)，起因是支气管壁在肺内发炎和扩张，导致粘液纤毛清除受损，清除呼吸道分泌物的能力变差，导致粘液的积累，增加细菌感染与定植，进一步破坏支气管壁，以慢性细菌定植为主要临床特性，尤其是铜绿假单胞菌。其中，CFBE是由于囊性纤维化跨膜调节蛋白功能缺失(氯离子通过肺上皮的异常运输)而导致气道表面液体黏度异常。NCFBE起因可能是外界环境刺激引起的感染。结核病(TB)是由结核分枝杆菌(Mtb)引起的一种传染性疾病。Mtb会被巨噬细胞吞噬，然后增殖，扩散到附近细胞(如上皮细胞)，引发细胞免疫系统，形成肉芽肿，使Mtb受到保护。这些菌株具有许多毒性因子和一套免疫逃避特性，导致反复感染，难以根除。

抗生素可用于治疗多种呼吸道细菌感染。根据抗生素结构不同，可分为内酰胺类、氟喹诺酮类、氨基糖甙类和三环糖肽类，其抑菌抗炎作用机制各有不同。目前，最常见的治疗方法是口服或注射给予大剂量的单一或联合抗生素；但这样的给药途径对肺部感染部位的靶向性低，生物利用率低，并且可能造成全身性的不良反应，比如氨基糖苷类药物会造成耳毒性和肾毒性；粘菌素引起肾毒性和神经毒性。因此，采用肺部给药将更有优势，可靶向性递送，提高感染部位的药物浓度，减少全身毒性；同时降低剂量，减少给药频率，提高依从性。

环丙沙星是第三代氟喹诺酮类广谱抗生素，其抑菌机制是抑制细菌DNA旋转酶、DNA拓扑异构酶IV，从而抑制细胞分裂，对革兰氏阳性和革兰氏阴性生物均有广泛的治疗作用，并且有着良好的抗菌活性谱和在肺上皮内膜液中的渗透性较高，在治疗NCFBE中是最有希望的药物选择。

盐酸环丙沙星是环丙沙星最常见的盐形。很多抗生素是以盐的形式存在，其化学性质稳定，药效不受影响；并且由于盐形的溶解度、纯度和结晶度都比电中性形式好，所以在制粒过程中，无需有毒的有机溶剂和复杂的方法。另外，由于盐酸环丙沙星具有一定的水溶性，吸入后迅速增加药物在肺部浓度，达到治疗水平。如临床三期Pulmaquin产品为吸入环丙沙星脂质体悬浮液，其中就加入了游离的盐酸环丙沙星，目的是提高Cmax、在较短时间达到最高浓度，迅速增加抗生素在肺部的浓度，以达到治疗水平。

为实现高疗效，首要是要提高制剂的气溶胶性能，实现高肺沉积率，制粒工艺的选择至关重要。目前学术界和产业界是采用喷雾干燥技术制备环丙沙星粉雾剂，但由于干燥速率较快，药物通常为无定型。同时，1～5μm的颗粒具有高表面能，易团聚。但目前的喷雾冷冻干燥技术多数是以液氮作为冷媒，由于过冷度大且无法控制，导致冷冻速率高，药物也易以无定型存在。造成粉末的物理稳定性较差，影响在储存和使用过程中粉末性能的稳定性。

因此，提供一种良好分散性和稳定性的肺部递送的盐酸环丙沙星组合物微粒是非常必要的。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种用于肺部递送的盐酸环丙沙星组合物微粒，本发明提供的微粒具有良好分散性和优良的气溶胶性能和物理稳定性。

本发明提供了一种用于肺部递送的盐酸环丙沙星组合物微粒的制备方法，包括：

A)盐酸环丙沙星和赋形剂溶解，得到前驱液；

B)前驱液经雾化喷雾，得到液滴；

C)液滴经冷冻，得到冰球；将所述冰球真空冷冻干燥，即得微粒；所述微粒的中值几何粒径(D50)大于25μm。

优选的，步骤A)所述赋形剂为亮氨酸。

优选的，步骤A)所述前驱液中，盐酸环丙沙星和赋形剂的质量比为5:5～8:2；所述前驱液中，盐酸环丙沙星和赋形剂的总质量浓度为1％～5％。

优选的，步骤B)所述雾化器可选用压力式雾化器、气流式雾化器或超声雾化器。

优选的，步骤B)所述雾化器选择超声雾化器，工作参数为：

进料速率为1～20mL/min，雾化器工作频率为80～160kHz。

优选的，步骤C)冷冻具体为在喷雾冷冻塔中进行冷冻，所述冷冻的参数具体为：塔壁面温度为-30℃～-50℃，塔内顺流冷风温度为-30℃～-50℃，冷风流量为0～500L/min。

优选的，所述真空冷冻干燥的时间为24～72h。

优选的，所述颗粒的载药量大于60％、中值几何粒径(D₅₀)为25μm～50μm；且振实密度为0.005g/cm³～0.030g/cm³，质量中值空气动力学直径为3～5μm；组合物的基本流动能(BFE)为2～9mJ。

本发明提供了一种用于肺部递送的盐酸环丙沙星组合物微粒，由上述技术方案任意一项所述的制备方法制备得到。

本发明提供了上述任意一项所述的制备方法制备得到的盐酸环丙沙星组合物微粒在制备肺部递送产品中的应用。

本发明提供了一种肺部递送产品，包括上述技术方案所述的盐酸环丙沙星组合物微粒。

与现有技术相比，本发明提供了一种用于肺部递送的盐酸环丙沙星组合物微粒的制备方法，包括：A)盐酸环丙沙星和赋形剂溶解，得到前驱液；B)前驱液经雾化喷雾，得到液滴；C)液滴经冷冻，得到冰球；将所述冰球真空冷冻干燥，即得微粒；所述微粒的中值几何粒径(D50)大于25μm。本发明采用喷雾冷冻结合真空冷冻干燥技术，通过调控前驱液配方及工艺参数，制备具有优良分散性、优良的气溶胶性能和物理稳定性的盐酸环丙沙星药物组合物微粒。本发明提供用于肺部给药的盐酸环丙沙星药物组合物微粒及其制备方法，所述微粒的载药量大于60％、中值几何粒径(D50)大于25μm且振实密度小于0.030g/cm³，质量中值空气动力学直径为3～5μm。

附图说明

图1是原材料盐酸环丙沙星一水合物的扫描电子显微镜图；

图2是原材料盐酸环丙沙星一水合物(a)和L-亮氨酸(b)的X-射线衍射图；

图3是冷冻温度为-40℃、固含量为2wt％和药辅比为5:5粉末的扫描电子显微镜图；

图4是冷冻温度为-40℃、固含量为2wt％和药辅比为5:5粉末的X-射线衍射图；

图5是冷冻温度为-40℃、固含量为2wt％和药辅比为7:3粉末的扫描电子显微镜图；

图6是冷冻温度为-40℃、固含量为2wt％和药辅比为7:3粉末的X-射线衍射图；

图7是冷冻温度为-40℃、固含量为1wt％和药辅比为5:5粉末的扫描电子显微镜图；

图8是冷冻温度为-40℃、固含量为1wt％和药辅比为5:5粉末的X-射线衍射图；

图9是冷冻温度为-40℃、固含量为2wt％和药辅比为3:7粉末的扫描电子显微镜图。

图10是冷冻温度为-40℃、固含量为2wt％和药辅比为3::7粉末的X-射线衍射图；

图11是冷冻温度为-40℃、固含量为2wt％和药辅比为9:1粉末的扫描电子显微镜图；

图12是冷冻温度为-40℃、固含量为2wt％和药辅比为9:1粉末的X-射线衍射图；

图13是冷冻温度为-60℃、固含量为2wt％和药辅比为5:5粉末的扫描电子显微镜图；

图14是冷冻温度为-60℃、固含量为2wt％和药辅比为5:5粉末的X-射线衍射图；

图15是冷冻温度为-80℃、固含量为2wt％和药辅比为5:5粉末的扫描电子显微镜图；

图16是冷冻温度为-80℃、固含量为2wt％和药辅比为5:5粉末的X-射线衍射图。

具体实施方式

本发明提供了一种用于肺部递送的盐酸环丙沙星组合物微粒、其制备方法和应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都属于本发明保护的范围。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

本发明涉及组合物以及制备方法，特别用于囊性纤维化(CF)、非-CF支气管扩张和结核病急性恶化的治疗。

A)盐酸环丙沙星和赋形剂溶解，得到前驱液；

B)前驱液经雾化喷雾，得到液滴；

本发明提供的用于肺部递送的盐酸环丙沙星组合物微粒的制备方法首先将盐酸环丙沙星和赋形剂溶解，得到前驱液。

本发明所述赋形剂为亮氨酸。本发明对于所述溶解不进行限定，本领域技术人员熟知的即可。

本发明所述前驱液中，盐酸环丙沙星和赋形剂的质量比为5:5～8:2；包括但不限于5:5、7:3、8:2、6:4；以及上述任意二者之间的点值。

具体的，所述前驱液中，盐酸环丙沙星和赋形剂的总质量浓度优选为1％～5％；包括但不限于1％、2％、3％、4％或5％；或者上述任意二者之间的点值。

前驱液经雾化喷雾，得到液滴。

本发明所述雾化优选在雾化器中进行，本发明对上述具体的雾化器不进行限定，可以是本实验室自制的，；可以是是市售的均可。

本发明所述雾化器选自压力式雾化器、气流式雾化器或超声雾化器。

本发明优选将溶液置于注射器中，用超声雾化喷嘴将其雾化；所述雾化的参数为：进料速率优选为1～20mL/min，更优选为2～18mL/min，超声雾化器工作频率优选为80～160kHz；更优选为85～150kHz。

本发明所述液滴的尺寸优选为2-50μm。

液滴经冷冻，得到冰球。

本发明冷冻具体为在喷雾冷冻塔中进行冷冻，所述冷冻的参数优选具体为：塔壁面温度为-30℃～-50℃，塔内顺流冷风温度为-30℃～-50℃，冷风流量为0～500L/min；更优选为塔壁面温度为-35℃～-45℃，塔内顺流冷风温度为-35℃～-45℃，冷风流量为10～400L/min；最优选为塔壁面温度为-40℃，塔内顺流冷风温度为-40℃，冷风流量为50～300L/min。

本发明的喷雾冷冻装置可以为市售或者自制，优选可以采用201610133187.1和201610202235.8公开的。

本发明通过上述冷冻条件的控制，可以得到不同结晶度的产品。

塔底用喷冷专用盘收集冰球。

将所述冰球真空冷冻干燥，即得微粒；所述真空冷冻干燥的时间优选为24～72h；更优选为36～72h；最优选为40～72h。

本发明通过上述冷冻的参数、真空冷冻干燥的参数、盐酸环丙沙星和赋形剂的总质量浓度范围，以及药辅比等参数上述组分上相互作用，功能上彼此相互支持，存在相互关系的技术特征，上述整体的方案才能使得制备得到特定范围内，尺寸可控的微粒，才能达到本发明的技术效果。

本发明通过上述冷冻的温度区间(-30到-50℃)结合相对常规的组合物，相比于其他的温度区间，能创造出更意想不到的气溶胶性能。

进一步的，本发明通过喷雾冷冻结合真空冷冻干燥技术，尤其是喷雾冷冻过程的冷冻温度控制，传统的喷雾冷冻过程是使用液氮作为致冷剂固化液滴(即冷冻温度为固定的液氮冰点温度-196℃)，而本专利中通过控制-30～50℃作为冷冻温度，一方面能够突破技术上温度可控的优势，同时在该温度区间对处方制剂具有优良的气溶胶等性能。

本发明采用喷雾冷冻塔结合真空冷冻干燥技术，利用冰晶作为致孔模板，避免了传统有机造孔剂的使用，通过整体上协同调控前驱液配方以及冷冻温度等工艺参数，从而控制颗粒的结构属性，优化得到具有良好分散性，优良的气溶胶性能和物理稳定性的盐酸环丙沙星药物组合物微粒，

本发明所述颗粒的载药量大于60％、中值几何粒径(D₅₀)大于25μm；优选为25μm～50μm；且振实密度为0.005g/cm3～0.030g/cm³，质量中值空气动力学直径为3～5μm；组合物的基本流动能(BFE)为2～9mJ。

本发明所述组合物包含50％～80％盐酸环丙沙星药物。

本发明对于上述制备方法有了清楚的描述，在此不再赘述。

本发明上述方法制备得到的微粒可以用于制备肺部递送产品，包括但不限于肺部递送药物。本发明人对此不进行限定。

本发明提供的上述肺部递送产品包括上述盐酸环丙沙星组合物微粒。还可以包括药学上可以接受的配料，在此不进行限定。

本发明提供了一种肺部递送药物制剂，包括上述技术方案所述的盐酸环丙沙星组合物微粒。

本发明包含盐酸环丙沙星的肺部递送的药物制剂，它是可以有效递送到肺部的形式。肺部给药的组合物包含含有氟喹诺酮水溶性盐类，为盐酸环丙沙星。

为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种用于肺部递送的盐酸环丙沙星组合物微粒、其制备方法和应用进行详细描述。

实施例1

精密称取适量的CIP和L-亮氨酸(LEU)以一定的比例(质量比为5:5)混合，溶于一定体积的去离子水中(总固含量为2wt％)，将溶液置于注射器中，用超声雾化喷嘴将其雾化到冷冻温度为-40℃的喷雾冷冻塔，塔底用喷冷专用盘收集冰球。雾化完后将其转移到真空冻干机中冷冻干燥72h，得到粉末。

用扫描电子显微镜(SEM)来定性评估喷雾冷冻干燥颗粒的形态。将适量样品附着在贴有双面导电胶的样品底座上，注意不按压样品，尽量保持制剂形态原始且完整。用离子溅射锻膜法以Pt/Pd为靶材样品表面镀膜。然后将样品放入扫描电子显微镜真空仓中观察，EHT电压为15kV。原材料盐酸环丙沙星特点是长块状的，表面较光滑晶体(图1)；并且原材料盐酸环丙沙星(水合结晶形态，图2a)和亮氨酸为高度结晶(图2b)。而喷雾冷冻干燥的CIP颗粒为球形，多孔(图3)并且药物为水合晶型形态(图4)。

粉末X-射线衍射(XRPD)用来鉴定物质的晶型，如晶体物质常呈现出锐锋，而非晶形药物则表现出弥散峰。样品测定条件：加速电压为30kV，电流为10mA，衍射角范围2θ为2°至40°，步长为0.02°，时间为0.3s。

干燥损失化(LOD)是指待测物在规定条件下，经干燥至恒重后所损失的任何易挥发物质的重量，以百分率表示，用于考察样品中的水分。其过程为，取玻璃容器并称量其重量m0，再精密称取一定量的新制备的样品于玻璃容器中，轻摇样品至均分分散在瓶中，记录其总重量m1。一个样品平行做三份。然后将样品放入温度为105℃的烘箱中干燥3h，然后在干燥箱中冷却至室温。精密称定干燥后样品与玻璃容器总重量m2，最后进行计算其含水量。

药物的引湿性是指在一定温度及湿度条件下该物质吸收水分能力或程度的特性。其过程为，取干燥的玻璃瓶于实验前一天置于底部放饱和硫酸铵饱和溶液(80±2％)的干燥器，再置于设定为25±1℃的烘箱，精密称定玻璃瓶重量m1，取适量样品于玻璃瓶，精密称定重量m2。接着，于上述恒温恒湿条件下24h，精密称定重量m3。最后计算得到引湿增重率。引湿增重率>15％，为极具引湿性；2％≤引湿增重率≤15％，为有引湿性；0.2％≤引湿增重率≤2％，为略有引湿性；引湿增重率<0.2％，为无或几乎无引湿性。

激光粒度仪(Sympatec，Germany)是根据颗粒能使激光产生衍射这一物理现象测试粒度分布的。采用干粉模式，选用R3镜头，设置好采集时间和分散压力，控制测量浓度。采用

吸入器在60L/min流速下进行雾化，吸入时间为4s。

冷冻温度为-40℃、固含量为2wt％和药辅比为5:5粉末的物理性质列于表1。

表1：冷冻温度为-40℃、固含量为2wt％和药辅比为5:5粉末的物理性质

制备的CIP粉末，填装到3个吸入级干净3号羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊中，药粉总质量约4±0.5mg，再用Breezhaler吸入器递送，采用新一代级联撞击器(NGI)来测定粉末的气溶胶性能，在60L/min流速下进行雾化，吸入时间为4s。其雾化特性如表2所示。最后，采用紫外分光光度法(UV)测定盐酸环丙沙星的含量。有效药物沉积(％)是指保持相同的灌装量，根据FPF值和载药量，细颗粒药物(空气动力学直径<5μm)占总药物量的百分比。

表2：冷冻温度为-40℃、固含量为2wt％和药辅比为5:5粉末的雾化特性

该实施例有着优良的雾化性能，在本发明的优选范围内。

实施例2

精密称取适量的CIP和LEU以一定的比例(质量比为7:3)混合，溶于一定体积的去离子水中(总固含量为2wt％)，将溶液置于注射器中，用超声雾化喷嘴将其雾化到冷冻温度为-40℃的喷雾冷冻塔，塔底用喷冷专用盘收集冰球。雾化完后将其转移到真空冻干机中冷冻干燥72h，得到粉末。粉末的整体相貌图和晶型图分别如图5和图6所示。

冷冻温度为-40℃、固含量为2wt％和药辅比为7:3粉末的物理性质和雾化特性分别列于表3和表4。

表3：冷冻温度为-40℃、固含量为2wt％和药辅比为7:3粉末的物理性质

物理性质	结果
		晶型	CIP：水合结晶形态；LEU：结晶
结晶度	72.8％
		疏松密度	0.0081±0.0002g/cm<sup>3</sup>
振实密度	0.0155±0.0006g/cm<sup>3</sup>
		含水量	4.15±0.65％
引湿增重率	2.13％，为有引湿性
		D<sub>50</sub>	25.26±1.17μm

表4：冷冻温度为-40℃、固含量为2wt％和药辅比为7:3粉末的雾化特性

该实施例有着优良的雾化性能，在本发明的优选范围内。

实施例3

精密称取适量的CIP和LEU以一定的比例(质量比为5:5)混合，溶于一定体积的去离子水中(总固含量为1wt％)，将溶液置于注射器中，用超声雾化喷嘴将其雾化到冷冻温度为-40℃的喷雾冷冻塔，塔底用喷冷专用盘收集冰球。雾化完后将其转移到真空冻干机中冷冻干燥72h，得到粉末。粉末的整体相貌图和晶型图分别如图7和图8所示。

冷冻温度为-40℃、固含量为1wt％和药辅比为5:5粉末的物理性质和雾化特性分别列于表5和表6。

表5：冷冻温度为-40℃、固含量为1wt％和药辅比为5:5粉末的物理性质

表6：冷冻温度为-40℃，固含量为1wt％和药辅比为5:5粉末的雾化特性

该实施例有着优良的雾化性能，在本发明的优选范围内。

对比例1

精密称取适量的CIP和LEU以一定的比例(质量比为3:7或9:1)混合，溶于一定体积的去离子水中(总固含量为2wt％)，将溶液置于注射器中，用超声雾化喷嘴将其雾化到冷冻温度为-40℃的喷雾冷冻塔，塔底用喷冷专用盘收集冰球。雾化完后将其转移到真空冻干机中冷冻干燥72h，得到粉末。药辅比为3:7的粉末整体相貌图和晶型图分别如图9和图10所示；药辅比为9:1的粉末整体相貌图和晶型图分别如图11和图12所示；并将其与实施例1和实施2进行对比。

冷冻温度为-40℃、固含量为2wt％和药辅比为3:7或9:1粉末的物理性质和雾化特性分别列于表7和表8。

表7：冷冻温度为-40℃、固含量为2wt％和药辅比为3:7或9:1粉末的物理性质

表8：冷冻温度为-40℃、固含量为2wt％和药辅比为3:7或9:1粉末的雾化特性

CIP含量越多，FPF显著降低，而10％LEU不足以提高粉末的雾化性质；提高LEU含量至70％可显著提高微粒的气溶胶性能，然而其载药量低，在发射相同质量粉体的情况下，有效药物沉积率远不及LEU含量为50％的样品，因此药辅比为(5:5)-(8:2)粉末在本发明的优选范围内。

对比例2

精密称取适量的CIP和LEU以一定的比例(质量比为5:5)混合，溶于一定体积的去离子水中(总固含量为2wt％)，将溶液置于注射器中，用超声雾化喷嘴将其雾化到冷冻温度为-60或-80℃的喷雾冷

冻塔，塔底用喷冷专用盘收集冰球。雾化完后将其转移到真空冻干机中冷冻干燥72h，得到粉末。冷冻温度为-60℃的粉末整体相貌图和晶型图分别如图13和图14所示；冷冻温度为-80℃的粉末整体相貌图和晶型图分别如图15和图16所示；并将其与实施例1进行对比。

冷冻温度为-60或-80℃、固含量为2wt％和药辅比为5:5粉末的物理性质和雾化特性分别列于表9和表10。

表9：冷冻温度为-60或-80℃、固含量为2wt％和药辅比为5:5粉末的物理性质

表10：冷冻温度为-60或-80℃、固含量为2wt％和药辅比为5:5粉末的雾化特性

冷冻温度对FPF值有着显著的影响，冷冻温度越低，FPF值越低。所以冷冻温度为-30～-50℃粉末在本发明的优选范围内。

本发明利用冰晶作为致孔模板，避免了传统有机造孔剂的使用，直接制备出几何粒径较大的低密度多孔颗粒，降低团聚，提高雾化效率，FPF值达50％。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims

1.一种用于肺部递送的盐酸环丙沙星组合物微粒的制备方法，其特征在于，包括：

A)盐酸环丙沙星和赋形剂溶解，得到前驱液；

B)前驱液经雾化喷雾，得到液滴；

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤A)所述赋形剂为亮氨酸。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤A)所述前驱液中，盐酸环丙沙星和赋形剂的质量比为5:5～8:2；所述前驱液中，盐酸环丙沙星和赋形剂的总质量浓度为1％～5％。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤B)所述雾化采用压力式雾化器、气流式雾化器或超声雾化器中的一种；所述雾化的参数为：

进料速率为1～20mL/min，雾化器工作频率为80～160kHz。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤C)冷冻具体为在喷雾冷冻塔中进行冷冻，所述冷冻的参数具体为：塔壁面温度为-30℃～-50℃，塔内顺流冷风温度为-30℃～-50℃，冷风流量为0～500L/min。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述真空冷冻干燥的时间为24～72h。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述颗粒的载药量大于60％、中值几何粒径(D₅₀)为25μm～50μm；且振实密度为0.005g/cm³～0.030g/cm³，质量中值空气动力学直径为3～5μm；组合物的基本流动能(BFE)为2～9mJ。

8.一种用于肺部递送的盐酸环丙沙星组合物微粒，其特征在于，由权利要求1～7任意一项所述的制备方法制备得到。

9.权利要求1～8任意一项所述的制备方法制备得到的盐酸环丙沙星组合物微粒在制备肺部递送产品中的应用。

10.一种肺部递送产品，其特征在于，包括权利要求8所述的盐酸环丙沙星组合物微粒。