CN114656365A - 一种制备2-氟-4-羟基苯胺的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种制备2‑氟‑4‑羟基苯胺的方法，其以邻氟硝基苯为原料，在连续流反应器中催化加氢合成邻氟苯基羟胺，再在酸性条件下重排得到2‑氟‑4‑羟基苯胺。本发明采用连续流反应技术，系统解决了2‑氟‑4‑羟基苯胺现有合成工艺中反应选择性差、反应时间长、反应收率低、单位原材料成本高、安全风险高等技术缺陷，为2‑氟‑4‑羟基苯胺工业化生产创造了条件。

Description

一种制备2-氟-4-羟基苯胺的方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及药物中间体的制备新工艺，具体涉及采用连续流微通道反应器制备2-氟-4-羟基苯胺的方法
背景技术
2-氟-4-羟基苯胺是一种重要的药物中间体，比如，其为一种治疗肝癌、肠癌药物的医药中间体，还是苯甲酰脲类农药杀虫剂的中间体。
目前，合成2-氟-4-羟基苯胺的方法主要有两种。一是以间氟苯酚为原料，经过硝化生成4-硝基-2-氟苯酚，再还原制得2-氟-4-羟基苯胺。专利CN101302161公开了一种3-氟-4-硝基苯酚的制备方法，详细说明了间氟苯酚硝化的过程和后续氢化还原过程，此方法原料易得，反应简单，但是由于含有安全风险较高的硝化步骤，在行业中硝化反应管制苛刻，难以实现放大生产。第二种合成方法是以邻氟硝基苯为原料，经过加氢得到邻氟苯基羟胺，再在酸性条件下重排制得2-氟-4-羟基苯胺。专利CN101274898提供了一种生产4-氨基-3-氟苯酚的新工艺，给出了制备2-氟-4-羟基苯胺的釜式制备过程和收率情况，此方法反应步骤少、成本低，但是该反应采用釜式一锅法，反应时间长，需要4～6h以上，导致串联杂质并行产生，部分邻氟苯基羟胺会继续还原成邻氟苯胺副产物，故反应选择性差，收率低，成本高。
由此可见，上述两种方法目前均有明显的技术缺陷，工业化生产2-氟-4-羟基苯胺困难较大。相比于传统釜式反应，连续流反应技术具有瞬间混合、精准控制料比、高效传质传热、反应停留时间短且易控等特点，这些特点赋予了连续流反应系统便于自动化控制、串联副反应可控、无放大效应等众多优点。有关连续流反应技术的详细描述参见文献《连续流反应技术：可持续化生产的利器》。
发明内容
鉴于合成2-氟-4-羟基苯胺的工艺技术缺陷尚待解决，本专利发明人积极尝试制备2-氟-4-羟基苯胺的新工艺，以连续流反应器作为切入点，经过大量实验论证得出连续流可以实现2-氟-4-羟基苯胺的高效生产，收率较釜式工艺有较大幅度上升，反应时间更短，安全性更高。基于此，本发明提供了一种制备2-氟-4-羟基苯胺的方法。
所述2-氟-4-羟基苯胺的制备方法，其是以邻氟硝基苯为原料，在连续流反应器中催化加氢合成邻氟苯基羟胺，再在酸性条件下重排得到目标化合物2-氟-4-羟基苯胺。具体反应机理如下所示。
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具体地，所述2-氟-4-羟基苯胺的制备方法，其步骤包括：
将邻氟硝基苯、碳载贵金属催化剂溶解分散在溶剂中，形成物料溶液；
将连续流反应器预热至反应温度，将所述物料溶液和氢气注入所述连续流反应器；
反应后将产物收集于气液分离器中，分离出液体产物；
调节所述液体产物pH值，纯化分离得到2-氟-4-羟基苯胺。
进一步细化所述2-氟-4-羟基苯胺的制备方法，其步骤包括：
步骤一：将邻氟硝基苯、碳载贵金属催化剂溶解分散在溶剂中，搅拌形成均匀的物料溶液；
步骤二：将连续流反应器预热至反应温度，通过进料泵将配置好的所述物料溶液和氢气，在一定的压力条件下按照一定速度注入连续流反应器中；
步骤三：所述物料溶液和氢气在连续流反应器内反应，保持一定的停留时间后流出连续流反应器，收集至准备好的气液分离器中，分离出液体产物；
步骤四；所述分离出的液体产物经过滤，调节pH值，浓缩、中和、蒸馏提纯，得到目标化合物2-氟-4-羟基苯胺。
作为所述2-氟-4-羟基苯胺的制备方法的优选实施方式，所述碳载贵金属催化剂选自钯碳、钌碳、镍碳、铂碳催化剂中的一种，所述贵金属在催化剂中的含量为1％-10％。
进一步优选地，所述贵金属在催化剂中的含量为2％～5％。所述贵金属在催化剂的投加量是投入原料的1％～5％。
在所述制备2-氟-4-羟基苯胺的方法中，所述溶剂选自浓度为1％-30％的硫酸、硝酸或盐酸；所述邻氟硝基苯和所述溶剂的质量比为(1-10):(0.5-5)。
进一步优选地，所述溶剂浓度为5％-15％；所述邻氟硝基苯和所述溶剂的质量比为1:1-1:5。
在上述步骤二中，作为优选的实施方式，所述连续流反应器预热的反应温度为20℃-100℃，所述物料溶液和氢气的注入压力为0-15bar，所述物料溶液中所含邻氟硝基苯和氢气的摩尔比为1:2-1:15，在所述连续流反应器中的反应时间为30s-150s。
进一步优选地，所述连续流反应器预热的反应温度为25℃-60℃，所述物料溶液和氢气的注入压力为5-10bar，所述物料溶液中所含邻氟硝基苯和氢气的摩尔比为1:2-1:5，在所述连续流反应器中的反应时间为40s-90s。
作为所述2-氟-4-羟基苯胺的制备方法的优选实施方式，所述连续流反应器为康宁微通道反应器。这种康宁微通道反应器可以由1-20个模块串联组成，进一步优选地，康宁微通道反应器可以由3-10个模块串联组成。至于所述模块的结构形状具有选择多样性，比如，所述模块结构为心形、鱼刺形、水滴形、伞形、球形、球形带挡板等结构。为有效增强流体(所述物料溶液和氢气)的混合效果，本发明进一步优选心形形状的模块结构。同样地，所述模块的材质亦有多种选择，比如，其可以由特种玻璃、陶瓷、碳化硅、不锈钢、哈氏合金、钛或锆等防腐耐磨材质制作而成。
在上述步骤二中，作为优选的实施方式，调节所述液体产物pH值的范围为4-6，以保证氨基处于游离状态，为后续分离纯化提供基础。
与现有技术相比，本发明所述2-氟-4-羟基苯胺的制备方法，至少具有下述的优点或有益效果：
本发明优化了所述2-氟-4-羟基苯胺的合成工艺，其是以邻氟硝基苯为原料，在连续流反应器中催化加氢合成邻氟苯基羟胺，再在酸性条件下重排得到2-氟-4-羟基苯胺。本发明创新性的采用连续流反应技术，系统解决了合成2-氟-4-羟基苯胺的现有工艺中反应选择性差、反应时间长、反应收率低、单位原材料成本高、安全风险高等技术缺陷。
本发明所述连续流反应器优选为康宁微通道反应器，具有连续性强、设备使用率高、无放大效应等优点，更易于实现2-氟-4-羟基苯胺的工业化生产。经验证，本发明得出所述2-氟-4-羟基苯胺的合成工艺参数条件，具体为邻氟硝基苯和所述溶剂的质量比为(1-10):(0.5-5)，反应温度为20℃-100℃，注入压力为0-15bar，邻氟硝基苯和氢气的摩尔比为1:2-1:15，反应时间为30s-150s等。
本发明的合成工艺具有反应选择性高，反应高效，过程容易控制、操作简单等优点，可以说是制备2-氟-4-羟基苯胺的最优路线之一。本发明为2-氟-4-羟基苯胺的工业化生产提供了试验依据。
附图说明
图1为2-氟-4-羟基苯胺的制备工艺流程示意图。
图2为康宁微通道反应器反应过程示意图。
图3为2-氟-4-羟基苯胺的质谱图。
图4为2-氟-4-羟基苯胺的H-NMR图。
具体实施方式
在以下实施例中进一步描述本发明，而不以任何形式旨在限制如权利要求所表明的本发明的保护范围。
实施例1
本实施例给出一种优选的制备2-氟-4-羟基苯胺的方法，制备工艺流程和康宁微通道反应器反应过程分别见图1和图2。
向2400g的10％的硫酸溶液中投加600g(4.25mol)邻氟硝基苯，搅拌溶解；再加入2％的铂碳18g，搅拌，使得铂碳完全溶解于硫酸溶液中，与邻氟硝基苯形成均一溶液，即本发明所述物料溶液。
将康宁微通道反应器(由8个心形玻璃模块串联组成)预热至反应温度60℃，通过进料泵将配置好的所述物料溶液注入康宁微通道反应器中，同时通过气体流量计精确通入氢气到康宁微通道反应器中，确保邻氟硝基苯和氢气的摩尔比为1:3，设定反应压力为8bar，在康宁微通道反应器中反应时间为95s。
反应结束后，反应液流出康宁微通道反应器，收集至准备好的气液分离器中，分离出液体产物。过滤除去催化剂收集滤液，调节pH至4、浓缩、中和、蒸馏，最终得到产物共443.2g，其中2-氟-4-羟基苯胺的含量为98.2％，收率82.0％。2-氟-4-羟基苯胺的质谱图和H-NMR图分别见图3和图4。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝4.38(2H，s)，δ＝6.35～6.36(2H，dd)，δ＝6.42～6.45(1H，d),δ＝8.78(1H，s)；m/z:GC-MS M＝127。
实施例2：向2400g的10％的盐酸溶液中投加600g(4.25mol)邻氟硝基苯，搅拌溶解；再加入3％的钌碳24g，搅拌，使得钌碳完全溶解于盐酸溶液中，与邻氟硝基苯形成均一溶液，即本发明所述物料溶液。
将康宁微通道反应器(由6个心形玻璃模块串联组成)预热至反应温度55℃，通过进料泵将配置好的所述物料溶液注入康宁微通道反应器中，同时通过气体流量计精确通入氢气到康宁微通道反应器中，确保邻氟硝基苯和氢气的摩尔比为1:3.5，设定反应压力为10bar，在康宁微通道反应器中反应时间为70s。
反应结束后，反应液流出康宁微通道反应器，收集至准备好的气液分离器中，分离出液体产物。过滤除去催化剂收集滤液，调节pH至5、浓缩、中和、蒸馏，最终得到产物共401.2g，其中2-氟-4-羟基苯胺的含量为99.0％，收率74.2％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝4.38(2H，s)，δ＝6.35～6.36(2H，dd)，δ＝6.42～6.45(1H，d),δ＝8.78(1H，s)；m/z:GC-MS M＝127。
实施例3：向2400g的8％的磷酸溶液中投加600g(4.25mol)邻氟硝基苯，搅拌溶解；再加入3％的钯碳9g，搅拌，使得钯碳完全溶解于12％的硝酸溶液中，与邻氟硝基苯形成均一溶液，即本发明所述物料溶液。
将康宁微通道反应器(由10个心形玻璃模块串联组成)预热至反应温度50℃，通过进料泵将配置好的所述物料溶液注入康宁微通道反应器中，同时通过气体流量计精确通入氢气到康宁微通道反应器中，确保邻氟硝基苯和氢气的摩尔比为1:4，设定反应压力为10bar，在康宁微通道反应器中反应时间为120s。
反应结束后，反应液流出康宁微通道反应器，收集至准备好的气液分离器中，分离出液体产物。过滤除去催化剂收集滤液，调节pH至6、浓缩、中和、蒸馏，最终得到产物共340.2g，其中2-氟-4-羟基苯胺的含量为98.5％，收率62.9％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝4.38(2H，s)，δ＝6.35～6.36(2H，dd)，δ＝6.42～6.45(1H，d),δ＝8.78(1H，s)；m/z:GC-MS M＝127。
实施例4：向1L三口瓶中依次加入400g10％的硫酸溶液、100g(0.71mol)邻氟硝基苯、2％的铂碳3.0g搅拌成均一溶液、磁力搅拌，体系保持2bar的情况下75℃条件下反应8h至原料反应完全后处理，调解pH，过滤，浓缩、中和、蒸馏，最终得到产物共计45.0g产物，其中2-氟-4-羟基苯胺的含量为98.3％，收率49.9％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝4.38(2H，s)，δ＝6.35～6.36(2H，dd)，δ＝6.42～6.45(1H，d),δ＝8.78(1H，s)；m/z:GC-MS M＝127。
通过对比实施例1-4得出，常规合成工艺的收率较低。本发明工艺在提高2-氟-4-羟基苯胺的收率方面效果显著。
上面结合实施例对本发明做了进一步的叙述，但本发明并不限于上述实施方式，在本领域的普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下做出各种变化。

Claims (10)

1.一种制备2-氟-4-羟基苯胺的方法，其特征在于，以邻氟硝基苯为原料，在连续流反应器中催化加氢合成邻氟苯基羟胺，再在酸性条件下重排得到2-氟-4-羟基苯胺。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括，
将邻氟硝基苯、碳载贵金属催化剂溶解分散在溶剂中，形成物料溶液；
将连续流反应器预热至反应温度，将所述物料溶液和氢气注入所述连续流反应器；
反应后将产物收集于气液分离器中，分离出液体产物；
调节所述液体产物pH值，纯化分离得到2-氟-4-羟基苯胺。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述碳载贵金属催化剂选自钯碳、钌碳、镍碳、铂碳催化剂中的一种，所述贵金属在催化剂中的含量为1％-10％。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述贵金属在催化剂中的含量为2％～5％。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自浓度为1％-30％的硫酸、硝酸或盐酸；所述邻氟硝基苯和所述溶剂的质量比为(1-10):(0.5-5)。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂浓度为5％-15％；所述邻氟硝基苯和所述溶剂的质量比为1:1-1:5。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述连续流反应器预热的反应温度为20℃-100℃，所述物料溶液和氢气的注入压力为0-15bar，所述物料溶液中所含邻氟硝基苯和氢气的摩尔比为1:2-1:15，在所述连续流反应器中的反应时间为30s-150s。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述连续流反应器预热的反应温度为25℃-60℃，所述物料溶液和氢气的注入压力为5-10bar，所述物料溶液中所含邻氟硝基苯和氢气的摩尔比为1:2-1:5，在所述连续流反应器中的反应时间为40s-90s。
9.根据权利要求2至8中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述连续流反应器为康宁微通道反应器。
10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，调节所述液体产物pH值的范围为4-6。
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