CN114533865A - 通过核酸接种增强car-工程化的t细胞的作用 - Google Patents
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Abstract
本发明一般地包括通过靶向在细胞表面上表达抗原的细胞进行的疾病的治疗。特别地,本发明涉及用于体内刺激、引发和/或扩增经遗传修饰以表达靶向至抗原的嵌合抗原受体(CAR)的T细胞的方法,所述方法包括使T细胞与抗原或其变体在体内接触。在一个实施方案中,通过施用编码抗原或其变体的核酸提供所述抗原或其变体。
Description
发明领域
本发明涉及用于增强经工程化以表达嵌合抗原受体(CAR)的T细胞的作用的方法和手段。
发明背景
T细胞在人和动物中细胞介导的免疫中发挥关键作用。特定抗原的识别和结合由在T细胞表面上表达的T细胞受体(TCR)介导。T细胞的TCR能够与结合至主要组织相容性复合物(MHC)分子并呈递在靶T细胞的表面上的免疫原性肽(表位)相互作用。TCR的特异性结合触发T细胞内的信号级联,从而导致T细胞增殖和分化为成熟的效应T细胞。
TCR的这种多样性是通过编码TCR的不同结构区的不同的非连续基因区段的遗传重排获得的。TCR由一条α-链和一条β-链组成或者由一条γ-链和一条δ-链组成。TCRα/β链由参与抗原识别的N-端高度多态性可变区和不变恒定区组成。在遗传水平上,这些链被分成若干个区:可变(V)区、多样性(D)区(仅β-和δ-链)、连接(J)区和恒定(C)区。人β-链基因含有超过60个可变(V)区段、2个多样性(D)区段、超过10个连接(J)区段和2个恒定区区段(C)。人α-链基因含有超过50个V区段和超过60个J区段,但不含有D区段,以及一个C区段。鼠β-链基因含有超过30个可变(V)区段、2个多样性(D)区段、超过10个连接(J)区段和2个恒定区区段(C)。鼠α-链基因含有几乎100个V区段、60个J区段、无D区段,但含有一个C区段。在T细胞的分化期间,特异性T细胞受体基因通过重排一个V区、一个D(仅β-和δ-链)区、一个J区和一个C区基因而产生。TCR的多样性通过不严密的V-(D)-J重排进一步放大,其中将随机核苷酸在重组位点处引入和/或缺失。因为TCR基因座的重排在T细胞成熟期间在基因组中发生,所以每个成熟T细胞仅表达一种特异性α/βTCR或γ/δTCR。MHC和抗原结合由TCR的互补决定区1、2和3(CDR1、CDR2、CDR3)介导。对于抗原识别和结合最重要的β-链的CDR3由重排的TCRβ-链基因的V-D-J接合(junction)编码。
TCR是复杂信号传导机制的一部分,其包括TCRα-和β-链的异二聚体复合物、共受体CD4或CD8和CD3信号转导模块(图1)。虽然CD3链将活化信号转移至细胞内,但TCRα/β异二聚体仅负责抗原识别。因此,TCRα/β链的转移提供了将T细胞重定向到任何目标抗原的机会。
基于过继性细胞转移(ACT)的免疫疗法可被广泛地定义为用先前致敏的T细胞被动免疫的形式,将所述先前致敏的T细胞在从低前体频数离体扩增至临床相关细胞数后转移到非免疫接受者或自体宿主。已用于ACT实验的细胞类型是淋巴因子-激活的杀伤(LAK)细胞(Mule,J.J.等(1984)Science 225,1487-1489;Rosenberg,S.A.等(1985)N.Engl.J.Med.313,1485-1492)、肿瘤-浸润性淋巴细胞(TIL)(Rosenberg,S.A.等(1994)J.Natl.Cancer Inst.86,1159-1166)、造血干细胞移植(HSCT)后的供体淋巴细胞以及肿瘤-特异性T细胞系或克隆(Dudley,M.E.等(2001)J.Immunother.24,363-373;Yee,C.等(2002)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 99,16168-16173)。过继性T细胞转移显示针对人病毒感染诸如CMV具有治疗活性。尽管CMV感染和内源性潜伏病毒的再激活被健康个体的免疫系统控制,但是其在免疫受损个体诸如移植物接受者或AIDS患者中导致显著的发病率和死亡率。Riddell及其同事证实在转移源自HLA-匹配的CMV-血清阳性移植物供体的CD8+CMV-特异性T细胞克隆之后免疫抑制的患者中由过继性T细胞疗法重建病毒免疫性(Riddell,S.R.(1992)Science 257,238-241)。作为一种可替代的方法,将多克隆供体-来源的CMV-或EBV-特异性T细胞群体转移到移植体接受者,从而导致转移的T细胞的持续性增加(Rooney,C.M.等(1998)Blood 92,1549-1555;Peggs,K.S.等(2003)Lancet 362,1375-1377)。对于黑素瘤的过继性免疫疗法,Rosenberg及其同事建立了依赖于输注从切除的肿瘤中分离的体外扩增的自体肿瘤-浸润性淋巴细胞(TIL)的ACT方法,其与非清髓性淋巴消耗性化疗和高剂量IL2联合。最近发表的临床研究得到了经治疗的罹患转移性黑素瘤的患者的~50%的客观应答率(Dudley,M.E.等(2005)J.Clin.Oncol.23:2346-2357)。
一种可替代的方法是在短时间离体培养期间重编程以表达具有限定特异性的肿瘤-反应性免疫受体、然后重新输注至患者的自体T细胞的过继性转移(Kershaw M.H.等(2013)Nature Reviews Cancer 13(8):525-41)。即使患者中不存在肿瘤-反应性T细胞,该策略使ACT适用于各种常见的恶性肿瘤。因为T细胞的抗原特异性完全位于TCRα-和β-链的异二聚体复合物上,所以将经克隆的TCR基因转移至T细胞中提供将它们重定向至任何目标抗原的潜力。因此,TCR基因疗法提供了开发使用自体淋巴细胞的抗原-特异性免疫疗法作为治疗选项的有吸引力的策略。TCR基因转移的主要优势是在几天内产生治疗量的抗原-特异性T细胞,以及引入不存在于患者的内源性TCR库中的特异性的可能性。
若干研究组表明,TCR基因转移是重定向原代T细胞的抗原特异性的有吸引力的策略(Morgan,R.A.等(2003)J.Immunol.171,3287-3295;Cooper,L.J.等(2000)J.Virol.74,8207-8212;Fujio,K.等(2000)J.Immunol.165,528-532;Kessels,H.W.等(2001)Nat.Immunol.2,957-961;Dembic,Z.等(1986)Nature 320,232-238)。TCR基因疗法在人类中的可行性最初由Rosenberg及其课题组在用于治疗恶性黑素瘤的临床试验中得以证明。用黑素瘤/黑色素细胞抗原-特异性TCR逆转录病毒转导的自体淋巴细胞的过继性转移导致在高达30%的经治疗的黑素瘤患者中使癌症退化(Morgan,R.A.等(2006)Science 314,126-129;Johnson,L.A.等(2009)血114,535-546)。与此同时,TCR基因疗法的临床测试也扩展到除了黑素瘤以外的癌症,从而靶向许多不同的肿瘤抗原(Park,T.S.等,(2011)TrendsBiotechnol.29,550-557)。
将具有限定特异性的抗原-靶向的受体插入T细胞的遗传工程方法的用途已极大地扩展了ACT的潜在能力。嵌合抗原受体(CAR)是一种类型的靶向抗原的受体,其由融合至胞外抗原-结合部分(来自单克隆抗体的最常见的单链可变片段(scFvs))的胞内T细胞信号传导结构域组成。CAR不依赖于MHC-介导的呈递直接识别细胞表面抗原,从而允许在所有患者中使用对任何给定的抗原具有特异性的单个受体构建体。初始CAR融合抗原-识别结构域至T细胞受体(TCR)复合物的CD3ζ激活链(图2)。随后的CAR重复已包括了与CD3ζ串联的次级共刺激信号,包括来自CD28或各种TNF受体家族分子诸如4-1BB(CD137)和OX40(CD134)的胞内结构域。此外,第三代受体包括除了CD3ζ之外的两种共刺激信号,最常见来自CD28和4-1BB。第二代和第三代CAR显著改善了抗肿瘤功效,在一些情况下诱导晚期癌症患者中的完全缓解。
通常认为转移的T细胞的数量与治疗应答有关。然而,可向患者施用用于过继性T细胞转移的细胞数量是有限的,并且产生用于过继性T细胞转移的大量T细胞仍然存在挑战。当患者在输注TIL或受体-工程化的T细胞之前接受了淋巴消耗性准备方案时,可以实现细胞持续性的显著增加。然而,在靶向的抗原在相关的正常组织中意外表达的情况下,转移大量的经工程化的T细胞至空宿主中也会造成严重不良事件的风险。因此,在证明其安全性之后,转移可在患者中扩增的有限量的工程化的T细胞是理想的。本发明人发现利用核酸接种、特别是RNA-接种以提供用于CAR-T细胞刺激的抗原来扩增过继性转移的CAR-T细胞是可能的。在过继性转移CAR-T细胞之后,通过使T细胞暴露于在细胞表面上表达抗原的细胞、优选抗原呈递细胞使T细胞进行抗原-特异性扩增。因此,仅转移少量的CAR-工程化的T细胞至患者体内,然后通过施用提供抗原的核酸疫苗体内扩增T细胞是可能的。
发明概述
本发明一般性地包括通过靶向细胞对疾病进行治疗,所述细胞在细胞表面上表达抗原,诸如在细胞表面上表达抗原的病变细胞,特别是在细胞表面上表达肿瘤抗原的癌症细胞。本发明的方法提供选择性根除在其表面上表达抗原的细胞,从而将对不表达所述抗原的正常细胞的副作用降至最低。施用经遗传修饰以表达通过结合至抗原来靶向细胞的嵌合抗原受体(CAR)的T细胞。此外,施用编码抗原或其变体的核酸。核酸由适当的靶T细胞表达以提供用于T细胞刺激、引发和/或扩增的抗原。在患者中刺激的、引发的和/或扩增的T细胞能够识别在细胞表面上表达抗原的细胞诸如病变细胞,从而导致病变细胞的根除。本方法可被认为涉及被动和主动免疫。涉及施用经遗传修饰以表达CAR的T细胞的治疗可被认为是一种形式的被动免疫。涉及施用编码抗原或其变体的核酸,从而刺激T细胞-介导的对靶细胞群或组织的免疫应答的治疗可被认为是一种形式的主动免疫。
在一方面,本发明涉及用于体内刺激、引发和/或扩增经遗传修饰以表达靶向至抗原的嵌合抗原受体(CAR)的T细胞的方法,所述方法包括在体内使T细胞与抗原或其变体接触。在一个实施方案中,抗原或其变体通过施用编码所述抗原或其变体的核酸来提供。核酸由适当的靶T细胞表达以提供用于T细胞刺激、引发和/或扩增的抗原或其变体。
在一方面,本发明涉及用于在哺乳动物中提供针对表达抗原的靶细胞群或靶组织的免疫应答的方法,所述方法包括向所述哺乳动物施用经遗传修饰以表达靶向至所述抗原的嵌合抗原受体(CAR)的T细胞,以及施用编码所述抗原或其变体的核酸。
在一个实施方案中,免疫应答是T细胞-介导的免疫应答。在一个实施方案中,免疫应答是抗-肿瘤免疫应答,且靶细胞群或靶组织是肿瘤细胞或肿瘤组织。
在一方面,本发明涉及治疗患有与抗原表达或表达升高相关的疾病、病症或疾病状态的哺乳动物的方法,所述方法包括向所述哺乳动物施用经遗传修饰以表达靶向至所述抗原的嵌合抗原受体(CAR)的T细胞和施用编码所述抗原或其变体的核酸。
在一个实施方案中,疾病、病症或疾病状态是癌症。
在本发明的所有方面的一个实施方案中,抗原是肿瘤抗原。在本发明的所有方面的一个实施方案中,抗原选自闭合蛋白(claudin)诸如闭合蛋白6、闭合蛋白18.2,CD19,CD20,CD22,CD33,CD123,间皮素,CEA,c-Met,PSMA,GD-2和NY-ESO-1。在本发明的所有方面的一个实施方案中,抗原是病原体抗原。病原体可为真菌、病毒或细菌病原体。
在本发明的所有方面的一个实施方案中,编码抗原或其变体的核酸在哺乳动物细胞中表达以提供抗原或其变体。
在本发明的所有方面的一个实施方案中,抗原或其变体表达于细胞表面。
在本发明的所有方面的一个实施方案中,编码抗原或其变体的核酸在哺乳动物细胞中瞬时表达。因此,在一个实施方案中,编码抗原或其变体的核酸不被整合至细胞基因组中。
在本发明的所有方面的一个实施方案中,编码抗原或其变体的核酸是RNA,优选体外转录的RNA。
在本发明的所有方面的一个实施方案中,全身施用经遗传修饰以表达CAR的T细胞和/或编码抗原或其变体的核酸。
在本发明的所有方面的一个实施方案中,在全身施用编码抗原或其变体的核酸之后,在脾中出现所述抗原或其变体的表达。在本发明的所有方面的一个实施方案中,在全身施用编码抗原或其变体的核酸之后,在抗原呈递细胞、优选专职抗原呈递细胞中出现抗原或其变体的表达。在一个实施方案中,抗原呈递细胞选自树突细胞、巨噬细胞和B细胞。在本发明的所有方面的一个实施方案中,在全身施用编码抗原或其变体的核酸之后,在肺和/或肝中没有出现或基本上没有出现抗原或其变体的表达。在本发明的所有方面的一个实施方案中,在全身施用编码抗原或其变体的核酸之后,抗原或其变体在脾中的表达是在肺中表达的量的至少5-倍。
在本发明的所有方面的一个实施方案中,编码抗原或其变体的核酸在哺乳动物细胞中表达以提供抗原或其变体用于被经遗传修饰以表达CAR的T细胞结合,所述结合导致经遗传修饰以表达CAR的T细胞的刺激、引发和/或扩增。
在本发明的所有方面的一个实施方案中,编码抗原或其变体的核酸配制于递送媒介物诸如颗粒中。在一个实施方案中,递送媒介物包含至少一种脂质。在一个实施方案中,所述至少一种脂质包含至少一种阳离子脂质。在一个实施方案中,脂质与编码抗原或其变体的核酸形成复合物和/或包封编码抗原或其变体的核酸。在一个实施方案中,脂质包含在包封编码抗原或其变体的核酸的囊泡中。在本发明的所有方面的一个实施方案中,编码抗原或其变体的核酸配制在脂质体中。
在本发明的所有方面的一个实施方案中,所述方法还包括:从哺乳动物获得细胞样品,所述样品包含T细胞或T细胞祖细胞;以及用编码CAR的核酸转染细胞以提供经遗传修饰以表达CAR的T细胞。
在本发明的所有方面的一个实施方案中,经遗传修饰以表达CAR的T细胞用编码CAR的核酸稳定或瞬时转染。因此,编码CAR的核酸整合或不整合至T细胞的基因组中。
在本发明的所有方面的一个实施方案中,T细胞和/或细胞样品来自向其施用了经遗传修饰以表达CAR的T细胞和编码抗原或其变体的核酸的哺乳动物。在本发明的所有方面的一个实施方案中,T细胞和/或细胞样品来自不同于以下哺乳动物的哺乳动物:向其施用了经遗传修饰以表达CAR的T细胞和编码抗原或其变体的核酸的哺乳动物。
在本发明的所有方面的一个实施方案中,使经遗传修饰以表达CAR的T细胞失活用于内源性T细胞受体和/或内源性HLA的表达。
在本发明的所有方面的一个实施方案中,CAR包含抗原结合结构域、跨膜结构域和T细胞信号传导结构域。在一个实施方案中,抗原结合结构域包含针对抗原的单克隆抗体的scFv序列。
在一方面,本发明涉及试剂盒,其包含编码靶向至抗原的CAR的核酸或经遗传修饰以表达靶向至抗原的CAR的T细胞和编码所述抗原或其变体的核酸。在一个实施方案中,试剂盒还包括在本发明的任一方法中使用试剂盒的说明书。
在本发明的所有方面的一个实施方案中,T细胞可为哺乳动物自体的、同种异体的或同系的(syngeneic)。T细胞可在体外经遗传修饰以表达靶向至抗原的嵌合抗原受体(CAR)。
在本发明的所有方面的一个实施方案中,抗原在病变细胞诸如癌细胞中表达。在一个实施方案中,抗原在病变细胞诸如癌细胞的表面上表达。在一个实施方案中,CAR结合至抗原或其变体的胞外结构域或胞外结构域中的表位。在一个实施方案中,CAR结合至存在于活细胞表面上的抗原或其变体的天然表位。在一个实施方案中,所述抗原是闭合蛋白,特别是闭合蛋白6或闭合蛋白18.2,且所述CAR结合至所述闭合蛋白的第一胞外环。在一个实施方案中,所述CAR当由T细胞表达和/或存在于T细胞上时结合至存在于细胞诸如抗原呈递细胞上的抗原或其变体导致所述T细胞的刺激、引发和/或扩增。在一个实施方案中,所述CAR当由T细胞表达和/或存在于T细胞上时结合至存在于病变细胞诸如癌细胞上的抗原导致病变细胞的细胞溶解和/或凋亡,其中所述T细胞优选地释放细胞毒性因子,如穿孔蛋白和颗粒酶。
在本发明的所有方面的一个实施方案中,CAR包含抗原结合结构域。在一个实施方案中,抗原结合结构域由CAR的外结构域(exodomain)组成。在一个实施方案中,抗原结合结构域包含针对抗原的抗体的单链可变片段(scFv)。在一个实施方案中,抗原结合结构域包含具有针对抗原(VH(抗原))的特异性的免疫球蛋白重链可变区(VH)和具有针对抗原(VL(抗原))的特异性的免疫球蛋白轻链可变区(VL)。在一个实施方案中,所述重链可变区(VH)和对应的轻链可变区(VL)经由肽接头、优选包含氨基酸序列(GGGGS)3的肽接头连接。
在本发明的所有方面的一个实施方案中,CAR包含跨膜结构域。在一个实施方案中,跨膜结构域是跨越膜的疏水性α螺旋。在一个实施方案中,跨膜结构域包含CD28跨膜结构域或其片段。
在本发明的所有方面的一个实施方案中,CAR包含T细胞信号传导结构域。在一个实施方案中,T细胞信号传导结构域位于细胞内。在一个实施方案中,T细胞信号传导结构域包含与CD28任选组合的CD3-ζ,优选CD3-ζ的内结构域(endodomain)。在一个实施方案中,T细胞信号传导结构域包含SEQ ID NO:8的序列或其片段,或者所述序列或片段的变体。
在本发明的所有方面的一个实施方案中,CAR包含将初生蛋白定向至内质网中的信号肽。在一个实施方案中,信号肽在抗原结合结构域之前。在一个实施方案中,信号肽包含SEQ ID NO:5的序列或其片段,或所述序列或片段的变体。
在本发明的所有方面的一个实施方案中,CAR包含连接抗原结合结构域至跨膜结构域的间隔子区。在一个实施方案中,间隔子区允许抗原结合结构域朝向不同的方向以促进抗原识别。在一个实施方案中,间隔子区包含来自IgG1的铰链区。在一个实施方案中,间隔子区包含根据SEQ ID NO:6的序列或其片段,或所述序列或片段的变体。
在本发明的所有方面的一个实施方案中,CAR包含以下结构:
NH2-信号肽–抗原结合结构域-间隔子区-跨膜结构域-T细胞信号传导结构域–COOH。
在本发明的所有方面的一个实施方案中,特别地当存在于细胞诸如病变细胞或抗原-呈递细胞的表面上时,CAR优选地对其靶向的抗原具有特异性。
在本发明的所有方面的一个实施方案中,CAR可由T细胞、优选细胞毒性T细胞表达和/或存在于T细胞、优选细胞毒性T细胞的表面上。在一个实施方案中,T细胞对CAR靶向的抗原具有反应性。
在本发明的所有方面的一个实施方案中,经遗传修饰以表达CAR的T细胞和/或编码抗原或其变体的核酸可被一起或彼此独立地以药物组合物施用,所述药物组合物可包含药学上可接受的载体,且可任选地包含一种或多种佐剂、稳定剂等。在一个实施方案中,药物组合物用于治疗或预防涉及抗原的疾病,诸如癌症疾病,诸如本文中所述的那些。
在另一方面,本发明提供用于本文所述的方法中的本文所述的试剂和组合物。
在一方面,本发明涉及用于本发明的方法中的经遗传修饰以表达靶向至抗原的嵌合抗原受体(CAR)的T细胞。
在一方面,本发明涉及用于本发明的方法中的编码抗原或其变体的核酸。
本发明的其它特征和优势将从以下的详细描述和权利要求书中变得明显。
发明详述
尽管下文详细描述了本发明,但是应当理解,本发明不限于本文所述的特定方法、方案和试剂,因为它们可以变化。还应当理解,本文使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的,并不意图限制本发明的范围,本发明的范围将仅由所附权利要求限制。除非另有定义,否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解相同的含义。
以下将描述本发明的要素。这些要素用特定实施方案列出,然而应当理解,它们可以以任何方式和任何数量组合以产生另外的实施方案。各种描述的实施例和优选实施方案不应被解释为将本发明仅限于明确描述的实施方案。应理解,本描述支持并涵盖将明确描述的实施方案与任何数量的所公开和/或优选要素相组合的实施方案。此外,除非上下文另有说明,否则本申请中所有描述的要素的任何排列和组合应被视为通过本申请的描述公开。
优选地,本文所用的术语如在“A multilingual glossary of biotechnologicalterms:(IUPAC Recommendations)”,H.G.W.Leuenberger、B.Nagel和H.编辑,(1995)Helvetica Chimica Acta,CH-4010 Basel,Switzerland中所述的进行定义。
除非另有说明,本发明的实践将采用常规的生物化学、细胞生物学、免疫学和重组DNA技术的方法,这些方法在该领域的文献中解释(cf.,如Molecular Cloning:ALaboratory Manual,第2版,J.Sambrook等编辑,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor 1989)。
在本说明书和所附权利要求书全文中,除非上下文另有要求,词语“包含(comprise)”以及变型诸如“包含(comprises)”和“包含(comprising)”被理解为意指包括指定成员、整数或步骤或者成员组、整数组或步骤组,但不排除任何其它成员、整数或步骤或者成员组、整数组或步骤组,尽管在一些实施方案中可以排除此类其它成员、整数或步骤或者成员组、整数组或步骤组,即主题存在于包含的指定的成员、整数或步骤或者成员组、整数组或步骤组中。除非本文中另有说明或明显与上下文相矛盾,在描述本发明的上下文中(特别是在权利要求书的上下文中)使用的术语“a”和“an”和“the”以及类似引用应被解释为涵盖单数和复数。本文中数值的范围的引用仅仅意在用作分别提及落在该范围内的每个单独数值的速记方法。除非本文另有说明,将每个单独的数值并入说明书如同其在本文单独被指出。
除非本文另有说明或另外明确地与上下文相矛盾,本文所述的所有方法可以任何适合的顺序进行。本文提供的任何和所有实施例或示例性语言(如“诸如”)的使用仅旨在更好地说明本发明,并且不对以其它方式要求保护的本发明的范围构成限制。本说明书中的语言不应被解释为指示对本发明的实践至关重要的任何非要求保护的要素。
在本说明书的整个文本中引用了若干文献。本文引用的每篇文献(包括所有专利、专利申请、科学出版物、制造商的说明书、说明书等),无论是同上还是同下,在此均通过参考整体并入。不得将本文任何内容视为承认本发明无权借助在前发明先于此公开内容。
术语“免疫应答”是指对抗原的综合身体应答,并且优选地是指细胞免疫应答或者细胞以及体液免疫应答。免疫应答可为保护性/预防性/防止性和/或治疗性的。
“提供免疫应答”可意指在提供免疫应答之前,没有针对特定靶抗原、靶细胞和/或靶组织的免疫应答,但其也可意指在提供免疫应答之前具有一定程度的针对特定靶抗原、靶细胞和/或靶组织的免疫应答且在提供免疫应答之后,所述免疫应答增强。因此,“提供免疫应答”包括“诱导免疫应答”和“增强免疫应答”。优选地,在个体中提供免疫应答之后,保护所述个体免于发展疾病诸如癌症疾病,或者疾病状况通过提供免疫应答得以缓解。例如,针对肿瘤抗原的免疫应答可在患有癌症疾病的患者或处于发展癌症疾病风险的个体者中提供。在这种情况下提供免疫应答可意味着个体的疾病状况缓解,个体不发生转移或处于发展癌症疾病风险的个体不发展癌症疾病。
“细胞-介导的免疫性”或“细胞免疫性”或类似术语意在包括针对特征为表达抗原、特别是特征为呈递与I类或II类MHC一起的抗原的细胞的细胞应答。细胞应答涉及被称为T细胞或T-淋巴细胞的细胞,其用作“辅助者”或“杀伤者”。辅助T细胞(还被称为CD4+T细胞)通过调节免疫应答起到关键作用,并且杀伤细胞(还被称为细胞毒性T细胞、细胞溶解性T细胞、CD8+T细胞或CTL)杀伤病变细胞诸如癌症细胞,从而防止产生更多的病变细胞。
术语“抗原”涉及包含表位的因子,针对所述表位产生和/或定向免疫应答。优选地,在本发明的上下文中的抗原是任选地在加工后诱导优选地对抗原或表达抗原的细胞(优选在细胞表面上)具有特异性的免疫反应的分子。术语"抗原"特别包括蛋白质和肽。优选地,抗原是对应于或来源于天然存在的抗原的产物。此类天然存在的抗原可包括或可源自过敏原、病毒、细菌、真菌、寄生虫和其它传染原,并且病原体或抗原还可为肿瘤抗原。根据本发明,抗原可对应于天然存在的产物,例如病毒蛋白质或其一部分。
术语“病原体”涉及致病微生物且包括病毒、细菌、真菌、单细胞生物和寄生虫。致病病毒的实例是人免疫缺陷病毒(HIV)、巨细胞病毒(CMV)、疱疹病毒(HSV)、甲型肝炎病毒(HAV)、HBV、HCV、乳头瘤病毒和人嗜T淋巴细胞病毒(HTLV)。单细胞生物包括疟原虫、锥体虫、阿米巴等。
在优选的实施方案中,抗原是疾病-相关的抗原。术语“疾病-相关的抗原”是指所有具有病理学意义的抗原。在一个特别优选的实施方案中,疾病-相关的抗原存在于病变细胞、组织和/或器官中,它不存在或以降低的量存在于健康细胞、组织和/或器官中,因此可用于如通过携带靶向至抗原的CAR的T细胞来靶向病变细胞、组织和/或器官。在一个实施方案中,疾病-相关的抗原存在于病变细胞表面上。
在优选的实施方案中,抗原是肿瘤抗原或肿瘤-相关的抗原,即癌细胞的可源自细胞质、细胞表面和细胞核的成分,特别是作为癌细胞上的表面抗原产生的、优选大量产生的那些抗原。
在本发明的上下文中,术语“肿瘤抗原”或“肿瘤-相关的抗原”涉及在正常条件下在有限量的组织和/或器官中或在特定发育阶段中特异性表达的蛋白质,例如肿瘤抗原可在正常条件下在胃组织优选在胃粘膜中、在生殖器官中如在睾丸中、在滋养细胞组织如在胎盘中或在种系细胞中特异性表达,并在一种或多种肿瘤或癌症组织中表达或不正常表达。在上下文中,“有限量”优选地意指不超过3,更优选地不超过2。在本发明的上下文中的肿瘤抗原包括例如分化抗原,优选细胞类型特异性分化抗原即在正常条件下在某个细胞类型中在某个分化阶段特异性表达的蛋白;癌症/睾丸抗原即在正常条件下在睾丸中且有时在胎盘中特异性表达的蛋白;以及种系特异性抗原。在本发明的上下文中,肿瘤抗原优选与癌症细胞的细胞表面相关,以及优选地不在正常组织中表达或只有很少在正常组织中表达。优选地,肿瘤抗原或肿瘤抗原的异常表达鉴定癌细胞。在本发明的上下文中,在个体如罹患癌症疾病的患者中由癌细胞表达的肿瘤抗原优选是所述个体中的自身-蛋白质。在优选的实施方案中,在本发明的上下文中的肿瘤抗原在正常条件下在非必要组织或器官(即当受到免疫系统损害时不导致个体死亡的组织或器官)中或免疫系统不可及或几乎不可及的身体器官或结构中特异性表达。优选地,肿瘤抗原的氨基酸序列在正常组织中表达的肿瘤抗原与在癌症组织中表达的肿瘤抗原之间相同。
可用于本发明中的肿瘤抗原的实例是p53、ART-4、BAGE、β-连环蛋白/m、Bcr-abLCAMEL、CAP-1、CASP-8、CDC27/m、CDK4/m、CEA,闭合蛋白家族的细胞表面蛋白诸如闭合蛋白-6、闭合蛋白-18.2和闭合蛋白-12、c-MYC、CT、Cyp-B、DAM、ELF2M、ETV6-AML1、G250、GAGE、GnT-V、Gap100、HAGE、HER-2/neu、HPV-E7、HPV-E6、HAST-2、hTERT(或hTRT)、LAGE、LDLR/FUT、MAGE-A,优选MAGE-A1、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A5、MAGE-A6、MAGE-A7、MAGE-A8、MAGE-A9、MAGE-A10、MAGE-A11或MAGE-A12、MAGE-B、MAGE-C、MART-1/Melan-A、MC1R、肌球蛋白/M、MUC1、MUM-1、-2、-3、NA88-A、NF1、NY-ESO-1、NY-BR-1、p190小BCR-abL、Pm1/RARa、PRAME、蛋白酶3、PSA、PSM、RAGE、RU1或RU2、SAGE、SART-1或SART-3、SCGB3A2、SCP1、SCP2、SCP3、SSX、SURVIVIN、TEL/AML1、TPI/M、TRP-1、TRP-2、TRP-2/INT2、TPTE和WT。特别优选的肿瘤抗原包括闭合蛋白-18.2(CLDN18.2)和闭合蛋白-6(CLDN6)。
如本文所用的术语“CLDN”意指闭合蛋白,且包括CLDN6和CLDN18.2。优选地,闭合蛋白是人闭合蛋白。闭合蛋白是为紧密接合点的最重要的组分的蛋白家族,其中它们建立了控制分子在上皮细胞之间的细胞间隙中流动的细胞旁屏障。闭合蛋白是跨越膜4次的跨膜蛋白,其N-末端和C-末端均位于细胞质中。第一胞外环,被称为EC1或ECL1,平均由53个氨基酸组成,以及第二胞外环,被称为EC2或ECL2由约24个氨基酸组成。闭合蛋白家族的细胞表面蛋白在多种来源的肿瘤中表达,以及由于其选择性表达(在毒性相关的正常组织中无表达)且定位至质膜特别适合作为与抗体-介导的癌症免疫疗法相关的靶结构。
CLDN6和CLDN18.2已被鉴定为在肿瘤组织中差异性表达,唯一表达CLDN18.2的正常组织是胃,以及唯一表达CLDN6的正常组织是胎盘。
CLDN18.2在正常组织中的胃粘膜的分化上皮细胞内选择性表达。CLDN18.2在多种来源的癌症中表达,诸如胰腺癌、食管癌、胃癌、支气管癌、乳腺癌和ENT肿瘤。CLDN18.2是用于预防和/或治疗原发性肿瘤的有价值的靶标,诸如胃癌、食管癌、胰腺癌、肺癌诸如非小细胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌症、结肠癌、肝癌、头颈癌和胆囊癌及其转移癌,特别是胃癌症转移诸如克鲁肯伯格肿瘤(Krukenberg tumors)、腹膜转移和淋巴结转移。
CLDN6已在例如卵巢癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、皮肤癌、黑素瘤、头颈癌、肉瘤、胆管癌、肾细胞癌和尿膀胱癌中表达。CLDN6是用于预防和/或治疗以下疾病的特别优选的靶标:卵巢癌特别是卵巢腺癌和卵巢畸胎癌,肺癌包括小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC),特别是鳞状细胞肺癌和腺癌,胃癌,乳腺癌,肝癌,胰腺癌,皮肤癌特别是基底细胞癌和鳞状细胞癌,恶性黑素瘤,头颈癌特别是恶性多形性腺瘤,肉瘤特别是滑膜肉瘤和癌肉瘤,胆管癌,尿膀胱癌特别是移行细胞癌和乳头状癌,肾癌特别是肾细胞癌、包括透明细胞肾细胞癌和乳头状肾细胞癌,结肠癌,小肠癌包括回肠癌、特别是小肠腺癌和回肠腺癌,睾丸胚胎性癌、胎盘绒毛膜癌,宫颈癌,睾丸癌特别是睾丸精原细胞瘤、睾丸畸胎瘤和胚胎睾丸癌,子宫癌,生殖细胞肿瘤诸如畸胎癌或胚胎性癌、特别是睾丸的生殖细胞肿瘤,及其转移性形式。
术语“CLDN18.2”优选地涉及人CLDN18.2,且特别涉及包含根据序列表的SEQ IDNO:1的氨基酸序列或所述氨基酸序列的变体的蛋白、优选地由根据序列表的SEQ ID NO:1的氨基酸序列或所述氨基酸序列的变体组成的蛋白。CLDN18.2的第一胞外环优选包含SEQID NO:1所示的氨基酸序列的氨基酸27至81,更优选氨基酸29至78。CLDN18.2的第二胞外环优选包含SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列的氨基酸140至180。所述第一和第二胞外环优选形成CLDN18.2的胞外部分。
术语“CLDN6”优选地涉及人CLDN6,且特别涉及以下蛋白,其包含序列表的SEQ IDNO:2或SEQ ID NO:3的氨基酸序列或所述氨基酸序列的变体,特别地由序列表的SEQ IDNO:2或SEQ ID NO:3的氨基酸序列或所述氨基酸序列的变体组成。优选地,CLDN6的第一胞外环包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列或SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列的氨基酸28至80,更优选氨基酸28至76。优选地,CLDN6的第二胞外环包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列或SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列的氨基酸138至160、优选氨基酸141至159、更优选氨基酸145至157。所述第一和第二胞外环优选形成CLDN6的胞外部分。
根据本发明的术语“变体”特别是指突变体、剪接变体、构象体、同种型、等位变体、物种变体和物种同源物,特别是天然存在的那些。等位变体涉及正常基因序列的改变,其意义通常是不清楚的。完整的基因测序通常鉴定给定基因的多个等位变体。物种同源物是与给定核酸或氨基酸序列的物种来源不同的物种来源的核酸或氨基酸序列。术语“变体”应涵盖任何翻译后修饰的变体和构象变体。
由根据本发明待施用的核酸编码的抗原或其变体,即疫苗抗原应导致CAR-工程化的T细胞的刺激、引发和/或扩增。所述经刺激、引发和/或扩增的T细胞应定向针对靶抗原,特别是在病变细胞、组织和/或器官上表达的靶抗原,即疾病-相关的抗原。因此,疫苗抗原可对应于疾病-相关的抗原,或者可为其变体。在一个实施方案中,此类变体与疾病-相关的抗原在免疫学上等效。在本发明的上下文中,术语“抗原的变体”意指导致CAR-工程化的T细胞的刺激、引发和/或扩增的因子,所述经刺激、引发和/或扩增的T细胞靶向抗原,即疾病-相关的抗原,特别是当在病变细胞、组织和/或器官上表达时。因此,由根据本发明待施用的核酸编码的疫苗抗原可与疾病-相关的抗原相同,可包含疾病-相关的抗原或其部分,或可包含与疾病-相关的抗原或其部分同源的抗原。如果由根据本发明待施用的核酸编码的疫苗抗原包含疾病-相关的抗原的一部分或与疾病-相关的抗原同源的抗原的一部分,所述部分可包含CAR-工程化的T细胞的CAR靶向的疾病-相关抗原的表位。因此,根据本发明,由待施用的核酸编码的抗原可包含疾病-相关的抗原的免疫原性片段,诸如疾病-相关的抗原的肽片段。根据本发明的"抗原的免疫原性片段"优选地涉及能够刺激、引发和/或扩增携带结合至抗原或表达抗原的细胞的CAR的T细胞的抗原的一部分或片段。优选的是,疫苗抗原(类似于疾病-相关的抗原)可在细胞(诸如抗原-呈递细胞)表面上表达,以提供相关表位用于由在T细胞上的CAR结合。由根据本发明待施用的核酸编码的疫苗抗原可为重组抗原。
术语“免疫学上等效的”意指免疫学上等效的分子诸如免疫学上等效的氨基酸序列展现出相同或基本上相同的免疫学性质和/或发挥相同或基本上相同的免疫学作用,例如就免疫学作用类型而言。在本发明的上下文中,就用于免疫的抗原或抗原变体的免疫学作用或性质而言,优选使用术语“免疫学上等效的”。例如,如果所述氨基酸序列当暴露于个体的免疫系统诸如携带结合至参照氨基酸序列或表达参照氨基酸序列的细胞的CAR的T细胞时诱导具有与参照氨基酸序列反应的特异性的免疫反应,氨基酸序列与参照氨基酸序列是免疫学上等效的。因此,就CAR-工程化的T细胞的刺激、引发和/或扩增而言,与抗原在免疫学上等效的分子与作为CAR-工程化的T细胞靶向的抗原展现出相同或基本上相同的性质和/或发挥相同或基本上相同的作用。
根据本发明,抗原或其变体应被CAR识别。优选地,抗原或其变体如果被CAR识别就能够在适当的共刺激信号的存在下诱导携带识别抗原或其变体的CAR的T细胞的刺激、引发和/或扩增。在本发明的实施方案的上下文中,抗原或其变体优选存在于细胞、优选抗原呈递细胞的表面上。识别在病变细胞表面上的抗原可导致针对抗原(或表达抗原的细胞)的免疫反应。
根据本发明的各方面,目标优选是提供针对表达肿瘤抗原诸如CLDN6或CLDN18.26的癌细胞的免疫应答,以及治疗涉及表达肿瘤抗原诸如CLDN6或CLDN18.2的细胞的癌症疾病。优选地,本发明涉及施用靶向针对表达肿瘤抗原诸如CLDN6或CLDN18.2的癌细胞的CAR-工程化的T细胞。
根据本发明,术语“肿瘤抗原阳性癌症”或类似术语意指涉及表达肿瘤抗原的癌细胞的癌症,优选在所述癌细胞表面上表达肿瘤抗原。在表面上表达肿瘤抗原的癌细胞可由携带靶向至肿瘤抗原的CAR的免疫反应性细胞作为靶标。
“细胞表面”根据本领域的通常含义使用,因此包括可被蛋白和其它分子结合的细胞外部。如果抗原位于所述细胞表面且可被例如添加至细胞的抗原-特异性抗体结合,则抗原在细胞表面上表达。在一个实施方案中,在细胞表面上表达的抗原是具有由CAR识别的胞外部分的整合膜蛋白质。
在本发明的上下文中的术语“胞外部分”或“外结构域”是指分子诸如蛋白质的一部分,其朝向细胞胞外空隙,以及优选地例如由结合分子诸如位于细胞外的抗体从所述细胞外部可及。优选地,该术语是指一个或多个胞外环或结构域或其片段。
术语“部分(portion)”或“部分(part)”在本文中可互换使用,且是指结构诸如氨基酸序列的连续或不连续的组成部分。术语"片段"是指结构诸如氨基酸序列的连续组成部分。结构的一部分、部分或片段优选包含所述结构的一种或多种功能性质,如抗原性质、免疫学性质和/或结合性质。蛋白质序列的一部分或部分优选包含蛋白质序列的至少6个,特别是至少8个、至少12个、至少15个、至少20个、至少30个、至少50个或至少100个连续和/或不连续氨基酸。蛋白质序列的片段优选包含蛋白质序列的至少6个,特别是至少8个、至少12个、至少15个、至少20个、至少30个、至少50个或至少100个连续氨基酸。
根据本发明,如果表达水平低于检测限和/或如果表达水平太低而不能使被加入细胞的抗原-特异性抗体结合,则抗原不在细胞中(大量)表达。根据本发明,如果表达的水平高于检测限和/或如果表达水平足够高以使被加入细胞的抗原-特异性抗体结合,则抗原在细胞中表达。优选地,在细胞中表达的抗原被表达或暴露,即存在于所述细胞的表面上,并因此可用于由加入细胞的抗原-特异性分子诸如抗体或CAR分子结合。
“靶细胞”应意指为免疫应答诸如细胞免疫应答的靶标的细胞。靶细胞包括任何非所需细胞,诸如癌细胞。在优选的实施方案中,靶细胞是表达靶抗原的细胞,其优选存在于细胞表面上。
术语“表位”是指分子诸如抗原中的抗原性决定簇,即被免疫系统识别(例如被抗体或CAR识别)即结合的分子中的一部分或分子片段。例如,表位是抗原上离散的三维位点,其被免疫系统识别。表位通常由分子的化学活性表面基团诸如氨基酸或糖侧链组成,并通常具有特定的三维结构特征以及特定的电荷特征。构象和非构象表位的区别在于,在变性溶剂存在下,丧失与构象表位的结合而不丧失与非构象表位的结合。优选地,表位能够引发针对抗原或表达抗原的细胞的免疫应答。优选地,所述术语涉及抗原的免疫原性部分。蛋白质诸如肿瘤抗原的表位优选包含所述蛋白质的连续或不连续部分,且优选为5至100、优选5至50、更优选8至30、最优选10至25个氨基酸长度,例如表位可优选为9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个氨基酸长度。
“抗原加工”是指将抗原降解为作为所述抗原的片段(如蛋白质降解为肽)的加工产物,和将这些片段中的一个或多个与MHC分子关联(如经由结合)用于被细胞、优选抗原呈递细胞呈递至特异性T细胞。
抗原-呈递细胞(APC)是在主要组织相容性复合物(MHC)的背景下在其表面上展示抗原的细胞。T细胞以利用其T细胞受体(TCR)识别这种复合物。抗原-呈递细胞加工抗原并将其呈递至T细胞。根据本发明,术语“抗原-呈递细胞”包括专职抗原-呈递细胞和非专职抗原-呈递细胞。
专职抗原-呈递细胞通过吞噬作用或受体介导的内吞作用、然后在它们的细胞膜上展示与II类MHC分子结合的抗原片段而对内化抗原非常有效。T细胞识别抗原-呈递细胞膜上的抗原-II类MHC分子复合物并与其相互作用。然后由抗原-呈递细胞产生另外的共刺激信号,从而导致T细胞的激活。共刺激分子的表达是专职抗原-呈递细胞的定义性特征。
主要类型的专职抗原-呈递细胞是树突细胞、巨噬细胞、B-细胞和某些激活的上皮细胞,树突细胞具有最广泛的抗原呈递,且可能是最重要的抗原-呈递细胞。
非-专职抗原-呈递细胞不组成型表达与天然T细胞相互作用所需的MHC II类蛋白;这些仅在某些细胞因子诸如IFNγ对非-专职抗原-呈递细胞刺激之后表达。
树突细胞(DC)是经由MHC II类和I类抗原呈递途径呈递在外周组织中捕获的抗原至T细胞的白细胞群。熟知树突细胞是有效的免疫应答诱导物且这些细胞的激活是诱导抗肿瘤免疫的关键步骤。
树突细胞和祖细胞可从外周血、骨髓、肿瘤-浸润细胞、瘤周组织-浸润细胞、淋巴结、脾、皮肤、脐带血或任何其它适合的组织或液体获得。例如,树突细胞可通过添加细胞因子诸如GM-CSF、IL-4、IL-13和/或TNFa的组合至从外周血获得的单核细胞培养物离体分化。可替代地,从外周血、脐带血或骨髓获得的CD34阳性细胞可通过添加GM-CSF、IL-3、TNFα、CD40配体、LPS、flt3配体和/或其它一种或多种诱导树突细胞的分化、成熟和增殖的化合物的组合至培养基分化为树突细胞。
树突细胞被方便地分类为“不成熟”和“成熟”细胞,其可用作区分两种良好表征的表型的简单方法。然而,这个命名不应该被解释为排除分化的所有可能的中间阶段。
不成熟的树突细胞被表征为具有高抗原摄取和加工能力的抗原呈递细胞,其与Fcγ受体和甘露糖受体的高表达相关。成熟表型通常以这些标志物的较低表达、但负责T细胞激活的细胞表面分子(诸如I类和II类MHC、粘附分子(如CD54和CD11)和共刺激分子(如,CD40、CD80、CD86和4-1BB))的高表达为特征。
树突细胞成熟被称为树突细胞激活状态,在此状态下此类抗原-呈递树突细胞导致T细胞引发,而由不成熟的树突细胞呈递导致耐受。树突细胞成熟主要由以下引起:由先天性受体检测到的具有微生物特征的生物分子(细菌DNA、病毒RNA、内毒素等)、促炎性细胞因子(TNF、IL-1、IFN)、CD40通过CD40L在树突细胞表面上的连接,以及从经历压力细胞死亡的细胞释放的物质。树突细胞可通过体外与细胞因子诸如粒细胞-巨噬细胞集落-刺激因子(GM-CSF)和肿瘤坏死因子α一起培养骨髓细胞衍生。
术语“免疫原性”涉及抗原诱导免疫反应的相对功效。
在本发明的上下文中的术语“免疫效应器功能”包括由免疫系统组分介导的任何功能,其导致例如杀伤病变细胞诸如肿瘤细胞或抑制肿瘤生长和/或抑制肿瘤发展,包括抑制肿瘤传播和转移。优选地,在本发明的上下文中的免疫效应器功能是T细胞介导的效应器功能。此类功能包括在辅助T细胞(CD4+T细胞)的情况下释放细胞因子和/或激活CD8+淋巴细胞(CTL)和/或B-细胞,以及在CTL的情况下消除细胞,即特征在于表达抗原的细胞,例如经由凋亡或穿孔蛋白-介导的细胞裂解、产生细胞因子诸如IFN-和TNF-α,以及特异性溶细胞性杀伤表达抗原的靶细胞来消除细胞。
在本发明的上下文中的术语“免疫反应性细胞”或“免疫效应器细胞”涉及在免疫反应期间发挥效应器功能的细胞。“免疫反应性细胞”优选能够结合抗原诸如在细胞表面上表达的抗原,以及介导免疫应答。例如,此类细胞分泌细胞因子和/或趋化因子,杀灭微生物,分泌抗体,识别感染的或癌性细胞,且任选地消除此类细胞。例如,免疫反应性细胞包括T细胞(细胞毒性T细胞、辅助T细胞、肿瘤浸润T细胞)、B细胞、天然杀伤细胞、嗜中性粒细胞、巨噬细胞和树突细胞。优选地,在本发明的上下文中,“免疫反应性细胞”是T细胞,优选CD4+和/或CD8+T细胞。根据本发明,术语“免疫反应性细胞”还包括可用合适的刺激成熟为免疫细胞(诸如T细胞,特别是T辅助细胞或细胞溶解性T细胞)的细胞。免疫反应性细胞包括CD34+造血干细胞、不成熟和成熟T细胞及不成熟和成熟B细胞。当暴露至抗原时,T细胞前体分化为细胞溶解性T细胞类似于免疫系统的克隆选择。
优选地,“免疫反应性细胞”以一定程度的特异性识别抗原,特别是如果存在于抗原呈递细胞或病变细胞诸如癌症细胞的表面上的抗原。优选地,所述识别使得识别抗原的细胞能够有应答性或反应性。如果细胞是辅助T细胞(CD4+T细胞),则此类应答或反应可以涉及释放细胞因子和/或激活CD8+淋巴细胞(CTL)和/或B-细胞。如果细胞是CTL,则此类应答或反应可涉及例如经由凋亡或穿孔蛋白-介导的细胞裂解来消除细胞,即特征在于抗原表达的细胞。根据本发明,CTL应答可包括持续的钙流动、细胞分裂、产生细胞因子诸如IFN-和TNF-α、上调激活标记物诸如CD44和CD69,及特异性溶细胞性杀伤表达抗原的靶细胞。CTL应答还可使用精确指示CTL应答性的人工报告子来测定。识别抗原且具有应答性或反应性的此类CTL在本文中也被称为“抗原-应答性CTL”。
“淋巴样细胞”是任选地在合适的修饰后、例如在转移T细胞受体或CAR之后能够产生免疫应答诸如细胞免疫应答的细胞,或此类细胞的前体细胞,且包括淋巴细胞,优选T淋巴细胞、淋巴母细胞和浆细胞。淋巴样细胞可为如本文所述的免疫反应性细胞。优选的淋巴样细胞是T细胞,其可经修饰以在细胞表面上表达T细胞受体或CAR。在一个实施方案中,淋巴样细胞缺乏T细胞受体的内源性表达。
术语“T细胞”和“T淋巴细胞”可在本文中互换使用,并且包括T辅助细胞(CD4+T细胞)和包括细胞溶解性T细胞在内的细胞毒性T细胞(CTL、CD8+T细胞)。
T细胞属于一组被称为淋巴细胞的白细胞,且在细胞-介导的免疫中起着重要作用。它们能够以在它们的细胞表面上存在被称为T细胞受体(TCR)的特殊受体而区别于其它淋巴细胞类型,诸如B细胞和天然杀伤细胞。胸腺是负责T细胞成熟的主要器官。已经发现了几种不同的T细胞亚群,每个都具有独特的功能。
T辅助细胞在免疫学过程中辅助其它白细胞,包括使B细胞成熟为浆细胞和激活细胞毒性T细胞和巨噬细胞及其它功能。这些细胞也被称为CD4+T细胞,因为它们在其表面上表达CD4蛋白质。当通过在抗原呈递细胞(APC)表面上表达的MHC II类分子将肽抗原呈递于辅助T细胞时,辅助T细胞被激活。一旦激活,它们迅速分裂并分泌调节或辅助主动免疫应答的被称为细胞因子的小蛋白。
细胞毒性T细胞破坏病毒感染的细胞和肿瘤细胞,并且也参与移植排斥。这些细胞也被称为CD8+T细胞,因为它们在其表面上表达CD8糖蛋白。这些细胞通过结合至与存在于身体几乎每个细胞的表面上的MHC I类相关联的抗原来识别它们的靶标。
大多数T细胞具有作为几种蛋白质的复合物存在的T细胞受体(TCR)。实际T细胞受体由两个分开的肽链组成,其由独立的T细胞受体α和β(TCRα和TCRβ)基因产生且被称为α-和β-TCR链。γδT细胞(γδT细胞)代表在其表面具有独特的T细胞受体(TCR)的T细胞的一小亚群。然而,在γδT细胞中,TCR由一条γ-链和一条δ-链组成。这组T细胞比αβT细胞更不常见(总T细胞的2%)。
所有T细胞起源于骨髓中的造血干细胞。源自造血干细胞的造血祖细胞填充胸腺,并通过细胞分裂扩增,以产生大群的不成熟胸腺细胞。最早的胸腺细胞既不表达CD4也不表达CD8,因此被分类为双阴性(CD4-CD8-)细胞。随着它们通过发育进展,它们变成双阳性胸腺细胞(CD4+CD8+)且最后成熟为单-阳性(CD4+CD8-或CD4-CD8+)胸腺细胞,其继而从胸腺释放到外周组织。
T细胞通常可以使用标准程序在体外或离体制备。例如,T细胞可使用可商购获得的细胞分离系统从哺乳动物(诸如患者)的骨髓、外周血或一部分骨髓或外周血中分离出来。可替代地,T细胞可源自相关或不相关的人、非人动物、细胞系或培养物。包含T细胞的样品可以是例如外周血单个核细胞(PBMC)。
根据本发明待使用的T细胞可以表达内源性T细胞受体或可以缺乏内源性T细胞受体的表达。
可将编码CAR的核酸诸如RNA引入T细胞或其它具有溶细胞潜力的细胞特别是淋巴样细胞。
术语“靶向至抗原的CAR”涉及当存在于免疫反应性细胞诸如T细胞上时识别诸如抗原呈递细胞或病变细胞(诸如癌细胞)的表面上的抗原的CAR,使得免疫反应性细胞被刺激、引发和/或扩增或者发挥如上所述的免疫反应性细胞的效应器功能。
术语“抗原-特异性T细胞”或类似术语涉及T细胞,其识别(特别当提供有CAR时)诸如在抗原呈递细胞或病变细胞如癌细胞表面上的CAR靶向的抗原,且优选地发挥如上所述的T细胞的效应器功能。如果细胞杀伤表达抗原的靶T细胞,则T细胞和其它淋巴样细胞被认为对抗原具有特异性。可使用多种标准技术中的任一种,例如在铬释放测定或增殖测定中评价T细胞特异性。可替代地,可以测量淋巴因子(诸如干扰素-γ)的合成。
术语“主要组织相容性复合物”及缩写“MHC”包括MHC I类和MHC II类分子,且涉及在所有脊椎动物中存在的基因复合物。MHC蛋白或分子在免疫反应中对于淋巴细胞与抗原呈递细胞或病变细胞之间的信号传导是重要的,其中MHC蛋白或分子结合肽并呈递它们以用于T细胞受体的识别。由MHC编码的蛋白在细胞表面上表达,并向T细胞展示自体抗原(来自细胞自身的肽段)和非自体抗原(例如侵入微生物的片段)。
根据本发明,术语“嵌合抗原受体(CAR)”与术语“嵌合T细胞受体”和“人工T细胞受体”同义。
这些术语涉及经工程化的受体,其赋予非成熟效应器细胞诸如T细胞任意特异性诸如单克隆抗体的特异性。以这种方式,可产生大量的癌症-特异性T细胞用于过继性细胞转移。因此,CAR可存在于T细胞上,例如代替T细胞自身的T细胞受体或除了T细胞自身的T细胞受体之外。此类T细胞不是必需对抗原进行加工和呈递以用于靶细胞的识别,而是可以优选地特异性识别靶细胞上存在的任何抗原。优选地,所述CAR在细胞表面上表达。为了本发明的目的,包含CAR的T细胞包含在如本文所用的术语“T细胞”内。
根据本发明,术语“CAR”(或“嵌合抗原受体”)涉及包含单个分子或分子复合物的人工受体,其识别即结合至靶细胞诸如癌细胞上的靶结构(如抗原)(例如通过抗原结合结构域结合至在靶细胞的表面上表达的抗原),以及可以赋予免疫效应器细胞诸如在细胞表面上表达所述CAR的T细胞特异性。优选地,由CAR识别靶结构导致表达所述CAR的免疫效应器细胞的激活。CAR可以包含一种或多种蛋白单元,所述蛋白单元包含如本文所述的一个或多个结构域。术语“CAR”不包括T细胞受体。
在一个实施方案中,源自单克隆抗体的单链可变片段(scFv)融合至CD3-ζ跨膜和内结构域。此类分子产生ζ信号的传递以应答于scFv识别靶细胞上的其抗原靶标的,并杀伤表达靶抗原的靶细胞。还可以使用的抗原识别结构域包括T细胞受体(TCR)α和β单链等。事实上,可以将以高亲和力结合给定目标的几乎任何东西用作抗原识别结构域。
在抗原识别之后,受体簇和信号被传递至细胞。在这方面,“T细胞信号传导结构域”是结构域,优选在结合抗原后传递激活信号至T细胞的内结构域。最常用的内结构域组分是CD3-ζ。
使用表达嵌合抗原受体的CAR-工程化的T细胞的过继性细胞转移疗法是一种有前景的抗-癌症治疗剂,因为CAR-修饰的T细胞可经工程化以靶向几乎任何肿瘤抗原。例如,患者的T细胞可经遗传工程化(经遗传修饰)以表达特异性定位至患者肿瘤细胞上的抗原的CAR,然后输注回患者体内。
根据本发明,CAR可取代如上所述的T细胞受体的功能,且特别地可以赋予细胞诸如如上所述的T细胞反应性诸如细胞溶解活性。然而,与如上所述的T细胞受体结合至抗原肽-MHC复合物相反,CAR可以结合至抗原,特别当在细胞表面上表达时。
T细胞表面糖蛋白CD3-ζ链是在人类中由CD247基因编码的蛋白质。CD3-ζ连同T细胞受体α/β和γ/δ异二聚体和CD3-γ、-δ和-ε形成T细胞受体-CD3复合物。ζ链在耦合抗原识别至几种胞内信号转导途径中起重要作用。术语“CD3-ζ”优选地涉及人CD3-ζ,且特别是涉及包含序列表的SEQ ID NO:8的氨基酸序列或所述氨基酸序列的变体的蛋白,优选由序列表的SEQ ID NO:8的氨基酸序列或所述氨基酸序列的变体组成的蛋白。
CD28(分化簇28)是T细胞上表达的分子之一,其提供T细胞激活所需的共刺激信号。CD28是CD80(B7.1)和CD86(B7.2)的受体。通过CD28的刺激(除了T细胞受体(TCR)之外)可以为T细胞提供有效的共刺激信号,用于产生各种白细胞介素(特别是IL-6)。术语“CD28”"优选地涉及人CD28,且特别地涉及包含序列表的SEQ ID NO:7的氨基酸序列或所述氨基酸序列的变体的蛋白、优选地由序列表的SEQ ID NO:7的氨基酸序列或所述氨基酸序列的变体组成的蛋白。
根据本发明,CAR通常可包含三个结构域。第一结构域是识别且结合抗原的结合结构域。第二结构域是共刺激结构域。共刺激结构域在CAR结合至靶向部分后用于增强细胞毒性淋巴细胞的增殖和存活。共刺激结构域的特性仅限于其在CAR结合至靶向部分后具有增强增殖和存活的能力。适合的共刺激结构域包括CD28、CD137(4-1BB)(肿瘤坏死因子(TNF)受体家族成员)、CD134(OX40)(TNFR受体超家族成员)和CD278(ICOS)(在激活的T细胞上表达的CD28-超家族共刺激分子)。技术人员将理解,可以使用这些已知共刺激结构域的序列变体,而不会不利地影响本发明,其中变体具有与于其上建模的结构域相同或相似的活性。此类变体将与它们所来源的结构域的氨基酸序列具有至少约80%的序列同一性。在本发明的一些实施方案中,CAR构建体包含两个共刺激结构域。虽然特定组合包括四个所述结构域的所有可能的变体,特异性实例包括CD28+CD137(4-1BB)和CD28+CD134(OX40)。第三结构域是活化信号传导结构域(或T细胞信号传导结构域)。活化信号传导结构域在CAR结合至抗原后用于激活细胞毒性淋巴细胞。活化信号传导结构域的特性仅限于其在CAR结合抗原后具有诱导所选细胞毒性淋巴细胞激活的能力。适合的活化信号传导结构域包括T细胞CD3[ζ]链和Fc受体[γ]。本领域技术人员会理解,可以使用这些已知的活化信号传导结构域的序列变体,而不会不利地影响本发明,其中变体具有与于其上建模的结构域相同或相似的活性。此类变体将与它们所来源的结构域的氨基酸序列具有至少约80%的序列同一性。
本发明的CAR可以包含一起呈融合蛋白质的形式的三个结构域。此类融合蛋白通常包含以N端至C端方向连接的结合结构域、一个或多个共刺激结构域以及活化信号传导结构域。然而,本发明的CAR不限于这种排列,并且其它排列是可接受的且包括结合结构域、活化信号传导结构域和一个或多个共刺激结构域。应理解,由于结合结构域必须自由以结合抗原,所以结合结构域在融合蛋白质中的放置通常是使得能够实现在细胞外部展示该区域。以同样的方式,由于共刺激和活化信号传导结构域用于诱导细胞毒性淋巴细胞的活性和增殖,融合蛋白通常在细胞内部展示这两个结构域。CAR可包含另外的元件,诸如信号肽以确保融合蛋白正确输出到细胞表面,跨膜结构域以确保保持融合蛋白为整合膜蛋白,以及赋予结合结构域以灵活性并允许强结合至抗原的铰链结构域(或间隔子区)。
结合本发明CAR系统使用的细胞优选T细胞,特别是细胞毒性淋巴细胞,优选选自细胞毒性T细胞、天然杀伤(NK)细胞和淋巴因子-激活的杀伤(LAK)细胞。激活后,这些细胞毒性淋巴细胞中的每一种都会触发靶细胞的破坏。例如,细胞毒性T细胞通过以下两种方式中任一者或两者触发靶细胞的破坏。首先,在激活后,T细胞释放细胞毒素,诸如穿孔蛋白、颗粒酶和粒溶蛋白。穿孔蛋白和粒溶蛋白在靶细胞中产生孔,并且颗粒酶进入细胞并触发诱导细胞凋亡(程序性细胞死亡)的细胞质中的半胱天冬酶级联。第二,凋亡可以经由T细胞与靶细胞之间的Fas-Fas配体相互作用诱导。细胞毒性淋巴细胞将优选为自体细胞,尽管可以使用异源细胞或同种异体细胞。
可以使用多种方法将CAR构建体引入T细胞,包括基于非病毒DNA的转染,基于转座子的系统和基于病毒的系统。基于非病毒DNA的转染具有低的插入诱变风险。基于转座子的系统可以比不含整合元件的质粒更有效地整合转基因。基于病毒的系统包括使用γ-逆转录病毒和慢病毒载体。γ-逆转录病毒相对容易产生,有效且永久地转导T细胞,并且从原代人T细胞的整合角度来看已经被初步证明是安全的。慢病毒载体也有效且永久地转导T细胞,但制造成本更高。它们也可能比逆转录病毒系统更安全。
术语“免疫球蛋白”涉及免疫球蛋白超家族的蛋白,优选抗原受体诸如抗体或B细胞受体(BCR)。免疫球蛋白的特征在于结构域,即具有特征性免疫球蛋白(Ig)折叠的免疫球蛋白结构域。该术语涵盖膜结合的免疫球蛋白以及可溶性免疫球蛋白。膜结合的免疫球蛋白还被称为表面免疫球蛋白或膜免疫球蛋白,其通常是BCR的一部分。可溶性免疫球蛋白通常被称为抗体。免疫球蛋白通常包含几条链,典型是经由二硫键连接的两条相同的重链和两条相同的轻链。这些链主要由免疫球蛋白结构域组成,诸如VL(可变轻链)结构域,CL(恒定轻链)结构域和CH(恒定重链)结构域CH1、CH2、CH3和CH4。存在五种类型的哺乳动物免疫球蛋白重链,即α、、ε、和μ,其负责不同类别的抗体即IgA、IgD、IgE、IgG和IgM。与可溶性免疫球蛋白的重链相反,膜或表面免疫球蛋白的重链在其羧基-端包含跨膜结构域和短胞质结构域。在哺乳动物中,存在两种类型的轻链,即λ和κ。免疫球蛋白链包含可变区和恒定区。恒定区在免疫球蛋白的不同同种型中基本上是保守的,其中可变部分是高度多样的且负责抗原识别。
术语“抗体”是指包含通过二硫键相互连接的至少两条重(H)链和两条轻(L)链的糖蛋白。术语“抗体”包括单克隆抗体、重组抗体、人抗体、人源化抗体和嵌合抗体。每条重链由重链可变区(在本文中缩写为VH)和重链恒定区组成。每条轻链由轻链可变区(在本文中缩写为VL)和轻链恒定区组成。VH和VL区可以进一步细分为具有高度可变性的区(被称为互补决定区(CDR)),其穿插有更保守的区(被称为框架区(FR))。每个VH和VL由按照以下顺序从氨基端到羧基端排列的三个CDR和四个FR组成:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重链和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合结构域。抗体的恒定区可以介导免疫球蛋白结合至宿主组织或因子,包括免疫系统的各种细胞(如效应细胞)和经典补体系统的第一组分(Clq)。
如本文所用的术语“单克隆抗体”是指单分子组成的抗体分子的制剂。单克隆抗体展示出单一结合特异性和亲和力。在一个实施方案中,单克隆抗体由包括融合至永生化细胞的从非人动物(如小鼠)获得的B细胞的杂交瘤产生。
如本文所用的术语“重组抗体”包括通过重组手段制备、表达、产生或分离的所有抗体,诸如(a)分离自动物(例如小鼠)或者从其制备的杂交瘤的抗体,就免疫球蛋白基因而言,所述动物是转基因或转染色体的,(b)分离自经转化以表达抗体的宿主细胞的抗体,例如来自转染瘤,(c)从重组组合抗体文库分离的抗体,和(d)通过涉及将免疫球蛋白基因序列剪接到其它DNA序列的任何其他手段制备、表达、产生或分离的抗体。
如本文所用的术语“人抗体”旨在包括具有源自人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区的抗体。人抗体可以包括未被人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(如通过体外的随机或位点-特异性诱变或通过体内体细胞突变引入的突变)。
术语“人源化抗体”是指具有基本上源于非人物种的免疫球蛋白的抗原结合位点的分子,其中分子的其余免疫球蛋白结构基于人免疫球蛋白的结构和/或序列。抗原结合位点可包含融合至恒定结构域上的完整可变结构域,或仅包含移植到可变结构域中的适当框架区上的互补决定区(CDR)。抗原结点位点可以是野生型或通过一种或多种氨基酸取代修饰,如经修饰以更接近地类似人免疫球蛋白。一些形式的人源化抗体保存所有CDR序列(例如人源化小鼠抗体,其含有来自小鼠抗体的所有六个CDR)。其它形式具有相对于原始抗体改变的一个或多个CDR。
术语“嵌合抗体”是指以下抗体:其中重链和轻链的每条氨基酸序列的一部分与源自特定物种或属于特定类别的抗体中的相应序列同源,而链其余的区段与另一个抗体中的相应序列同源。典型地,轻链和重链两者的可变区模拟来自哺乳动物的一个物种的抗体的可变区,而恒定部分与源自另一物种的抗体的序列同源。此类嵌合形式的一个明显的优点是,使用从非人宿主生物容易获得的B-细胞或杂交瘤结合源自例如人细胞制剂的恒定区,可方便地从目前已知的来源衍生可变区。虽然可变区具有易于制备的优点且特异性不受来源的影响,但当注射抗体时相较于来自非人来源的恒定区,来自人类的恒定区不太可能引发来自人受试者的免疫应答。然而,该定义不限于该特定实例。
抗体可源自不同的物种,包括但不限于小鼠、大鼠、兔、豚鼠和人类。
本文所述的抗体包括IgA诸如IgA1或IgA2、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgE、IgM和IgD抗体。在各个实施方案中,抗体是IgG1抗体,更特别的是IgG1、κ或IgG1、λ同种型(即IgG1、κ、λ)、IgG2a抗体(如IgG2a、κ、λ)、IgG2b抗体(如IgG2b、κ、λ)、IgG3抗体(如IgG3、κ、λ)或IgG4抗体(如IgG4、κ、λ)。
术语抗体的“抗原-结合部分”(或简称为“结合部分”)或抗体的“抗原-结合片段”(或简称为“结合片段”)或类似术语是指保留特异性结合至抗原的能力的抗体的一个或多个片段。已显示抗体的抗原-结合功能可由全长抗体的片段执行。涵盖在术语抗体的"抗原-结合部分"内的结合片段的实例包括(i)Fab片段,其为由VL、VH、CL和CH结构域组成的单价片段;(ii)F(ab')2片段,其为包含通过二硫桥在铰链区处连接的两个Fab片段的二价片段;(iii)Fd片段,其由VH和CH结构域组成;(iv)Fv片段,其由抗体的单臂的VL和VH结构域组成,(v)dAb片段(Ward等,(1989)Nature 341:544-546),其由VH结构域组成;(vi)经分离的互补决定区(CDR),和(vii)两个或多个经分离的CDR的组合,其可通过合成接头任选地连接。此外,尽管Fv片段的两个结构域,即VL和VH由单独的基因编码,它们可使用重组方法通过合成接头连接,这使得它们成为单个蛋白链,其中VL和VH区配对以形成单价分子(被称为单链Fv(scFv);参见如Bird等(1988)Science 242:423-426;和Huston等(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:5879-5883)。此类单链抗体还意在涵盖在抗体的术语“抗原-结合片段”中。另一个实例是结合-结构域免疫球蛋白融合蛋白,其包含(i)融合至免疫球蛋白铰链区多肽的结合结构域多肽,(ii)融合至铰链区的免疫球蛋白重链CH2恒定区,和(iii)融合至CH2恒定区的免疫球蛋白重链CH3恒定区。结合结构域多肽可为重链可变区或轻链可变区。结合-结构域免疫球蛋白融合蛋白还被公开于US 2003/0118592和US 2003/0133939中。这些抗体片段是使用本领域技术人员已知的常规技术获得的,并且所述片段以与完整抗体相同的方式筛选其用途。
根据本发明,术语“抗原结合结构域”包括且优选地涉及抗体针对抗原的抗原-结合部分,即定向针对抗原且优选对抗原具有特异性的抗体。
结合本发明,术语“结合结构域”表征为与给定的靶结构/抗原/表位结合或相互作用的结构,例如抗体的结构。因此,根据本发明的结合结构域名为“抗原-相互作用-位点”。
抗体及抗体衍生物可用于提供结合结构域,诸如抗体片段,特别是用于提供VL和VH区。
可以存在于CAR内的针对抗原的结合结构域具有结合至(靶向)抗原的能力,即结合至(靶向)抗原中存在的表位的能力,优选位于抗原的胞外结构域内的表位。优选地,针对抗原的结合结构域对抗原具有特异性。优选地,针对抗原的结合结构域结合至在细胞表面上表达的抗原。在特别优选的实施方案中,针对抗原的结合结构域结合至存在于活细胞表面上的抗原的天然表位。
出于本发明的目的,如本文所述的所有抗体及抗体衍生物诸如抗体片段被术语“抗体”涵盖。
抗体可以通过多种技术产生,包括常规的单克隆抗体方法,例如Kohler和Milstein,Nature 256:495(1975)的标准体细胞杂交技术。虽然体细胞杂交程序是优选的,但是原则上可以使用其它产生单克隆抗体的技术,如使用抗体基因文库的B淋巴细胞或噬菌体展示技术的病毒或致癌性转化。
用于制备分泌单克隆抗体的杂交瘤的优选动物系统是鼠科系统。小鼠中的杂交瘤生产是一个非常成熟的程序。用于分离经免疫的脾细胞用于融合的免疫接种方案和技术是本领域已知的。融合配偶体(如鼠骨髓瘤细胞)和融合程序也是已知的。
用于制备分泌单克隆抗体的杂交瘤的其它优选动物系统是大鼠和兔系统(如描述于Spieker-Polet等,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.92:9348(1995)中,还参见Rossi等,Am.J.Clin.Pathol.124:295(2005))。
为了产生抗体,小鼠可以用源自抗原序列的载体-缀合的肽进行免疫,所述抗原序列即是抗体将针对的序列,一种重组表达的抗原或其片段和/或表达抗原的细胞的经富集的制剂,如所述。可选地,可以用编码抗原或其片段的DNA免疫小鼠。在使用经纯化或富集的抗原制剂的免疫接种不会产生抗体的情况下,也可以用表达抗原的细胞(如细胞系)免疫小鼠以促进免疫应答。
免疫应答可在免疫接种方案期间进行监测,其中血浆和血清样品通过尾静脉或眶后出血获得。具有足够效价的免疫球蛋白的小鼠可用于融合。在处死并去除脾前3天,小鼠可用表达抗原的细胞腹膜内或静脉内加强,以增加分泌特异性抗体的杂交瘤的比率。
为了产生生产单克隆抗体的杂交瘤,可分离来自经免疫的小鼠的脾细胞和淋巴结细胞并将其融合至适当永生化细胞系,诸如小鼠骨髓瘤细胞系。然后可针对所得的杂交瘤筛选抗原-特异性抗体的产生。然后可通过ELISA筛选各个孔的分泌抗体的杂交瘤。通过使用表达抗原的细胞的免疫荧光和FACS分析,可鉴定对抗原具有特异性的抗体。可重新涂铺、再次筛选分泌抗体的杂交瘤,并且如果仍是单克隆抗体阳性时,可将其通过有限稀释亚克隆。然后可将稳定的亚克隆体外培养以在组织培养基中产生用于表征的抗体。
抗体和其它结合剂结合抗原的能力可使用标准结合测定(如ELISA、蛋白质印记、免疫荧光和流式细胞术分析)测定。
根据本发明的术语“结合”优选地涉及特异性结合。
根据本发明,诸如CAR的试剂如果对所述预定靶标具有显著的亲和力且在标准测定中结合至所述预定靶标,则能够结合至(靶向)预定靶标。“亲和力”或“结合亲和力”通常通过平衡解离常数(KD)测量。优选地,术语"显著的亲和力"是指以10-5M或更低、10-6M或更低、10-7M或更低、10-8M或更低、10-9M或更低、10-10M或更低、10-11M或更低或10-12M或更低的解离常数(KD)结合至预定靶标。
试剂如果对所述靶标不具有显著的亲和力且在标准测定中不显著结合、特别是不可检测地结合至所述靶标,则(基本上)不能够结合至(靶向)靶标。优选地,试剂如果以高达2、优选10、更优选20、特别是50或100μg/ml或更高的浓度存在,则不可检测地结合至所述靶标。优选地,如果试剂结合靶标的KD比对试剂能够与其结合的预定靶标的结合的KD高至少10-倍、100-倍、103-倍、104-倍、105-倍或106-倍,则试剂对所述靶标不具有显著的亲和力。例如,如果试剂与它能够与其结合的靶标的结合的KD是10-7M,则该试剂对它与之不具有显著的亲和力的靶标的结合的KD将为至少10-6M、10-5M、10-4M、10-3M、10-2M或10-1M。
如果试剂能够结合至预定靶标而(基本上)不能够结合至其它靶标,即在标准测定中对其它靶标不具有显著的亲和力且不显著结合至其它靶标,则试剂对所述预定靶标具有特异性。优选地,如果试剂对此类其它靶标的亲和力和与此类其它靶标的结合不显著超过对与预定靶标不相关的蛋白(诸如牛血清白蛋白(BSA)、酪蛋白或人血清白蛋白(HSA))的亲和力或与预定靶标不相关的蛋白(诸如牛血清白蛋白(BSA)、酪蛋白或人血清白蛋白(HSA))的结合,则试剂对预定靶标具有特异性。优选地,如果试剂结合预定靶标的KD比试剂对它对其不具有特异性的靶标的结合的KD低至少10-倍、100-倍、103-倍、104-倍、105-倍或106-倍,则试剂对预定靶标具有特异性。例如,如果试剂与它对其具有特异性的靶标的结合的KD是10-7M,则试剂与它对其不具有特异性的靶标的结合的KD将为至少10-6M、10-5M、10-4M、10-3M、10-2M或10-1M。
试剂与靶标的结合可使用任何适合的方法以实验测定;参见,例如,Berzofsky等,"Antibody-Antigen Interactions"In Fundamental Immunology,Paul,W.E.,Ed.,Raven Press New York,N Y(1984)、Kuby,Janis Immunology,W.H.Freeman and CompanyNew York,N Y(1992)及本文所述的方法。亲和力可以使用常规技术容易地确定,例如通过平衡透析;通过使用BIAcore 2000仪器,利用制造商概述的一般程序;通过使用放射性标记的靶抗原的放射免疫测定;或通过本领域技术人员已知的其他方法。亲和力数据可以例如通过Scatchard等,Ann N.Y.Acad.ScL,51:660(1949)的方法分析。如果在不同条件(如盐浓度、pH)下测量,测量的特定的抗体-抗原相互作用的亲和力可以变化。因此,亲和力和其它抗原结合参数(如KD、IC50)的测量,优选地用抗体和抗原的标准化溶液和标准化缓冲液进行。
优选地,根据本发明,将编码抗原或其变体的核酸诸如RNA引入哺乳动物。核酸被摄入哺乳动物的抗原-呈递细胞(单核细胞、巨噬细胞、树突细胞或其它细胞)。形成核酸的抗原翻译产物,并将产物展示在细胞表面用于由定向至抗原的CAR-工程化的T细胞识别。
可选地,本发明设想其中将表达本文所述抗原的核酸离体引入抗原-呈递递细胞(例如从患者取得的抗原呈递细胞)中,并将任选地离体克隆繁殖的抗原-呈递细胞移植回相同患者体内的实施方案。可以使用本领域已知的任何方法,优选通过静脉内、腔内、腹膜内或肿瘤内施用以无菌形式将转染的细胞重新引入患者。
本发明的方法可以涉及抗原呈递细胞用于表达编码抗原或其变体的核酸。为此,本发明的方法可以涉及将编码抗原的核酸引入抗原呈递细胞诸如树突细胞。为了转染抗原呈递细胞诸如树突细胞,可以使用包含编码抗原的核酸的药物组合物。将核酸靶向树突细胞或其它抗原呈递细胞的递送媒介物可以施用于患者,从而导致在体内发生的转染。
根据本发明,优选使用编码抗原或其变体的核酸制剂,其在全身施用后在脾中以高选择性递送核酸至抗原呈递细胞诸如树突细胞(DC)。例如,其中颗粒的净电荷接近零或为负的具有限定粒度的纳米颗粒RNA制剂,诸如来自RNA和脂质体的电中性或带负电的脂质复合体,如包含DOTMA和DOPE或DOTMA和胆固醇的脂质复合体,在全身施用后导致在脾DC中显著的RNA表达。确定在靶细胞(脾)中强表达,而在其它器官中的表达较低。
如本文所用,术语“纳米颗粒”是指具有使颗粒适用于全身、特别是肠胃外施用特别是通常直径小于1000纳米(nm)的核酸的任何颗粒。在一些实施方案中,纳米颗粒的直径小于600nm。在一些实施方案中,纳米颗粒的直径小于400nm。
如本文所用,术语“纳米颗粒制剂”或类似术语是指含有至少一种纳米颗粒的任何物质。在一些实施方案中,纳米颗粒组合物是纳米颗粒的均匀收集物。在一些实施方案中,纳米颗粒组合物是分散体或乳液。通常,当合并至少两种不混溶物质时,形成分散体或乳液。
术语“脂质复合体”或“核酸脂质复合体”,特别是“RNA脂质复合体”是指脂质和核酸(特别是RNA)的复合物。当阳离子脂质体(通常也包括中性"辅助"脂质)与核酸混合时,脂质复合体自发形成。
如果本发明提及电荷(诸如正电荷、负电荷或中性电荷)或阳离子化合物、阴性化合物或中性化合物,这通常意指所提及的电荷在所选pH(诸如生理pH)下存在。例如,术语“阳离子脂质”意指在所选pH(诸如生理pH)下具有净正电荷的脂质。术语“中性脂质”意指在所选pH(诸如生理pH)下不具有净正或负电荷且能够以不带电荷或中性两性离子的形式存在的脂质。"生理pH"在本文中意指约7.5的pH。
考虑用于本发明的纳米颗粒载体诸如脂质载体包括可以与核酸诸如RNA关联的任何物质或媒介物,例如通过与核酸形成复合物或形成其中装入或包封核酸的囊泡。这可能导致与裸核酸相比核酸的稳定性增加。特别地,可以增加核酸在血液中的稳定性。
阳离子脂质、阳离子聚合物和其它具有正电荷的物质可以与带负电荷的核酸形成复合物。这些阳离子分子可以用于复合核酸,从而分别形成例如所谓的脂质复合体或多聚合物,并且这些复合物已经显示将核酸递送到细胞中。
用于本发明的纳米颗粒核酸制剂可以通过各种方案从多种核酸复合化合物获得。脂质、聚合物、寡聚物或两亲物是典型的复合剂。在一个实施方案中,复合化合物包含至少一种选自精蛋白、聚乙烯亚胺、聚-L-赖氨酸、聚-L-精氨酸或组蛋白组成的试剂。
根据本发明,精蛋白可用作阳离子载体剂。术语"精蛋白"是指相对低分子量的各种强碱性蛋白,其富含精氨酸,且被发现代替多种动物(如鱼)的精细胞中的体细胞组蛋白特别地与DNA相关联。特别地,术语“精蛋白”是指鱼精子中发现的呈强碱性、在水中可溶、不会热凝结且在水解后主要产生精氨酸的蛋白质。它们以纯化的形式用于胰岛素的长效制剂中并且中和肝素的抗凝血作用。
根据本发明,如本文所用的术语“精蛋白”意指包含从天然或生物来源获得或衍生的任何精蛋白氨基酸序列,其包括其片段和所述氨基酸序列或其片段的多聚体形式。此外,该术语涵盖(合成的)多肽,它是人工的且专为特异性目的设计,并不能从天然或生物来源分离。
根据本发明使用的精蛋白可以是硫酸化精蛋白或盐酸精蛋白。在优选的实施方案中,用于产生本文所述的纳米颗粒的精蛋白来源是精蛋白5000,其在等渗盐溶液中含有超过10mg/ml(5000个肝素中和单位/ml)的精蛋白。
脂质体是通常具有一个或多个双层的囊泡-形成脂质(诸如磷脂)的微观脂质囊泡,并且能够包封药物。可以在本发明的上下文中使用不同类型的脂质体,包括但不限于多层囊泡(MLV)、小单层囊泡(SUV)、大单层囊泡(LUV)、空间稳定的脂质体(SSL)、多囊囊泡(MV)和大型多囊囊泡(LMV)以及本领域已知的其它双层形式。脂质体的大小和片层(lamellarity)取决于制备方式,并且待使用的囊泡类型的选择取决于优选的施用方式。还有几种其它形式的其中脂质可以存在于水性介质中的超分子组织,包括层状相、六角相和反六角相、立方相、胶束、由单层组成的反胶束。这些相也可以与DNA或RNA组合获得,并且与RNA和DNA的相互作用可能基本上影响相状态。所描述的相可以存在于本发明的纳米颗粒核酸制剂中。
对于从核酸和脂质体形成核酸脂质复合体,可以使用任何适合的形成脂质体的方法,只要其提供所设想的核酸脂质复合体。可以使用标准方法诸如反向蒸发法(REV)、乙醇注射法、脱水-再水合法(DRV)、超声处理或其他适合的方法。
在脂质体形成之后,脂质体可经尺寸设定以获得具有基本均匀尺寸范围的脂质体群。
双层-形成脂质通常具有两条烃链,特别是极性或非极性的酰基链和头基。双层-形成脂质由天然存在或合成来源的脂质组成,包括磷脂,诸如磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酸、磷脂酰肌醇和鞘磷脂,其中两条烃链通常为约14-22个碳原子长并具有不同程度的不饱和度。用于本发明组合物中的其它适合的脂质包括糖脂和甾醇,诸如胆固醇及其各种类似物,其也可用于脂质体中。
阳离子脂质通常具有亲脂性部分,诸如固醇、酰基或二酰基链,并具有总净正电荷。脂质的头基团通常携带正电荷。阳离子脂质优选具有1至10个化合价的正电荷,更优选具有1至3个化合价的正电荷,且更优选1个化合价的正电荷。阳离子脂质的实例包括但不限于:1,2-二-O-十八烯基-3-三甲基铵丙烷(DOTMA);二甲基双十八烷基铵(DDAB);1,2-二油酰-3-三甲基铵-丙烷(DOTAP);1,2-二油酰-3-二甲基铵-丙烷(DODAP);1,2-二酰氧基-3-二甲基铵丙烷;1,2-二烷氧基-3-二甲基铵丙烷;双十八烷基二甲基氯化铵(DODAC)、1,2-二肉豆蔻酰氧基丙基-1,3-二甲基羟乙基铵(DMRIE)和2,3-二油酰氧基-N-[2(精胺羧酰胺)乙基]-N,N-二甲基-1-三氟乙酸丙铵(DOSPA)。优选DOTMA、DOTAP、DODAC和DOSPA。最优选DOTMA。
此外,考虑到结构稳定性等,本文所述的纳米颗粒优选地还包括中性脂质。考虑到核酸-脂质复合物的递送效率,可适当地选择中性脂质。中性脂质的实例包括但不限于1,2-二-(9Z-十八烯酰)-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DOPE)、1,2-二油酰-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DOPC)、二酰磷脂酰胆碱、二酰磷脂酰乙醇胺、神经酰胺、鞘磷脂、脑磷脂、固醇和脑苷脂。优选DOPE和/或DOPC。最优选DOPE。在阳离子脂质体包括阳离子脂质和中性脂质两者的情况下,考虑到脂质体稳定性等,可适当地确定阳离子脂质与中性脂质的摩尔比。
根据一个实施方案,本文所述的纳米颗粒可包含磷脂。磷脂可为甘油磷脂。甘油磷脂的实例包括但不限于三种类型的脂质:(i)两性离子磷脂,其包括例如磷脂酰胆碱(PC)、蛋黄磷脂酰胆碱、大豆-来源的PC(呈天然、部分氢化或完全氢化形式)、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)鞘磷脂(SM);(ii)带负电荷的磷脂:其包括例如磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酸(PA)、磷脂酰甘油(PG)二棕榈酰PG、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG);其中缀合物赋予两性离子磷脂带负电荷的合成衍生物,甲氧基-聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(mPEG-DSPE)正是这种情况;和(iii)阳离子磷脂,其包括例如其磷酸单酯经O-甲基化以形成阳离子脂质的磷脂酰胆碱或鞘磷脂。
核酸与脂质载体的关联可以例如通过以下方式发生:通过核酸填充载体的间隙空间使得载体物理截留核酸,或通过共价、离子或氢键合,或通过经由非-特异性键的吸附。无论关联模式如何,核酸必须保留其治疗性,即抗原-编码性质。
在特定的实施方案中,编码抗原或其变体的核酸在CAR-工程化的T细胞之前、同时和/或之后施用。优选地,编码抗原或其变体的核酸在施用CAR-工程化的T细胞之后施用。
CAR-工程化的T细胞和编码抗原或其变体的核酸可存在于共同的组合物中,即混合在一起。此外,还根据本发明设想实施方案,其中CAR-工程化的T细胞和编码抗原或其变体的核酸一起存在,但不在相同的组合物中。所述实施方案特别地涉及具有至少两个容器的试剂盒,其中一个容器含有包含CAR-工程化的T细胞的组合物,且另一个容器含有包含编码抗原或其变体的核酸的组合物。
根据本发明,在一个实施方案中,编码抗原或其变体的核酸是RNA,优选mRNA。RNA优选通过体外转录获得。
如本文所用的术语“核酸”意在包括DNA和RNA,诸如基因组DNA、cDNA、mRNA、重组产生和化学合成的分子。核酸可以是单链的或双链的。RNA包括体外转录的RNA(IVT RNA)或合成RNA。根据本发明,核酸优选是经分离的核酸。
核酸可以包含在载体中。如本文所用的术语“载体”包括本领域技术人员已知的任何载体,包括质粒载体、粘粒载体、噬菌体载体(诸如λ噬菌体)、病毒载体(诸如腺病毒或杆状病毒载体)或人工染色体载体(诸如细菌人工染色体(BAC)、酵母人工染色体(YAC)或P1人工染色体(PAC))。所述载体包括表达以及克隆载体。表达载体包括质粒以及病毒载体,且通常含有所需的编码序列和在特定宿主生物(如细菌、酵母、植物、昆虫或哺乳动物)或在体外表达系统中表达可操作连接的编码序列所必需的适当的DNA序列。克隆载体通常用于工程化和扩增某些所需的DNA片段,并且可以缺少所需DNA片段表达所需的功能序列。
在本发明的上下文中,术语“RNA”涉及包含核糖核苷酸残基且优选完全地或基本上由核糖核苷酸残基组成的分子。“核糖核苷酸”涉及在β-D-呋喃核糖基基团的2'-位处具有羟基基团的核苷酸。该术语包括双链RNA、单链RNA、经分离的RNA诸如部分纯化的RNA、基本上纯的RNA、合成RNA、重组产生的RNA以及通过一个或多个核苷酸的添加、缺失、取代和/或改变而与天然存在的RNA不同的经修饰的RNA。此类改变可以包括添加非核苷酸材料,例如至RNA末端或内部添加,例如在RNA的一个或多个核苷酸处。在RNA分子中的核苷酸也可以包含非标准核苷酸,诸如非天然存在的核苷酸或化学合成的核苷酸或脱氧核苷酸。这些改变的RNA可被称为类似物或天然存在的RNA的类似物。
根据本发明,术语“RNA”包括且优选地涉及“mRNA”,所述“mRNA”意指“信使RNA”且涉及“转录物”,所述“转录物”可使用DNA作为模板产生且编码肽或蛋白质。mRNA典型地包含5'非翻译区(5'-UTR)、蛋白质或肽编码区和3'非翻译区(3'-UTR)。mRNA在细胞和体外中具有有限的半衰期。优选地,mRNA经体外转录使用DNA模板产生。在本发明的一个实施方案中,RNA通过体外转录或化学合成获得。体外转录方法是技术人员已知的。例如,存在多种可商购获得的体外转录试剂盒。
在本发明的一个实施方案中,RNA是自主复制的RNA,诸如单链自主复制的RNA。在一个实施方案中,自主复制的RNA是正义的单链RNA。在一个实施方案中,自主复制的RNA是病毒RNA或源自病毒RNA的RNA。在一个实施方案中,自主复制的RNA是α病毒基因组RNA或源自α病毒基因组RNA。在一个实施方案中,自主复制的RNA是病毒基因表达载体。在一个实施方案中,病毒是塞姆利基森林病毒(Semliki forest virus)。在一个实施方案中,自主复制的RNA含有一种或多种转基因,所述转基因的至少一种编码本文所述的试剂。在一个实施方案中,如果RNA是病毒RNA或源自病毒RNA,则转基因可能部分或完全替代病毒序列诸如编码结构蛋白质的病毒序列。在一个实施方案中,自主复制的RNA是体外转录的RNA。
为了增加根据本发明所用的RNA的表达和/或稳定性,可对其进行修饰,优选地不改变所表达的肽或蛋白质的序列。
在如根据本发明所用的RNA的情形中,术语“修饰”包括并非所述RNA中天然存在的RNA的任何修饰。
在本发明的一个实施方案中,根据本发明所用的RNA不具有未加帽的5'-三磷酸。去除此类未加帽的5'-三磷酸可通过用磷酸酯酶处理RNA实现。
根据本发明的RNA可以具有经修饰的天然存在的或合成的核糖核苷酸,以增加其稳定性和/或降低细胞毒性。例如,在一个实施方案中,在根据本发明所用的RNA中,5-甲基胞苷被胞苷部分或完全取代,优选完全取代。可替代地或另外地,在一个实施方案中,在根据本发明所用的RNA中,假尿苷被尿苷部分或完全取代,优选完全取代。
在一个实施方案中,术语“修饰”涉及提供具有5’-帽或5’-帽类似物的RNA。术语"5’-帽"是指在mRNA分子的5'-端存在的帽结构,且通常由经由异常的5'至5'三磷酸酯键连接到mRNA的鸟苷核苷酸组成。在一个实施方案中,该鸟苷在7-位处被甲基化。术语"常见的5’-帽"是指天然存在的RNA 5’-帽,优选7-甲基鸟苷帽(m7G)。在本发明的上下文中,术语"5’-帽"包括类似于RNA帽结构并被修饰为具有优选在体内和/或在细胞中稳定RNA(如果附着在RNA上)的能力的5'-帽类似物。
提供具有5’-帽或5’-帽类似物的RNA可通过在所述5’-帽或5’-帽类似物的存在下体外转录DNA模板实现,其中将所述5’-帽共转录地掺入生成的RNA链,或者可例如通过体外转录生成RNA,以及可在转录后使用加帽酶(例如痘苗病毒加帽酶)将5’-帽附接到RNA。
RNA可以包含另外的修饰。例如,本发明中所用的RNA的另外的修饰可为天然存在的聚(A)尾的延伸或截短,或者5'-或3'-非翻译区(UTR)的改变,诸如与所述RNA的编码区不相关的UTR的引入,例如一个或多个、优选两个拷贝的源自球蛋白基因(诸如α2-球蛋白、α1-球蛋白、β-球蛋白,优选β-球蛋白,更优选人β-球蛋白)的3'-UTR的插入。
因此,为了增加根据本发明所用的RNA的稳定性和/或表达,它可以被修饰以便与优选长度为10至500、更优选30至300、甚至更优选65至200且特别是100至150腺苷残基的聚腺苷酸序列一起存在。在一个特别优选的实施方案中,聚腺苷酸序列具有约为120个腺苷残基的长度。另外,掺入两个或多个3'-非翻译区(UTR)至RNA分子的3'-非翻译区中可导致翻译效率提高。在一个特别的实施方案中,3'-UTR来源于人β-球蛋白基因。
术语RNA的“稳定性”涉及RNA的“半衰期”。“半衰期”涉及消除分子的一半活性、量或数目所需的时间段。在本发明的上下文中,RNA的半衰期指示所述RNA的稳定性。RNA的半衰期可影响RNA的“表达的持续时间”。可以预期具有长半衰期RNA将长时间表达。
在本发明的上下文中,术语“转录”涉及其中DNA序列中的遗传密码转录成RNA的过程。随后,RNA可翻译成蛋白质。根据本发明,术语“转录”包括“体外转录”,其中术语“体外转录”涉及其中RNA特别是mRNA在无细胞系统中体外合成的过程,优选利用适当的细胞提取物。优选地,克隆载体应用于生成转录物。这些克隆载体通常被指定为转录载体,并且根据本发明被术语“载体”所涵盖。
根据本发明的术语“翻译”涉及细胞核糖体中的信使RNA链引导氨基酸序列的组装以产生肽或蛋白质的过程。
根据本发明,核酸可单独存在或与其它可能是同源或异源的核酸组合存在。在优选的实施方案中,核酸与可能就所述核酸而言同源或异源的表达控制序列功能连接。术语“同源”意指所述核酸也是天然功能连接的,且术语“异源”意指所述核酸不是天然功能连接的。
如果核酸和表达控制序列以所述核酸的表达或转录在所述表达控制序列的控制或影响下的方式彼此共价连接,则它们与彼此“功能地“连接。如果核酸被翻译为功能蛋白质,则在表达控制序列功能连接至编码序列的情况下,诱导所述表达控制序列导致所述核酸转录,而不导致编码序列中的框架移位或所述编码序列不能够被翻译为所需蛋白质或肽。
术语“表达控制序列”或“表达控制元件”根据本发明包括启动子、核糖体结合位点、增强子和其它调节基因转录或mRNA翻译的控制元件。在本发明的特定实施方案中,可以调节表达控制序列。表达控制序列的精确结构可随着物种或细胞类型的功能变化,但通常包含分别参与转录和翻译的起始的5’-未转录的及5’-和3’-未翻译的序列,诸如TATA盒、加帽序列、CAAT序列等。更特别地,5’-未转录的表达控制序列包含启动子区,所述启动子区包含用于转录控制功能连接的核酸的启动子序列。表达控制序列还可包含增强子序列或上游活化子序列。
根据本发明,术语“表达”就其最一般的含义使用,且包括例如通过转录和/或翻译产生RNA和/或肽或蛋白质。就RNA而言,术语“表达”或“翻译”特别地涉及肽或蛋白质的产生。它还包括核酸的部分表达。此外,表达可以是暂时的或稳定的。根据本发明,术语表达还包括“异常表达"或“不正常表达”。
根据本发明,“异常表达”或“不正常表达”意指相对于参照,例如未患有与某种蛋白(如肿瘤抗原)的异常或不正常表达相关的疾病的个体中的状态,表达被改变、优选被增加。表达增加是指增加至少10%,特别是至少20%、至少50%或至少100%或更多。在一个实施方案中,表达仅存在于病变组织中,而在健康组织中的表达受阻抑。
术语“特异性表达”意指蛋白质基本上仅在特定组织或器官中表达。例如,在胃粘膜中特异性表达的肿瘤抗原意指所述蛋白质主要在胃粘膜中表达,且不在其它组织中表达或不在其它组织或器官类型中表达至显著程度。因此,专门在胃粘膜细胞中表达以及在任何其它组织诸如睾丸中以显著更少的程度表达的蛋白质,在胃粘膜细胞中特异性表达。在一些实施方案中,肿瘤抗原也可在多于一个组织类型或器官中、诸如在2种或3种组织类型或器官中、但优选在不超过3种不同的组织或器官类型中在正常条件下特异性表达。在这种情况下,肿瘤抗原在这些器官中特异性表达。例如,如果肿瘤抗原在正常条件下在肺和胃中表达,优选表达大致相等的程度,则所述肿瘤抗原在肺和胃中特异性表达。
根据本发明,术语“核酸编码”意指核酸如果存在于适当环境中、优选在细胞内可被表达以产生其编码的蛋白质或肽。
本文所述的核酸可为重组和/或分离的分子。
如本文所用的“分离的分子”意在指代基本上不含其它分子诸如其它细胞物质的分子。
在本发明的上下文中的术语“重组”意指“通过遗传工程制备”。优选地,在本发明的上下文中的"重组物体"诸如重组细胞并非天然存在的。
如本文所用的术语“天然存在的”是指物体可存在于自然界中的事实。例如,存在于生物体(包括病毒)中且可从天然源中分离以及没有被人在实验室中故有意修饰的肽或核酸是天然存在的。
术语“自体的”用于描述源自相同受试者的任何事物。例如,“自体移植体”是指源自相同受试者的组织或器官的移植体。此类操作程序是有利的,因为它们克服了免疫屏障,否则所述免疫屏障会导致排斥。
术语“同种异体的”用于描述源自相同物种的不同个体的任何事物。当一个或多个基因座处的基因不相同时,两个或更多的个体被认为彼此是同种异体的。
术语“同系的”用于描述源自具有相同基因型的个体或组织的任何事物,即同卵双生子或相同近交系的动物或其组织。
术语“异源的”用于描述由多个不同要素组成的事物。作为一个实例,一个个体的骨髓转移到不同的个体中构成异源移植体。异源基因是源自受试者以外的来源的基因。
术语“转染”涉及引入核酸、特别是RNA至细胞中。为了本发明的目的,术语“转染”还包括将核酸引入细胞或由此类细胞摄入核酸,其中所述细胞可以存在于受试者,如患者中。因此,根据本发明,用于转染本文所述的核酸的细胞可以在体外或体内存在,例如细胞可以形成患者的器官、组织和/或生物体的一部分。根据本发明,转染可是瞬时的或稳定的。对于转染的一些应用,转染的遗传物质如果只是瞬时表达就足够。因为在转染过程中引入的核酸通常不整合至核基因组中,所以外来核酸会通过有丝分裂或降解被稀释。允许核酸游离型扩增的细胞大大降低了稀释速率。如果需要经转染的核酸实际上保留在细胞及其子细胞的基因组中,则必须发生稳定的转染。RNA可以转染到细胞中以瞬时表达其编码的蛋白质。
根据本发明,可以使用任何用于将核酸引入即转移或转染至细胞中的技术。优选地,通过标准技术将RNA转染至细胞中。此类技术包括电穿孔、脂质转染和显微注射。在本发明的一个特别优选的实施方案中,通过电穿孔将RNA引入细胞。电穿孔或电通透涉及由外部施加的电场引起的细胞质膜的导电性和渗透性的显著增加。它通常用于分子生物学中,作为将某些物质引入细胞的一种方式。根据本发明,优选将编码蛋白质或肽的核酸引入细胞,导致所述蛋白质或肽的表达。
根据本发明的术语“肽”包括寡肽和多肽,是指包含两个或更多个、优选3个或更多个、优选4个或更多个、优选6个或更多个、优选8个或更多个、优选9个或更多个、优选10个或更多个、优选13个或更多个、优选16或更多个、优选21个或更多个且高达优选8个、10个、20个、30个、40个或50个、特别是100个通过肽键共价连接的氨基酸的物质。术语"蛋白质"是指大型肽,优选具有多于100个氨基酸残基的肽,但通常术语"肽"和"蛋白质"是同义的且可在本文中互换使用。
本文中给出的对特定氨基酸序列(如序列表所示的那些)的教导应被解释为也涉及所述特定序列的变体,产生在功能上等效于所述特定序列的序列,例如展现出与特定氨基酸序列的性质相同或相似的性质的氨基酸序列。一个重要的性质是保留肽与其靶标的结合。
本领域技术人员会理解,特别地可修饰CDR序列、高变区和可变区的序列,而不失去与靶标结合的能力。例如,CDR区将与亲本抗体的区域相同或高度同源。所用“”高度同源”涵盖可在CDR中进行1个至5个、优选1个至4个、诸如1个至3个或1个或2个取代。
出于本发明的目的,氨基酸序列的“变体”包括氨基酸插入变体、氨基酸添加变体、氨基酸缺失变体和/或氨基酸取代变体。包含在蛋白质的N-末端和/或C-末端处的缺失的氨基酸缺失变体也被称为N-端和/或C-端截短变体。
氨基酸插入变体包含在特定氨基酸序列中单个或两个或更多个氨基酸的插入。在具有插入的氨基酸序列变体的情况下,将一个或多个氨基酸残基插入氨基酸序列内的特定位点,尽管在适当筛选所得产物的情况下随机插入也是可能的。
氨基酸添加变体包含一个或多个氨基酸(诸如1个、2个、3个、5个、10个、20个、30个、50个或更多个氨基酸)的氨基-和/或羧基-端融合体。
氨基酸缺失变体的特征在于从序列中去除一个或多个氨基酸,诸如去除1个、2个、3个、5个、10个、20个、30个、50个或更多个氨基酸。缺失可以在蛋白质的任何位置。
氨基酸取代变体的特征在于去除序列中至少一个残基且将另一个残基插入其位置处。优选修饰在氨基酸序列中在同源蛋白或肽之间不保守的位置和/或用具有相似性质的其它氨基酸替代氨基酸。优选地,蛋白质变体中的氨基酸变化是保守的氨基酸变化,即类似带电荷或不带电荷的氨基酸的取代。保守的氨基酸变化涉及在其侧链中相关的氨基酸家族之一的取代。天然存在的氨基酸通常分为四个家族:酸性的(天冬氨酸、谷氨酸),碱性的(赖氨酸、精氨酸、组氨酸),非极性的(丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸)和不带电荷极性的(甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺,半胱氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸)氨基酸。苯丙氨酸、色氨酸和酪氨酸有时被一起分类为芳香族氨基酸。
优选地,给定的氨基酸序列与作为所述给定的氨基酸序列的变体的氨基酸序列之间的相似性程度、优选同一性程度为至少约60%、65%、70%、80%、81%、82%、83%、84%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%。优选给出以下氨基酸区域的相似性或同一性的程度:其为参照氨基酸序列的整个长度的至少约10%、至少约20%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%或约100%。例如,如果参照氨基酸序列由200个氨基酸组成,优选给出至少约20个、至少约40个、至少约60个、至少约80个、至少约100个、至少约120个、至少约140个、至少约160个、至少约180个或约200个氨基酸、优选连续氨基酸的相似性或同一性的程度。在优选的实施方案中,给出全长参照氨基酸序列类似性或同一性的程度。可用本领域已知的工具进行用于确定序列相似性、优选序列同一性的比对,优选使用最佳序列比对,例如使用Align,使用标准设置,优选EMBOSS::针,Matrix:Blosum62,Gap Open 10.0,Gap Extend 0.5。
“序列相似性”表明相同或代表保守氨基酸取代的氨基酸的百分比。两条氨基酸序列之间的"序列同一性"表明所述序列之间相同的氨基酸的百分比。
术语“同一性百分比”意在表示在最佳比对后得到的待比较的两条序列之间相同的氨基酸残基的百分比,这个百分比是纯统计学的且两条序列之间的差异随机且遍布其整个长度地分布。两条氨基酸序列之间的序列比较通常通过在最佳比对所述序列后比较这些序列进行的,所述比较通过区段或"比较窗口"来进行以便识别和比较具有序列相似性的局部区域。用于比较的序列的最佳比较除了手动外还可通过以下方式产生:通过Smith和Waterman,1981,Ads App.Math.2,482的局部同源性算法;通过Neddleman和Wunsch,1970,J.Mol.Biol.48,443的局部同源性算法;通过Pearson和Lipman,1988,Proc.NatlAcad.Sci.USA 85,2444的相似性搜索方法;或者通过使用这些算法的计算机程序(威斯康辛州遗传学软件包(Wisconsin Genetics Software Package),Genetics ComputerGroup,575 Science Drive,Madison,Wis.中的GAP、BESTFIT、FASTA、BLAST P、BLAST N和TFASTA)。
通过以下步骤计算同一性百分比:确定正在比较的两条序列之间的相同位置的数目,将该数目除以所比较的位置数,并将获得的结果乘以100,以获得这两条序列之间的同一性百分比。
根据本发明,同源氨基酸序列展现出所述氨基酸残基的至少40%、特别是至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%且优选至少95%、至少98或至少99%同一性。
根据本发明,氨基酸序列、肽或蛋白质的变体、片段、一部分或部分优选分别具有其所来源的氨基酸序列、肽或蛋白质的功能性质,即其是功能上等效的。在一个实施方案中,氨基酸序列、肽或蛋白质的变体、片段、一部分或部分分别与其所来源的氨基酸序列、肽或蛋白质免疫学上等效的。在一个实施方案中,功能性质是免疫学性质。
根据本发明,术语“来源于”意指特定实体,特别是特定序列存在于其所来源的物体(特别是生物体或分子)中。在氨基酸序列、特别是特定的序列区的情况下,“来源于”特别地意指相关氨基酸序列来源于其存在的氨基酸序列。
术语“细胞”或“宿主细胞”优选地涉及完整细胞,即尚未释放其正常胞内组分诸如酶、细胞器或遗传物质的具有完整膜的细胞。完整细胞优选为存活细胞,即能够执行其正常代谢功能的活细胞。优选地,根据本发明,所述术语涉及可用外源核酸转染的任何细胞。优选地,所述细胞当用外源核酸转染并转移至接受者时可在接受者中表达核酸。术语“细胞”包括细菌细胞;其它有用的细胞是酵母细胞、真菌细胞或哺乳动物细胞。适合的细菌细胞包括来自诸如大肠埃希氏菌(Escherichia coli)菌株、变形杆菌属(Proteus)菌株和假单胞菌属(Pseudomonas)菌株的革兰氏-阴性细菌菌株的细胞,以及来自诸如芽孢杆菌属(Bacillus)菌株、链霉菌属(Streptomyces)菌株、葡萄球菌属(Staphylococcus)菌株和乳球菌属(Lactococcus)菌株的革兰氏-阳性细菌菌株的细胞。适合的真菌细胞包括来自木霉属(Trichoderma)、脉胞菌属(Neurospora)和曲霉属(Aspergillus)的物种的细胞。适合的酵母细胞包括来自酵母属(Saccharomyces)(例如酿酒酵母(Saccharomycescerevisiae))、裂殖酵母属(Schizosaccharomyces)(例如粟酒裂殖酵母(Schizosaccharomyces pombe))、毕赤酵母属(Pichia)(例如巴斯德毕赤酵母(Pichia pastoris)和甲醇毕赤酵母(Pichia methanolicd))和汉逊酵母属(Hansenula)的细胞。适合的哺乳动物细胞包括例如CHO细胞、BHK细胞、HeLa细胞、COS细胞、293HEK等。然而,也可以使用两栖动物细胞、昆虫细胞、植物细胞和本领域中用于表达异源蛋白的任何其它细胞。哺乳动物细胞特别优选用于过继性转移,诸如来自人、小鼠、仓鼠、猪、山羊和灵长类动物的细胞。细胞可来源于大量的组织类型,且包括原代细胞和细胞系诸如免疫系统细胞,特别是抗原-呈递细胞诸如树突细胞和T细胞,干细胞诸如造血干细胞和间质干细胞以及其它细胞类型。抗原-呈递细胞是在主要组织相容性复合物的背景下在其表面展示抗原的细胞。T细胞可使用其T细胞受体(TCR)识别该复合物。
包含核酸分子的细胞优选地表达由所述核酸编码的肽或蛋白质。
术语“引发”是指其中T细胞与其特异性抗原进行第一次接触且导致分化为效应器T细胞的过程。
术语“克隆扩增”或“扩增”是指其中特定实体被增加的过程。在本发明的上下文中,该术语优选用于免疫应答的情形中,其中淋巴细胞被抗原刺激、增殖,以及识别所述抗原的特异性淋巴细胞被扩增。优选地,克隆扩增导致淋巴细胞分化。
如本文所用的“降低”或“抑制”意指引起水平总体下降的能力,优选5%或更大、10%或更大、20%或更大、更优选50%或更大且最优选75%或更大的下降。术语“抑制”或类似短语包括完全或基本上完全的抑制,即下降为零或基本上为零。
术语诸如“增加”或“提高”优选地涉及增加或提高约至少10%、优选至少20%、优选至少30%、更优选至少40%、更优选至少50%、甚至更优选至少80%且最优选至少100%。
本文所述的试剂、组合物和方法可用于治疗患有疾病、如特征为存在表达抗原的病变细胞的疾病的受试者。特别优选的疾病是癌症疾病。
本文所述的试剂、组合物和方法还可用于免疫或接种以预防本文所述的疾病。
术语“疾病”是指影响个体身体的异常情况。疾病通常被解释为与特定症状和体征相关的医学病况。疾病可能是由最初来自外部来源的因子引起的,诸如感染性疾病,或者其可能是由内部功能障碍引起的,诸如自身免疫疾病。在人类中,“疾病”通常更广泛地用于指代导致病患个体痛苦、功能障碍、不适、社会问题或死亡,或者导致与所述个体接触的那些个体有类似问题的任何病况。在更广泛的意义上,它有时包括损伤、残疾、病症、综合征、感染、孤立症状、偏差行为以及结构和功能的非典型变化,而在其它情况中和出于其它目的,这些可被认为是可区分的类别。疾病通常不仅在身体上,而且还在情感上影响个体,因为感染上多种疾病和带着多种疾病生活可改变人对生活的看法和人的个性。根据本发明,术语“疾病”包括感染性疾病和癌症疾病,特别是本文所述的那些形式的癌症。本文提及癌症或特定形式的癌症时还包括其癌症转移。
根据本发明待治疗的疾病优选为涉及抗原的疾病。根据本发明,“涉及抗原的疾病”、“与抗原表达或表达升高相关的疾病”或类似的表达是指抗原在病变组织或器官的细胞中表达。与在健康组织或器官中的状态相比,在病变组织或器官的细胞中的表达可以增加。在一个实施方案中,表达仅存在于病变组织中,而在健康组织中的表达受阻抑。根据本发明,涉及抗原的疾病包括感染性疾病和癌症疾病,其中疾病-相关的抗原优选分别是传染原的抗原和肿瘤抗原。优选地,涉及抗原的疾病优选是涉及优选在细胞表面上表达抗原的细胞的疾病。
术语“健康”或“正常”是指非病理学情况,且优选地意指非-感染的或非-癌性的。
术语“癌症疾病”或“癌症”是指或描述个体中的典型特征为失调的细胞生长的生理状况。癌症的实例包括但不限于癌、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤和白血病。更具体地,此类癌症的实例包括骨癌、血癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈的癌症、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛区癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、子宫癌、性器官癌和生殖器官癌、霍奇金氏病(Hodgkin's Disease)、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、膀胱癌、肾癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)赘生物、神经外胚层癌、脊髓轴肿瘤、神经胶质瘤、脑膜瘤和垂体腺瘤。根据本发明的术语“癌症”还包括癌症转移。优选地,"癌症疾病"的特征在于表达肿瘤抗原的细胞以及癌症细胞表达肿瘤抗原。
在一个实施方案中,癌症疾病是一种恶性疾病,其特征是退行发育、侵袭和转移的性质。恶性肿瘤可以与非-癌性良性肿瘤形成对比,其中恶性肿瘤在其生长中不是自限的,能够侵袭至相邻组织中,并且可以能够传播到远端组织(转移),而良性肿瘤不具有这些特性的任一种。
根据本发明,术语“肿瘤”或“肿瘤疾病”是指由细胞(被称为赘生性细胞或肿瘤细胞)的异常生长形成的肿胀或病变。所用"肿瘤细胞”意指通过快速、不受控制的细胞增殖而生长并且在启动这种新生长的刺激终止后继续生长的异常细胞。肿瘤显示部分或完全缺乏结构组织和与正常组织的功能协调,且通常形成可以是良性的、恶变前的或恶性的不同的组织团。
根据本发明,“癌”是源自上皮细胞的恶性肿瘤。这一组合代表了最常见的癌症,包括常见形式的乳腺癌、前列腺癌、肺癌和结肠癌。
“腺癌”是一种起源于腺体组织的癌症。该组织也是被称为上皮组织的较大组织类别的一部分。上皮组织包括皮肤、腺体和作为体腔和身体器官内衬的各种其它组织。上皮在胚胎学上源于外胚层、内胚层和中胚层。待被归类为腺癌,细胞不一定需要成为腺体的一部分,只要它们具有分泌性质。这种形式的癌可以发生在包括人类的一些高等哺乳动物中。良好分化的腺癌倾向于类似于它们所来源的腺体组织,而不良分化可以不是。通过对来自活检的细胞染色,病理学家会确定肿瘤是腺癌还是某种其它类型的癌症。由于腺体在体内广泛不在,腺癌可以出现在身体的许多组织中。虽然每个腺体可能不分泌相同的物质,但只要对细胞有外分泌功能,则其就被认为是腺体且因此其恶性形式被称为腺癌。给予足够的时间,恶性腺癌侵袭其它组织,并经常转移。卵巢腺癌是最常见类型的卵巢癌。它包括浆液和粘液腺癌、透明细胞腺癌和子宫内膜样腺癌。
淋巴癌和白血病是源自造血(血液-形成)细胞的恶性肿瘤。
胚细胞肿瘤或母细胞瘤是与不成熟或胚胎组织相似的肿瘤(通常是恶性的)。这些肿瘤中的许多在儿童中是最常见的。
“转移”意指癌症细胞从其原来的位点扩散到身体的另一部分。转移的形成是一个非常复杂的过程,且取决于恶性细胞从原发性肿瘤脱离、胞外基质的侵袭、内皮基底膜渗透进入体腔和血管以及然后在由血液运输后浸润靶器官。最后,靶位点处新肿瘤的生长取决于血管生成。即使去除原发性肿瘤之后,肿瘤转移也经常发生,因为肿瘤细胞或组分可能保留并发展转移潜能。在一个实施方案中,根据本发明的术语“转移”涉及“远端转移”,所述“远端转移”涉及远离原发性肿瘤和区域淋巴结系统的转移。在一个实施方案中,根据本发明的术语“转移”涉及淋巴结转移。
当一个人再次罹患过去影响他们的疾患时,再发或复发发生。例如,如果患者已患有肿瘤疾病、已接受了对所述疾病的成功治疗并再次发展所述疾病,则所述新发疾病可被视为再发或复发。然而,根据本发明,肿瘤疾病的再发或复发可能但不必然发生在原始肿瘤疾病的部位。因此,例如如果患者已经患有卵巢肿瘤并且已接受了成功的治疗,则再发或复发可能是出现卵巢肿瘤或在不同于卵巢的部位出现肿瘤。肿瘤的再发或复发也包括其中肿瘤发生在与原始肿瘤的部位不同的部位以及在原始肿瘤的部位的情况。优选地,患者已经针对其接受治疗的原始肿瘤是原发性肿瘤,以及与原始肿瘤部位不同的部位处的肿瘤是继发性或转移性肿瘤。
术语“治疗”或“治疗性治疗”涉及任何改善个体健康状况和/或延长(增加)个体寿命的治疗。所述治疗可消除个体中的疾病,阻滞或减缓个体中疾病的发展,抑制或减缓个体中疾病的发展,减少个体中症状的频率或严重程度,和/或减少在目前患有或之前曾经患有疾病的个体中的复发。
术语“防止性治疗”或“预防性治疗”涉及任何意在预防疾病在个体中发展的治疗。术语"防止性治疗"或"预防性治疗"在本文中可互换使用。
术语“个体”和“受试者”在本文中可互换使用。他们是指可罹患或易患疾病或病症(如癌症)但可或不可患有所述疾病或病症的人类、非-人灵长类动物或其它哺乳动物(如小鼠、大鼠、兔、狗、猫、牛、猪科动物、绵羊、马或灵长类动物)。在许多实施方案中,个体是人类。除非另有说明,否则术语“个体”和“受试者”不表示特定年龄,并因此涵盖成年人、老年人、儿童和新生儿。在本发明的优选实施方案中,“个体”或“受试者”是“患者”。术语“患者”根据本发明意指用于治疗的受试者,特别是患病受试者。
“处于风险中”意指被鉴定为与一般人群相比具有高于正常发生疾病(特别是癌症)的机会的受试者,即患者。此外,已患有或目前患有疾病(特别是癌症)的受试者是具有增加的发生疾病的风险的受试者,因为此类受试者可能继续发生疾病。目前患有癌症或已患有癌症的受试者也有增加的癌症转移的风险。
术语“免疫疗法”涉及涉及特异性免疫反应的治疗。
在本发明的上下文中,术语诸如“保护”、“预防”、“防止性”、“预防性”或“保护性”涉及受试者中疾病的发生和/或传播的预防或治疗或两者,且特别涉及将受试者发生疾病的机会降至最低或延缓疾病发展。例如,如本文所述的处于肿瘤风险中的人是预防肿瘤疗法的候选者。
防止性施用免疫疗法,例如防止性施用本发明的试剂或组合物,优选地保护接受者免于发生疾病。治疗性施用免疫疗法,例如,治疗性施用本发明的试剂或组合物可导致疾病进展/生长的抑制。这包括减速疾病进展/生长,特别是扰乱疾病的进展,其优选地导致消除疾病。
免疫疗法可使用多种技术中的任一种进行,其中本文提供的试剂优选用于从患者中去除抗原-表达细胞。此类去除的发生可以是在患者中增强或诱导对抗原或表达抗原的细胞具有特异性的免疫应答的结果。
主动免疫疗法是一种形式的免疫疗法,其中治疗依赖于通过施用免疫应答-改性剂(诸如编码抗原的核酸)体内刺激内源性宿主免疫系统以针对病变细胞进行反应。
被动免疫疗法是一种形式的免疫疗法,其中治疗涉及递送具有确定的肿瘤-免疫反应性的试剂(诸如效应细胞),其可直接或间接介导抗肿瘤作用且不必然依赖于完整宿主免疫系统。效应器细胞的实例包括T淋巴细胞(诸如CD8+细胞毒性T淋巴细胞和CD4+T-辅助淋巴细胞)和抗原-呈递细胞(诸如树突细胞和巨噬细胞)。可将对抗原具有特异性的人工T细胞受体转移至效应器细胞中用于过继性免疫疗法。
术语“免疫法”或“接种法”描述了治疗受试者的过程,目的是诱导免疫应答用于治疗性或防止性原因。
术语“体内”涉及受试者中的状况。
本文所述的化合物和试剂可以以任何适合的药物组合物的形式施用。
本发明的药物组合物优选是无菌的,并含有有效量的本文所述的试剂和任选的如本文所讨论的另外的试剂以产生所需的反应或所需的作用。
药物组合物通常以均一剂型提供,并且可以以本身已知的方式制备。药物组合物可以为例如溶液或混悬液的形式。
药物组合物可包含盐、缓冲物质、防腐剂、载体、稀释剂和/或赋形剂,所有这些都是优选地药学上可接受的。术语“药学上可接受的”是指不与药物组合物的活性组分的作用相互作用的材料的无毒性。
非药学上可接受的盐可以用于制备药学上可接受的盐,并且包括在本发明中。这类药学上可接受的盐以非限制性方式包括由以下酸制备的盐:盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、马来酸、乙酸、水杨酸、柠檬酸、甲酸、丙二酸、琥珀酸等。药学上可接受的盐也可被制备为碱金属盐或碱土金属盐,诸如钠盐、钾盐或钙盐。
用于药物组合物中的合适的缓冲物质包括盐中的醋酸、盐中的柠檬酸、盐中的硼酸和盐中的磷酸。
用于药物组合物中的合适的防腐剂包括苯扎氯铵、氯丁醇、对羟基苯甲酸酯和硫柳汞。
可注射的制剂可包含药学上可接受的赋形剂诸如林格氏乳酸盐(RingerLactate)。
术语“载体”是指具有天然或合成性质的有机或无机组分,其中组合活性组分以促进、增强或使能够应用。根据本发明,术语“载体”还包括一种或多种适合施用给患者的相容性固体或液体填充剂、稀释剂或包封物质。
可能用于肠胃外施用的载体物质为例如无菌水、林格氏(Ringer)、林格氏乳酸盐(Ringer lactate)、无菌氯化钠溶液、聚亚烷基二醇、氢化萘,以及特别是生物相容性丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物或聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物。
术语“赋形剂”当在本文中使用时意在表示可在药物组合物中存在的并且不是活性成分的所有物质,诸如,如载体、粘合剂、润滑剂、增稠剂、表面活性剂、防腐剂、乳化剂、缓冲剂、调味剂或着色剂。
本文所述的试剂和组合物可经由任何常规途径施用,诸如通过肠胃外施用,包括通过注射或输注。施用优选是肠胃外的,如静脉内、动脉内、皮下、皮内或肌内。
适用于肠胃外施用的组合物通常包括活性化合物的无菌水性或非水性制剂,其优选与接受者的血液等渗。相容性载体和溶剂的实例为林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外,通常将无菌的非挥发性油用作溶液或混悬介质。
本文所述的试剂和组合物以有效量施用。“有效量”是指单独或连同另外的剂量达到所需反应或期望效果的量。在特定疾病或特定疾病状态的治疗的情况下,所需反应优选涉及抑制病程。这包括减缓疾病进展,且特别是中断或逆转疾病进展。在疾病或疾病状态的治疗中的所需反应也可能是延缓所述疾病或所述疾病状态的发作或者预防所述疾病或所述疾病状态的发作。
本文所述的试剂或组合物的有效量将取决于待治疗的疾病状态、疾病的严重程度、患者的各参数,包括年龄、生理状况、大小和体重、治疗持续时间、伴随疗法的类型(如果存在的话)、特定的施用途径和类似的因子。因此,本文所述的试剂的施用剂量可取决于多种这样的参数。在初始剂量下患者体内反应不足的情况下,可使用更高剂量(或通过不同的更局部的施用途径获得的有效的更高剂量)。
本文所述的试剂和组合物可以例如体内施用给患者,以治疗或预防多种病症诸如本文所述的那些病症。优选的患者包括患有可通过施用本文所述的试剂和组合物来矫正或缓解的病症的人患者。这包括涉及特征在于表达抗原的细胞的疾病。
例如,在一个实施方案中,本文描述的试剂可用于治疗患有癌症疾病的患者,诸如本文所述的特征在于存在表达抗原的癌症细胞的癌症疾病。
根据本发明所述的治疗的药物组合物和方法也可用于免疫法或接种法,以预防本文所述的疾病。
本发明的药物组合物可以与补充性免疫性增强物质诸如一种或多种佐剂一起施用,并且可包含一种或多种免疫性-增强物质以进一步提高其有效性,优选获得免疫刺激的协同效应。术语“佐剂”涉及延长或增强或加速免疫应答的化合物。取决于不同类型的佐剂,不同的机制在这方面是可能的。例如,允许DC成熟的化合物,如脂多糖或CD40配体,形成第一类合适的佐剂。通常,影响“危险信号”(LPS、GP96、dsRNA等)或细胞因子(诸如GM-CSF)类型的免疫系统的任何因子都可以用作使免疫应答能够以可控的方式被加强和/或受影响的佐剂。CpG寡脱氧核苷酸也可任选地用于该情况下,尽管要考虑到如上所解释的它们在某些情况下发生的副作用。特别优选的佐剂是细胞因子,诸如单核因子、淋巴因子、白介素或趋化因子,如IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-12、IFNα、IFNγ、GM-CSF、LT-α或生长因子如hGH。另外已知的佐剂是氢氧化铝、弗氏佐剂(Freund'sadjuvant)或油,诸如最优选ISA51。脂肽诸如Pam3Cys也适用于作为本发明的药物组合物中的佐剂。
药物组合物可局部或全身、优选全身施用。
术语“全身施用”是指施用药剂,使得药剂以显著的量在个体身体内广泛分布且出现所需作用。例如,该药剂可在血液中出现其所需的作用和/或经由血管系统达到其所需的作用部位。典型的全身施用途径包括通过将药剂直接引入血管系统中施用或经口、经肺或肌内施用,其中所述药剂被吸附、进入血管系统并经由血液被携带至一个或多个所需的作用部位。
根据本发明,优选的是全身施用通过肠胃外施用进行。术语“肠胃外施用”是指施用药剂,使得所述药剂不通过肠道。术语“肠胃外施用”包括静脉内施用、皮下施用、皮内施用或动脉内施用,但不限于此。
施用还可以例如通过经口、腹膜内或肌内进行。
本文提供的药剂和组合物可单独或与常见的治疗方案诸如手术、辐射、化学疗法和/或骨髓移植(自体的、同系、同种异体或不相关的)组合使用。
通过下面的附图和实施例对本发明进行了详细描述,其仅用于说明目的,而不意在是限制性的。通过描述和实施例,本领域技术人可以获得同样包括在本发明中的另外的实施方案。
附图简述
图1:TCR-CD3复合物的图示。胞质内CD3免疫受体酪氨酸激活基序(ITAM)被显示为圆柱体(改编自"The T cell receptor facts book",MP Lefranc,G Lefranc,2001)。
图2:连续数代的CAR的设计。不同代的CAR(1G,第一代,2G,第二代,3G,第三代)的示意性图示。第一代含有胞外scFvs和胞质CD3ζ链/ZAP70介导的细胞毒性,第二代另外地含有促进增殖的CD28/PI3K以及第三代此外还含有维持细胞存活的4-1BB或OX40/TRAF(Casucci,M.et al.(2011)2:378-382)。
图3:用于T细胞针对抗原重定向的不同受体形式的示意性图示。左:由抗原-特异性scFv片段、IgG1-来源的间隔子结构域、CD28共刺激性和CD3ζ信号传导结构域(CAR-28ζ)组成的第二代CAR;中:基于scFv与鼠TCRβ链的恒定结构域的联接及鼠TCRα链(CAR/Cα)的恒定结构域共表达的新CAR形式;右:由TCRα/β链组成的鼠TCR(mu,鼠TCR);
图4:识别不同量的抗原时人CLDN6-特异性T细胞的增殖。在与用指定量的CLDN6IVT RNA转染的自体iDC共培养之后,分析CFSE染色的CLDN6-CAR工程化的CD8+T细胞的增殖能力。(A)电穿孔后20小时,用Alexa-Fluor-647-偶联的CLDN6-特异性抗体(IMAB027,Ganymed)染色后,,分析在用滴定量的CLDN6 RNA转染的iDC上的CLDN6表达。在单细胞上对细胞进行设门。(B、C、D)用检测CLDN6-CAR(B)或对照-CAR(C)的荧光染料-偶联的独特型-特异性抗体染色后,分析用CLDN6-CAR或对照-CAR RNA或者无RNA(模拟)转染的CD8+T细胞上的CAR和TCR表面表达。用鼠TCRβ链特异性抗体染色后,评价鼠CLDN6-特异性TCR的表面表达(D)。将细胞在单一CD8+T淋巴细胞上设门。(E)在96小时共培养后,使用流式细胞术分析CD8+T细胞的CFSE稀释物。阳性对照:用CLDN6-特异性TCR转染的CD8+T细胞;阴性对照:未用RNA(模拟)转染的CD8+T细胞;用对照-CAR RNA转染的CD8+T细胞。(F)显示了在与5μg CLDN6IVT RNA转染的自体iDC共培养后受体转染的T细胞的FACS分析的代表性点图。数字表示亲本群体的百分比。
图5:CLDN6-特异性CAR构建体在鼠T细胞上的表面表达.将脾细胞用含CLDN6-CAR、对照-CAR或eGFP转基因的逆转录病毒载体转导。在第2次转导步骤后4天,将细胞用不依赖于其特异性识别所有CAR分子的APC-Cy7-偶联的抗-CD4、PE-Cy7-偶联的CD8、PE-偶联的抗-人IgG染色,以及识别对应的CAR分子的DyLight650-偶联的抗-独特型CLDN6 CAR(B)或AlexaFluor647-偶联的抗-独特型对照-CAR(C)抗体染色。一般的设门策略示于(A)中。数字表示亲本群体的百分比。
图6:鼠CAR-转导的T细胞在识别其对应的抗原之后的抗原-特异性增殖能力。将CFSE染色的CAR转导的T细胞与特异性或不相关抗原转染的BMDC(E:T比8:1)共培养,作为阴性对照T细胞在无BMDC的情况下培养。48小时后,收集细胞并使用流式细胞术测量CLDN6-CAR转导(A)和对照-CAR转导(B)的T细胞的CFSE染色。数字表示亲本群体(单细胞门)的扩增的细胞的百分比。
图7:在RNA(Lip)接种后CLDN6-CAR T细胞在免疫活性的小鼠中的抗原-特异性原位扩增.分别将5x106个CLDN6-CAR-effLuc-GFP或对照CAR-effLuc-eGFP转导的BALB/c-Thy1.1+T细胞经静脉注射(i.v.)移植到BALB/c-小鼠(n=12/组)。ACT后一天(第1天),将每组中的一半小鼠(n=6)用包含25μg CLDN6 RNA的RNA(F12-Lip)处理(i.v.),而另一半用包含25μg对照抗原RNA的RNA(Lip)处理。在两个实验组(CLDN6-CAR vs对照CAR-T细胞的ACT)中,用对应的非靶抗原-编码RNA(Lip)处理的小鼠用作阴性对照。在ACT后1小时(第0天)和72小时(第3天)测量体内-发光强度。(A)实验设置的概述图。(B)在如所示ACT和用RNA(Lip)处理之后,各个时间点处于侧卧位的小鼠的生物发光成像(BLI)。变色图像表示叠加在灰度参考图片上的光强度(黑色,最不强烈;白色至深灰色,最强烈)。(C)在RNA(Lip)处理(CAR T细胞扩增的峰值)后第三天,评估小鼠的光发射(平均值±SEM)。使用双尾t检验分析不同处理组的光发射差异,包括韦尔奇校正(welch-correction)。
图8:由RNA(Lip)接种进行的CAR T细胞的体内扩增依赖于RNA的量.如图7所述,在ACT后1天,通过将不同剂量的包含CLDN6 RNA的RNA(Lip)经静脉注射至移植了Thy1.1+CLDN6-CAR T细胞的BALB/c小鼠(n=4/组/RNA量)中而应用它们。接受CLDN6-CAR T细胞但不接受RNA(Lip)的BALB/c小鼠(n=2)用作对照。使用基于荧光素酶的生物发光成像原位监测CLDN6-CAR T细胞的扩增,且使用流式细胞术在ACT后第三天在外周血中监测CLDN6-CART细胞的扩增。(A)在如所示ACT和用RNA(Lip)处理后各个时间点呈侧卧位的小鼠的生物发光成像。变色图像表示叠加在灰度参考图片上的光强度(黑色,最不强烈;白色至深灰色,最强烈)。(B)体内生物发光数据的时程(n=4,对照组n=2;平均值±SEM)。(C)在使用PerCP-偶联的鼠CD90.1/Thy1.1、APC-Cy7-偶联的鼠CD4和PE-Cy7-偶联的鼠CD8α单克隆抗体接种后48小时,经由流式细胞术评估外周血中这些细胞中过继性转移的Thy1.1+T细胞及CD4和CD8 T细胞组成的频率。对于每个处理,显示代表性斑马点以及点阵图。数字表示亲本群体的百分比(D和E)。概述所有小鼠的流式细胞术结果(平均值±SD)。
实施例
本文所用的技术和方法在本文中描述或以本身已知的方式进行,以及如Sambrooket al.,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,2nd Edition(1989)Cold SpringHarbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.中所述。除非具体地指明,包括使用试剂盒和试剂的所有方法均按照制造商的信息进行。
实施例1:材料和方法
外周血单个核细胞(PBMC)、单核细胞和树突细胞(DC)
通过Ficoll-Hypaque(Amersham Biosciences,Uppsala,Sweden)密度梯度离心从血沉棕黄层分离PBMC。将单核细胞用抗-CD14微珠(Miltenyi Biotech,Bergisch-Gladbach,Germany)富集。如Kreiter等(2007),Cancer Immunol.Immunother.,CII,56,1577-87所述,通过在细胞因子-补充的培养基中分化单核细胞5天获得不成熟DC(iDC)。
脾细胞的分离和激活
将脾细胞从初始的C57Bl6小鼠分离,并且将1*107个转移至培养基(RPMI1640)中并用2μg/ml抗-CD3(eBioscience)、1μg/mL抗-CD28(Novus Biologicals)及5ng/mL重组人(rh)IL-7和10ng/mL rh IL-15(Miltenyi)预激活24小时。
鼠脾细胞的逆转录病毒转导
将非组织板在4℃下用2.1μg/cm2 RetroNectin(Clontech)包被过夜。包被后,将RetroNectin去除,然后在室温下用500μl PBS/2%BSA[w/v]封闭每个孔30分钟。去除BSA溶液,并将孔用PBS洗涤一次。用含有CLDN6-CAR、对照-CAR或eGFP转基因的逆转录病毒(MLV-E)载体替换PBS,并将板以1300xg离心15分钟。用新鲜病毒培养上清液再次重复该过程2次。然后用PBS小心地冲洗孔,然后将1x106个24小时预激活的鼠脾细胞在包被的孔上孵育。4小时孵育后,加入病毒上清液,并在300xg 37℃下进行旋转转导(spin transduction),并将细胞在孵育箱中再孵育1小时,之后将病毒上清液用含有5ng/mL IL-7和10ng/mL IL-15的培养基替代。一天后重复整个转导程序。第二个转导步骤后,将病毒上清液用新鲜培养基替代。对于CFSE增殖测定,将细胞在分离后第7天收获,并用Ficoll-Paque PREMIUM(1.084)进行ficoll清洗,之后进行CFSE染色。
产生体外转录的(IVT)RNA并转移至细胞中
如前所述进行IVT RNA的产生(Holtkamp,S.等(2006),Blood 108,4009-4017),并将指定量的IVT RNA(CLDN6或对照-抗原至鼠BMDC中:6μg;CAR至人T细胞中:15-20μg;TCR至人T细胞中:20μg每条链;CLDN6或gp100至iDC中:10μg)添加至混悬于在预冷的4-mm间隙无菌电穿孔比色皿(Peqlab)内的250μL X-VIVO 15培养基(Lonza,Basel,Switzerland)中的细胞。用ECM 830 Square Wave电穿孔系统装置(Square Wave Electroporation Systemapparatus)(BTX)进行电穿孔(鼠BMDC:400V,3ms,1个脉冲,人T细胞500V,3ms,1个脉冲,人iDC:300V,12ms,1个脉冲)。
CFSE增殖测定
将鼠细胞用5μM CFSE标记,将人T细胞用0.8μM标记。将经标记的细胞洗涤并与IVT-RNA-转染的细胞APC(如BMDC或iDC)以指定的效靶比共培养。2天或4天共培养后,收集细胞并通过流式细胞术基于细胞分裂后子细胞内CFSE荧光连续减半来分析增殖。
流式细胞术测定
使用识别scFv片段的荧光染料-偶联的独特型-特异性抗体(Ganymedpharmaceuticals)和识别IgG1-接头(包含在所有CAR构建体中)的人IgG-PE抗体,分析转导的CAR的细胞表面表达。使用Alexa-Fluor-647-偶联的CLDN6-特异性抗体IMAB027(Ganymedpharmaceuticals)进行CLDN6的细胞表面表达。使用FACS Diva软件(BD Biosciences)在FACS CANTO II流式细胞仪上进行流式细胞术分析。
动物
小鼠购自商业供应商。在整个实验期间使用年龄(8-10周龄)和性别(雄性或雌性)匹配的动物。
逆转录病毒基因操作和制备CAR T细胞用于过继性T细胞转移
分离初始的BALB/c-Thy1.1+的脾细胞并将其在5ng/mL rh IL-7和1.5-10ng/mL rh IL-15(Miltenyi)的存在下通过2μg/mL伴刀豆球蛋白A(Sigma-Aldrich)预激活。如在章节“鼠脾细胞的逆转录病毒转导”中所述,转导预激活的细胞。含有对照-CAR或CLDN6-CAR的逆转录病毒载体编码以及增强萤火虫荧光素酶(effLuc;Rabinovich B.A.等(2008)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.105,14342-14346)和eGFP(增强的绿色荧光蛋白)报告子基因,其使用‘自裂解’T2A-元件分别表达(Szymczak A.L.等(2004)Nat.Biotechnol.22,589-594)。在ficoll清洗后,将细胞用PBS洗涤两次以去除血清蛋白,然后经制备用于过继性细胞转移(ACT)。
脂质体配制的IVT RNA(RNA(Lip))的产生
如WO2013/143683所述,将不同量的CLDN6或对照-IVT RNA与包含DOTMA/DOPE(1,2-二-O-十八烯基-3-三甲基铵丙烷/1,2-二油酰-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(2:1mol:mol))的F12-脂质体复合。
小鼠实验
将5x106个CAR-T2A-effLuc-T2A-eGFP转导的BALB/c-Thy1.1+T细胞以200μL经静脉内(i.v.)转移至每只BALB/c供体小鼠中。随后,在过继性T细胞转移(ACT)之后24小时,给小鼠经静脉接种F12:RNA比率为1.3:2的RNA(Lip)。进行外周血捐献和全身生物发光成像。
体内荧光素酶成像(BLI)
通过体内生物发光成像使用IVIS Lumina成像系统(Caliper Life Sciences)评价CAR-effLuc-GFP转导的T细胞的扩增和分布。简而言之,在ACT之后1小时(第0天)、72小时(第3天)和96小时(第4天),经腹腔注射D-萤光素(80mg/体重;Perkin Elmer)的水溶液。其后5分钟,将发射的光子定量(积分时间为1分钟)。将目标区域中的体内生物发光(ROI)使用IVIS Living Image 4.0软件定量为平均辐射率(光子/sec/cm2/sr)。来自动物中表达荧光素酶的细胞的透射光的强度被表示为灰度图像,其中黑色是最不强烈的并且白色至深灰色是最强烈的生物发光信号。在LED低亮度照明下获得小鼠的灰度参考图像。使用LivingImage 4.0软件叠加图像。
小鼠外周血的流式细胞术
ACT后72小时(第3天),在于低渗裂解的外周血样品(ACK缓冲液;GIBCO)中的评价转移的Thy1.1+T细胞的细胞组成。使用检测鼠CD90.1/Thy1.1(BD Pharmingen)、CD8α(eBioscience)和CD4(BD Pharmingen)的荧光染料-偶联的单克隆抗体。在FACS-Canto II分析流式细胞仪上获取流式细胞术数据,并使用FlowJo X(Tree Star)软件进行分析。
实施例2:用IVT RNA脉冲的APC体外扩增CAR工程化的T细胞
CAR-工程化的T细胞在患者中的增殖和持续性的重要先决条件是抗原的存在,如血液恶性肿瘤中CD19-特异性CAR的有前景的临床试验结果所证明的。类似于经由由MHC-肽复合物进行的TCR刺激通过RNA免疫接种进行的内源性T细胞的扩增,我们想分析过继性转移的CAR T细胞是否也可以利用以下来扩增:对靶细胞进行脂质体介导的RNA-接种,以提供用于CAR T细胞刺激的天然表面表达的抗原。此类‘转换’可使得能够初始转移少量的CAR-工程化的T细胞至患者中。如果这种转移在患者中不产生严重的副作用,则可用脂质体配制的RNA扩增经工程化的T细胞。此外,这种方法可能在一些情况下是肿瘤患者避免化疗的机会,这人为地为过继性T细胞转移创造了空间。
我们评价了特异性靶向肿瘤抗原CLDN6的CAR的体外扩增概念。CLDN6-CAR表示分别含有CD3ζ和CD28的信号传导和共刺激部分的典型第2代CAR。在CD28内结构域中缺失lck结合部分消除了CAR接合后的IL-2分泌以防止诱导调节性T细胞(Kofler D.M.等,(2011)Molecular Therapy 19(4),760–767)。CAR的胞外部分中的IgG1Fc‘间隔子’结构域的修饰避免了‘脱靶’激活和无意的先天性免疫应答起始(Hombach A.等,(2010)Gene Therapy17,1206–1213)。首先,我们想分析CAR-工程化的人T细胞是否还可使用RNA-转染的靶细胞扩增以提供天然CLND6用于CAR T细胞刺激。使用CLDN6-CAR-RNA转染的人CD8+T细胞连同用滴定量的CLDN6 IVT RNA转染的自体iDC进行CFSE体外共培养测定。将所得的剂量-依赖性CLDN6表面表达在用CLDN6-特异性抗体染色后,通过流式细胞术评估(图4A)。作为阳性对照,将CD8+T细胞用编码HLA-A*0201-限制的CLDN6-特异性鼠TCR的RNA转染,并且包括对照CAR作为阴性对照。在用独特型-特异性和鼠TCR-β-特异性抗体染色后,分析经转染的CAR和TCR的表面表达(图4B、C、D)。四天共培养后,基于CFSE荧光的连续减半,通过流式细胞术分析所有受体-转染的且CFSE-标记的CD8+T细胞应答于表达CLDN6的iDC的抗原-特异性增殖。CLDN6-CAR介导几乎所有CD8+T细胞应答于CLDN6-转染的靶细胞的增殖,甚至在低抗原浓度(1μg CLDN6 RNA;95%)下。增殖的CLDN6-CAR T细胞的百分比甚至高于用作阳性对照的CLDN6-TCR转染的T细胞的比例(占约90%),而对照-CAR在CLDN6抗原接触后不诱导增殖(图4E、F)。
该结果证实,CAR分子可以在与RNA-转染的iDC共培养后,在体外强烈诱导T细胞中的增殖,所述RNA-转染的iDC是RNA接种后体内主要负责淋巴结中RNA摄取的细胞群体。
为了在体内实验中解释我们的策略,我们使用类似的实验设置首次分析了鼠CLDN6-CAR-表达T细胞的增殖能力。为此目的,将C57Bl/6小鼠的脾细胞用含有CLDN6-CAR或对照CAR或无转基因的逆转录病毒载体转导。
因为CAR提供非MHC或HLA依赖性scFv-介导的抗原-结合,所以它们在CD4+和CD8+T细胞中都具有功能。因此,我们首次分析了在两种CAR于鼠脾细胞上的逆转录病毒转导之后CD4+和CD8+T细胞上的CAR表面表达(图5)。可使用CAR-特异性抗体(抗-独特型特异性抗体和PAN-CAR抗体,其识别普遍存在的IgG1-Fc间隔子区)在CD4+以及CD8+T细胞的表面上检测两种分子。使用CLDN6-CAR或对照CAR-转导的脾细胞连同CLDN6或对照RNA-转染的BMDC进行基于CFSE的体外增殖测定(图6)。CLDN6-CAR显示出应答于CLDN6转染的靶细胞(约78%)的强增殖特性,而在识别表达由对照CAR识别的抗原的靶细胞之后未观察到增殖。反之亦然,对照CAR启动仅应答于表达相应抗原的靶细胞的经转导的T细胞的增殖(55.4%),而在CLDN6-表达靶细胞的共培养之后未观察到增殖。
该结果在体外证实了CLDN6-CAR在鼠T细胞中的功能,并且证明了鼠CLDN6-CAR T细胞能够在RNA转移后应答于表达人CLDN6抗原的鼠BMDC发生显著的增殖。这为在同系动物模型中使用鼠CAR-表达T细胞的过继性转移结合脂质体配制的RNA-接种在体内环境中测试我们提出的策略提供了基础。
实施例3:用IVT RNA脉冲的APC体内扩增CAR工程化的T细胞
为了在生理环境中测试这种创新概念,我们建立了同系小鼠模型,其是完全免疫活性的,并因此更加密切地反映了患者的免疫状态且允许分析转移的CAR T细胞的持续性。
抗原例如CLDN6-编码的脂质体配制的RNA(RNA(Lip))应用于以受控的方式体内扩增CAR T细胞。RNA(Lip)在继发性淋巴样器官、特别是脾中选择性地靶向APC,如DC。CAR-T细胞与在RNA(Lip)摄取之后异位表达CLDN6的APC的相互作用预期通过原位提供天然共刺激来支持足够的CAR-T细胞激活和增殖。为了促进CAR-T细胞在体内的扩增和命运,将pES12.6-CLDN6-CAR载体和对照CAR载体修饰以表达在由病毒T2A序列分隔的相应CAR的下游的荧光素酶(effLuc)和eGFP报告子基因。注意,CLDN6-CAR和对照-CAR的表面表达和抗原特异性没有受到CAR-转导的鼠T细胞中荧光素酶和GFP的共表达显著影响(数据未显示)。
在不进行在先淋巴-耗竭的情况下,将5x106个CAR-报告子转导的同类系Thy1.1+鼠大型(bulk)T细胞(约2.5x108个细胞/kg体重)移植到BALB/c小鼠。在过继性CAR-T细胞转移后1天,将含25μg人CLDN6的200μL RNA(Lip)或对照RNA经眶后施用至小鼠中(图7A)。然后通过每只小鼠腹膜内施用1.66mg D-荧光素溶液,来体内追踪CAR-T细胞。ACT后1小时,已在脾中发现大部分的CAR-T细胞。用25μg RNA(Lip)处理来诱导总通量的显著(高达6-倍)增加,如通过在ACT后3天的生物发光成像所检测的(图7B+C)。在用CLDN6-编码RNA(Lip)处理后已接受CLDN6-CAR T细胞的小鼠中以及在用对照RNA-编码RNA(Lip)处理后已接受对照CAR-T细胞的小鼠中观察到了这种作用,但在相应的对照组中没有观察到。这些数据证明可在原位以高抗原-特异性方式成功地扩增CAR-T细胞。此外,对小鼠体重和总体健康状态的变化的临床监测并没有显示CAR-T细胞转移和随后用RNA(Lip)处理的任何显著的负作用(数据未显示)。
在已证明了可使用编码相应抗原的RNA(Lip)成功地原位扩增CAR-T细胞(原理论证)之后,我们研究了这种作用是否与剂量应答研究中所用的RNA(Lip)的量相关。出于该目的,将CLDN6-CAR转导的鼠Thy1.1+T细胞-移植的BALB/c小鼠(如上所述)用0.4–25μg的CLDN6-RNA(Lip)处理。可通过BLI原位观察到CLDN6-CAR T细胞的剂量-依赖性扩增。甚至施用低剂量的CLDN6-编码RNA(0.4-1μg/小鼠)导致小鼠中光发射相对于未处理组增加(图8A+B)。除了RNA(Lip)接种后生物发光变化之外,ACT后3天,与未接种的小鼠相比,过继性转移的CLDN6-CAR Thy1.1+T细胞的频数在外周血中显示约4.2-倍的增加(未接种:0.63±0.09%Thy1.1+T细胞;25μgCLDN6-RNA(Lip)-接种:2.65±0.38%Thy1.1+T细胞;平均值±SD)(图8C+D)。在外周血中检测到的扩增的Thy1.1+T细胞主要是细胞毒性CD8+CAR-T细胞,即相比于其中CD4+T细胞占优势的未接种的小鼠而言可在患者中直接执行抗-肿瘤功能的细胞类型(图8E)。
这些数据有力地支持了以下观点:在患者中直接使用RNA(Lip)技术进行的受控的CAR-T细胞扩增是可行的。
序列表
<110> 拜恩科技细胞&基因治疗有限公司
TRON-美因茨约翰尼斯·古腾堡大学附属转化肿瘤医学院公益有限公司
<120> 通过核酸接种增强CAR-工程化的T细胞的作用
<130> 674-147 PCT
<150> PCT/EP2015/060356
<151> 2015-05-11
<160> 8
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 261
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1
Met Ala Val Thr Ala Cys Gln Gly Leu Gly Phe Val Val Ser Leu Ile
1 5 10 15
Gly Ile Ala Gly Ile Ile Ala Ala Thr Cys Met Asp Gln Trp Ser Thr
20 25 30
Gln Asp Leu Tyr Asn Asn Pro Val Thr Ala Val Phe Asn Tyr Gln Gly
35 40 45
Leu Trp Arg Ser Cys Val Arg Glu Ser Ser Gly Phe Thr Glu Cys Arg
50 55 60
Gly Tyr Phe Thr Leu Leu Gly Leu Pro Ala Met Leu Gln Ala Val Arg
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Ala Leu Met Ile Val Gly Ile Val Leu Gly Ala Ile Gly Leu Leu Val
85 90 95
Ser Ile Phe Ala Leu Lys Cys Ile Arg Ile Gly Ser Met Glu Asp Ser
100 105 110
Ala Lys Ala Asn Met Thr Leu Thr Ser Gly Ile Met Phe Ile Val Ser
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180 185 190
Cys Ile Ala Cys Arg Gly Leu Ala Pro Glu Glu Thr Asn Tyr Lys Ala
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210 215 220
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260
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<211> 220
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 2
Met Ala Ser Ala Gly Met Gln Ile Leu Gly Val Val Leu Thr Leu Leu
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Gly Trp Val Asn Gly Leu Val Ser Cys Ala Leu Pro Met Trp Lys Val
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Thr Ala Phe Ile Gly Asn Ser Ile Val Val Ala Gln Val Val Trp Glu
35 40 45
Gly Leu Trp Met Ser Cys Val Val Gln Ser Thr Gly Gln Met Gln Cys
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Arg Ala Leu Cys Val Ile Ala Leu Leu Val Ala Leu Phe Gly Leu Leu
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Arg Asp Phe Tyr Asn Pro Leu Val Ala Glu Ala Gln Lys Arg Glu Leu
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Gly Gly Gly Leu Leu Cys Cys Thr Cys Pro Ser Gly Gly Ser Gln Gly
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<211> 220
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 3
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Gly Trp Val Asn Gly Leu Val Ser Cys Ala Leu Pro Met Trp Lys Val
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 接头
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 信号肽
<400> 5
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<210> 6
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人IgG1 Fc片段
<400> 6
Glu Pro Lys Ser Pro Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
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Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
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Asp Thr Leu Met Ile Ala Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
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Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
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Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
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Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys
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Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
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Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
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Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
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195 200 205
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
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Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<210> 7
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人CD28 (TM + ic)
<400> 7
Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu
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Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser
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Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly
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Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Ala Tyr Ala Ala Ala Arg Asp Phe Ala
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65
<210> 8
<211> 113
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人CD3-ζ (ic)
<400> 8
Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln
1 5 10 15
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Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln
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Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu
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Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr
85 90 95
Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro
100 105 110
Arg
Claims (34)
1.用于提供哺乳动物中针对表达抗原的靶细胞群或靶组织的免疫应答的方法,所述方法包括向所述哺乳动物施用经遗传修饰以表达靶向至所述抗原的嵌合抗原受体(CAR)的T细胞,以及施用编码所述抗原或其变体的核酸。
2.如权利要求1所述的方法,其中所述免疫应答是T细胞-介导的免疫应答。
3.如权利要求1或2所述的方法,其中所述免疫应答是抗-肿瘤免疫应答,且所述靶细胞群或靶组织是肿瘤细胞或肿瘤组织。
4.治疗患有与抗原的表达或升高的表达相关的疾病、病症或疾病状态的哺乳动物的方法,所述方法包括向所述哺乳动物施用经遗传修饰以表达靶向至所述抗原的嵌合抗原受体(CAR)的T细胞,以及施用编码所述抗原或其变体的核酸。
5.如权利要求4所述的方法,其中所述疾病、病症或疾病状态是癌症。
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法,其中所述抗原是肿瘤抗原。
7.如权利要求1至6中任一项所述的方法,其中所述抗原选自闭合蛋白诸如闭合蛋白18.2和闭合蛋白6、CD19、CD20、CD22、CD33、CD123、间皮素、CEA、c-Met、PSMA、GD-2和NY-ESO-1。
8.如权利要求1、2和4中任一项所述的方法,其中所述抗原是病原体抗原。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法,其中所述编码所述抗原或其变体的核酸在所述哺乳动物的细胞中表达以提供所述抗原或其变体。
10.如权利要求1至9中任一项所述的方法,其中所述抗原或其变体的表达在细胞表面上。
11.如权利要求1至10中任一项所述的方法,其中所述编码所述抗原或其变体的核酸在所述哺乳动物的细胞中瞬时表达。
12.如权利要求1至11中任一项所述的方法,其中所述编码所述抗原或其变体的核酸是RNA,优选体外转录的RNA。
13.如权利要求1至12中任一项所述的方法,其中所述经遗传修饰以表达CAR的T细胞和/或所述编码所述抗原或其变体的核酸经全身施用。
14.如权利要求1至13中任一项所述的方法,其中在全身施用所述编码所述抗原或其变体的核酸后,在脾中出现所述抗原或其变体的表达。
15.如权利要求1至14中任一项所述的方法,其中在全身施用所述编码所述抗原或其变体的核酸后,在抗原呈递细胞、优选专职抗原呈递细胞中出现所述抗原或其变体的表达。
16.如权利要求15所述的方法,其中所述抗原呈递细胞选自树突细胞、巨噬细胞和B细胞。
17.如权利要求1至16中任一项所述的方法,其中在全身施用所述编码所述抗原或其变体的核酸后,在肺和/或肝中没有出现或基本上没有出现所述抗原或其变体的表达。
18.如权利要求1至17中任一项所述的方法,其中在全身施用所述编码所述抗原或其变体的核酸后,所述抗原或其变体在脾中的表达是在肺中的表达的量的至少5倍。
19.如权利要求1至18中任一项所述的方法,其中所述编码所述抗原或其变体的核酸在所述哺乳动物的细胞中表达以提供用于被所述经遗传修饰以表达CAR的T细胞结合的所述抗原或其变体,所述结合导致所述经遗传修饰以表达CAR的T细胞的刺激、引发和/或扩增。
20.如权利要求1至19中任一项所述的方法,其中所述编码所述抗原或其变体的核酸被配制在递送媒介物诸如颗粒中。
21.如权利要求20所述的方法,其中所述递送媒介物包含至少一种脂质。
22.如权利要求21所述的方法,其中所述至少一种脂质包含至少一种阳离子脂质。
23.如权利要求21或22所述的方法,其中所述脂质与所述编码所述抗原或其变体的核酸形成复合物和/或包封所述编码所述抗原或其变体的核酸。
24.如权利要求21至23中任一项所述的方法,其中所述脂质包含在包封所述编码所述抗原或其变体的核酸的囊泡中。
25.如权利要求1至24中任一项所述的方法,其中所述编码所述抗原或其变体的核酸被配制在脂质体中。
26.如权利要求1至25中任一项所述的方法,其中所述方法还包括:
从哺乳动物获得细胞样品,所述样品包含T细胞或T细胞祖细胞,和
用编码所述CAR的核酸转染所述细胞以提供经遗传修饰以表达CAR的T细胞。
27.如权利要求1至26中任一项所述的方法,其中所述经遗传修饰以表达CAR的T细胞用编码所述CAR的核酸稳定或瞬时转染。
28.如权利要求1至27中任一项所述的方法,其中所述T细胞和/或所述细胞样品来自向其施用所述经遗传修饰以表达CAR的T细胞和所述编码所述抗原或其变体的核酸的哺乳动物。
29.如权利要求1至27中任一项所述的方法,其中所述T细胞和/或所述细胞样品来自不同于向其施用所述经遗传修饰以表达CAR的T细胞和所述编码所述抗原或其变体的核酸的所述哺乳动物的哺乳动物。
30.如权利要求1至29中任一项所述的方法,其中使所述经遗传修饰以表达CAR的T细胞失活用于内源性T细胞受体和/或内源性HLA的表达。
31.如权利要求1至30中任一项所述的方法,其中所述CAR包含抗原结合结构域、跨膜结构域和T细胞信号传导结构域。
32.如权利要求31所述的方法,其中所述抗原结合结构域包含针对所述抗原的单克隆抗体的scFv序列。
33.试剂盒,其包含编码靶向至抗原的CAR的核酸或经遗传修饰以表达靶向至抗原的CAR的T细胞以及编码所述抗原或其变体的核酸。
34.如权利要求33所述的试剂盒,其还包含用于在权利要求1至32中任一项所述的方法中使用所述试剂盒的说明书。
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