CN114354931A - 脾肿大在确定肿瘤患者免疫检查点抑制剂治疗疗效中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了脾肿大在确定肿瘤患者免疫检查点抑制剂治疗疗效中的应用，本发明首次发现脾肿大为接受免疫检查点抑制剂治疗的原发性肝癌患者的总生存期的独立预测因素；通过利用影像学上测定出的脾肿大可以预测接受免疫检查点抑制剂治疗的原发性肝癌患者的疗效、预后或总生存期，具有一定的临床价值，脾肿大作为新的免疫治疗预测因子可以促进精准医疗。而且对于脾肿大的判断也是简单准确的，通过CT或者MRI来评估患者是否合并脾肿大这一方法在临床上简便又准确，选择采用CT或者MRI来评估患者是否有脾肿大。当脾脏的最大直径超过15cm时，该患者被诊断为有脾肿大。

Description

脾肿大在确定肿瘤患者免疫检查点抑制剂治疗疗效中的应用

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及脾肿大在确定肿瘤患者免疫检查点抑制剂治疗疗效中的应用。

背景技术

以程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)或程序性细胞死亡配体1(PD-L1)单克隆抗体为代表的免疫检查点抑制剂(ICI)已经改变了治疗模式，免疫检查点抑制剂在原发性肝癌的治疗中发挥着越来越重要的作用据报道，阿特丽珠(一种免疫检查点抑制剂)和贝伐珠单抗的组合使中晚期肝细胞癌患者的总生存期和无进展生存期显著延长。依据ASCO，阿特丽珠和贝伐珠单抗的组合已被推荐用于晚期肝癌的一线用药；但PD-(L)1的阻断还远远达不到为所有未经过筛选的原发性肝癌患者人群中的每位患者诱导持久的免疫反应，甚至在PD-L1阳性群体中也是如此，这就迫切需要可靠的免疫治疗预测因子来促进精准医疗。

脾脏是人体内最大的淋巴器官，包含多个免疫细胞亚群，有研究报道，在乙肝患者中，脾肿大与肝细胞癌发生率以及总生存率相关。在伴有肝硬化的HCC患者中，脾肿大可能预示着肝切除术后的肝失代偿。此外，在合并门静脉癌栓的肝细胞癌患者中，出现脾肿大的患者的OS更差。据报道，脾肿大的患者会出现脾脏功能紊乱，免疫微环境失调。因此，脾肿大的患者可能会因为免疫微环境失调从而影响免疫检查点抑制剂的疗效。目前与脾肿大相关的肝癌方面的临床研究并不多，尚未有研究报道脾肿大与接受免疫检查点抑制剂治疗的原发性肝癌患者的总生存期之间的关系。因此发现新的预测因素脾肿大对于接受免疫检查点抑制剂治疗的原发性肝癌患者疗效，对辅助免疫治疗、个体化用药具有极大的意义。

发明内容

本发明的目的在于提供脾肿大在确定肿瘤患者免疫检查点抑制剂治疗疗效中的应用。

本发明所采取的技术方案是：

本发明的第一方面，提供检测脾脏大小的物质在(I)～(III)任一项中的应用：

(I)制备预测或辅助预测免疫检查点抑制剂对癌症患者疗效的产品；

(I)制备预测或辅助预测免疫检查点抑制剂对癌症患者预后的产品；

(II)制备预测或辅助预测免疫检查点抑制剂对癌症患者的总生存期的产品。

在本发明的一些实施方式中，所述脾脏大小的物质为检测脾脏大小的仪器或试剂。

在本发明的一些实施方式中，所述物质为通过CT或者MRI检测脾脏直径的试剂或仪器。

在本发明的一些实施方式中，所述检测脾脏大小具体为检测脾脏直径，当脾脏的最大直径超过15cm时，判定为脾肿大，脾肿大的患者治疗效果、预后较差，生存率、OS显著低于无脾肿大的患者。

在本发明的一些实施方式中，所述免疫检查点抑制剂选自PD-1和/或PD-L1。

本发明的第二方面，提供一种产品，包含本发明第一方面所述检测脾脏大小的物质，所述产品用于下列(I)～(III)至少一种：

(I)预测或辅助预测免疫检查点抑制剂对癌症患者疗效；

(I)预测或辅助预测免疫检查点抑制剂对癌症患者预后；

(II)预测或辅助预测免疫检查点抑制剂对癌症患者的总生存期。

在本发明的一些实施方式中，所述检测脾脏大小具体为检测脾脏直径，当脾脏的最大直径超过15cm时，判定为脾肿大，脾肿大的患者治疗效果、预后较差，生存率、OS显著低于无脾肿大的患者。

在本发明的一些实施方式中，所述癌症为肝癌。

本发明的第三方面，提供抑制脾肿大的试剂在制备提高癌症免疫治疗疗效的产品中的应用。

在本发明的一些实施方式中，所述癌症为肝癌。

在本发明的一些实施方式中，所述脾肿大的判断标准为：当脾脏的最大直径超过15cm时为脾肿大。

在本发明的一些实施方式在，所述免疫治疗为免疫检查点抑制剂治疗。

在本发明的一些实施方式中，所述免疫检查点抑制剂选自PD-1、PD-L1、CTLA-4、BTLA、TIM-3、LAG-3、TIM-3、TIGIT、VISTA、LAIR1、2B4和CD160抑制剂中的至少一种。

本发明的第四方面，提供一种筛选治疗癌症的免疫检查点抑制剂的方法，通过检测治疗前后脾脏大小，具体为检测脾脏直径，当脾脏的最大直径超过15cm时，判断为脾肿大，说明其治疗效果较差，当脾脏的最大直径没有超过15cm时，说明其治疗效果较好。

在本发明的一些实施方式中，所述脾肿大患者的生存率、OS也显著低于无脾肿大的患者。

在本发明的一些实施方式中，所述癌症为肝癌。

在本发明的一些实施方式在，所述免疫治疗为免疫检查点抑制剂治疗。

在本发明的一些实施方式中，所述免疫检查点抑制剂选自PD-1和/或PD-L1。

本发明的有益效果是：

本发明首次脾肿大作为接受免疫检查点抑制剂治疗的原发性肝癌患者的总生存期的独立预测因素；通过利用影像学上测定出的脾肿大可以预测接受免疫检查点抑制剂治疗的原发性肝癌患者的疗效、预后或总生存期，具有一定的临床价值，脾肿大作为新的免疫治疗预测因子可以促进精准医疗。而且对于脾肿大的判断也是简单准确的，通过CT或者MRI来评估患者是否合并脾肿大这一方法在临床上简便又准确，选择采用CT或者MRI来评估患者是否有脾肿大。当脾脏的最大直径超过15cm时，该患者被诊断为有脾肿大。

附图说明

图1为本发明研究设计的流程图。

图2为Kaplan-Meier曲线图。图2(A)为接受免疫检查点抑制剂治疗的原发性肝癌患者中脾肿大组和非脾肿大组的OS的Kaplan-Meier曲线图；图2(B)为接受免疫检查点抑制剂治疗的原发性肝癌患者中肝细胞癌患者中脾肿大组和非脾肿大组的OS的Kaplan-Meier曲线图。

图3为接受免疫检查点抑制剂治疗的原发性肝癌的患者中脾肿大组和非脾肿大组的OS的比较。

图4为Kaplan-Meier曲线图。图4(A)为接受免疫检查点抑制剂治疗的原发性肝癌患者中有饮酒史的患者中脾肿大组和非脾肿大组的OS的Kaplan-Meier曲线图；图4(B)为接受免疫检查点抑制剂治疗的原发性肝癌患者中无饮酒史的患者中脾肿大组和非脾肿大组的OS的Kaplan-Meier曲线图。

图5为未接受免疫检查点抑制剂治疗的原发性肝癌患者中脾肿大组和非脾肿大组的OS的Kaplan-Meier曲线图。

图6为脾肿大作为一种标志物预测原发性肝癌患者OS的ROC曲线图。

具体实施方式

以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。

实施例1脾肿大因素作为接受免疫检查点抑制剂治疗的原发性肝癌患者的总生存期的预测因素的构建。

图1为研究设计的流程图。

收集322名确诊为原发性肝癌并接受ICI治疗的患者，排除1例其他类型肿瘤患者、106例检测数据不完整或影像学数据不可用的患者以及3例脾切除术患者后，共纳入212例接受免疫检查点抑制剂治疗的原发性肝癌患者，其中包括98个确诊为肝细胞癌的患者。还涉及到74例未接受免疫检查点抑制剂治疗的原发性肝癌患者。根据南方医院机构伦理审查委员会批准进行。患者分为OS<1年组(n＝75)和OS≥1年组(n＝137)；脾肿大组(n＝34)和非脾肿大组(n＝178)。

选择采用CT或者MRI来评估患者是否有脾肿大。当脾脏的最大直径超过15cm时，该患者被诊断为有脾肿大。

在ICIs治疗开始时收集患者的年龄、性别、体重指数(BMI)、吸烟和饮酒史、巴塞罗那临床肝癌(BCLC)分期、Child-Pugh分级、东部肿瘤协作组表现状态(ECOG-PS)评分、共病、接受ICIs前后的治疗和实验室检查等信息，并通过电子病历和电话随访确定患者的OS。

在212例接受免疫检查点抑制剂治疗的原发性肝癌患者中进行单因素分析，以发现可能的预测因素。将所有患者分为OS<1年组(n＝75)和OS组≥1年组(n＝137)。两组在年龄、性别、BMI、BCLC分期、ECOG-PS评分、Child-Pugh分级和基线实验室检查结果方面无显著差异。单因素分析显示，脾肿大(p＝0.018)和ICI治疗后的消融(p＝0.002)可能是影响ICI治疗的原发性肝癌患者OS的潜在因素。

随后纳入性别、饮酒史(p＝0.078)、脾肿大(p＝0.018)、脾功能亢进(p＝0.057)、ICIs治疗前的消融(p＝0.096)和ICIs治疗后的消融(p＝0.002)进行COX回归的多变量分析，发现影响原发性肝癌患者的免疫治疗总体生存期的独立预测因素为脾肿大。接着进行了在接受免疫检查点抑制剂治疗的原发性肝癌患者，肝细胞癌患者，有、无饮酒史的患者中脾肿大组和非脾肿大组的OS的生存分析。最后发现，脾肿大可以作为接受免疫检查点抑制剂治疗的原发性肝癌患者的总生存期的预测因素。

脾肿大是ICI治疗的独立预测因素：为了描述脾肿大患者的免疫治疗预测效果，分别在不同人群中分析脾肿大对生存结果的影响。

就OS而言，通过cox多因素回归分析发现脾肿大(p<0.001)是唯一的与接受免疫检查点抑制剂治疗的原发性肝癌患者的OS相关的危险因素。如图2(A)所示，接受免疫检查点抑制剂治疗的原发性肝癌患者中脾肿大组患者的OS远低于无脾肿大组患者(202(96-297.25)vs.324.5(207.5-471.5),p<0.001，这说明脾肿大是ICI治疗原发性肝癌患者的OS的独立预测因素。

在212人中有98个患者确诊为肝细胞癌，对这些肝细胞癌患者进行了亚组分析。如图2(B)所示，在接受免疫检查点抑制剂治疗的肝细胞癌患者中，脾肿大的患者生存率显著低于无脾肿大的患者(p＝0.021)。

对接受免疫检查点抑制剂的原发性肝癌患者中脾肿大与无脾肿大两组的OS进行了比较，发现无脾肿大组患者的OS显著优于脾肿大组(p<0.001)(图3)。

由于单因素分析发现饮酒史可能是接受免疫抑制剂治疗的原发性肝癌患者的OS的危险因素。我们依据饮酒史进行分层分析，在有饮酒史的人群中(p＝0.003)与无饮酒史的人群中(p<0.001)，均发现脾肿大患者的OS与非脾肿大患者的OS有显著性差异(图4)。

此外设置未接受免疫治疗的对照组，在单因素分析中未见脾肿大是该人群中的危险因素(p＝0.572)，生存分析进一步验证这一结果(p＝0.378)(图5)。

为了检测脾肿大作为一种标志物来预测OS的特异性，绘制了ROC曲线并计算了AUC(图6)，发现AUC＝0.719，脾肿大对原发性肝癌患者的OS预测特异性较好。

综上，脾肿大是接受免疫检查点抑制剂治疗的原发性肝癌患者的总生存期的预测因素，具有一定的临床价值。

上述具体实施方式对本发明作了详细说明，但是本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。此外，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。

Claims (10)

1.检测脾脏大小的物质在(I)～(III)任一项中的应用：

(I)制备预测或辅助预测免疫检查点抑制剂对癌症患者疗效的产品；

(I)制备预测或辅助预测免疫检查点抑制剂对癌症患者预后的产品；

(II)制备预测或辅助预测免疫检查点抑制剂对癌症患者的总生存期的产品。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述物质为检测脾脏大小的仪器或试剂。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述物质为通过CT或者MRI检测脾脏大小的试剂或仪器。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述免疫检查点抑制剂选自PD-1和/或PD-L1。

5.根据权利要求1～4任一项所述的应用，其特征在于，所述癌症为肝癌。

6.一种产品，包含权利要求1～5任一项所述检测脾脏大小的物质，所述产品用于下列(I)～(III)至少一种：

(I)预测或辅助预测免疫检查点抑制剂对癌症患者疗效；

(I)预测或辅助预测免疫检查点抑制剂对癌症患者预后；

(II)预测或辅助预测免疫检查点抑制剂对癌症患者的总生存期。

7.根据权利要求6所述的产品，其特征在于，所述癌症为肝癌。

8.抑制脾肿大的试剂在制备提高癌症免疫治疗疗效的产品中的应用；优选地，所述癌症为肝癌。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述免疫治疗为免疫检查点抑制剂治疗。

10.一种筛选治疗癌症的免疫检查点抑制剂的方法，其特征在于，通过检测治疗前后脾脏大小，优选地，所述癌症为肝癌。

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