CN113637186A - 一种持续性粘附水凝胶的制法及其所得水凝胶和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种持续性粘附水凝胶的制法及其所得水凝胶和应用，该方法采用以丙烯酸，壳聚糖和单宁酸为主要成分的共混溶液制备了化学‑物理双网络交联的水凝胶。利用组织表面特有的羧基，桥接带正电荷的聚合物，利用酰胺合成原理，通过多重键合在水凝胶基质表面构建了在生理环境中持续性粘附的水凝胶‑组织界面。本发明的制备工艺简便，易于控制及大规模工业化生产，并且所使用的原材料易于获取，价格低廉，该水凝胶对组织的高粘接效率和长期稳定的湿性粘附强度使其具有医用粘合剂的应用潜能。
Description
技术领域
本发明属于一种医用粘合制剂及其制备方法，具体涉及一种适合应用于生理环境中持续性粘附的水凝胶的制备方法及其应用。
背景技术
水凝胶粘合剂作为带有软物质特性的一类粘合材料，在广泛的湿性环境应用中起到关键作用，包括水下工业修复与机械运动、生理环境中的组织粘合与密封等。较呈现出粘弹性液体行为的粘合剂而言，水凝胶粘合剂可提供与基材更好的模量匹配和传输性能。由于含有丰富的官能羧基可作为多结合位点，粘附能极强的丙烯酸已经在工业粘合剂领域被广泛使用，选择丙烯酸作为水凝胶主体成分是极具吸引力的。但是，聚丙烯酸（PAAc）单网络水凝胶的水下长期粘附效果并不理想。因此，寻求非共价交联的物理网络，与聚丙烯酸结合构建带有“牺牲键”理论的物理-化学双网络凝胶，作为一类双重增强聚合物网络的材料，为维持甚至是增强长期应用于湿性环境中的粘合材料的机械性能提供了可能。壳聚糖（CS）是迄今为止发现的唯一兼具生物相容性和生物降解性的碱性多糖，在一价阴离子盐溶液中简单处理后可生成链缠结网络。CS链中带正电荷的N-葡萄糖胺单元与过量的Cl-相吸引，从而减少N-葡萄糖胺单元之间的静电排斥作用，进而导致CS链的缠结以及体系的体积收缩。所以，为了突破水合破坏的壁垒，积极有效地利用生理环境的盐溶液，构建聚丙烯酸-壳聚糖杂化水凝胶，可为水凝胶的湿性粘附提供显著优势。
为了进一步提升双网络水凝胶基质的粘附强度，目前多采用将儿茶酚类化合物接枝在聚合物骨架或直接引入儿茶酚类化合物的自聚物等方法。然而，此类反应存在操作复杂、粘附位点受限、不可避免的氧化所导致的短期粘附性等缺陷。单宁酸（TA）是自然衍生的邻苯三酚类化合物，已经作为儿茶酚类化合物的替代物而逐渐应用于水凝胶粘合剂的领域。每个单宁酸分子富含二十五个酚羟基，可为不同相互作用提供多个结合位点。此外，与儿茶酚类化合物相比，单宁酸的联苯结构提供更强的共轭作用，使其粘附性能远优于儿茶酚类化合物。
虽然，通过单宁酸构建出的联苯结构具有更优的粘附性能，但对于长期处于生理环境的水凝胶而言，由于与基质表面之间缺乏高分子界面锚定作用，或在湿性环境水合层的作用下破坏了界面相互作用，从而使水凝胶表现出较差的粘附持续性和持久性；此外，现有的PAAc/CS/TA基水凝胶中，利用三价阳离子（如Fe3+，Al3+）进一步交联以获得更优异的机械性能和粘附强度，虽然三价阳离子能够与PAAc的羧基和TA的邻苯三酚基团相互螯合，构建离子键合。然而，此类相互作用在盐溶液中存在离子置换的可能性，导致不稳定的长期粘附能，限制了水凝胶在生理环境中的持续应用。因此如何在水凝胶表面构建粘附界面的共价键合，且不受长期生理环境的溶胀影响，是实现水凝胶粘合剂持久稳定粘附的关键。
发明内容
发明目的：本发明的目的在于提供一种在生理环境中的具有长期稳定粘附能力的水凝胶的制备方法；本发明的第二目的在于提供一种生理环境中持续性粘附的水凝胶；本发明的第三目的在于提供上述水凝胶作为医用密封剂或封堵器的应用。
技术方案：本发明的一种持续性粘附水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
（1）将丙烯酸单体、壳聚糖、交联剂溶液，分别溶解于去离子水中，搅拌均匀，得到壳聚糖-交联剂-丙烯酸水溶液；
（2）将单宁酸溶解于壳聚糖-交联剂-丙烯酸水溶液中，搅拌，得到水凝胶前体溶液；
（3）将水凝胶前体溶液进行水浴孵育，逐滴加入过硫酸钾溶液，充分搅拌均匀后快速注入模具内，静置反应形成水凝胶基质；
（4）将含有带正电荷聚合物的偶联液涂覆于水凝胶基质表面，在水凝胶基质表面构建出粘附界面，得到持续性粘附的水凝胶。
进一步的，所述步骤（4）中，偶联液的具体配制为：将0.1~0.3g带正电荷聚合物溶解在5mL缓冲液中，水浴孵育后逐滴滴加100~600 μL 浓度为1 mol/L的氢氧化钠溶液，再加入0.05~0.08 g的1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐和0.05~0.08 g的N-羟基琥珀酰亚胺，得到偶联液。
进一步的，所述带正电荷聚合物包括壳聚糖、明胶、胶原、聚丙烯胺和聚乙烯亚胺中的任一种；所述缓冲液为MES缓冲液，MES缓冲液的pH范围为5~6。
进一步的，所述丙烯酸单体、壳聚糖、交联剂溶液和单宁酸的用量比为1~5毫升：0.1~0.5克：100~400微升：0.1~0.5克；
进一步的，交联剂溶液的具体配制为：将20 mg N, N’-亚甲基双丙烯酰胺溶解于1mL去离子水中，配制成交联剂溶液。
进一步的，所述步骤（3）中，过硫酸钾溶液与水凝胶前体溶液的体积比为1：40~60；过硫酸钾溶液的浓度为0.4 g/mL
进一步的，所述步骤（3）中，水凝胶前体溶液的孵育温度为40~60℃，孵育时间为20~40 min；静置反应温度为60~80 ℃，反应时间为0.5~1 h。
本发明还保护所述方法制备得到的持续性粘附水凝胶。
本发明还进一步保护所述的持续性粘附水凝胶作为医用密封剂或密封器的应用。其中，所述医用密封剂具体是指：用于组织出血的快速止血材料；所述组织包括皮肤、心肌或肝脏中的任一种。
本发明的制备原理：本发明以丙烯酸，壳聚糖和单宁酸为主要成分的共混溶液制备了化学-物理交联的双网络水凝胶，作为粘合剂材料。体系中不含金属离子，其中的共价交联来源于自由基聚合反应构建的聚丙烯酸网络，非共价交联分别来源于互穿网络中各组分间的氢键和静电相互作用，以及在生理环境的应用过程中由于盐析效应、屏蔽的静电斥力和增强的疏水链间相互作用而逐步诱导形成的壳聚糖链缠结网络。此外，利用组织表面特有的羧基，桥接带特定官能团的天然聚合物，通过物理互穿、静电相互作用和酰胺合成化学构建了水凝胶-组织粘附界面。协同不易受溶胀影响的耗散基质和多重键合的粘附界面，可实现水凝胶粘合剂在生理环境中的长期稳定粘附能力，克服了医用粘合剂在湿性环境中长期粘附能力大幅度下降的缺陷。
同时，为了构建粘附界面的共价键合，基于组织表面特有的羧基，利用酰胺合成化学反应，采用两种偶联剂，即1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDC）和N-羟基琥珀酰亚胺（NHS），可以用于促进共价键的形成。此外，带氨基官能团的桥接聚合物必须渗透组织和水凝胶表面，形成物理缠结；并通过静电相互作用吸附带负电荷的组织和水凝胶表面，使伯胺基团与来自水凝胶基质和组织表面的羧酸基团共价结合。综上，协同不受溶胀影响的耗散基质和多重键合的粘附界面，可实现水凝胶粘合剂在生理环境中的长期稳定粘附能力。
有益效果：与现有技术相比，本发明的具有如下显著优点：（1）本发明制备的水凝胶基质，在干燥和生理环境中可实现对不同表面（包括工程固体和组织）的快速高强粘附和可重复性粘附；（2）在粘附界面桥接聚合物和偶联剂，可显著提升水凝胶粘合剂的水下粘附能力，经过在模拟生理环境中浸泡30天后，其对皮肤组织表面的界面粘附韧性仍然高达约100 J·m-2；（3）本发明制备的水凝胶基质在空气和模拟生理环境中对于多种组织表面均实现高爆破压力；此外，其对大鼠体外肝脏出血模型具有显著的快速止血效果；（4）本发明制备的水凝胶粘合剂，相比于其他同类型粘合剂，各原料易于获取且价格便宜；水凝胶基质只需将前体溶液与引发剂原位聚合即可制备，体系中不含有三价阳离子，提高了水凝胶在生理环境中使用的持续性，构建的粘附界面仅需桥接聚合物与偶联剂即可获得，制备工艺简单迅速，易于操作、控制及大规模工业化生产，具有广阔的应用前景。
附图说明
图1是实施例1制备的水凝胶基质分别在干燥环境和在磷酸盐缓冲液（PBS）环境中粘附于猪皮的可重复性粘附强度；
图2是实施例2制备的水凝胶基质分别在干燥环境中和在PBS中浸泡4天后，粘附于不同工程固体和组织表面的界面韧性；
图3是实施例2和实施例3制备的水凝胶基质和水凝胶粘合剂在干燥环境中粘附于猪皮的界面韧性；
图4是实施例2和实施例3制备的水凝胶基质和水凝胶粘合剂在去离子水和PBS中对猪皮的长期粘附能力；
图5是实施例4中不同丙烯酸浓度对水凝胶基质的粘附强度的影响；
图6是实施例5中不同壳聚糖浓度对水凝胶基质的粘附强度的影响；
图7是实施例6中不同单宁酸浓度对水凝胶基质的粘附强度的影响；
图8是实施例7中不同交联剂的浓度对水凝胶基质的粘附强度的影响；
图9是实施例11中水凝胶基质在不同组织表面粘附后的爆破压力测试；
图10是实施例11中制备的水凝胶基质对于SD大鼠肝脏出血模型的体外止血效果。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明的技术方案做进一步详细说明。
实施例1
（1）将20 mg N, N’-亚甲基双丙烯酰胺溶解于1 mL去离子水中，配制成交联剂溶液；将0.4 g过硫酸铵溶解于1 mL去离子水中，配制成引发剂溶液；
（2）将3 mL丙烯酸、0.3 g壳聚糖、200 μL交联剂溶液分别溶解于10 mL去离子水中，充分搅拌均匀；
（3）将0.3 g单宁酸溶解于步骤（2）的溶液中，充分搅拌10 min，形成水凝胶基质的前体溶液；
（4）将水凝胶基质的前体溶液置于50 ℃水浴中搅拌孵育30 min，逐滴加入200 μL引发剂溶液，迅速搅拌均匀后注入模具中，60 ℃环境中静置反应形成水凝胶基质。
根据ASTM F2258拉伸测试评估了本发明制备的水凝胶基质对猪皮的重复性粘附行为。图1显示出实施例1对于干燥和PBS浸润的猪皮表面均具有可重复粘附能力。保持100kPa的预负载力和30 s的力接触时间，在50次的粘附-拉伸循环过程中，实施例1对于干燥和PBS浸润的猪皮分别持有83.19 kPa和67.81 kPa的平均拉伸粘附强度。说明了无论是在干燥还是PBS浸润的环境中，水凝胶基质均能对皮肤表面实现可重复性地高强粘附。
实施例2
（1）将20 mg N, N’-亚甲基双丙烯酰胺溶解于1 mL去离子水中，配制成交联剂溶液；将0.4 g过硫酸铵溶解于1 mL去离子水中，配制成引发剂溶液；
（2）将3 mL丙烯酸、0.3 g壳聚糖、300 μL交联剂溶液分别溶解于10 mL去离子水中，充分搅拌均匀；
（3）将0.3 g单宁酸溶解于步骤（2）的溶液中，充分搅拌10 min，形成水凝胶基质的前体溶液；
（4）将水凝胶基质的前体溶液置于50 ℃水浴中搅拌孵育30 min，逐滴加入200 μL引发剂溶液，迅速搅拌均匀后注入模具中，60 ℃环境中静置反应形成水凝胶基质。
根据180度剥离测试评估了本发明实施例2制备的水凝胶基质分别在干燥环境中和在PBS中浸泡4天后，粘附于不同工程固体和组织表面的界面韧性。图2显示出在干燥环境中，实施例2能够稳定地粘附在具有不同表面能的工程固体和组织表面。其对于不锈钢表面的粘附能高达510.67 ± 48.84 kPa，对于猪皮表面的粘附能达到166.07 ± 34.01 kPa。即使是表面能极低且水合效应严重的组织表面，其依然能实现高粘附能，例如对于肝脏表面的粘附能达到106.77 ± 15.76 kPa。在PBS中浸泡4天后，水凝胶基质基本实现完全溶胀，其对不同表面的粘附能较干燥环境而言有所下降。尽管对某些表面（玻璃、大肠、聚苯乙烯）的粘附出现低于检测阈值甚至脱粘附的情况，其对于大部分测试表面仍然具有很高的粘附能，尤其是皮肤、心肌、不锈钢、陶瓷等表面。
实施例3：
（1）将20 mg N, N’-亚甲基双丙烯酰胺溶解于1 mL去离子水中，配制成交联剂溶液；将0.4 g过硫酸铵溶解于1 mL去离子水中，配制成引发剂溶液；
（2）将3 mL丙烯酸、0.3 g壳聚糖、300 μL交联剂溶液分别溶解于10 mL去离子水中，充分搅拌均匀；
（3）将0.3 g单宁酸溶解于步骤（2）的溶液中，充分搅拌10 min，形成水凝胶基质的前体溶液；
（4）将水凝胶基质的前体溶液置于50 ℃水浴中搅拌孵育30 min，逐滴加入200 μL引发剂溶液，迅速搅拌均匀后注入模具中，60 ℃环境中静置反应形成水凝胶基质；
（5）将1.9524 g 4-吗啡乙磺酸（MES）溶解于100 mL去离子水中，配置成0.1 mol/L的MES缓冲液，用1 mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至5；
（6）取5 mLMES缓冲液，滴加50 μL乙酸，将0.1 g壳聚糖充分溶解，50 ℃水浴中搅拌孵育30 min，逐滴加入500 μL 1 mol/L的氢氧化钠溶液，再将0.06 g EDC和0.06 g NHS分别溶解，配制成偶联液；
（7）取适量偶联液均匀涂覆在组织和水凝胶基质的表面，室温放置10 min以等待偶联液渗透进入待粘附表面，将水凝胶基质直接粘附于组织表面，即可获得能够在生理环境中持续性粘附的水凝胶-组织粘附界面。
为了增强水凝胶基质在生理环境中长期粘附的稳定性，本发明通过在粘附表面桥接聚合物以及EDC/NHS功能化，构建了物理互穿、静电相互作用和酰胺共价交联的水凝胶-组织粘附界面。将经EDC/NHS功能化后的水凝胶基质和组织表面直接互相粘附，水凝胶基质中的羧酸基团协同单宁酸的酚羟基首先与组织表面形成氢键和静电力等非共价分子间键合，介导体系与组织形成短暂地粘附。随短时间的推移，接枝在聚丙烯酸上的NHS酯基则可以与桥接聚合物或组织表面的氨基通过EDC/NHS化学引发形成共价键合，进一步加强粘附强度和稳定性。图3表明构建水凝胶-组织粘附界面后的水凝胶粘合剂（实施例3）较水凝胶基质（实施例2）而言，在干燥环境中能够实现显著性增强的组织粘附能。此外，图4表明，将实施例2粘附于猪皮表面，在PBS环境中浸泡21天后基本呈现出脱粘附的状态。数据表明，实施例3在PBS中浸泡30天后，仍能保持90.09 ± 10.87 kPa的高粘附能，说明了通过构建粘附界面后，实施例3制备的水凝胶具有优异的长期水下粘附能力。
实施例4
设计四组平行实验，具体步骤同实施例2，不同之处在于，步骤（2）中丙烯酸的体积分别为2mL、2.5mL、3.5mL和4mL。根据ASTM F2255搭接剪切测试和ASTM F2256 180度剥离测试，评价了所制备得到的水凝胶基质在干燥环境中对猪皮的粘附能力，具体数据对比参见图5。
实施例5
设计五组平行实验，具体步骤同实施例2，不同之处在于，步骤（2）中壳聚糖的质量分别为0g、0.1g、0.2g、0.4g和0.5g。据ASTM F2255搭接剪切测试和ASTM F2256 180度剥离测试，评价了所制备得到的水凝胶基质在干燥环境中对猪皮的粘附能力，具体数据对比参见图6。
实施例6
设计五组平行实验，具体步骤同实施例2，不同之处在于，步骤（3）中单宁酸的质量分别为0g、0.1g、0.2g、0.4g和0.5g。据ASTM F2255搭接剪切测试和ASTM F2256 180度剥离测试，评价了所制备得到的水凝胶基质在干燥环境中对猪皮的粘附能力，具体数据对比参见图7。
实施例7
设计四组平行实验，具体步骤同实施例2，不同之处在于，步骤（2）中交联剂溶液的体积分别为0 μL、100 μL、200 μL和400μL。根据ASTM F2255搭接剪切测试和ASTM F2256180度剥离测试，评价了所制备得到的水凝胶基质在干燥环境中对猪皮的粘附能力，具体数据对比参见图8。
图5-图8的结果显示出了丙烯酸、壳聚糖、单宁酸和交联剂的浓度均会不同程度地影响水凝胶基质的粘附强度。而本实施例中，为了兼顾水凝胶的粘附强度以及其在生理环境中长期粘附的稳定性，最佳的工艺参数选择为：丙烯酸浓度为30 vol.%，壳聚糖浓度为3.0 wt.%，单宁酸浓度为3.0 wt.%，交联剂浓度为0.6 mg/mL。
实施例8
具体制备过程同实施例3，不同之处在于，步骤（6）中带正电荷的聚合物选择明胶，明胶质量为0.2 g，EDC和NHS的质量为0.08 g，氢氧化钠溶液的体积为300 μL。
实施例9
具体制备过程同实施例3，不同之处在于，步骤（6）中带正电荷的聚合物选择聚丙烯胺，聚丙烯胺质量为0.3 g，EDC和NHS的质量为0.06 g，氢氧化钠溶液的体积为400 μL。
实施例10
具体制备过程同实施例3，不同之处在于，步骤（5）中，用1 mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至6。
实施例11
通过搭建的体外爆破压力实验装置，测量了本发明实施例2制备的水凝胶基质在不同组织表面：皮肤、心肌和肝脏粘附后的爆破压力（图9）。实施例2水凝胶基质（直径为8mm，厚度为2~3 mm）直接封堵在组织表面直径为2 mm的缺口处，立即使装置增压，记录水凝胶粘附失效或内聚失效时显示的压力峰值，即为爆破压力值。实施例2对三种测试组织均呈现出粘附失效的状态。在干燥环境中，实施例2对于皮肤、心肌和肝脏的爆破压力分别为124.30 ± 15.53 mmHg、114.94 ± 16.16 mmHg和86.62 ± 9.79 mmHg；在PBS环境中，实施例2对于皮肤、心肌和肝脏的爆破压力略有下降，分别为100.84 ± 10.16 mmHg、103.37± 7.63 mmHg和69.30 ± 11.63 mmHg。本发明制备的水凝胶基质所呈现出的高爆破压力扩展了其在医用密封剂或封堵器领域的应用潜力。
通过构建SD大鼠肝脏损伤出血模型，评估了本发明制备的水凝胶的体外止血效果（图10）。在此，SD大鼠（200-240g，N=5）经麻醉后固定在手术板上，保持手术板与水平面呈30°夹角。从腹腔切口暴露肝脏，小心吸取移除肝脏附近的浆液。将预称重的滤纸放在paraffin封口膜上，置于肝脏下方。用20 G针头诱导肝脏出血。分别设置了空白组（不做任何止血处理）和水凝胶组，水凝胶在出血后立即直接应用在出血部位。2分钟后，测量并计算各组滤纸上吸收的血液质量。空白组和水凝胶组的血液损失量分别为1.00 ± 0.20 g和0.39 ± 0.17 g。因此，较不做任何处理的空白组而言，水凝胶组可观察到更为优异的止血效果。本发明制备的水凝胶的快速止血能力可以归因于湿状态下伤口封闭以及壳聚糖和单宁酸固有止血活性的协同作用。水凝胶表面的羧酸基团协同单宁酸的酚羟基与组织表面形成氢键和静电力等非共价分子间键合，介导水凝胶快速粘附在肝脏出血部位，形成止血屏障。同时，壳聚糖和单宁酸通过促进血小板粘附和聚集，诱导红细胞聚集，及抑制纤维蛋白溶解等机理发挥协同止血功效。
Claims (10)
1.一种持续性粘附水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将丙烯酸单体、壳聚糖、交联剂溶液，分别溶解于去离子水中，搅拌均匀，得到壳聚糖-交联剂-丙烯酸水溶液；
（2）将单宁酸溶解于壳聚糖-交联剂-丙烯酸水溶液中，搅拌，得到水凝胶前体溶液；
（3）将水凝胶前体溶液进行水浴孵育，逐滴加入过硫酸钾溶液，充分搅拌均匀后快速注入模具内，静置反应形成水凝胶基质；
（4）将含有带正电荷聚合物的偶联液涂覆于水凝胶基质表面，在水凝胶基质表面构建出粘附界面，得到持续性粘附的水凝胶。
2.根据权利要求1所述的一种持续性粘附水凝胶的制备方法，其特征在于：所述步骤（4）中，偶联液的具体配制为：将0.1~0.3g带正电荷聚合物溶解在5mL缓冲液中，水浴孵育后逐滴滴加100~600 μL浓度为1 mol/L的氢氧化钠溶液，再加入0.05~0.08 g的1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐和0.05~0.08 g的N-羟基琥珀酰亚胺，得到偶联液。
3.根据权利要求2所述的一种持续性粘附水凝胶的制备方法，其特征在于：所述带正电荷聚合物包括壳聚糖、明胶、胶原、聚丙烯胺和聚乙烯亚胺中的任一种；所述缓冲液为MES缓冲液，MES缓冲液的pH范围为5~6。
4.根据权利要求1所述的一种持续性粘附水凝胶的制备方法，其特征在于：所述丙烯酸单体、壳聚糖、交联剂溶液和单宁酸的用量比为1~5毫升：0.1~0.5克：100~400微升：0.1~0.5克。
5.根据权利要求4所述的一种持续性粘附水凝胶的制备方法，其特征在于，交联剂溶液的具体配制为：将20 mg N, N’-亚甲基双丙烯酰胺溶解于1 mL去离子水中，配制成交联剂溶液。
6.根据权利要求1所述的一种持续性粘附水凝胶的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中，过硫酸钾溶液与水凝胶前体溶液的体积比为1：40~60；过硫酸钾溶液的浓度为0.4g/mL。
7.根据权利要求1所述的一种持续性粘附水凝胶的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中，水凝胶前体溶液的孵育温度为40~60℃，孵育时间为20~40 min；静置反应温度为60~80 ℃，反应时间为0.5~1 h。
8.一种权利要求1-7任一种所述方法制备得到的持续性粘附水凝胶。
9.权利要求8所述的持续性粘附水凝胶作为医用密封剂或密封器的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述医用密封剂具体是指：用于组织出血的快速止血材料；所述组织包括皮肤、心肌或肝脏中的任一种。
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| CN202110996323.0A CN113637186B (zh) | 2021-08-27 | 2021-08-27 | 一种持续性粘附水凝胶的制法及其所得水凝胶和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
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Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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