CN113402481A - 一种环氧乙烷衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种一种氟环唑中间体2‑溴甲基‑3‑(2‑氯苯基)‑2‑(4‑氟苯基)‑环氧乙烷的连续流合成方法。本发明提供一种利用微通道反应器由1‑(Z‑3‑溴‑1‑(2‑氯苯)1‑丙烯‑2‑基)‑4‑氟苯氧化制备2‑溴甲基‑3‑(2‑氯苯基)‑2‑(4‑氟苯基)‑环氧乙烷合成方法。该合成方法具有工艺本质安全性高、反应快速、消耗时间短、选择性高等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种环氧乙烷衍生物的合成方法，特别是化合物2-溴甲基-3-(2-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-环氧乙烷连续流合成方法，属于化工生产技术领域。
背景技术
氟环唑，英文名：(2RS,3SR)-1-[3-(2-chlorophenyl)-2,3-epoxy-2-(4-fluorophenyl)propyl]-1H -1,2,4-triazole，中文名称为(2RS,3SR)-1-[3-(2-氯苯基)-2,3-环氧-2-(4-氟苯基)-丙基]-1H-1,2,4-三唑，CAS号：106325-08-0，分子式：C17H13ClFN3O，分子量：329.8。理化性质：白色固体，熔点 1360C。氟环唑商品名欧搏(Epoxiconazole)，是一种新型，广谱，持效期长的三唑类杀菌剂，近年来国外对其应用研究较多，德国巴斯夫公司开发了两个以氟环唑为主要成分的混剂。氟环唑已在德国、美国、中国、欧盟等国家和团体注册上市，用于谷物。陶氏农业科学开发的含氟环唑制剂(氟环唑+苯氧喹啉+醚菌酯)注册用于谷物病害。氟环唑持效性极佳，如在谷物上的抑菌作用可达40天以上，卓越的持留效果，降低了用药次数及劳力成本。既能有效控制病害，又能通过调节酶的活性提高作物自身生化抗病性，使作物本身的抗病性大大增强，能够使叶色更绿，从而保证作物光合作用最大化，提高产量及改善品质。对香蕉、葱、蒜、芹菜、菜豆、瓜类、芦笋、花生、甜菜等作物上的叶斑病、白粉病、锈病以及葡萄上的炭疽病、白腐病等病害有良好的防效。
关于氟环唑合成方法文献报道较多，但其合成路线主要有以下两种路线（参考文献：文献题目“氟环唑的合成综述”，《浙江化工》，2006年第37卷第10期第9-10页，作者江才鑫等）。路线一（先环氧化）：1H-1,2,4-三氮唑与环氧化后的中间体2-溴甲基-2- (对氟苯基)-3-(邻氯苯基)环氧乙烷进行缩合反应得到氟环唑。路线二（后环氧化）：1H-1,2,4-三氮唑与二苯基乙烯衍生物缩合成含三氮唑的烯烃化合物中间体，该中间体进一步进行环氧化反应得到氟环唑。虽然氟环唑合成方法文献中关于环氧化反应报道较多，但是现有技术中仍然存在许多缺陷，例如反应选择性不高、产品外观品质较差、工艺的本质安全性差等缺陷。环氧化反应步骤是合成氟环唑的必经步骤，因此详细研究氟环唑合成工艺中的环氧化反应具有重要的理论研究与实际应用价值。
进一步，本领域有需求开发一种氟环唑合成工艺中的环氧化反应方法，该方法是快速的，消耗时间短的。
进一步，本领域有需求开发一种氟环唑合成工艺中的环氧化反应方法，该方法是原材料成本低，工艺本质更安全的。
康宁高通量-微通道反应器是由康宁公司设计的，具有特殊结构的高通量-微通道反应器，专利WO2010/037012A2详细写出了康宁公司生产的特殊模块的结构，模块的尺寸以及通道的排列等等，并指出了模块的集成和微型化是化工过程放大较安全的选择。康宁高通量-微通道反应器主要由直通道型、心型混合型、心型结构和直通道结构相混合的特种功能模块构成。反应器的安全操作温度范围为-250C ~2000C，安全操作压力范围为0~18bar，物料管连接为全氟烷氧基（PFA）材料。
微波有机合成化学是在人们对微波场中物质的特性及变化深入研究的基础上发展起来的一门新兴的前沿交叉学科。微波有机合成化学是利用现代微波技术来研究物质在微波作用下的物理和化学行为的一门科学。微波有机合成的研究最早始于1986年。1986年加拿大的Lauventian大学化学系Gedye教授及同事研究了微波加速的酯化反应，这是微波有机合成化学开始的标致。Gedye研究组发现在微波炉密封管内进行的甲苯氧化为苯甲酸的反应，采用高锰酸盐为氧化剂，该反应比常规加热回流快5倍。Gedye研究组进一步研究发现，苯甲基氯与4-氰基酚盐的成酯反应比常规加热方式要快1240倍。目前微波有机合成化学已发展成为一个引人入胜的全新领域。微波促进下的有机反应速度较传统的加热方法快几倍甚至上千倍，且具有操作方便及产品易纯化等特点。因此微波促进的有机合成发展迅速，已涉及到化合物合成的方方面面，成功地应用于多种有机反应，并展示了广阔的应用前景。微波促进的化合物合成将继续向手性化合物的微波直接合成、复杂结构天然产物、微波合成工程化、微波与其他新技术组合等领域继续发展。现在微波促进有机合成反应类型非常广泛，几乎包括了所有的反应类型，甚至已经进入到不对称反应领域继续将微波技术应用于有工业化实用价值的有机合成反应的研究，是一个具有理论意义和实际应用价值的研究方向。
发明内容
本发明的目的在于针对目前氟环唑合成工艺中的环氧化反应中的缺陷，提供一种工艺本质更安全的、快速的，消耗时间短的连续流合成方法。更具体地说，本发明提供一种氟环唑中间体2-溴甲基-3-(2-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-环氧乙烷的连续流合成方法。
本发明提供一种利用微通道反应器由1-(Z-3-溴-1-(2-氯苯)1-丙烯-2-基)-4-氟苯（化合物2）氧化制备2-溴甲基-3-(2-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-环氧乙烷（化合物1）合成方法（式1），具体按照如下步骤进行（参考说明书附图）：
1）将1-(Z-3-溴-1-(2-氯苯)1-丙烯-2-基)-4-氟苯（化合物2）、顺丁烯二酸酐按照一定比例，溶解于适量溶剂（乙酸正丙酯）中，形成乙酸正丙酯溶液；将催化剂（聚氧乙烯十六烷基(4)醚）溶解于适量乙酸正丙酯溶剂中，形成催化剂的溶液;
2）通过流量控制70%双氧水与1-(Z-3-溴-1-(2-氯苯)1-丙烯-2-基)-4-氟苯（化合物2）的摩尔比为3~10:1，两股物料分别经过计量泵进入到微通道反应器中的微混合器中进行混合；
3）混合后的原料，经过直通道进入到超声波乳化段，同时，催化剂的溶液也通过计量泵进入到超声波乳化段的前端，超声波乳化段温度由外部换热器进行精确控制，换热介质为液体石蜡；
4）超声波乳化后的反应物料，经过直通道进入到微波合成反应段；
5）在微通道微波合成反应段出口处，通过直通道将反应后的物料采用磨口锥形瓶（带尾气支管，尾气采用水吸收）收集，并将锥形瓶放入冰水浴中冷却；
6）反应后处理：冷却后的反应液，加入一定体积乙酸正丙酯、加入过量的亚硫酸氢钠，机械搅拌反应除去过量的双氧水，再使用10%氢氧化钠中和（pH值为8~9即可），分液，水相再用适量乙酸正丙酯萃取一次，合并的有机相，减压浓缩得到2-溴甲基-3-(2-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-环氧乙烷（化合物1）粗产品（粗品纯度通常能够满足下一步反应合成氟环唑的需要），若有必要，可以采用环己烷重结晶；
所述工艺步骤中，催化剂与原料1-(Z-3-溴-1-(2-氯苯)1-丙烯-2-基)-4-氟苯（化合物2）重量比例1%～10%:1;
所述工艺步骤中，超声波反应段换热介质温度为40～600C;
所述工艺步骤中，超声波反应段超声波功率为800～1000W;
所述工艺步骤中，微波超声波组合反应段温度为50～800C;
所述工艺步骤中，微波超声波组合反应段超声波功率为1000～1200W;
所述工艺步骤中，微波超声波组合反应段微波功率为1000～1800W;
所述工艺步骤中，超声波反应段换反应时间为0.5～3分钟；微波超声波组合反应段反应时间为0.5～3分钟。
本发明与传统生产工艺相比有以下主要特点：
1）本发明采用连续流方法，提高了工艺本质安全性。传统工艺采用釜式反应器，由于70%超高浓度的双氧水，在遇到变价金属离子时，大量高浓度双氧水在一个反应釜中，很容易导致氧化反应失控，瞬间剧烈升温，存在爆炸的风险；而本发明采用连续流的方法，从根本上规避了这一风险。
2）使用催化剂（聚氧乙烯十六烷基(4)醚），结合超声波进行乳化，使得原来的两相（酯、水两相）反应，变成均相反应；进而使得原来无法采用连续流的液液两相（非均相反应），可以通过连续流的方式快速、高效的进行。
3）本发明采用改进的康宁微通道连续流反应器，反应时间从传统的12~18小时，缩短至数分钟，显著提高了反应效率；
4）使用超声波作为加热方式，促进反应快速进行；
5）双氧水使用浓度由传统的、常用的30~35%浓度提高到70%，显著提高了反应转化率及反应速率；
6）反应器模块为石英玻璃材质，耐酸、耐强氧化剂，增加设备使用寿命。
附图说明
图1为本发明所用改进版本的康宁微通道反应器模块及结构示意图，其中1为微通道反应器模块，2为微通道反应器结构示意图。
图2为本发明所用反应装置、设备示意图；其中1为输送催化剂聚氧乙烯十六烷基(4)醚的乙酸正丙酯溶液的计量泵III装置系统、其中2为输送原料1-(Z-3-溴-1-(2-氯苯)1-丙烯-2-基)-4-氟苯）计量泵I装置系统、其中3为输送70%双氧水的计量泵II装置系统、其中4为所示“圆圈”代表微混合器、其中5为所示尾气吸收装置系统。
图3为本发明在改进版本的康宁微通道反应器中进行1-(Z-3-溴-1-(2-氯苯)1-丙烯-2-基)-4-氟苯（化合物2）氧化为2-溴甲基-3-(2-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-环氧乙烷（化合物1）工艺流程示意图，其中“化2的溶液”表示“原料1-(Z-3-溴-1-(2-氯苯)1-丙烯-2-基)-4-氟苯（化合物2）的乙酸正丙酯溶液”。
具体实施方式
本发明原料1-(Z-3-溴-1-(2-氯苯)1-丙烯-2-基)-4-氟苯（化合物2）参照文献的方法（江才鑫，氟环唑的合成综述，浙江化工，2006，第37卷10期，P9；刘长令，《世界农药大全-杀菌剂卷》，化学工业出版社，2006年，P161；中国专利，公开号CN1680404A，申请人，申厚宝，申请日期2005年10月12日；刘丽秀，氟环唑的合成工艺研究进展，山东化工，2009年，第38卷2期，P28）由本课题组自己合成并经过重结晶纯化，所合成纯化后的1-(Z-3-溴-1-(2-氯苯)1-丙烯-2-基)-4-氟苯（化合物2）为白色固体，液相色谱归一化含量99.5~99.8%；催化剂聚氧乙烯十六烷基(4)醚（CAS：5274-63-5）从江苏艾康生物医药研发有限公司购买。本发明所用改进版本的康宁微通道反应器中，使用材质主要为石英玻璃，结合专利WO2010/037012A2说明书及本发明说明书附图，由成都市锦江区宏亚合成玻璃有限责任公司生产。本发明计量泵型号为电磁隔膜计量泵JCM1-1/20.7及JCM1-1.9/17.2两种型号，生产厂家为浙江爱力浦科技股份有限公司。
下面通过实施例对本发明做进一步说明，但不因此而限制本发明的内容。
实施例1 2-溴甲基-3-(2-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-环氧乙烷（化合物1）的连续流合成
1）所用装置：采用说明书附图2所用反应装置、设备示意图（详见说明书附图及附图说明）；及图3所示流程示意图；
2）选用乙酸正丙酯为溶剂，将原料1-(Z-3-溴-1-(2-氯苯)1-丙烯-2-基)-4-氟苯（化合物2）溶解于适量溶剂乙酸正丙酯中，原料质量百分比浓度约为30%；
3）将催化剂聚氧乙烯十六烷基(4)醚溶解于适量乙酸正丙酯中，形成催化剂聚氧乙烯十六烷基(4)醚的乙酸正丙酯溶液，催化剂质量百分比浓度为3%; 并通过流速控制，催化剂与原料1-(Z-3-溴-1-(2-氯苯)1-丙烯-2-基)-4-氟苯（化合物2）重量比例0.03:1；
4）参数控制：通过计量泵I（原料1-(Z-3-溴-1-(2-氯苯)1-丙烯-2-基)-4-氟苯）、计量泵II（70%双氧水），控制70%双氧水与原料1-(Z-3-溴-1-(2-氯苯)1-丙烯-2-基)-4-氟苯的摩尔比约为2.5:1，其中计量泵1（2-甲硫基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑原料）流速为22.4 mL/min，计量泵2（70%双氧水）流速为1 mL/min；
5）两股物料分别经过计量泵进入到微通道反应器中的微混合器中进行混合；
6）混合后的原料，经过直通道进入到超声波乳化段，同时，通过计量泵III（催化剂聚氧乙烯十六烷基(4)醚的乙酸正丙酯溶液）将催化剂的溶液进入到超声波乳化段的前端，并控制计量泵3的流量（计量泵3流速为6.8 mL/min），催化剂聚氧乙烯十六烷基(4)醚与原料1-(Z-3-溴-1-(2-氯苯)1-丙烯-2-基)-4-氟苯（化合物2）重量比例3:100。超声波反应段超声波功率为1000W。超声波乳化段温度由外部换热器进行精确控制，换热介质为液体石蜡，控制温度50℃（温度控制精度要求为误差30C以内，即47～530C之间）；原料在超声波反应段停留时间80秒；
7）超声波乳化后的反应物料，经过直通道进入到微波合成反应段；
8）微波超声波组合反应段温度为700C（温度控制精度要求为误差30C以内，即67～730C之间）。微波超声波组合反应段超声波功率为1000W，微波功率为1500W。原料在微波超声波组合反应段停留时间约100秒；
9）在微通道微波超声波合成反应段出口处，通过直通道将反应后的物料采用锥形瓶收集，并将锥形瓶放入冰水浴中冷却；
10）冷却后的反应液，加入一定体积乙酸正丙酯、加入过量的亚硫酸氢钠，机械搅拌反应除去过量的双氧水，再用10%氢氧化钠中和（pH值为8~9即可），分液，水相再用适量乙酸正丙酯萃取一次，合并的有机相，减压浓缩得到2-溴甲基-3-(2-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-环氧乙烷（化合物1）粗产品（粗品纯度通常能够满足下一步反应合成氟环唑的需要），若有必要，可以采用环己烷重结晶;
11）为测量反应效率，连续流反应一段时间后暂停反应，反应时间为30分钟，投入原料1-(Z-3-溴-1-(2-氯苯)1-丙烯-2-基)-4-氟苯（化合物2）为201.6g，按照上述10）中后处理得到2-溴甲基-3-(2-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-环氧乙烷粗品202.1g，收率95.6%，液相色谱归一化含量93.4%，该粗品进一步采用环己烷重结晶后得到纯品165.6g，收率78.3%，液相色谱归一化含量99.3%。
实施例2 2-溴甲基-3-(2-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-环氧乙烷（化合物1）的连续流合成
1）所用装置：采用说明书附图2所用反应装置、设备示意图（详见说明书附图及附图说明）；及图3所示流程示意图；
2）选用乙酸正丙酯为溶剂，将原料1-(Z-3-溴-1-(2-氯苯)1-丙烯-2-基)-4-氟苯（化合物2）溶解于适量溶剂乙酸正丙酯中，原料质量百分比浓度约为30%；
3）将催化剂聚氧乙烯十六烷基(4)醚溶解于适量乙酸正丙酯中，形成催化剂聚氧乙烯十六烷基(4)醚的乙酸正丙酯溶液，催化剂质量百分比浓度为3%;
4）参数控制：通过计量泵I（原料1-(Z-3-溴-1-(2-氯苯)1-丙烯-2-基)-4-氟苯）、计量泵II（70%双氧水），控制70%双氧水与原料1-(Z-3-溴-1-(2-氯苯)1-丙烯-2-基)-4-氟苯的摩尔比约为2.5:1，其中计量泵1（2-甲硫基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑原料）流速为22.4 mL/min，计量泵2（70%双氧水）流速为1 mL/min；
5）两股物料分别经过计量泵进入到微通道反应器中的微混合器中进行混合；
6）混合后的原料，经过直通道进入到超声波乳化段，同时，通过计量泵III（催化剂聚氧乙烯十六烷基(4)醚的乙酸正丙酯溶液）将催化剂的溶液进入到超声波乳化段的前端，并控制计量泵3的流量（计量泵3流速为0 mL/min，即与实施例1对比，不加催化剂聚氧乙烯十六烷基(4)醚）。超声波反应段超声波功率为1000W。超声波乳化段温度由外部换热器进行精确控制，换热介质为液体石蜡，控制温度50℃（温度控制精度要求为误差30C以内，即47～530C之间）；原料在超声波反应段停留时间80秒；
7）超声波乳化后的反应物料，经过直通道进入到微波合成反应段；
8）微波超声波组合反应段温度为700C（温度控制精度要求为误差30C以内，即67～730C之间）。微波超声波组合反应段超声波功率为1000W，微波功率为1500W。原料在微波超声波组合反应段停留时间约100秒；
9）在微通道微波超声波合成反应段出口处，通过直通道将反应后的物料采用锥形瓶收集，并将锥形瓶放入冰水浴中冷却；
10）冷却后的反应液，加入一定体积乙酸正丙酯、加入过量的亚硫酸氢钠，机械搅拌反应除去过量的双氧水，再用10%氢氧化钠中和（pH值为8~9即可），分液，水相再用适量乙酸正丙酯萃取一次，合并的有机相，减压浓缩得到2-溴甲基-3-(2-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-环氧乙烷（化合物1）粗产品，采用环己烷重结晶。
11）为测量反应效率，连续流反应一段时间后暂停反应，反应时间为30分钟，投入原料1-(Z-3-溴-1-(2-氯苯)1-丙烯-2-基)-4-氟苯（化合物2）为201.6g，按照上述10）中后处理得到2-溴甲基-3-(2-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-环氧乙烷粗品203.4g，收率96.2%，液相色谱归一化含量85.2%，该粗品进一步采用环己烷重结晶后得到纯品114.1g，收率54.0%，液相色谱归一化含量97.7%。
Claims (9)
1.2-溴甲基-3-(2-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-环氧乙烷的合成方法，其特征在于以1-(Z-3-溴-1-(2-氯苯)1-丙烯-2-基)-4-氟苯为主要起始原料，利用连续流、微波超声波组合方式促进目标产物2-溴甲基-3-(2-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-环氧乙烷的合成方法，化学反应过程如下：
具体合成操作步骤为：
1）将1-(Z-3-溴-1-(2-氯苯)1-丙烯-2-基)-4-氟苯（化合物2）、顺丁烯二酸酐按照一定比例，溶解于适量溶剂中，形成溶液；将催化剂（聚氧乙烯十六烷基(4)醚）溶解于适量溶剂中，形成催化剂的溶液;
2）通过流量控制70%双氧水与1-(Z-3-溴-1-(2-氯苯)1-丙烯-2-基)-4-氟苯（化合物2）的摩尔比为3~10:1，两股物料分别经过计量泵进入到微通道反应器中的微混合器中进行混合；
3）混合后的原料，经过直通道进入到超声波乳化段，同时，催化剂的溶液也通过计量泵进入到超声波乳化段的前端，超声波乳化段温度由外部换热器进行精确控制，换热介质为液体石蜡；
4）超声波乳化后的反应物料，经过直通道进入到微波合成反应段；
5）在微通道微波合成反应段出口处，通过直通道将反应后的物料采用磨口锥形瓶（带尾气支管，尾气采用水吸收）收集，并将锥形瓶放入冰水浴中冷却；
6）反应后处理：冷却后的反应液，加入一定体积溶剂、加入过量的亚硫酸氢钠，机械搅拌反应除去过量的双氧水，再使用10%氢氧化钠中和（pH值为8~9即可），分液，水相再用适量乙酸正丙酯萃取一次，合并的有机相，减压浓缩得到2-溴甲基-3-(2-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-环氧乙烷（化合物1）粗产品（粗品纯度通常能够满足下一步反应合成氟环唑的需要），可以选择进一步采用环己烷重结晶。
2.权利要求1所述合成方法中，其特征是溶剂为乙酸正丙酯、甲苯中的一种，或者它们二者不同比例混合物。
3.权利要求1所述合成方法中，其特征是催化剂为聚氧乙烯十六烷基(4)醚或者其类似物。
4.权利要求1所述合成方法中，其特征是催化剂与1-(Z-3-溴-1-(2-氯苯)1-丙烯-2-基)-4-氟苯原料重量比例为0.001～0.3:1，最佳比例0.01～0.1:1。
5.权利要求1所述操作步骤中，其特征是超声波反应段换热介质温度为40～600C。
6.权利要求1所述操作步骤中，其特征是超声波反应段超声波功率为800～1000W。
7.权利要求1所述操作步骤中，其特征是微波超声波组合反应段温度为50～800C。
8.权利要求1所述合成方法中，其特征是微波超声波组合反应段超声波功率为1000～1200W。
9.权利要求1所述合成方法中，其特征是微波超声波组合反应段微波功率为1000～1800W。
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