CN113387854A

CN113387854A - 一种制备二乙氨基乙硫醇的完全方法

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Publication number: CN113387854A
Application number: CN202010168137.3A
Authority: CN
Inventors: 陈剑慧; 沈敏祥; 陈鑫亮; 朱菊芬; 张丽学
Original assignee: Xinjiang Shangni Biotechnology Co ltd
Current assignee: Xinjiang Shangni Biotechnology Co ltd
Priority date: 2020-03-11
Filing date: 2020-03-11
Publication date: 2021-09-14

Abstract

一种制备二乙氨基乙硫醇的完全方法，采用双锥真空干燥机先将硫氰酸盐加热干燥，待干燥后降温备用；将碳酸乙烯酯和已干燥保温的硫氰酸钠于环合釜中进行环合反应，生成环硫乙烷；生成的环硫乙烷再与过量的二乙胺于加成釜中进行加成反应，最后将反应产物于蒸馏釜中，先常压蒸馏收集未反应的二乙胺，使其直接回用,再对反应产物进行减压蒸馏，去除杂质制得二乙氨基乙硫醇。本发明提供了一种工序合理、绿色环保以及产品纯度高的二乙氨基乙硫醇制备方法。

Description

一种制备二乙氨基乙硫醇的完全方法

技术领域

本发明涉及医药中间体制造技术领域，特别是涉及一种制备二乙氨基乙硫醇的完全方法。

背景技术

二乙氨基乙硫醇（2-Diethylaminoethanethiol）的化学名称2-二乙氨基乙硫醇，分子式为C₆H₁₅NS，它是制备兽用抗生素延胡索酸泰妙菌素（Tiamulin fumarate）的重要原料。近些年来，因为集中化养殖业的飞速发展，对延胡索酸泰妙菌素的需求量节节攀升，因而制药企业对延胡索酸泰妙菌素的关键原料二乙氨基乙硫醇的需求量也随之增大。

根据国内外参考文献，现有技术中，有数种制备二乙氨基乙硫醇的方法，例如，二乙氨基氯乙烷与硫氢化钠法、硫醚法等。目前工业常用的工艺如下：硫氰酸盐与碳酸乙烯酯环合反应制备环硫乙烷，再以环硫乙烷与二乙胺加成反应制备二乙氨基乙硫醇。

由于环硫乙烷在水存在下会加速自聚合，因此，制备工艺如何做到原料脱水、工艺避水是制备工艺中的一大难题。

例如，国内较早的发明专利ZL20081008019.7，其公开了一种实验室的二乙氨基乙硫醇的制备方法，先由碳酸乙烯酯与无水硫氰酸盐反应生成中间体环硫乙烷和副产物氰酸盐与气体二氧化碳，再用二乙胺与中间体环硫乙烷进行加成反应生成二乙氨基乙硫醇。此方法产品通过使用无水硫氰酸盐为底物，环硫乙烷得率有了较大的提高，然而其工艺存在以下缺陷：没有公开如何获得无水硫氰酸盐；所有流程需处于整体密闭体系，并无涉及避水工艺；第一步反应产生的二氧化碳直接排放大气中，但对带出有毒的环硫乙烷如何处理没有涉及。

例如，发明专利ZL200910300473.2，其公开了在加入石油醚或硼氢化钠的条件下，将环硫乙烷和二乙胺混合，加热至50-80℃反应制得二乙氨基乙硫醇。但该工艺中，使用石油醚或抗氧化性的硼氢化钠来避免副反应的发生，但仍没有解决反应时避水的问题。

例如，发明专利ZL201110051948.6，其公开了用氮气将环硫乙烷和二乙胺压入压力反应釜中，搅拌下密闭加热至80℃-100℃，反应3-5小时。虽然充入氮气可以阻断反应环境中含有水份的空气，从而避免亲核试剂对不稳定的环硫乙烷的攻击,防止其发生聚合反应，但将低沸点的环硫乙烷于高压反应釜中加压（0.2-0.5 MPa），会使反应条件的危险性提高。

再例如，发明专利申请201710497589.4，其公开了碳酸乙烯酯分步加料的方式，第一部分预热至液化，然后加入硫氰酸盐，快速升温至75～105℃；然后采用冷凝系统结合气液分离器的方式收集反应产生的馏分，同时开始滴加剩余的经预热至液化的第二部分碳酸乙烯酯，滴完后继续升温，直至不出现馏出物。通过先预热部分碳酸乙烯酯参加反应，随后滴加剩余部分，从而能够避免因快速升温引起的暴沸冲料。同时因升温时间被缩短，从而节省反应时间，但是仍很难避免环硫乙烷自身聚合的发生，而且反应操作变得更加复杂。

上述几种工艺分别存在着反应条件苛刻、存在着环境污染或是产品纯度低等问题。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明的目的是提供一种工序合理、绿色环保以及产品纯度高的二乙氨基乙硫醇制备方法。

为实现上述发明目的，本发明采取如下技术方案：

一种制备二乙氨基乙硫醇的完全方法，先将硫氰酸盐在真空干燥器中加热干燥，待干燥后降温备用；将碳酸乙烯酯和已干燥保温的硫氰酸盐在反应器中进行环合反应，生成环硫乙烷；生成的环硫乙烷再与过量的二乙胺进行加成反应，最后将反应产物进行蒸馏，先常压蒸馏收集未反应的二乙胺，使其循环回用，再对反应产物进行减压蒸馏，去除杂质制得二乙氨基乙硫醇。

在上述技术方案的基础上，

进一步，（1）采用双锥真空干燥机，在真空度≦-0.07 MPa条件下，加热干燥硫氰酸钠，干燥后冷却，充入氮气至常压下保温；（2）碳酸乙烯酯加入环合釜中，搅拌，按反应摩尔比1：1.0-1.10加入干燥的硫氰酸钠，持续充入氮气至微压水平，缓慢升温至80℃反应，气相反应物经冷媒冷凝得到环硫乙烷；（3）对加成釜抽真空，用氮气将二乙胺压入加成釜，持续充氮气至微压水平，搅拌，添加二乙胺质量分数0%-6%的碱性催化剂，并加热升温至50-58℃，按环硫乙烷与二乙胺反应摩尔比1：1.5-2.0流加环硫乙烷;（4）将（3）生成反应液加入设有蒸馏柱的蒸馏釜进行常压蒸馏，馏出物通过冷凝器，回收过量的二乙胺，然后在真空度为-0.097 MPa，进行减压蒸馏，将110℃以下的馏分切割取得，经冷凝器冷凝得到二乙氨基乙硫醇。

进一步，硫氰酸钠真空干燥温度≦130℃，干燥时间≧1.5小时，冷却降温至50℃以下，密闭，实现与空气隔绝，保温。

进一步，碳酸乙烯酯加入环合釜中搅拌，搅拌转速60-70 r/min，升温至80℃停止充入氮气，继续加热升温，维持105-110℃,反应产生的气相利用含乙二醇的冷媒，在-5℃下经冷凝器冷凝，包含环硫乙烷在内的尾气经尾气吸收装置处理。

进一步，二乙胺加入加成釜中搅拌，搅拌转速100-120 r/min，流加环硫乙烷时间≦2小时，反应的同时向加成釜中持续充入氮气，维持加成釜处于微压水平，实现与空气隔绝，尾气经尾气吸收装置处理。

进一步，将（3）的反应液加入蒸馏釜，进行减压蒸馏，利用含乙二醇的冷媒在-5℃下经冷凝器冷凝得到二乙氨基乙硫醇，密闭隔绝空气，尾气经尾气吸收装置处理。

与现有技术相比，为防止环硫乙烷的自聚，对反应原料硫氰酸钠进行真空干燥脱除原料中水份；硫氰酸钠真空干燥后，冷却时向系统内缓慢充入氮气，至常压水平，防止漏入含水空气；在碳酸乙烯酯与硫氰酸钠反应开始前，不间断充入微量的氮气，保持基本稳定的氮气保护。

同样，为防止在环硫乙烷与二乙胺的加成反应中，环硫乙烷的自聚和再加成，在反应过程中不间断充入微量的氮气，保持基本稳定的氮气保护，减少副反应；同时，通过提高二乙胺的投料比，降低反应温度和环硫乙烷的反应浓度，加入碱性催化剂，可使反应达到预定的技术效果。

具体实施方式

本发明的反应机理和方程通式如下：

（1）硫氰酸盐与碳酸乙烯酯反应制备环硫乙烷，

MSCN+C₃H₄O₃→MOCN+C₂H₄S+CO₂，

M：Na、K、NH₄；

（2）环硫乙烷与二乙胺反应制备二乙氨基乙硫醇，

C₂H₄S+C₄H₁₁N→C₆H₁₅NS。

为实现上述发明目的，本发明采取如下技术方案：

一种制备二乙氨基乙硫醇的完全方法，先将硫氰酸盐在真空干燥器中真空干燥后冷却，将已干燥的硫氰酸盐和碳酸乙烯酯在反应器中进行反应生成环硫乙烷，环硫乙烷再与过量的二乙胺进行反应，最后将反应产物进行蒸馏，先常压蒸馏收集未反应过量的二乙胺，可循环回用,再减压蒸馏出中间馏分即为二乙氨基乙硫醇。

具体而言，所述方案包括如下具体步骤：

（1）采用双锥真空干燥机，对硫氰酸钠进行干燥，负压抽真空,真空度≦-0.07 MPa条件下，加热干燥硫氰酸钠，加热升温最高温度≦130℃，干燥时间≧1.5小时，转速3-4 r/min，降温冷却至50℃以下，冷却时向系统内缓慢充入氮气至常压，密闭，实现与空气隔绝，保温。

（2）硫氰酸钠与碳酸乙烯酯环合反应，碳酸乙烯酯加入环合釜中，开启搅拌，搅拌速度60-70 r/min，然后加入干燥的硫氰酸钠，碳酸乙烯酯与硫氰酸钠反应摩尔比1:1.0-1.1，持续充入氮气至0-0.3 kpa微压水平，缓慢升温至80℃开始反应，停止充氮气，继续加热升温，维持105-110℃,直至视镜中无液体流出时蒸馏结束，加成反应产生的气相利用含乙二醇的冷媒在-5℃下经冷凝器冷凝接收环硫乙烷至接收器，气相经过尾气吸收装置，酸吸收、氧化剂氧化、清水洗涤，保证达标排放。接收到的环硫乙烷压到计量罐得到环硫乙烷量。

（3）二乙胺与环硫乙烷加成反应，对密闭的加成釜抽真空，真空度为-0.097 MPa，用氮气将二乙胺经计量器压入加成釜中，持续充氮气至0-0.3 kpa微压水平，开启搅拌，搅拌转速100-120 r/min，添加其质量分数0%-6%的碱性催化剂，并加热升温至50℃-58℃时，开始缓慢恒压流加环硫乙烷，流加时间≦2小时，流加量按环硫乙烷与二乙胺摩尔比1:1.5-2，环硫乙烷加料完成后继续维持反应6小时。反应的同时向反应器中持续通入氮气，保持0～0.3 kpa的微压。尾气经过尾气吸收装置，酸吸收、氧化剂氧化、清水洗涤，保证达标排放。

（4）蒸馏，将上一步得到的反应液加入设有蒸馏柱的蒸馏釜，进行常压蒸馏，馏出物通过冷凝器，回收过量的二乙胺至储罐中；再将蒸馏釜抽真空，真空度为-0.097 MPa，进行减压蒸馏，将110℃以下的馏分切割取得，再利用含乙二醇冷媒在-5℃下经冷凝器冷凝，接收二乙氨基乙硫醇至储罐中，密闭隔绝空气。尾气经过尾气吸收装置，酸吸收、氧化剂氧化、清水洗涤等工序，保证达标排放。

实施例1

采用双锥真空干燥机，对硫氰酸钠进行干燥，负压抽真空,真空度-0.07 MPa条件下，加热干燥硫氰酸钠，加热升温至120℃，干燥时间1.5小时，转速3-4 r/min，水冷降温至50℃，冷却时向系统内缓慢充入氮气至常压，密闭，实现与空气隔绝，保温。

硫氰酸钠与碳酸乙烯酯环合反应，将500 kg碳酸乙烯酯加入环合釜中，开启搅拌，搅拌速度60-70 r/min，然后加入干燥的硫氰酸钠，碳酸乙烯酯与硫氰酸钠反应摩尔比1:1.03，持续充入氮气至0-0.3 kpa微压水平，缓慢升温至80℃开始反应，停止充氮气，继续加热升温，维持105℃,直至视镜中无液体流出时蒸馏结束，加成反应产生的气相利用含乙二醇的冷媒在-5℃下经冷凝器冷凝接收环硫乙烷至接收器，气相经过尾气吸收装置，酸吸收、氧化剂氧化、清水洗涤，保证达标排放。接收到的环硫乙烷压到计量罐得到330.97 kg环硫乙烷量，反应得率96.92%。

二乙胺与环硫乙烷加成反应，对密闭的加成釜抽真空，真空度为-0.097 MPa，用氮气将468.75 kg二乙胺经计量压入加成釜中，持续充氮气至0-0.3 kpa微压水平，开启搅拌，搅拌转速100-120 r/min，并加热升温至58℃时，开始缓慢恒压流加环硫乙烷，流加时间≦2小时，流加量按环硫乙烷与二乙胺摩尔比1:1.51，环硫乙烷加料完成后继续维持反应6小时。反应的同时向反应器中持续通入氮气，保持0～0.3 kpa的微压。尾气经过尾气吸收装置，酸吸收、氧化剂氧化、清水洗涤，保证达标排放。

蒸馏，将上一步得到的反应液加入设有蒸馏柱的蒸馏釜，进行常压蒸馏，通过冷凝器，回收过量的147.16 kg二乙胺至储罐中；再将蒸馏釜抽真空，真空度为-0.097 MPa，进行减压蒸馏，将110℃的馏分切割取得，再利用含乙二醇冷媒在-5℃下经冷凝器冷凝，接收544.03 kg二乙氨基乙硫醇至储罐中，密闭隔绝空气,反应得率96.0%。。尾气经过尾气吸收装置，酸吸收、氧化剂氧化、清水洗涤，保证达标排放。

实施例2

采用双锥真空干燥机，对硫氰酸钠进行干燥，负压抽真空,真空度-0.08 MPa条件下，加热干燥硫氰酸钠，加热升温至130℃，干燥时间1.5小时，转速3-4 r/min，降温冷却至48℃，冷却时向系统内缓慢充入氮气至常压，密闭，实现与空气隔绝，保温。

硫氰酸钠与碳酸乙烯酯环合反应，将500 kg碳酸乙烯酯加入环合釜中，开启搅拌，搅拌速度60-70 r/min，然后加入干燥的硫氰酸钠，碳酸乙烯酯与硫氰酸钠反应摩尔比1:1.1，持续充入氮气至0-0.3 kpa微压水平，缓慢升温至80℃开始反应，停止充氮气，继续加热升温，维持110℃,直至视镜中无液体流出时蒸馏结束，加成反应产生的气相利用含乙二醇的冷媒在-5℃下经冷凝器冷凝接收环硫乙烷至接收器，气相经过尾气吸收装置，酸吸收、氧化剂氧化、清水洗涤，保证达标排放。接收到的环硫乙烷压到计量罐得到333.52 kg环硫乙烷量，反应得率97.64%。

二乙胺与环硫乙烷加成反应，对密闭的加成釜抽真空，真空度为-0.097 MPa，用氮气将622.16 kg二乙胺经计量器压入加成釜中，持续充氮气至0-0.3 kpa微压水平，开启搅拌，搅拌转速100-120 r/min，添加其质量分数6%的氢氧化钠催化剂，并加热升温至56℃时，开始缓慢恒压流加环硫乙烷，流加时间2小时，流加量按环硫乙烷与二乙胺摩尔比1:2，环硫乙烷加料完成后继续维持反应6小时。反应的同时向反应器中持续通入氮气，保持0～0.3kpa的微压。尾气经过尾气吸收装置，酸吸收、氧化剂氧化、清水洗涤，保证达标排放。

蒸馏，将上一步得到的反应液加入设有蒸馏柱的蒸馏釜，进行常压蒸馏，通过冷凝器，回收过量的279.83 kg二乙胺至储罐中；再将蒸馏釜抽真空，真空度为-0.097 MPa，进行减压蒸馏，将100℃的馏分切割取得，再利用含乙二醇冷媒在-5℃下经冷凝器冷凝，接收550.85 kg二乙氨基乙硫醇至储罐中，密闭隔绝空气,反应得率96.7%。。尾气经过尾气吸收装置，酸吸收、氧化剂氧化、清水洗涤，保证达标排放。

上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种制备二乙氨基乙硫醇的完全方法，包括以硫氰酸钠与碳酸乙烯酯合成环硫乙烷，再以环硫乙烷与二乙胺合成二乙氨基乙硫醇，其特征在于：

（1）采用双锥真空干燥机，在真空度≦-0.07 MPa条件下，加热干燥硫氰酸钠，干燥后冷却，充入氮气至常压下保温；

（2）碳酸乙烯酯加入环合釜中，搅拌，按反应摩尔比1：1.0-1.10加入干燥的硫氰酸钠，持续充入氮气至微压水平，缓慢升温至80℃反应，气相反应物经冷媒冷凝得到环硫乙烷；

（3）对加成釜抽真空，用氮气将二乙胺压入加成釜，持续充氮气至微压水平，搅拌，添加二乙胺质量分数0%-6%的碱性催化剂，并加热升温至50-58℃，按环硫乙烷与二乙胺反应摩尔比1：1.5-2.0流加环硫乙烷;

（4）将（3）生成反应液加入设有蒸馏柱的蒸馏釜，进行常压蒸馏，通过冷凝器，回收过量的二乙胺，然后在真空度为-0.097 MPa，进行减压蒸馏，将110℃以下的馏分切割取得，经冷凝器冷凝得到二乙氨基乙硫醇。

2.如权利要求1所述的一种制备二乙氨基乙硫醇的完全方法，其特征在于：所述（1）硫氰酸钠真空干燥温度≦130℃，干燥时间≧1.5小时，冷却降温至50℃以下，密闭，实现与空气隔绝，保温。

3.如权利要求1所述的一种制备二乙氨基乙硫醇的完全方法，其特征在于：所述（2）碳酸乙烯酯加入环合釜中搅拌，搅拌转速60-70 r/min，升温至80℃停止充入氮气，继续加热升温，维持105-110℃,反应产生的气相利用含乙二醇的冷媒在-5℃下经冷凝器冷凝，包含环硫乙烷在内的尾气经尾气吸收装置处理。

4.如权利要求1所述的一种制备二乙氨基乙硫醇的完全方法，其特征在于：所述（3）二乙胺加入加成釜中搅拌，搅拌转速100-120 r/min，流加环硫乙烷时间≦2小时，反应时向加成釜中持续充入氮气，维持加成釜处于微压，实现与空气隔绝，尾气经尾气吸收装置处理。

5.如权利要求1所述的一种制备二乙氨基乙硫醇的完全方法，其特征在于：所述（4）将（3）的反应液加入蒸馏釜，进行减压蒸馏时，利用含乙二醇的冷媒在-5℃下经冷凝器冷凝得到二乙氨基乙硫醇，密闭隔绝空气，尾气经尾气吸收装置处理。