CN113365684A - 具有生物活性管腔线材的含管医疗装置 - Google Patents

Abstract

一种含管医疗装置组件或含管医疗装置套件可包括含管医疗装置，该含管医疗装置包括能够相对于受试者定位在外部的进入开口、能够定位在受试者体内以与受试者的体液流体连通的流体连通开口以及其间的细长管腔。将管腔线材插入或可插入细长管腔中，其中管腔线材的长度在细长管腔的5％至100％内或者将被定位在细长管腔的5％至100％内。管腔线材的x‑y横截面直径可充分小于细长管腔的x‑y横截面直径，以允许管腔线材的移除和/或插入(最初或作为置换物)。本公开中的管腔线材具有生物活性。

Description

具有生物活性管腔线材的含管医疗装置

背景技术

临床医生每天都在努力管理导管相关的血流感染(CRBSI)和管腔闭塞。在实施最大屏障预防措施和其它插入部位保护措施(定期部位清洁、抗微生物敷料/圆盘等)后，CRBSI的发生率有所降低，但仍在每1000根导管0.5-2个导管日的范围内，这是基于每1000天插入的感染数(x)，导致死亡率和发病率。这也给医疗体系带来了经济负担。CRBSI可能是长期导管的一个问题，因为腔内感染途径占主导地位。同样地，大约20％的导管管腔在植入期间闭塞。导管闭塞的主要原因是血栓形成和/或相关因素。当管腔闭塞时，导管的功能受到限制，因为管腔不能再有效地使用，或者根本不能通过管腔吸入和/或注入液体。此外，由于药物贮存器的有限可用性，各种尺寸的装置上的药物洗脱涂层可迅速耗尽，并且非洗脱被动涂层可生物污损，从而限制抗微生物、抗血栓形成和/或溶栓效用。例如，存在可将某种类型的生物活性剂递送到导管的管腔和/或递送到受试者体内达数秒、数分钟、数小时或甚至数天或更长时间的装置。然而，另一方面，这些导管和长期导管中的一些可能更难管理，在许多情况下，导管被移除并完全置换，以应对感染、血栓闭塞等，使受试者/患者面临进一步的风险。同样，可置换锁固溶液已被设计用来解决长期导管并发症，但由于漫长的临床试验，开发和上市缓慢。在溶栓锁的情况下，来自Genentech(美国)的

是一种组织型纤溶酶原激活剂，可在市场上买到且是有效的，但是单次液体剂量目前远远超出100美元，考虑到导管硬件本身相当低的成本，这是相当昂贵的。

附图说明

图1图示了根据本公开的导管组件的示例，该导管组件包括管腔线材，该管腔线材可在导管的管腔中置换，以通过向导管的管腔提供抗微生物、抗血栓形成、溶栓和/或其它属性来提供例如长期有效性。

图2图示了根据本公开的具有Y形接头和多个毂的示例导管，该毂具有位于其中的管腔线材，该管腔线材是可置换的，并且可有效地为导管的管腔提供抗微生物、抗血栓形成或溶栓和/或其它属性。

图3是图示与根据本公开的商业产品相比，各种类型的管腔线材(包括未改性的金属管腔线材和镀铜管腔线材)的抗微生物有效性的曲线图。

图4-5图示了用于为本公开的示例生成数据的示意性示例导管组件或套件。

图6图示了在为本公开的示例生成数据时用于模拟人体中的血流的流动系统。

图7-9是图示根据本公开的示例进行的管腔开放性评估的曲线图。

图10图示了用于生成本公开的示例的数据的示意性示例导管组件或套件。

图11-14提供了与根据本公开的示例的铜线材插入件的使用相关的多项抗微生物研究的数据。

图15-16提供了根据本公开的示例的当暴露于铜管腔线材时与血液的健康和安全相关的数据。

具体实施方式

本发明涉及具有可置换的生物活性管腔线材的含管医疗装置、用于插入含管医疗装置的管腔中的生物活性管腔线材、以及制造和使用具有生物活性管腔线材的含管医疗装置的方法。这些装置、系统和方法可有效地防止或减少易受感染的医疗装置的导管和其它细长管状结构(例如，饲管、气管套管、分流器、引流管，例如，心室外引流管(EVD)等)中的腔内感染和/或腔内血栓闭塞。这些系统、装置和方法不仅可提供将感染引入含管医疗装置和连接器的管腔的短期解决方案，而且还可表现出长期有效性。为了通过具体的示例来说明，人们通常可考虑导管。因此，本文中特别针对导管的示例应理解为包括其它类似的导管示例，其中医疗装置本身不是导管，例如分流器、引流管、气管、饲管等。例如，分流器实际上具有两个端口，每端一个，将体内的液体从一个位置重导向到另一个位置。在这种情况下，可将毂放置在主体外部，用于在朝向分流器开口等的一个或两个方向上插入管腔线材。有了这种理解，为了此处和说明书中其它地方解释的简单性，导管被更详细地描述，提供了可使用的多种类型的医疗装置中的一种的代理示例，并且此类公开直接相关并支持其它含管医疗装置。

具体参考导管，这种类型的医疗装置通常包括位于患者体外的毂，医疗专业人员可接近该毂或者患者可自行接近该毂。毂可为如本文所定义的任何类型的连接器。导管还可包括端口，该端口是将导管连接到身体的结构，例如，连接到静脉、连接到膀胱或连接到导管设计用于插入的任何其它身体结构。例如，毂和端口之间可具有细长管腔，并且这三种结构(例如毂、限定管腔的细长管和端口)通常用于进入身体或从身体抽取流体，以将锁固流体引入导管的管腔，或者通过导管将治疗流体引入体内。就导管管腔内的长期抗微生物、抗血栓形成和/或溶栓活性而言，或者对于甚至更短期使用的一般导管维护而言，单独的生物活性管腔线材装置可被配置成被引入导管的管腔，或者可被预先定位在导管的管腔内，并且可通过移除管腔线材并将其置换为相同类型或不同类型的管腔线材而被置换。

因此，根据本公开的示例，导管组件可包括导管，该导管包括能够相对于受试者定位在外部的进入开口、能够定位在受试者内以与受试者的体液流体连通的流体连通开口以及其间的细长管腔。导管组件还可包括插入细长管腔中的管腔线材，其中管腔线材的长度至少为细长管腔长度的5％，和/或其x-y横截面直径充分小于细长管腔的x-y横截面直径，以允许线材的插入和缩回，此外，还可被配置成在可能希望流体由此流动的情况下在其间提供流体流动。管腔线材可为生物活性的，例如抗微生物的、抗血栓形成的、溶栓的，或者可用于递送生物活性剂，例如药物或其它治疗化合物。在一个示例中，例如，如果线材长度大于管腔长度的100％(或者在一些情况下甚至更短)，则可在适当位置存在机构或其它控制系统来防止管腔线材延伸经过流体连通开口，或者可选地向用户指示在何处停止插入管腔线材。还可通过简单地移除管腔线材并插入置换的管腔线材来用新的管腔线材置换管腔线材。在一个示例中，流体锁固溶液可与管腔线材一起装载在细长管腔中。

在另一示例中，导管套件可包括导管，该导管包括能够相对于受试者定位在外部的进入开口、能够定位在受试者内以与受试者的体液流体连通的流体连通开口以及其间的细长管腔。导管套件还可包括可插入细长管腔内的管腔线材，其中管腔线材的长度至少为细长管腔长度的5％，和/或其x-y横截面直径充分小于细长管腔的x-y横截面直径，以允许线材的插入和缩回，此外，在一些示例中，在可能希望流体由此流动的情况下，在其间提供流体流动。值得注意的是，用于提供流体流动的空间通常小于用于移除和插入管腔线材的实际空间，但情况并非总是如此。在一个示例中，例如，如果线材长度大于管腔长度的100％(或者在一些情况下甚至更短)，则可在适当位置存在机构或其它控制系统来防止管腔线材延伸经过流体连通开口，或者可选地向用户指示在何处停止插入管腔线材。还可通过简单地移除管腔线材并插入置换管腔线材来用新的管腔线材置换管腔线材。在一些类型的医疗管或导管中，流体连通开口可位于导管的侧壁上。在此类情况下，在一个示例中，管腔线材可穿过导管的管腔插入至末梢，经过侧壁开口，而管腔线材不离开导管并进入患者体内。无论如何布置，在一个示例中，管腔线材均可插入导管的管腔中，达到提供抗微生物、抗血栓形成和/或溶栓属性的长度，并且可作为留置子装置在导管的管腔的任何部分或全部处驻留在导管或其它管状医疗装置的管内，同时防止管腔线材在管壁保护之外进入受试者体内。

在另一示例中，制造导管组件或套件的方法可包括获得导管，该导管包括能够相对于受试者定位在外部的进入开口、能够定位在受试者内以与受试者的体液流体连通的流体连通开口以及其间的细长管腔。该方法还可包括建立能够定位在细长管腔的至少5％内的一定长度的管腔线材，其中管腔线材的x-y横截面直径充分小于细长管腔的x-y横截面直径，以允许管腔线材的移除和/或插入。本例中的管腔线材具有生物活性。该方法还可包括设定管腔线材的尺寸以与长度相对应。尺寸可通过切割缩短，通过在线材的z方向上拉伸来延长，在一定长度上形成管腔线材，从而不需要缩短或延长。通过这种方法，长度可使管腔线材不够长或以其它方式不可插入细长管腔中足够远以延伸超过流体连通开口。导管组件或套件还可用于通过将管腔线材插入细长管腔中来准备导管组件。导管套件可包括例如多根长度相同的可互换管腔线材。此外，多根可互换管腔线材包括预先插入细长管腔中的第一管腔线材，以及作为导管组件或套件的部分的第二管腔线材以作为置换管腔线材。

在另一示例中，保护导管的管腔的方法可包括将导管的流体连通开口插入受试者体内，该导管还包括在身体外部的进入开口，以进入与流体连通开口流体连通的导管的细长管腔。该方法还包括在细长管腔内滑动管腔线材，其中管腔线材的长度在细长管腔的50％至100％内，并且其x-y横截面直径充分小于细长管腔的x-y横截面直径，以允许流体在其间流动，并且其中管腔线材具有生物活性。在一个示例中，在将导管的流体连通开口插入受试者体内之前，在细长管腔内滑动管腔线材的步骤发生。在另一示例中，在将导管的流体连通开口插入受试者体内之前，在细长管腔内滑动管腔线材的步骤发生。在一个具体示例中，该方法可包括向管腔线材施加电势，该电势可用于提供多种生物活性效应中的任何一种，包括改善或增强管腔线材的抗微生物属性，诸如与没有施加电势时相比，提高寿命或提高抗微生物功效。

除了上述示例，例如，含管医疗装置组件、含管医疗装置套件、制造方法和保护导管的管腔的方法，某些特征将在下面更详细地论述。注意到，在论述导管组件、导管套件或本文中的任何方法时，这些相关细节可被视为适用于其它示例，无论这些细节是否在该示例的上下文中明确论述。因此，例如，在论述与导管组件相关的管腔线材时，这种公开还与本文描述的导管套件和/或方法相关并直接支持在其中，反之亦然，等等。

作为初始取向的一点，提供图1和2以显示导管组件100的几个特征。这些图也与此处的导管套件和方法相关，但是为了方便起见，在导管组件的上下文中示出，并且示出在组装期间或组装之后管腔线材和导管彼此连接的空间关系。因此，在这些图中，导管组件包括导管110和管腔线材130。该示例中的导管包括由毂114限定的进入开口112。毂可作为导管的部分集成，或者可与管组装。在该特定示例中，在毂附近还存在与导管相关联的夹具116。导管还包括流体连通开口118，在一些示例中，流体连通开口118可由端口(未示出)(例如针端口)限定或与其流体地相关联。然而，如果存在，例如，端口可与管集成或者可与管组装。例如，端口可仅仅是适于将导管穿过皮肤并进入受试者的静脉或动脉(或一些其它流体通道)中的管的较硬聚合物部分，或者可为除针端口以外的一些其它装置。在进入开口和流体连通开口之间是由导管壁122(或管)限定的细长管腔120。在一个示例中，导管可为分支的，如图2中124所示，例如在Y形接头处具有多个毂114A、114B。图1中所示的管腔线材130的尺寸使得当完全插入时，线材的远侧末梢132将被定位成刚好短于导管端口118处，在该示例中被示为距离“d”。在该特定情况下，管腔线材可为细长管腔120的约99％至同等长度，尽管也可使用其它长度，例如短于流体连通开口(或端口)处的其它距离。更详细地说，含管医疗装置可包括用于从管插入或移除管腔线材的插入毂开口(或线材插入/移除开口)，该插入毂开口与用于从管引入或移除流体的流体毂分离。这可提供允许管腔线材的插入和/或移除而不占据或用尽可能出于不同原因使用的毂开口的益处，或者可能有理由具有独立于便利性的单独插入毂开口，例如，向分流器添加插入毂，使得可接近多个端口末端，以便在任一方向上或两个方向上插入和/或移除管腔线材。

可选地，在一些示例中，如果导管的设计使得线材可通过末端开口或甚至侧部开口离开，则线材可附接到帽(未示出)，该帽提供防止管腔线材离开远侧末梢处的流体连通开口的相同功能。因此，管腔线材可被插入(在近端处附接到帽)并被固定，使得当帽关闭时，线材不足够长以穿过血管插入端或如上所述的流体连通开口。可选地，非创伤性末梢也可用于管腔线材，以提供如果线材意外插入超出导管远侧末梢(流体连通开口)处或附近的开口，则不会对血管壁或肺造成损伤。可选地，此处也可实施球形末梢(一些针包括球形末梢)。可选地，为了附加的安全性，管腔线材可配备在其远侧末梢处制造的聚合物钻头。

现在转到关于导管组件、导管套件和方法的进一步细节，管腔线材可由抗微生物、抗血栓形成和/或提供溶栓活性的材料制成或涂覆有该材料，使得当流体在任一方向上流过导管时，管腔线材的外表面接触流体。因此，管腔线材的横截面x-y维度小于导管的管腔表面，使得管腔线材可被移除和插入，例如，并且在流体可能流过导管或其它管状医疗装置的情况下，线材可被配置成使得流体可在管壁和管腔线材之间流动。此外，如果或当管腔线材失去其治疗效果(抗微生物、抗血栓形成和/或溶栓等)时，可置换管腔线材，例如，当导管保持与患者流体联接时，例如，当旧的或用过的管腔线材被移除并用新鲜管腔线材插入件置换时，导管不需要被移除或者在一些情况下甚至被干扰。通过包括可置换的管腔线材，这可消除生物活性剂的蓄积效应，因为管腔线材可被设计成持续预定时间段，例如从1小时至12个月、从1天至4个月、从2天至2个月、从3天至1个月、从1天至1周等，然后在不从受试者体内移除导管的情况下容易地被置换。因此，如果将生物活性剂装载在线材基底上，则当生物活性剂被耗尽或释放时，可用具有更多生物活性剂或另一种生物活性剂的新鲜线材或其上没有单独生物活性剂的管腔线材来置换管腔线材。这可一直持续到导管寿命结束，提供了一种治疗腔内微生物定植和血栓闭塞的模块化机制。

术语“管腔线材(luminal wire)”在本文中包括具有抗微生物、抗血栓形成和/或溶栓表面的任何刚性或半刚性装置，该装置在z维度上是细长的，并且在x-y维度上具有足够薄或足够小的横截面积或尺寸，以装配在导管的管腔内，同时在管腔线材的外表面和导管管腔的表面之间保持足够的空间，以允许管腔线材的插入或移除，并且在可能有流体流动的情况下允许流体流动。因此，术语“管腔线材”被定义为包括许多x-y维度上薄且z维度上细长的结构，诸如金属线材、金属合金线材、编织或绞合在一起的多根线材、涂覆线材、管状线材、多层线材，例如环形布置中的多种材料、复合线材，例如，复合或捆绑在一起的多根线材等。例如，管状或环形线材布置可包括具有金属或金属合金壳的中空细长芯(或甚至在特定位置处存在的、周期性放置的、或两者兼有的离散芯袋)，该中空细长芯可包括孔隙或管腔线材的末端处的孔口，这可释放装载在中空芯内的生物活性剂。管腔线材可为柔性和/或延展性的，使得其能够弯曲或以其它方式与导管管材的弯曲和/或扭曲相一致，但是可比导管管材具有更多横向(x-y维度)刚性，比导管管材具有更少横向刚性，或者与导管管材具有约相同程度的横向刚性。弯曲可使得管腔线材符合新的形状并保持该形状，或者弯曲可为弹性的，使得在弯曲或挠曲之后，管腔线材返回或部分返回到导管弯曲或挠曲之前的原始定向。

关于管腔线材长度，可使用多种长度。例如，管腔线材的长度可为细长管腔长度的至少5％、细长管腔长度的至少5％、细长管腔长度的至少10％、细长管腔长度的至少20％、细长管腔长度的至少35％、或细长管腔长度的至少50％，和/或其x-y横截面直径充分小于细长管腔的x-y横截面直径，以允许线材的插入和缩回。在一个示例中，在可能希望流体借此在其间流动的情况下，管腔线材和管腔壁之间的空间可提供用于允许流体在其间流动。管腔线材长度可或者可不可选地或附加地受到例如导管(其可包括限定细长导管管腔、毂、端口等的导管管材)或者导管系统(其可包括能够连接到导管的其它装置、管材等)的管腔长度的限制。换言之，无论应由管腔线材保护的部分是什么，线材均可插入其中以保持执行其功能，例如防止感染和/或血栓闭塞。在一些情况下，管腔线材长度可终止于受试者体内导管的远侧末梢附近(在端口处或附近)，并且在其它情况下，管腔线材长度的远侧末梢可在受试者体内短于流体连通开口终止，例如导管远侧末端附近的端口或其它开口。例如，管腔线材长度可通过毂插入导管并滑入导管中，直到管腔线材不再暴露在导管的毂端，或者线材可包括管腔线材上的标记，使得用户(医生)知道在哪里停止插入线材，在一个示例中，可使用夹具来防止进一步插入。在另一示例中，机械止动器可与管腔线材相关联以防止管腔线材插入超出特定固定位置，例如由毂的结构或形状所阻止。在这三个示例中，可将管腔线材滑入导管中，并且在将线材插入受试者体内超出导管壁的保护鞘之前停止一段安全距离。例如，当完全插入时，管腔线材的远侧末梢可被配置成刚好在短于导管的端口或其它开口处停止，在导管的端口或其它开口处流体在患者身体和导管管腔之间连通。如果没有一直插入到导管远侧末端处的末端，则管腔线材的远侧末梢可刚好短于流体连通开口的适当距离可为短于流体连通开口0.1cm至55cm、0.1cm至50cm、0.1cm至35cm、0.1cm至20cm、0.1cm至10cm、0.1cm至5cm、0.5cm至50cm、0.5cm至35cm、0.5cm至20cm、0.5cm至10cm、0.5cm至5cm、1cm至20cm、1cm至10cm或1cm至5cm。在受试者体内，通过在短于导管(或其它管状医疗装置)的开口处停止管腔线材的插入，管腔线材不会进入导管管腔外部的受试者体内，具有一定的安全余量。在具有沿着管材的侧壁的流体连通开口的导管中，管腔线材可超出流体连通开口而不进入受试者体内，因为在受试者体内的流体连通开口和导管的远侧末梢之间可能仍然存在管材。无论哪种方式，管腔线材均可以保持在导管/管材的管腔内的方式插入，使得线材不能对受试者体内的组织造成任何损伤，因为它受到管材壁的保护。

据此，在一个示例中，管腔线材可一直延伸穿过导管的细长管腔，或者穿过例如细长管腔的5％至100％、10％至100％、20％至100％、20％至99.9％、20％至99％、20％至95％、20％至75％、35％至100％、35％至99.9％、35％至99％、35％至95％、35％至75％、50％至100％、50％至99.9％、50％至99％、50％至95％、50％至75％、65％至100％、65％至99.9％、65％至99％、65％至95％、65％至75％等。这些值基于细长管腔中有多少包括管腔线材，而不是管腔线材本身有多长，因为在一些示例中，管腔线材可例如延伸出超过毂(在毂外部或穿过毂)、进入或穿过毂连接器、进入另一个管或装置等。因此，管腔线材可为(总长度)，例如细长管腔长度的5％至300％、10％至300％、5％至200％、10％至200％、5％至100％、10％至100％、5％至99.9％、10％至99.9％、5％至95％、10％至95％、20％至300％、20％至300％、20％至150％、20％至100％、20％至99.9％、20％至99％、20％至95％、20％至75％、35％至200％、35％至150％、35％至100％、35％至99.9％、35％至99％、35％至95％、35％至75％、50％至200％、50％至150％、50％至100％、50％至99.9％、50％至99％、50％至95％、50％至75％、65％至200％、65％至150％、65％至100％、65％至99.9％、65％至99％、65％至95％、65％至75％等。在一个示例中，例如，如果线材长度大于管腔长度的100％(或者在一些情况下甚至更短)，则可在适当位置存在机构或其它控制系统来防止管腔线材延伸超过流体连通开口，或者可选地向用户指示在何处停止插入管腔线材。如果流体连通开口位于患者身体内的侧壁上(或将被放置在体内)，则可将管腔线材插入超出开口，因为没有管腔开口的远侧末梢可起到阻止管腔线材进一步插入受试者体内的作用。在其它示例中，管腔线材的一端可终止于毂的进入开口附近，例如，在端口开口的任一侧的约5cm或约10cm内。在端口处，或者在沿着将被插入或被插入受试者体内的导管管腔的开口处，线材可终止于端口或其它开口处，例如，在短于端口或其它开口20cm内、10cm内或5cm内，如上所述。

术语“细长的(elongated)”在指管腔线材的z维度时可被定义为具有至少50:1、至少100:1、至少200:1或至少500:1的z维度长度与x-y维度横截面直径之比。示例比率范围可为50:1至3000:1、50:1至2000:1、50:1至1000:1、50:1至500:1、100:1至3000:1、100:1至2000:1、100:1至1000:1、100:1至500:1、200:1至3000:1、200:1至2000:1、200:1至1000:1、200:1至500:1、500:1至3000:1、500:1至2000:1，或500:1至1000:1。例如，使用美国线规(AWG)标准，该标准特别涉及圆形/实心线材的线材直径，约5英尺长的16号(gauge)管腔线材的纵横比约为1:1200左右。三英尺长的18号管腔线材的纵横比约为1:900左右。约1英尺长的12号管腔线材的纵横比约为1:150左右。约6英尺长的20号管腔线材的纵横比约为1:2250左右。下表1提供了以英寸和毫米为单位的线规和直径的表格，但该列表或AWG系统的使用不被视为限制性的，而仅仅是示例性的。此外，表1提供了x-y维度中的相对横截面积，其将与可能具有或可能不具有圆形纵横比的管腔线材(包括本文中定义为“管腔线材”的线状结构)相关。

表1

线规(AWG)	直径(英寸)	面积(inch<sup>2</sup>)	直径(mm)	面积(mm<sup>2</sup>)
					6	0.1620	0.0206	4.115	13.3
7	0.1443	0.0163	3.665	10.5
					8	0.1285	0.0130	3.264	8.37
9	0.1144	0.0103	2.906	6.63
					10	0.1019	0.0082	2.588	5.26
11	0.0907	0.0065	2.305	4.17
					12	0.0808	0.0051	2.053	3.31
13	0.0720	0.0041	1.828	2.62
					14	0.0641	0.0032	1.628	2.08
15	0.0571	0.0026	1.450	1.65
					16	0.0508	0.0020	1.291	1.31
17	0.0453	0.0016	1.150	1.04
					18	0.0403	0.0013	1.024	0.823
19	0.0359	0.0010	0.912	0.653
					20	0.0320	0.0008	0.812	0.518
21	0.0285	0.0006	0.723	0.410
					22	0.0253	0.0005	0.644	0.326
23	0.0226	0.0004	0.573	0.258
					24	0.0201	0.0003	0.511	0.205

更详细地说，还可建立管腔线材的横截面积和管材(例如导管管材)的细长管腔的横截面积。例如，管腔线材可具有x-y维度横截面积，并且细长管腔(由管壁(一个或多个)的内表面限定的空间)具有x-y维度横截面积。因此，当管腔线材完全插入细长管腔中时，管腔线材的x-y维度横截面积可平均占据细长管腔的x-y维度横截面积的7％至90％。可选地，当管腔线材完全插入细长管腔中时，管腔线材的x-y维度横截面积可平均占据细长管腔的x-y维度横截面积的25％至85％、35％至75％、30％至75％或50％至90％。

关于可在导管管腔内提供抗微生物、抗血栓形成和/或溶栓活性的管腔线材材料，管腔线材本身可为不加改性地提供一种或多种这些属性的材料，或者管腔线材可包括涂覆有或复合有抗微生物剂、抗血栓形成剂或溶栓剂的线材基底。可用于管腔线材(涂覆或未涂覆)的材料的示例包括金属或金属合金，诸如铜、银、锌、金、锡及其合金。术语“合金”包括铜、银、锌和/或金，但也可包括这些金属中的一种或多种与可提供治疗或其它实用性的任何其它金属(一种或多种)或非金属(一种或多种)的合金。例如，当铜氧化时，铜可与另一种金属(诸如锡、锌、金、银等)合金化，以减缓或防止氧化。由于铜是提供抗微生物属性的良好金属，因此合金可包括相当大部分的铜和较小比例的其它金属(或非金属)，这些金属可被包括以减缓氧化，但可能不会对管腔线材的抗微生物属性做出铜所能做出的贡献。因此，如果使用铜合金，则铜在合金中的含量可为50重量％至99重量％、50重量％至95重量％、50重量％至90重量％、50重量％至80重量％、55重量％至99重量％、55重量％至95重量％、55重量％至90重量％、55重量％至80重量％、60重量％至99重量％、60重量％至95重量％、60重量％至90重量％、60重量％至80重量％，或55重量％至70重量％。

更具体地，除了铜离子(Cu²⁺)的阳离子性质导致它们结合或被带负电荷的保护性细胞成分吸引并消除或以其它方式破坏或损坏细胞膜或细胞壁，例如细菌或其它微生物，铜还可通过与元素金属接触(而不是通过随时间缓慢扩散到溶液中的离子)来杀灭微生物。因此，铜可作为各种微生物的接触杀手。因此，铜特别可为用作本公开的管腔线材本身(或用作涂覆有生物活性剂的线材基底)的良好材料，或者用作未涂覆的管腔线材或者用作涂覆或部分涂覆的线材基底，因为它可在与其表面接触时连续杀灭病原体，从而有效地减少微生物的定植。这可能由于微生物接触铜的界面周围的电荷密度而发生，其可能导致膜损伤、核酸损伤和/或产生对微生物有害的活性氧。因此，为了具有良好的抗微生物效果，铜离子不一定需要从管腔线材表面扩散或浸出并进入流体中以杀灭微生物。相反，天然元素或合金铜表面可具有可防止定植的活性抗微生物属性，并且此外，离子向外扩散到流体中可进一步增强抗微生物效果。特别是由于铜的接触杀灭性质，这使得元素或合金铜管腔线材能够长期使用，而不会耗尽或消耗管腔线材的杀灭效果。更详细地说，使用具有接触杀伤属性的管腔线材(例如铜)的另一个益处是，它不会使受试者暴露于不希望的高剂量铜。此外，例如，与单价金属相比，铜的二价性质在杀灭微生物方面特别有效。

关于金属或金属合金管腔线材(或其金属或金属合金涂层)，除了金属或金属合金材料(诸如铜、铜合金等)影响抗微生物活性的能力之外，还可通过沿着管腔线材或穿过管腔线材传递小电势来激活线材，以在功效距离和抗微生物性能强度方面产生更有效的效果。

如前所述，管腔线材可为用抗微生物、抗血栓形成和/或溶栓化合物改性的线材基底，该化合物可与例如线材基底的表面复合、涂覆在线材基底的表面上、以化学方式附接到线材基底的表面等。涂层(如果应用的话)可沿着线材基底在其表面的整个长度，沿着线材基底长度的75％至小于100％，沿着线材基底长度的50％至小于75％，沿着线材基底长度的25％至小于50％，或者沿着线材基底长度的0.1％至小于25％被包括。例如，抗微生物铜(或其它)线材基底可包括沿着线材基底的长度在线材基底的远侧末梢处或附近的肝素(或其它抗血栓形成)涂层，其也可在位于或能够定位在受试者体内的导管的远侧末梢开口或其它开口处或附近。举例来说，肝素可从线材基底的远侧末梢涂覆到例如距远侧末梢上至约20cm、距远侧末梢上至约10cm或距远侧末梢上至约5cm。

因此，如果管腔线材是具有相关联的抗微生物剂、抗血栓形成剂、溶栓剂、药物或金属本身不固有的其它生物活性剂的经涂覆的或以其它方式改性的线材基底，则“管腔线材”可被定义为包括线材基底，例如任何线材状构型的金属或合金，诸如实心线材、编织线材、绞合线材、复合线材等，并且生物活性剂可与线材基底物理或化学结合，从而从线材基底释放到导管流体中或通过穿过导管的流体释放。例如，生物活性剂可为抗微生物剂，诸如抗生素化合物、抗真菌化合物、抗病毒化合物、抗血栓形成化合物、溶栓化合物等。因此，这种生物活性剂可为与线材基底材料不同的单独组分，也可为抗微生物的、抗血栓形成的、溶栓的等。如果生物活性剂是抗生素、抗真菌剂或抗病毒化合物，则与线材基底相关联的生物活性剂可包括例如万古霉素、克林霉素、利福平、米诺环素、阿莫西林、四环素、洗必泰、碘、银、铜、锌、金、姜黄素及其衍生物、庆大霉素、头孢菌素等，或其组合。如果生物活性剂是一种抗血栓形成化合物，则与线材基底相关联的生物活性剂可包括例如肝素、直接凝血酶抑制剂、因子Xa抑制剂、阿司匹林、EDTA、柠檬酸盐、血小板糖蛋白IIb抑制剂、血小板糖蛋白IIIa抑制剂、抗血小板剂、直接P2YR抑制剂、一氧化氮和前体等，或其组合。如果生物活性剂是溶栓化合物，则与线材基底相关联的生物活性剂可包括例如组织纤溶酶原激活剂、尿激酶、链激酶、纤溶酶等。

生物活性剂(一种或多种)的应用可为包括例如聚合物、糖、载体、赋形剂或粘合剂等的基质的部分。基于生物活性剂的剂量或目的，从线材基底的部分到线材基底的整个长度可与其物理或化学结合。在一个示例中，生物活性剂可作为涂层组合物或基质的部分涂覆在线材基底的表面上，该涂层组合物或基质可粘附在线材基底的表面以供立即释放，或者可在某种程度上可预测的时间范围内释放。例如，如果线材被设计既抗微生物又包括用于释放生物活性剂的涂层，则在一些情况下，从线材基底更直接地释放或部分地涂覆(使一些线材基底部分暴露)可能是理想的。

更详细地说，如果管腔线材是涂覆的线材基底，在一个示例中，线材基底可为除金属或金属合金以外的材料，并且涂层可为电解镀在其上的金属或金属合金。例如，代替金属或金属合金线材基底，该线材可包括例如柔性塑料线材基底和通过电镀施加在其上的金属或金属合金涂层。或者相反的情况可能是，其中线材基底被接合、复合或涂覆有塑料材料，诸如朝向线材基底的远侧末端。这些布置可利用金属线材或线材涂层(诸如铜)的抗微生物属性，并且其它塑料材料(线材基底或涂层)可利用聚合物(相对于金属)的不导电和不致血栓的性质，和/或塑料或其它聚合材料可包括在内，因为它们有时可更容易地被其它化合物(例如，生物活性剂)涂覆。

可选地，线材基底可为涂覆有通过电镀施加的金属或金属合金的镍钛诺线材基底。镍钛诺是镍和钛的合金，镍和钛的原子百分比约相当。例如，镍钛诺60包括约60重量％的镍和约40重量％的钛；镍钛诺55包括约55重量％的镍和约45重量％的钛；等等。大多数医用级镍钛诺线材的镍和钛原子比例大致相等，但可变化以提供不同的性能。可获得不同等级的镍钛诺线材，诸如镍钛诺#1、镍钛诺#2、镍钛诺#3、镍钛诺#4、镍钛诺#5、镍钛诺#6、镍钛诺#7、镍钛诺#8和镍钛诺#9(可从美国Fort Wayne Metals商购)。值得注意的是，镍钛诺线材的其它供应商也可采购这种材料。在上面提到的这些来自Fort Wayne Metals的镍钛诺线材中，镍钛诺#1和镍钛诺#4-#9符合ASTM F2063提出的用于外科植入物的化学要求，并且甚至可能具有比该ASTM如何定义“医疗级”纯度更高的纯度。也就是说，由于本公开的镍钛诺线材将被另一种生物活性材料(诸如铜或另一种生物活性金属或金属合金涂层)涂覆或部分涂覆，并且由于线材在使用时将保持由导管包覆，因此根据本公开的使用可能不需要医疗级属性。因此，如果镍钛诺#2、镍钛诺#3或其它非医疗级镍钛诺线材被涂覆，例如电镀，或以其它方式与抗微生物金属或金属合金和/或抗微生物、抗血栓形成或溶栓的化合物结合，则可使用镍钛诺#2、镍钛诺#3或其它非医用级镍钛诺丝。更详细地说，镍钛诺线材可作为超弹性丝进行热处理，也可具有更大的延展性。当热处理时，镍钛诺线材可允许高达8％的应变而不会在体温下永久扭结。当线材涂覆有另一种金属或金属合金时，刚度和/或应变可根据该值进行改变。镍钛诺可用于导丝并可用作导丝，并且导丝可为可涂覆有生物活性材料(例如生物活性金属或合金或其它化合物)以提供如本文所述的生物活性效果的线材基底。同样地，镍钛诺可仅仅是不被配置为导丝的线材基底，而仅仅是在其上接收生物活性涂层的线材基底。镍和钛本身并不特别具有生物活性，但是通过铜或铜合金涂层，例如，它们的线材基材功能性或其它属性可被利用来包括生物活性功能，例如抗感染或抗微生物属性。

更详细地说，包括用生物活性化合物(诸如铜或铜合金)改性的线材基底的管腔线材可为金属、金属合金(例如镍钛诺)或非金属(或组合金属/合金和非金属)。因此，线材基底可仅仅是除了支撑生物活性化合物之外没有第二功能的线材，或者可具有类似于与生物活性化合物相关联的导丝的第二功能，例如，电镀有抗微生物金属(诸如铜或铜合金)的导丝。因此，医疗专业人员可使用导管内的导丝将导管插入受试者体内，然后，如果导丝由抗微生物金属涂覆或构造或者涂覆有生物活性剂，则导丝可在导管中保持数小时、数天、数周、数月等时间，而不是移除导丝，从而在通过导丝固定就位后，为导管管腔提供抗微生物、抗血栓形成和/或溶栓属性。可选地，除了通过电镀涂覆任何材料的线材基底之外，可使用的可选涂覆工艺包括溅射涂覆、浸涂、喷涂等。因此，例如，在镍钛诺的情况下，其具有医学从业者习惯的机械属性且已被FDA批准，用铜或其它抗微生物、抗血栓形成和/或溶栓的材料涂覆此类材料的优点允许利用已被批准使用的技术，同时增加本文所描述的附加益处(一种或多种)。

在另一示例中，关于本文中的组件、套件、方法和其它示例，可例如沿着管腔线材长度的部分或沿着管腔线材的全长将管腔线材的长度逐渐变细。在另一示例中，管腔线材可包括近端和远侧末梢，其中管腔线材包括抗微生物剂和抗血栓形成剂两者，其中抗微生物剂更接近近端，而抗血栓形成剂更接近远侧末梢。在又一示例中，生物活性剂在使用中能够被锁固溶液活化。

更详细地说，与使用抗微生物/抗血栓形成溶液来提供抗微生物和/或抗血栓形成属性相比，使用如本文所述的导管管腔内的线材具有其它附加优点。首先，通过在现有导管设计中添加线材，可能没有理由重新设计常用的现有导管。通过设计适当长度和直径的线材，线材可简单地从导管开口或毂滑入导管中，刚好短于线材可以其它方式离开受试者体内开口的区域处停止，例如在可存在于导管侧壁上的端口或其它开口处。对于不扩散大量离子金属的线材，可设计成具有最小的体液暴露，因为接触杀灭可能主要发生在导管的管腔内。如果生物活性剂要释放到体内，这些生物活性剂的释放曲线可基于负载水平、负载位置、涂层厚度等来控制。如果涂层仅用于腔内保护，则它们可能扩散到导管管腔中以保护导管，为了避免将那些化合物引入受试者体内的体液中，可在流体生物活性剂随后扩散到体内之前将导管抽出。此外，线材可被设计用于例如引导导管和/或用于成像，并且具有提供引导和/或成像装置的抗微生物、抗血栓形成和/或溶栓属性的附加效果。

应注意，如在本说明书和所附权利要求书中所使用的，除非上下文另有明确指示，否则单数形式“一个(a)”、“一个(an)”和“该(the)”包括复数指代物。

如本文所用，术语“约(about)”用于通过提供给定值可“略高于(a littleabove)”或“略低于(a little below)”端点来为数值范围端点提供灵活性。该术语的灵活性程度可由特定变量决定，并且将在本领域技术人员的知识范围内，以基于经验和本文的描述来确定。

术语“导管(catheter)”在本文中通常是指用于向受试者的内部身体空间提供流体通路的装置，用于液体的输注或体液的抽取，或两者兼有。这包括经皮进入以及通过导管、管道或其它通道进入。这些进入装置包括但不限于血管导管、静脉导管、动脉导管、饲管、注射导管、灌注导管、导尿管和分流器，例如，脑室-腹腔(VP)分流器、脑室-心房(VA)分流器、腰-腹腔(LP)分流器等。导管通常包括近端和远侧末梢，近端例如在毂处具有开口(以流体连接到其它装置)，远侧末梢例如在端口处，远侧末梢插入受试者体内，用于在身体内的开口处(在端口处或身体内的其它地方)与受试者流体连通。另一方面，存在许多不同类型的阀、配件、接头、连接器、腔室、液体输送装置、袋、注射器、液体计量装置、其它管、配件、医疗装置、插入件(除线材插入件外)等，或者类似物例如可在毂处(或者甚至在端口处以补充端口的功能性)附接到导管，因此，“导管系统”包括任何包括通常在端口或毂处连接到另一“装置(一个或多个)”的导管的系统。例如，导管可通过鲁尔连接器、带刺配件、压力配件等或其它可连接结构连接到其它结构或装置。

术语“线材”包括任何可沿着导管(诸如导管管材)的部分或全部长度放置的细长结构。因此，可将线材定义为包括例如在z方向上伸长的留置生物活性插入件，但是对于横截面形状(在x和y轴方向上)没有任何特定的其它尺寸要求。横截面形状可为例如圆形、椭圆形、三角形、正方形、菱形、梯形、其它多边形形状，例如具有5-16条边、U形、T形、环形(具有开放中心)等。此外，在一些示例中，线材的表面可被纹理化，以提供用于增强生物活性功能(一种或多种)的更多表面区域，例如，用于杀灭接触的更多表面区域，例如，纹理可为图案、粗糙表面、脊状、槽状、阶梯状等。此外，沿着线材的长度，线材可为沿着整个长度的横截面形状，可在一端或另一端或两端变细，可在多个末端之间的区域变薄，等等。本公开的线材(一根或多根)本身可插入导管中，或者可插入导管系统中，但是当插入导管系统中时，线材至少在导管的管腔内，但是可穿过或部分穿过其它结构，诸如配件等。线材可包括在制造的导管中，或者可在导管在受试者体内就位后插入，或者可在导管在受试者体内就位后移除并置换。线材可插入近端处的开口中，近端被定义为用户或医疗专业人员接触导管的导管末端。当插入线材时，线材可沿着线材的末梢朝向导管的远侧末梢前进的方向上插入，导管的远侧末梢被定义为导管的末端，导管的末端与受试者或患者的身体一起被发现，用于在使用导管时在受试者和导管的管腔之间传送流体。

术语“直径(diameter)”是指具有圆形横截面形状的线材在x-y横截面尺寸上的距离。对于具有非圆形x-y横截面形状的线材，可通过确定x-y横截面的面积并将该面积整形为圆形尺寸来计算“直径”，从而提供基于计算的圆形横截面积的“直径”尺寸。

尺寸、量和其它数字数据可在本文中以范围格式表示或呈现。应理解，此类范围格式仅仅是为了方便和简洁而使用的，因此应灵活地解释为不仅包括作为范围的限制而明确列举的数值，而且包括涵盖在该范围内的所有单个数值或子范围，就好像每个数值和子范围均被明确列举一样。作为说明，“约1.0％至2.0％”的数值范围应被解释为不仅包括明确列举的约1.0％至约2.0％的值，而且还包括指示范围内的单个值和子范围。因此，包括在该数值范围内的是诸如1.1、1.3和1.5的单个值，以及诸如1.3至1.7、1.0至1.5和1.4至1.9等的子范围。同样的原理也适用于只记录一个数值的范围。此外，无论所描述的范围或特征有多广，此类解释均应适用。

除非另有说明或上下文另有规定，否则本文中的百分比为重量％。

如本文所用，为方便起见，多个项目、结构元件、组成元件和/或材料可呈现在公共列表中。然而，这些列表应被解释为列表中的每个成员被单独标识为单独且唯一的成员。因此，此类列表上的任何个别成员均不应被解释为仅仅基于他们在共同群体中的表现而与同一列表中的任何其它成员事实上等同，而没有相反的指示。

还应注意，本文所描述的和/或图中所示的任何装置特征可按未具体示出或描述的任何方式组合在一起。例如，本公开的目的不是将附图或说明书中的特征的每一种可能的组合放在一起，而是完整地描述将与各种类型的管腔线材组合的各种类型的导管或导管系统的组合。

实施例

以下说明本公开的示例。然而，应理解，以下仅仅是对本公开的原理的应用的说明。在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可设计许多修改和置换装置、方法和系统。所附权利要求旨在覆盖此类修改和布置。

实施例1–铜线材、镀铜镍钛诺和Arrowg+ard Blue HD的3天抗微生物性能研究

为验证铜线材和镀铜镍钛诺线材(镍钛合金线材，例如镍钛诺55、镍钛诺60等)在插入14F血液透析导管管腔内的抗微生物活性，进行了抗微生物研究。将这些带有管腔线材插入件的导管与市售抗微生物血液透析导管产品(ARROWg+ard

HD)进行抗微生物有效性的比较，所述市售抗微生物血液透析导管产品(ARROWg+ard

HD)是一种用醋酸氯己定和磺胺嘧啶银浸渍包括血液透析导管的内管腔的导管基底的技术，醋酸氯己定和磺胺嘧啶银两者均是已知的有效抗微生物化合物。研究中还包括一根未涂覆的血液透析导管作为阴性对照。

更具体地，在本研究中，将18号(AGW)铜线材(100重量％铜)沿着14F血液透析导管的整个长度插入其管腔。同样，将镀铜镍钛诺线材(通过电镀镀铜)插入另一根14F血液透析导管的管腔。除了具有管腔线材插入件的导管和比较性ARROWg+ard

HD导管(来自美国宾夕法尼亚州雷丁的Arrow International Inc.,)，还接种了第四根对照导管，该导管未以任何方式进行化学或结构改性，例如，没有抗微生物浸渍、没有管腔线材、没有抗微生物流体等。所有四根导管均暴露在单一盐水锁(single saline lock)中2天，然后暴露在37℃的微生物接种物中24小时。用于研究的微生物种类是在5％TSB溶液中制备的用于接种的金黄色葡萄球菌。培养24小时后，测定对照血液透析导管上的微生物计数，并且基于与对照的比较测定其它三种导管的LogR缩减。生物膜(粘附在导管的管腔壁上)和浮游生物(在管腔内自由漂浮)的恢复均显示在图3提供的图表中。

从数据中可看出，使用根据本公开的管腔线材的与对照导管相比的log缩减在生物膜和浮游生物生长方面显著优于ARROWg+ard

HD。

实施例2–用于插入导管管材的抗血栓形成管腔线材的制备

制备具有肝素涂层的全长(导管长度)的镍钛诺(镍钛合金)线材，将镍钛诺线材的远侧末梢(10cm)浸入每毫升具有2500活性单位(I.U.)的肝素溶液(HBAC-肝素-苯扎氯铵)中，然后干燥2小时。该过程重复5次。因此，镍钛诺线材在其长度方向上保持其原始合金结构，并且在镍钛诺线材最远侧末梢的10cm处涂有5层肝素。

实施例3–管腔通畅性评估

进行三项单独的研究，以确定根据实施例2制备的肝素涂覆的管腔线材在插入7F中心静脉导管时是否比对照导管(没有线材插入件或管腔壁涂层)提供更好的管腔通畅性。这些研究是使用导管装置和类似于图4和图5所示的插入件进行，并且对于三项研究中的两项(评估2和评估3)，使用图6所示的流动系统对研究中使用的血液进行附加的挑战，以更接近地模拟真实患者可能出现的流体学和条件。

图4和图5(以及图10)示意性地示出了类似于图1和图2所示和所描述的装置(未按比例)，其中导管组件100包括导管110和管腔线材130(图4和图5中肝素涂覆的镍钛诺，以及图10中的铜线材)。该示例中的导管包括进入开口112(或末梢处或附近的进入开口)、带有相关进入夹具116的一对毂114A、114B。管腔线材可附接到毂以防止远侧末梢插入超出导管的血管插入端/开口，如距离“x”所示。可选地，线材可附接到提供相同功能的帽上，其中线材被插入且帽被固定，使得当帽被盖住时，线材不足以穿过血管插入端或如前所述的流体连通开口。利用帽布置，诸如可用注射器140来抽取血液，然后例如插入线材且末端被盖住。在该特定示例中，管腔线材的远侧末梢部涂覆有肝素132，当血液142被吸入导管的管腔中时，肝素可扩散到血液中并提供其抗血栓形成功能。

关于图6，模拟流体装置150包括管材160的流体回路，该流体回路可用于使用例如辊式泵170使盐水、血液或其它流体循环。在本公开的实施例中，肝素涂覆的管腔线材在导管中相对于其中不具有插入件的对照导管进行评估。使用37℃水浴将用于该研究的循环流体180保持在大约体温。

使用图4和5的导管110和管腔线材插入件130(涂有肝素)进行评估1。使用图4和图5的导管和插入件以及图6所示的流动系统150进行评估2和3。

对于评估1，如图5所示，将血液142吸入导管管腔中。一根导管包括肝素涂覆的插入件，对照导管不含有肝素插入件(或任何其它抗血栓形成技术)。一旦对照导管完全闭塞，使用输液系统测量两个导管的输液压力。与堵塞的对照导管相比，较低的输注压力指示带有肝素插入件的导管的管腔保持通畅。图7图示了从该评估中收集的数据。可看出，在对照导管堵塞时，带有肝素涂覆的线材的导管仍保持通畅。

对于评估2，进行了类似的评估，但在将血液吸入两个导管(带有肝素涂覆的线材插入件的导管，和带有插入件的对照导管)之前，血液在流动系统中循环约2小时，然后将血液吸入各导管的管腔。该方案更类似于人体受试者的血液循环，例如，导管上血栓形成的起始方式更接近人体血液循环下的临床状况。为该研究收集的数据在图8中提供，并且同样，带有肝素涂覆的插入件的导管保持通畅。

对于评估3，执行与评估2相同的方案，除了在约2小时的血液循环之前，流动系统的管材与盐水一起循环3天，导管含有在适当位置的肝素涂覆的线材，并且对照导管未涂覆。这样做是为了观察生理盐水是否会导致肝素渗出，使插入件在后续血液挑战中无效。为本研究收集的数据如图9所示。同样，当对照导管堵塞时，带有肝素涂覆的线材插入件的导管保持通畅。

实施例4–铜线材管腔插入件的抗微生物性能

使用不同的铜线材管腔插入件和14F血液透析导管进行六项独立的研究，与不同的对照或比较装置和/或流体挑战进行比较。使用如图10中示意性示出的导管110和管腔线材130插入件进行研究，这类似于图1、2、4和5中示出的，除了这些示例中的管腔线材由铜而不是镍钛诺或外径上镀铜的镍钛诺线材制成。

更详细地说，对于这些研究，在适用的情况下遵循以下一般程序。将不同长度(在一个示例中为5cm、10cm、15cm、20cm)的18号(AGW)铜线材(100重量％铜)插入14F血液透析导管(未涂覆的HD导管)的管腔中。出于比较目的，对照导管(未涂覆的血液透析导管)以及比较性ARROWg+ard

HD导管(来自美国宾夕法尼亚州雷丁的Arrow InternationalInc.,)也进行评估，ARROWg+ard

HD导管是一种内外均含有洗必泰和磺胺嘧啶银涂层的商业产品。在其中的几项研究中，导管暴露于单一盐水锁中2天，然后在37℃下暴露在微生物接种物中24小时。用于研究的微生物种类是在5％TSB溶液中制备的用于接种的金黄色葡萄球菌。培养24小时后，测定不同导管中的微生物计数，并且根据与对照导管的比较，测定含有铜插入件和Arrowg+ard

HD的导管的Log缩减，同时收集生物膜(粘附在导管管腔壁上)和浮游生物(在管腔内自由漂浮)的回收率。

图11显示了与Arrowg+ard Blue HD技术相比，非常短的铜线材(5cm)的抗微生物活性，同时还提供了对照导管(无插入件、无涂层、血液透析导管)的Log₁₀微生物生长数据。从收集的数据中可看出，与对照导管相比，仅5cm铜线材的细菌计数明显减少，并且在管腔壁计数和锁固溶液的微生物计数方面，与比较性Arrowg+arg Blue HD商用抗微生物导管相当或优于比较性Arrowg+arg Blue HD商用抗微生物导管。

图12图示了不同长度的铜线材(例如，5cm、10cm、15cm和20cm)相对于对照导管的抗微生物活性的比较。可看出，随着铜线材长度的增加，抗微生物效果也显著增加，除了15cm铜线材在锁固溶液中的微生物回收方面表现出比20cm铜线材更好的抗微生物活性。然而，相对于抗微生物活性，铜线材长度越来越大的趋势通常是必然的结果。

图13图示了类似于实施例1(图3)中所示和所描述的3天抗微生物研究的结果。然而，在这种情况下，相对于对照导管和Arrow+ard Blue HD导管评估20cm长的铜线材插入件。可看出，铜线材插入优于Arrow+ard Blue HD导管，在管腔壁处显示约7-log缩减，接近于锁固溶液中的缩减。作为一个参考点，相对于对照导管，7-log缩减是微生物计数缩减99.99999％。值得注意的是，用于该特定图表的数据来自于关于实施例1和图3所示和所述的相同研究，但是呈现为微生物生长而不是log缩减，使得可容易地将其与图14(17天研究)中收集和呈现的数据进行比较。

图14图示了17天抗微生物研究的结果。在这种情况下，相对于对照导管和Arrow+ard Blue HD导管评估20cm长的铜线材插入件。可看出，铜线材插入件优于Arrow+ard BlueHD导管，在锁固溶液中表现出约9-log缩减。管腔壁log缩减并不令人印象深刻，但仍明显优于Arrow+ard Blue HD导管的性能。

为了评估与在血液透析导管中将人的血液暴露于20cm铜线材有关的安全性和生物学因素，进行了图15和16所示的研究，以验证铜线材不会对血细胞计数和凝血时间产生影响，血细胞计数和凝血时间是用于评估健康血液的两个指标。

从图15中可看出，当比较对照血液样本、不存在任何插入件或涂层的管腔血液样本以及其中具有20cm铜线材的管腔血液样本时，白血球计数、红血球计数或血小板计数几乎没有差异。图16图示与如上所述的各个对照组相比，凝血时间实际上也不受影响，因此指示与铜线材接触不会影响血液的功能。

虽然上述示例和描述说明了本技术在一个或多个特定应用中的原理，但是对于本领域的普通技术人员来说，很明显，在不使用创造性能力的情况下，并且在不脱离本技术的原理和概念的情况下，可在形式、使用和实现细节上进行许多修改。因此，这并不旨在过度限制该技术。

Claims (70)

1.一种含管医疗装置组件，其包括：

医疗装置，所述医疗装置具有细长管腔，并且具有能够相对于受试者定位在外部的进入开口和能够定位在所述受试者内以与所述受试者的体液流体连通的流体连通开口；以及

管腔线材，所述管腔线材被插入所述细长管腔中，其中所述管腔线材的长度在所述细长管腔的5％至100％内，并且其x-y横截面直径充分小于所述细长管腔的x-y横截面直径，以允许所述管腔线材的插入和缩回，其中所述管腔线材具有生物活性。

2.根据权利要求1所述的含管医疗装置组件，其中细长线材至少从所述进入开口延伸并穿过所述细长管腔，使得所述管腔线材的远侧末梢定位成比所述流体连通开口短0.1cm至55cm的距离。

3.根据权利要求2所述的含管医疗装置组件，其中所述管腔线材的所述远侧末梢定位成比所述流体连通开口短0.5cm至10cm的距离。

4.根据权利要求1所述的含管医疗装置组件，其中所述管腔线材不延伸超过所述进入开口。

5.根据权利要求1所述的含管医疗装置组件，其中所述进入开口包括毂连接器。

6.根据权利要求5所述的含管医疗装置组件，其中所述管腔线材延伸超过所述进入开口，以定位在能够连接到所述毂的第二装置内。

7.根据权利要求1所述的含管医疗装置组件，其中所述管腔线材是铜、银、锌、金、锡或其合金的元素金属或金属合金线材。

8.根据权利要求1所述的含管医疗装置组件，其中所述管腔线材是铜或铜合金。

9.根据权利要求1所述的含管医疗装置组件，其中所述管腔线材是基本上非洗脱的元素金属。

10.根据权利要求1所述的含管医疗装置组件，其中所述管腔线材包括线材基底和与所述线材基底化学、物理、电或机械地相关联的生物活性剂。

11.根据权利要求10所述的含管医疗装置组件，其中所述线材基底包括铜或铜合金，并且所述生物活性剂包括抗微生物剂、抗血栓形成剂、溶栓剂、药物或其组合。

12.根据权利要求11所述的含管医疗装置组件，其中所述生物活性剂包括涂覆在所述铜或铜合金线材基底的部分上的抗血栓形成化合物，所述铜或铜合金线材基底的部分比所述铜或铜合金线材基底的近端更靠近所述铜或铜合金线材基底的远侧末梢。

13.根据权利要求11所述的含管医疗装置组件，其中所述生物活性剂是肝素。

14.根据权利要求10所述的含管医疗装置组件，其中所述生物活性剂沿着能够定位在所述受试者内的管材内的所述线材的部分存在。

15.根据权利要求10所述的含管医疗装置组件，其中所述线材基底包括镍、钛、铝或其组合的合金，并且所述生物活性剂包括抗微生物剂、抗血栓形成剂、溶栓剂、药物或其组合。

16.根据权利要求10所述的含管医疗装置组件，其中所述生物活性剂是元素金属或元素金属的合金，并且被电镀在包括至少一种不同金属的所述线材基底上。

17.根据权利要求10所述的含管医疗装置组件，其中所述生物活性剂是选自抗生素、抗真菌剂或抗病毒化合物的抗微生物剂。

18.根据权利要求10所述的含管医疗装置组件，其中所述生物活性剂选自万古霉素、克林霉素、利福平、米诺环素、阿莫西林、四环素、洗必泰、碘、银、银合金、铜、铜合金、锌、锌合金、金、金合金、姜黄素、姜黄素衍生物、其盐或其组合。

19.根据权利要求10所述的含管医疗装置组件，其中所述生物活性剂选自肝素、直接凝血酶抑制剂、因子Xa抑制剂、阿司匹林、EDTA、柠檬酸盐、血小板糖蛋白IIb抑制剂、血小板糖蛋白IIIa抑制剂、抗血小板剂、直接P2YR抑制剂、一氧化氮和前体、组织纤溶酶原激活剂、尿激酶、链激酶、纤溶酶或其组合。

20.根据权利要求1所述的含管医疗装置组件，其中所述管腔线材的z维度长度与x-y维度横截面直径之比为50:1至3000:1。

21.根据权利要求1所述的含管医疗装置组件，其中所述管腔线材具有x-y维度横截面积，并且所述细长管腔具有x-y维度横截面积，并且其中当所述管腔线材完全插入所述细长管腔中时，所述管腔线材的所述x-y维度横截面积平均占据所述细长管腔的所述x-y维度横截面积的7％至90％。

22.根据权利要求21所述的含管医疗装置组件，其中当所述管腔线材完全插入所述细长管腔中时，所述管腔线材的所述x-y维度横截面积平均占据所述细长管腔的所述x-y维度横截面积的25％至85％。

23.根据权利要求1所述的含管医疗装置组件，其中所述管腔线材包括编织、绞合、复合或焊接在一起的多根线材。

24.根据权利要求1所述的含管医疗装置组件，其中所述管腔线材是表面纹理化的。

25.根据权利要求1所述的含管医疗装置组件，其中所述管腔线材包括开放芯，并且所述芯具有金属或金属合金壳，其中所述芯装载有生物活性剂，并且所述壳包括孔隙或包括所述管腔线材的末端处的孔口，用于从中释放所述生物活性剂。

26.根据权利要求1所述的含管医疗装置组件，其中所述含管医疗装置是导尿管或血管导管。

27.根据权利要求1所述的含管医疗装置组件，其中所述含管医疗装置是分流器、引流管、气管套管或饲管。

28.根据权利要求1所述的含管医疗装置组件，其还包括位于所述插入的线材和所述含管医疗装置的管腔壁之间的流体锁固溶液。

29.根据权利要求1所述的含管医疗装置组件，其中所述含管医疗装置是导管，所述流体连通开口位于所述细长管腔的侧壁上，其中所述管腔线材的长度延伸超过所述流体连通开口，但仍然保持在所述细长管腔内。

30.根据权利要求1所述的含管医疗装置组件，其中所述含管医疗装置包括用于从所述细长管腔插入或移除所述管腔线材的插入毂开口，所述插入毂开口与用于从管材引入或移除流体的流体毂分离。

31.根据权利要求1所述的含管医疗装置组件，其中所述管腔线材的长度是锥形的。

32.根据权利要求1所述的含管医疗装置组件，其中所述管腔线材包括近端和远侧末梢，其中所述管腔线材包括抗微生物剂和抗血栓形成剂，其中所述抗微生物剂更靠近所述近端，而所述抗血栓形成剂更靠近所述远侧末梢。

33.根据权利要求1所述的含管医疗装置组件，其中所述生物活性剂在使用中能够被锁固溶液活化。

34.一种含管医疗装置套件，其包括：

含管医疗装置，所述含管医疗装置包括能够相对于受试者定位在外部的进入开口、能够定位在所述受试者内以与所述受试者的体液流体连通的流体连通开口以及其间的细长管腔；以及

管腔线材，所述管腔线材可插入所述细长管腔内，其中所述管腔线材的长度在所述细长管腔的5％至100％内，并且其x-y横截面直径充分小于所述细长管腔的x-y横截面直径，以允许流体在其间流动，其中所述管腔线材具有生物活性。

35.根据权利要求34所述的含管医疗装置套件，其中所述细长线材至少从所述进入开口延伸并穿过所述细长管腔，使得所述管腔线材的远侧末梢定位成比所述流体连通开口短0.1cm至55cm的距离。

36.根据权利要求34所述的含管医疗装置套件，其中所述进入开口包括毂连接器，并且所述管腔线材不延伸超过所述毂连接器。

37.根据权利要求34所述的含管医疗装置套件，其中所述管腔线材是固态金属或金属合金线材铜、银、锌、金、锡及其合金。

38.根据权利要求34所述的含管医疗装置套件，其中所述管腔线材包括线材基底和与所述线材基底化学或物理地结合的生物活性剂。

39.根据权利要求38所述的含管医疗装置套件，其中所述线材基底包括铜或铜合金，并且所述生物活性剂包括抗微生物剂、抗血栓形成剂、溶栓剂、药物或其组合。

40.根据权利要求38所述的含管医疗装置套件，其中所述生物活性剂沿着能够定位在所述受试者内的管材内的所述线材的部分存在。

41.根据权利要求38的含管医疗装置套件，其中所述线材基底包括镍和钛的合金，并且所述生物活性剂包括抗微生物剂、抗血栓形成剂、溶栓剂、药物或其组合。

42.根据权利要求38的含管医疗装置套件，其中所述生物活性剂是选自抗生素、抗真菌剂或抗病毒化合物的抗微生物剂。

43.根据权利要求38的含管医疗装置套件，其中所述生物活性剂选自万古霉素、克林霉素、利福平、米诺环素、阿莫西林、四环素、洗必泰、碘、银、银合金、铜、铜合金、锌、锌合金、金、金合金、姜黄素、姜黄素衍生物、庆大霉素、头孢菌素、肝素、直接凝血酶抑制剂、因子Xa抑制剂、阿司匹林、EDTA、柠檬酸盐、血小板糖蛋白IIb抑制剂、血小板糖蛋白IIIa抑制剂、抗血小板剂、直接P2YR抑制剂、一氧化氮和前体、组织纤溶酶原激活剂、尿激酶、链激酶、纤溶酶或其组合。

44.根据权利要求34所述的含管医疗装置套件，其中所述管腔线材的z维度长度与x-y维度横截面直径之比为50:1至3000:1。

45.根据权利要求34所述的含管医疗装置套件，其中所述管腔线材具有x-y维度横截面积，并且所述细长管腔具有x-y维度横截面积，并且其中当所述管腔线材完全插入所述细长管腔中时，所述管腔线材的所述x-y维度横截面积平均占据所述细长管腔的所述x-y维度横截面积的7％至90％。

46.根据权利要求34所述的含管医疗装置套件，其中当所述管腔线材完全插入所述细长管腔中时，所述管腔线材的x-y维度横截面积平均占据所述细长管腔的x-y维度横截面积的25％至85％。

47.根据权利要求34所述的含管医疗装置套件，其中所述管腔线材包括编织、绞合、复合或焊接在一起的多根线材。

48.根据权利要求34所述的含管医疗装置套件，其中所述管腔线材是表面纹理化的。

49.根据权利要求34所述的含管医疗装置套件，其中所述管腔线材包括开放芯，并且所述芯具有金属或金属合金壳，其中所述芯装载有生物活性剂，并且所述壳包括孔隙或包括所述管腔线材的末端处的孔口，用于从中释放所述生物活性剂。

50.根据权利要求34所述的含管医疗装置套件，其中所述含管医疗装置是导尿管或血管导管。

51.根据权利要求34所述的含管医疗装置套件，其中所述含管医疗装置是分流器、引流管、气管套管或饲管。

52.根据权利要求34所述的含管医疗装置套件，其还包括用于与所述管腔线材一起装载在所述细长管腔中的流体锁固溶液。

53.根据权利要求34所述的含管医疗装置套件，其中所述含管医疗装置是导管，所述流体连通开口位于所述细长管腔的侧壁上，其中所述管腔线材的长度延伸超过所述流体连通开口，但仍然保持在所述细长管腔内。

54.根据权利要求34所述的含管医疗装置套件，其中所述含管医疗装置包括用于从管材插入或移除所述管腔线材的毂开口，所述毂开口与用于从所述管材引入或移除流体的流体毂分离。

55.根据权利要求34所述的含管医疗装置套件，其中所述管腔线材的长度是锥形的。

56.根据权利要求34所述的含管医疗装置套件，其中所述管腔线材包括近端和远侧末梢，其中所述管腔线材包括抗微生物剂和抗血栓形成剂，其中所述抗微生物剂更靠近所述近端，而所述抗血栓形成剂更靠近所述远侧末梢。

57.根据权利要求34所述的含管医疗装置套件，其中所述生物活性剂在使用中能够被锁固溶液活化。

58.一种制造含管医疗装置组件或套件的方法，其包括：

获得含管医疗装置，所述含管医疗装置包括能够相对于受试者定位在外部的进入开口、能够定位在所述受试者内以与所述受试者的体液流体连通的流体连通开口以及其间的细长管腔；

建立能够定位在所述细长管腔的5％至100％内的管腔线材的长度，其中所述管腔线材的x-y横截面直径充分小于所述细长管腔的x-y横截面直径，以允许所述管腔线材从所述细长管腔的插入和移除，其中所述管腔线材具有生物活性；以及

设定所述管腔线材的尺寸以与所述细长管腔内的长度相对应。

59.根据权利要求58所述的方法，其中所述长度使得所述管腔线材不够长，或者以其它方式不能插入所述细长管腔中足够远以延伸超过所述流体连通开口。

60.根据权利要求58所述的方法，其中所述含管医疗装置组件或套件是所述含管医疗装置组件，其中所述管腔线材插入所述细长管腔内。

61.根据权利要求58所述的方法，其中所述含管医疗装置组件或套件包括多根相同长度的可互换管腔线材。

62.根据权利要求55所述的方法，其中所述多根可互换管腔线材包括插入所述细长管腔中以用于所述含管医疗装置组件的第一管腔线材，以及作为所述含管医疗装置套件的部分的第二管腔线材以作为所述第一管腔线材的置换管腔线材。

63.根据权利要求58所述的方法，其中所述含管医疗装置是导尿管或血管导管。

64.一种保护含管医疗装置的管腔的方法，其包括：

将含管医疗装置的流体连通开口插入受试者体内，所述含管医疗装置还包括位于身体外部的进入开口，以进入与所述流体连通开口流体连通的所述含管医疗装置的细长管腔；以及

在所述细长管腔内滑动管腔线材，其中所述管腔线材的长度在所述细长管腔的5％至100％内，并且其x-y横截面直径充分小于所述细长管腔的x-y横截面直径，以允许流体在其间流动，其中所述管腔线材具有生物活性。

65.根据权利要求64所述的方法，其中在将所述含管医疗装置的所述流体连通开口插入所述受试者体内之前，在所述细长管腔内滑动所述管腔线材的步骤发生。

66.根据权利要求64所述的方法，其中在将所述含管医疗装置的所述流体连通开口插入所述受试者体内之后，在所述细长管腔内滑动所述管腔线材的步骤发生。

67.根据权利要求64所述的方法，其还包括向所述管腔线材施加电势。

68.根据权利要求64所述的方法，其中所述管腔线材包括线材基底以及在其表面或开口内与所述线材基底化学、物理、电或机械地相关联的生物活性剂。

69.根据权利要求64所述的方法，其还包括在所述细长管腔内滑动多根管腔线材。

70.根据权利要求63所述的方法，其中所述多根管腔线材包括第二管腔线材，其中所述管腔线材和所述第二管腔线材在组成上不同，提供相对于彼此不同的功能。

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