CN113181852B - 利用微反应器制备微粉化药物的方法及设备 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物生产技术领域，具体涉及一种利用微反应器制备微粉化药物的方法及设备。该方法利用微反应器进行，所述微反应器包括：多个原料箱；反应器主体，包括保护壳、进样管、导流台、反应腔、引流管和干燥器；所述导流台安装在所述保护壳内部，为双层套管，其内层管的外侧壁开设有多个竖直的导流槽，所述导流台的外层管底壁与其内层管底壁之间留有所述反应腔，所述反应腔的底部连通设有多个所述引流管，所述引流管底部设有所述干燥器；收集箱，与所述干燥腔之间通过集粉管道连通。本发明在进样管与反应腔设置了能缓冲液体分子碰撞的导流台、反应腔、引流管，以降低分子碰撞速度，减少液体反流入进样管道或者早流入出样管道的问题。

Description

利用微反应器制备微粉化药物的方法及设备

技术领域

本发明属于药物生产技术领域，具体涉及一种利用微反应器制备微粉化药物的方法及设备。

背景技术

超细粉药物具有常规药物所无法比拟的优点，通过药物的微粉化，可以改善水溶性，提高药物生物利用度。不同药物的微粉化方法不同，目前最常见的方法是超微粉碎机粉碎技术和微反应器的微反应技术，比如中药微粉化是利用超微粉碎技术将中药材粉碎成微粉，临床上可以直接冲服使用，无需在进行中药材煎煮制药操作，对患者而言方便操作且服用快捷；再比如头孢呋辛酯微粉的制备是将微反应器的微反应技术与反溶剂重结晶的方法相结合，利用了微反应器反应停留时间短，混合强度高的优点，运用套管式微通道反应器制备而成。其中，由于微反应器中既可以进行化学反应，又可以制出晶型药物微粒，因此，其适用的药物范围越来越广泛，应用程度也越来越高。

现有技术中，微反应器的结构包括原料液进液管道、反应溶剂进液管道等进样管道，还包括体积很小的微反应空间，在微反应空间中，实现化学反应以生产出目的结构的化合物药物，或者在微反应空间中进行药物的重结晶，然后通过洗涤系统进行洗涤，最后再经过干燥系统进行干燥，完成整个微粉药物的生产过程。然而上述设备存在的问题是，进样管道与微反应空间之间是直接连接的，不同液体之间存在剧烈的分子碰撞，会导致液体反流或者还未充分反应就进入出样管道中，不利于目的药物的生成或者结晶，虽然可通过控制流速来控制进入微反应空间的原料和试剂量，但是该流速的控制只能减少未充分反应的液就进入出样管道中，减少原料浪费，设备结构本身还是存在分子剧烈碰撞的风险，由于不同原料可能适用不同的流速，这就需要进行大量实验以获得最佳参数，消耗时间。因此，需要开发一种在进样管道与微反应空间设置了能缓冲液体分子碰撞的装置的微反应器，以降低分子碰撞速度，减少液体反流入进样管道或者早流入出样管道的问题。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种利用微反应器制备微粉化药物的方法及设备。

本发明的目的是提供一种利用微反应器制备微粉化药物的方法，用于制备微粉化药物的微反应器包括：

多个原料箱，用于盛放液体；

反应器主体，设于所述原料箱底部或侧方，包括保护壳、进样管、导流台、反应腔、引流管和干燥器；所述导流台安装在所述保护壳内部，为双层套管，其内层管的外侧壁开设有多个竖直的导流槽，每个所述原料箱均通过所述进样管与所述导流槽的顶部一一对应连通，每个所述进样管上均设有泵，所述导流台的外层管与内层管之间接触，所述导流台的外层管底壁与其内层管底壁之间留有所述反应腔，所述反应腔的底部连通设有多个所述引流管，所述引流管底部设有所述干燥器；

收集箱，位于所述反应器主体的下方，其与所述干燥腔之间通过集粉管道连通；

所述方法包括：

第一，根据目的药物结构和特性选择合适的原料，配制成原料溶液和反应试剂液，每个原料箱盛一种液体，此时泵处于关闭状态；

第二，开启所有的泵，并使不同液体在不同流速下流动，同时开启或者延时开启干燥器，原料箱中液体依次流经进样管、导流台、反应腔、引流管和干燥腔，最终被干燥；

第三，干燥后的药物进入收集箱，获得药物粉体。

优选的，上述利用微反应器制备微粉化药物的方法，所述保护壳的顶面为平面、圆台形面或者梯形面。

优选的，上述利用微反应器制备微粉化药物的方法，所述导流槽的形状为矩形或者弧面形。

优选的，上述利用微反应器制备微粉化药物的方法，所述微反应器还包括与所述导流槽形状和数量均相匹配的凸起，其设于所述导流台外层管的内壁，且所述凸起与所述导流槽的位置一一对应设置。

优选的，上述利用微反应器制备微粉化药物的方法，所述微反应器还包括保护壳，所述外壳内设有所述引流管。

优选的，上述利用微反应器制备微粉化药物的方法，所述引流管为毛细管。

优选的，上述利用微反应器制备微粉化药物的方法，所述微反应器还包括干燥腔，其连通设于所述引流管的底部，所有的引流管底部均与所述干燥腔顶部连通，所述干燥腔外侧设置有所述干燥器。

优选的，上述利用微反应器制备微粉化药物的方法，所述集粉管道包括外管道，所述外管道内从上到下交替分布有漏斗形和倒置漏斗形的导向管，位于最上方的所述导向管为八字形或者倒置漏斗形。

优选的，上述利用微反应器制备微粉化药物的方法，位于最下方的所述导向管为漏斗形。

本发明还提供了一种用于生产微粉化药物的微反应器。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

1、本发明在进样管与反应腔设置了能缓冲液体分子碰撞的装置，以降低分子碰撞速度，减少液体反流入进样管道或者早流入出样管道的问题。该能缓冲液体分子碰撞的装置包括导流台、反应腔、引流管，导流槽内的液体从其底部留出后顺延着导流台外层管的内壁流动并在反应腔混合和微反应，以生成药物；多个引流管的设置一方面使反应腔中的产物分流并进行后续的干燥处理，提高干燥效率，另一方面在其毛细作用下，流出引流管的液体是液滴状液下的，干燥器可对液滴迅速进行干燥，不需要安装额外的喷雾装置，也能起到喷雾干燥的效果。

2、在本发明中，导流台的外层管的内壁设有凸起，且凸起与导流槽的位置一一对应并嵌套设置，使外层管内壁的凸起与导流槽内壁之间各处的间距是相等的，从而使所有液体分子在导流槽内的不同位置分布均等，则流速也是均等的，对于每个导流槽而言，从其内流向反应腔内流动的所有液体分子的速度是相等的，则可匀速进入反应腔内壁，防止距离的分子碰撞或者液滴飞溅，利于药物晶体晶型的保留。

3、在本发明中，外管道内从上到下交替分布有漏斗形和倒置漏斗形的导向管，干燥后的粉末经进入集粉管道后，在最上方的导向管的阻挡下，可防止其飞扬反向进入干燥腔内，接着经过多个交替设置的漏斗形和倒置漏斗形的导向管，粉末的运动方向发生了反射变化，粉末的运动空间也发现了大小交替变化，该过程既可以使不同时间干燥的药物粉末均匀混合，还可有效防止下层倒置漏斗形的导向管进入上层倒置漏斗形的导向管中，还可以防止粉末堵塞。

附图说明

图1为本发明进样管设于保护壳内部时的微反应器俯视结构示意图；

图2为本发明进样管设于保护壳内部时的微反应器内部结构示意图；

图3为本发明导流台、反应腔、引流管和干燥器的连接示意图；

图4为本发明集粉管道的结构示意图。

具体实施方式

为了使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案能予以实施，下面结合具体实施例和附图对本发明作进一步说明。

在本发明的描述中，需要理解的是，术语“中心”、“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“顶”、“底”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。

术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征；在本发明的描述中，除非另有说明，“多个”的含义是两个或两个以上。

实施例1

本实施例提供了一种用于生产微粉化药物的微反应器，参见图1-3，包括反应器主体、多个原料箱1、收集箱2，不同的原料箱1内用于盛放不同的液体，比如生产药物的反应原料、反应试剂、溶剂、催化剂等，反应器主体用于进行微反应、干燥等操作，反应器主体的上端分别与多个原料箱1连通，下端与收集箱2连通，收集箱2用于收集制备好的微粉化药物。反应器主体、多个原料箱1、收集箱2分别安装在支架上。

反应器主体的结构如下，包括保护壳3、进样管31、导流台32、反应腔33、引流管34和干燥器35。保护壳3的顶面为平面、圆台形面或者梯形面，多个原料箱1安装在保护壳3的顶面或者侧方，每个原料箱1均连通有一个进样管31的一端，每个进样管31上设置有泵311。保护壳3的顶面设置成圆台形面或者梯形面的目的是造出一个上部尺寸大下部尺寸小的空间，参照图2，其具有向中间位置倾斜的面，在该倾斜的面的上表面或者下表面铺设进样管31，则进样管31呈倾斜角度设置，使其内部液体可在重力作用下流动，节约泵311的动力消耗。注意，进样管31也可以水平角度设置。

导流台32安装在保护壳3内部，导流台32为双层套管，其内层管的外侧壁开设有多个竖直的导流槽321，导流槽321的形状为矩形或者弧面形，导流槽321的数量与进样管31的数量相等，且每个进样管31均与对应的导流槽321顶部连通，且二者连接处的边缘设有密封圈，防止漏夜。导流台32的外层管与内层管之间接触连接，使得液体仅在导流槽321处流动，优选的，导流台32的外层管的内壁设有与导流槽321形状和数量均相匹配的凸起，且凸起与导流槽321的位置一一对应并嵌套设置，使外层管内壁的凸起与导流槽321内壁之间各处的间距是相等的，从而使所有液体分子在导流槽321内的不同位置分布均等，则流速也是均等的，对于每个导流槽321而言，从其内流向反应腔33内流动的所有液体分子的速度是相等的，则可匀速进入反应腔33内壁，防止距离的分子碰撞或者液滴飞溅。导流台32的外层管底壁与其内层管底壁之间留有反应腔33，导流槽321内的液体从其底部留出后顺延着导流台32外层管的内壁流动并在反应腔33混合和微反应，以生成药物，优选的，反应腔33的厚度为0.5-3mm或者0.5-10mm之间，该厚度的设置既能保证液体可以流动，也可防止大量液体瞬时涌入反应腔33内，降低分子间的碰撞程度，减少液体反流入进样管道或者早流入出样管道的问题。优选的，反应腔33的内底面为凹面形，使不同种类的液体在其底部混合并反映。

反应腔33的底部连通设有多个引流管34，优选的，所有引流管34的外部通过一个外壳341保护起来，引流管34的底部连通设置有干燥腔322，所有的引流管34底部均与干燥腔322顶部连通，干燥腔322外侧设置有干燥器35，干燥器35可以采用套设在所有干燥腔322外部的管状结构。引流管34与毛细管的作用相当，多个引流管34的设置一方面使反应腔33中的产物分流并进行后续的干燥处理，提高干燥效率，另一方面在其毛细作用下，流出引流管34的液体是液滴状液下的，干燥器可对液滴迅速进行干燥，不需要安装额外的喷雾装置，也能起到喷雾干燥的效果。常规的喷雾装置的喷雾动力较强，不利于药物晶体晶型的保留，因此，本发明将干燥腔322、引流管34以及干燥器35干燥器相结合，借助毛细作用将液体分流并被干燥，利于药物晶体晶型的保留。

收集箱2位于反应器主体的下方，其与干燥腔322之间通过集粉管道4连通，集粉管道4的结构参见图4，包括外管道41，外管道41内从上到下交替分布有漏斗形和倒置漏斗形的导向管42，位于最上方的导向管42为八字形或者倒置漏斗形，位于最下方的导向管42为漏斗形，在该种结构下，干燥后的粉末经进入集粉管道4后，在最上方的导向管42的阻挡下，可防止其飞扬反向进入干燥腔33内，接着经过多个交替设置的漏斗形和倒置漏斗形的导向管42，粉末的运动方向发生了反射变化，粉末的运动空间也发现了大小交替变化，该过程既可以使不同时间干燥的药物粉末均匀混合，还可有效防止下层倒置漏斗形的导向管42进入上层倒置漏斗形的导向管42中，还可以防止粉末堵塞。

实施例2

一种利用微反应器制备微粉化药物的方法，包括以下步骤：

第一，根据目的药物结构和特性选择合适的原料，配制成原料溶液和反应试剂液，每个原料箱1盛一种液体，此时泵311处于关闭状态；

第二，开启所有的泵311，并控制不同液体在不同流速下流动，比如当制备药物的原料溶液为一种，反应试剂液也为一种时，控制原料溶液与反应试剂液的流速比例为1:80-100；当泵311开启后，反应腔33内逐渐生成药物，然后经由引流管34呈滴流出，由于该过程具有反应时间的延迟，所以干燥器35的开启时间可以与泵311同时，也可以晚于泵311几十秒；

第三，干燥后的药物进入收集箱2即可获得药物粗粉，然后对其进行洗涤和再次干燥，以获得纯度加高的药物粉体。由于本发明制备的药物粗粉的粒径较小，药物粒子的表面积大，所以后续的洗涤和再次干燥时，洗涤剂与干燥器与药物粒子的接触面积也大，便于洗涤和干燥。

需要说明的是，本发明中未特别提及的部件连接关系均默认采用现有技术，由于其不涉及发明点，且为现有技术普遍应用，故不详述结构连接关系。

需要说明的是，本发明中涉及数值范围时，应理解为每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用，由于采用的步骤方法与实施例相同，为了防止赘述，本发明描述了优选的实施例。尽管已描述了本发明的优选实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例做出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明范围的所有变更和修改。

显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (8)

1.一种利用微反应器制备微粉化药物的方法，其特征在于，用于制备微粉化药物的微反应器包括：

多个原料箱（1）；

反应器主体，设于所述原料箱（1）底部或侧方，包括保护壳（3）、进样管（31）、导流台（32）、反应腔（33）、引流管（34）和干燥器（35）；所述导流台（32）安装在所述保护壳（3）内部，为双层套管，其内层管的外侧壁开设有多个竖直的导流槽（321），每个所述原料箱（1）均通过所述进样管（31）与所述导流槽（321）的顶部一一对应连通，每个所述进样管（31）上均设有泵（311），所述导流台（32）的外层管与内层管之间接触，所述导流台（32）的外层管底壁与其内层管底壁之间留有所述反应腔（33），所述反应腔（33）的底部连通设有多个所述引流管（34），所述引流管（34）底部设有所述干燥器（35），所述反应腔（33）的厚度为0.5-10mm，所述引流管（34）为毛细管；

干燥腔（322），其连通设于所述引流管（34）的底部，所有的引流管（34）底部均与所述干燥腔（322）顶部连通，所述干燥腔（322）外侧设置有所述干燥器（35）；

收集箱（2），位于所述反应器主体的下方，其与所述干燥腔（322）之间通过集粉管道（4）连通；

所述方法包括：

第一，根据目的药物结构和特性选择合适的原料，配制成原料溶液和反应试剂液，每个原料箱（1）盛一种液体，此时泵（311）处于关闭状态；

第二，开启所有的泵（311），并使不同液体在不同流速下流动，同时开启或者延时开启干燥器（35），原料箱（1）中液体依次流经进样管（31）、导流台（32）、反应腔（33）、引流管（34）和干燥腔（322），最终被干燥；

第三，干燥后的药物进入收集箱（2），获得药物粉体。

2.根据权利要求1所述的利用微反应器制备微粉化药物的方法，其特征在于，所述保护壳（3）的顶面为平面、圆台形面或者梯形面。

3.根据权利要求1所述的利用微反应器制备微粉化药物的方法，其特征在于，所述导流槽（321）的形状为矩形或者弧面形。

4.根据权利要求3所述的利用微反应器制备微粉化药物的方法，其特征在于，所述微反应器还包括与所述导流槽（321）形状和数量均相匹配的凸起，其设于所述导流台（32）外层管的内壁，且所述凸起与所述导流槽（321）的位置一一对应设置。

5.根据权利要求1所述的利用微反应器制备微粉化药物的方法，其特征在于，所述微反应器还包括外壳（341），所述外壳（341）内设有所述引流管（34）。

6.根据权利要求1所述的利用微反应器制备微粉化药物的方法，其特征在于，所述集粉管道（4）包括外管道（41），所述外管道（41）内从上到下交替分布有漏斗形和倒置漏斗形的导向管（42），位于最上方的所述导向管（42）为八字形或者倒置漏斗形。

7.根据权利要求6所述的利用微反应器制备微粉化药物的方法，其特征在于，位于最下方的所述导向管（42）为漏斗形。

8.适用于权利要求1-7任一项所述制备微粉化药物的方法的微反应器。

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