CN112955156A - 用于伤口愈合的壳聚糖喷雾组合物 - Google Patents

用于伤口愈合的壳聚糖喷雾组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及包含壳聚糖的局部喷雾组合物及其制备方法。包含壳聚糖的局部喷雾组合物用于治疗烧伤、化学灼伤引起的伤口、身体创伤引起的伤口、神经性溃疡、压疮、糖尿病性溃疡。进一步地，喷雾组合物通过恢复和/或维持阴道的pH来治疗妇科疾病、泌尿生殖道感染(阴道细菌病、尿道感染和阴道炎)，其功效良好、安全、天然且具有良好的生物相容性。更具体地，本发明涉及包含壳聚糖和碳酸的局部喷雾组合物及其制备方法。

Description

用于伤口愈合的壳聚糖喷雾组合物
技术领域
本发明涉及用于治疗伤口愈合的包含壳聚糖的局部喷雾组合物及其制备方法。进一步地，本发明涉及通过恢复和/或维持阴道的pH来治疗妇科疾病、泌尿生殖道感染(阴道细菌病、尿道感染和阴道炎)的局部喷雾组合物，其功效良好、安全、天然且具有良好的生物相容性。更具体地，本发明公开了包含壳聚糖和碳酸的局部喷雾组合物。更具体地，本发明公开了包含壳聚糖、乳酸、碳酸和水的喷雾组合物，所述喷雾组合物储存在罐装模式的具有喷嘴的耐高压容器瓶中或储存在耐高压袋阀(Bag-On-Valve，BOV)气溶胶分配系统中。最具体地，本发明公开了储存在耐高压袋阀(BOV)气溶胶分配系统中的包含壳聚糖、乳酸、碳酸和水的局部喷雾组合物。
背景技术
治疗伤口的主要目的是实现伤口闭合。开放性皮肤伤口代表了一类主要的伤口，包括烧伤、化学灼伤引起的伤口、身体创伤引起的伤口、神经性溃疡、压疮和糖尿病性溃疡。最常用于辅助伤口愈合的常规方法包括使用伤口敷料，主要是用纱布、棉花、绷带等。
壳聚糖是天然多糖，其具有良好的生物相容性、生物降解性并能促进伤口愈合。壳聚糖伤口治疗可促进细胞增殖、血液凝固和组织生长。因此，壳聚糖伤口敷料在伤口治疗中受到很多关注。
美国专利号7,897,832公开了一种包含壳聚糖生物材料的伤口敷料，该壳聚糖生物材料经冷冻干燥以及热压缩以形成用于治疗伤口的亲水性海绵结构。该壳聚糖敷料为海绵形式，在身体部位的伤口表面上使用面积大，与伤口的粘附性差，并且需要大面积来储存而不便于储存。
为了克服上述缺点，如CN104856978B和CN106512081A所公开，开发了含有壳聚糖的喷雾组合物。
CN104856978B公开了包含约0.05％至约壳聚糖、0.01％至0.15％乳酸、0.1％至0.2％表面活性剂、0.1％至0.3％助溶剂和水的壳聚糖喷雾剂，其可直接喷雾到伤口表面上形成膜。
CN106512081A公开了一种包含壳聚糖、甘油、二氧化碳和水的喷雾型伤口敷料，其储存在罐装模式的具有喷嘴的耐高压容器瓶中。该专利申请公开了1％至约5％的壳聚糖和20％至约30％的二氧化碳，其中壳聚糖在喷到伤口表面上时形成凝胶。制造和处理含有约1％至约5％壳聚糖和约20％至约30％二氧化碳的罐是非常困难的。
泌尿生殖道感染(阴道细菌病、尿道感染和阴道炎)每年影响全世界超过十亿的妇女，这也是女性寻求医疗咨询的主要原因。阴道问题的三个主要原因是滴虫病、外阴念珠菌病和阴道细菌病。阴道细菌病是一种复杂的病症，其发生是由于以乳杆菌属(Lactobacillus spp.)为主的正常阴道菌群发生变化，这种变化是由其他需氧菌和厌氧菌的多微生物群落引起的，即普雷沃菌属(Prevotellaspp.)、动弯杆菌属(Mobilluncusspp.)、阴道加德纳菌(Gardenerellavaginalis)和人型支原体(Mycoplasmahominis)。乳杆菌属是负责产生乳酸以赋予阴道环境酸性pH(3.5-4.5)的微生物，乳杆菌属数量的减少解释了这种通常呈高pH的影响。为了控制细菌生长，阴道通常呈弱酸性，pH为3.8-4.2，pH大于4.5则认为偏碱性，并表明是细菌性阴道病。阴道细菌病的特征在于产生过量的阴道排出物，pH升高且有难闻气味，因此伴随有高度的不适感。这种感染与正常菌群的紊乱有关，这引起了人们对治疗和预防复发中使用保护性微生物(益生菌)重新定殖阴道的关注。
美国专利申请号20170224749A1公开了用于治疗泌尿生殖道感染的膜/固体泡沫的水基组合物，其包含药理学有效量的增塑剂、至少一种粘膜粘着剂聚合物、至少一种益生菌和/或益生元以及至少一种活性物质。
CN102688182B公开了一种抗菌阴道凝胶，其含有聚卡波非、卡波姆、EDTA、壳聚糖、甘油、三乙醇胺、对羟基苯甲酸甲酯和去离子水，其pH值为3.8至4.4。
CN103877452B公开了一种阴道冲洗液，其在水性体系中包含壳聚糖、甘油、明矾。
为了克服治疗伤口和泌尿生殖道感染的缺点，需要进一步开发包含壳聚糖和碳酸的局部喷雾组合物，将其储存在罐装模式的具有喷嘴的耐高压容器瓶中或储存在耐高压袋阀(BOV)气溶胶分配系统中，更具体地，将喷雾组合物储存在耐高压袋阀(BOV)气溶胶分配系统中。本发明的发明人已经开发了在耐高压袋阀(BOV)气溶胶分配系统中的局部喷雾组合物，其包含约0.01％w/v至约1.0％w/v壳聚糖和约0.1％w/v至约1.0％w/v碳酸，本发明人惊奇地发现，与单独喷雾在伤口上的壳聚糖或碳酸溶液相比，本发明的伤口愈合速率显著更高。另外，本发明的发明人惊奇地发现，用包含壳聚糖和碳酸的局部喷雾组合物治疗阴道细菌病的协同活性，其中储存在袋阀(BOV)气溶胶分配系统中的组合物的pH为约2.0至约4.5。
发明内容
在第一方面，本发明涉及包含壳聚糖和碳酸的局部喷雾组合物。
在一个实施例中，本发明包含壳聚糖和碳酸的局部喷雾组合物在施用于皮肤表面时为固体泡沫或薄膜形式。
在另一个实施例中，本发明包含壳聚糖和碳酸的局部喷雾组合物用于治疗烧伤、化学灼伤引起的伤口、身体创伤引起的伤口、神经性溃疡、压疮和糖尿病性溃疡。
在另一个实施例中，本发明包含壳聚糖和碳酸的局部喷雾组合物用于治疗泌尿生殖道感染(阴道细菌病，尿道感染和阴道炎)和维持阴道pH。
在本发明的实施例中，本发明涉及局部喷雾组合物，其包含约0.01％w/v至约1.0％w/v壳聚糖和约0.1％w/v至约1.0％w/v碳酸。
在本发明的另一个实施例中，本发明涉及局部喷雾组合物，其包含约0.01％w/v至约1.0％w/v壳聚糖和约0.1％w/v至约1.0％w/v碳酸，其中该喷雾组合物储存在加压容器中。
在本发明的另一个实施例中，本发明涉及局部喷雾组合物，其包含约0.01％w/v至约1.0％w/v壳聚糖和约0.1％w/v至约1.0％w/v碳酸，其中该喷雾组合物储存在罐装模式的具有喷嘴的耐高压容器瓶中。
在本发明的又另一个实施例中，本发明涉及局部喷雾组合物，其包含约0.01％w/v至约1.0％w/v壳聚糖和约0.1％w/v至约1.0％w/v碳酸，其中该喷雾组合物储存在耐高压袋阀(Bag-On-Valve，BOV)气溶胶分配系统中。
在本发明的一个具体实施例中，本发明涉及局部喷雾组合物，其包含约0.05％w/v至约0.1％w/v壳聚糖和约0.2％w/v至约0.4％w/v碳酸。
在本发明的另一个实施例中，本发明涉及局部喷雾组合物，其包含约0.05％w/v至约0.1％w/v壳聚糖和约0.2％w/v至约0.4％w/v碳酸，其中该喷雾组合物储存在加压容器中。
在本发明的另一个实施例中，本发明涉及局部喷雾组合物，其包含约0.05％w/v至约0.1％w/v壳聚糖和约0.2％w/v至约0.4％w/v碳酸，其中该喷雾组合物储存在罐装模式的具有喷嘴的耐高压容器瓶中。
在本发明的另一个实施例中，本发明涉及局部喷雾组合物，其包含约0.05％w/v至约0.1％w/v壳聚糖和约0.2％w/v至约0.4％w/v碳酸，其中该喷雾组合物储存在耐高压袋阀(BOV)气溶胶分配系统中。
在第二方面，本发明进一步涉及包含壳聚糖、碳酸和水的局部喷雾组合物。
在本发明的实施例中，本发明涉及包含壳聚糖、碳酸和水的局部喷雾组合物，其中该喷雾组合物储存在加压容器中。
在本发明的另一个实施例中，本发明涉及包含壳聚糖、碳酸和水的局部喷雾组合物，其中该喷雾组合物储存在罐装模式的具有喷嘴的耐高压容器瓶中。
在本发明的另一个实施例中，本发明涉及包含壳聚糖、碳酸和水的局部喷雾组合物，其中该喷雾组合物储存在耐高压袋阀(BOV)气溶胶分配系统中。
在本发明的另一个实施例中，本发明涉及局部喷雾组合物，其包含约0.01％w/v至约1.0％w/v壳聚糖、约0.1％w/v至约1.0％w/v碳酸和水。
在本发明的另一个实施例中，本发明涉及局部喷雾组合物，其包含约0.01％w/v至约1.0％w/v壳聚糖、约0.1％w/v至约1.0％w/v碳酸和水，其中该喷雾组合物储存在加压容器中。
在本发明的另一个实施例中，本发明涉及局部喷雾组合物，其包含约0.01％w/v至约1.0％w/v壳聚糖、约0.1％w/v至约1.0％w/v碳酸和水，其中该喷雾组合物储存在罐装模式的具有喷嘴的耐高压容器瓶中。
在本发明的又另一个实施例中，本发明涉及局部喷雾组合物，其包含约0.01％w/v至约1.0％w/v壳聚糖、约0.1％w/v至约1.0％w/v碳酸和水，其中该喷雾组合物储存在耐高压袋阀(BOV)气溶胶分配系统中。
在第三方面，本发明涉及包含壳聚糖、乳酸、碳酸和水的局部喷雾组合物。
在一个实施例中，本发明涉及包含壳聚糖、乳酸、碳酸和水的局部喷雾组合物，其中该喷雾组合物储存在加压容器中。
在另一个实施例中，本发明涉及包含壳聚糖、乳酸、碳酸和水的局部喷雾组合物，其中该喷雾组合物储存在罐装模式的具有喷嘴的耐高压容器瓶中。
在另一个实施例中，本发明涉及包含壳聚糖、乳酸、碳酸和水的局部喷雾组合物，其中该喷雾组合物储存在耐高压袋阀(BOV)气溶胶分配系统中。
在本发明的另一个实施例中，本发明涉及局部喷雾组合物，其包含约0.01％w/v至约1.0％w/v壳聚糖、约0.01％w/v至2.0％w/v乳酸、约0.1％w/v至约1.0％w/v碳酸和水。
在本发明的另一个实施例中，本发明涉及局部喷雾组合物，其包含约0.01％w/v至约1.0％w/v壳聚糖、约0.01％w/v至2.0％w/v乳酸、约0.1％w/v至约1.0％w/v碳酸和水，其中该喷雾组合物储存在加压容器中。
在本发明的另一个实施例中，本发明涉及局部喷雾组合物，其包含约0.01％w/v至约1.0％w/v壳聚糖、约0.01％w/v至2.0％w/v乳酸、约0.1％w/v至约1.0％w/v碳酸和水，其中该喷雾组合物储存在罐装模式的具有喷嘴的耐高压容器瓶中。
在本发明的又另一个实施例中，本发明涉及局部喷雾组合物，其包含约0.01％w/v至约1.0％w/v壳聚糖、约0.01％w/v至2.0％w/v乳酸、约0.1％w/v至约1.0％w/v碳酸和水，其中该喷雾组合物储存在耐高压袋阀(BOV)气溶胶分配系统中。
在本发明的另一个实施例中，本发明涉及局部喷雾组合物，其包含约0.01％w/v至约1.0％w/v壳聚糖、约0.01％w/v至2.0％w/v乳酸、约0.1％w/v至约1.0％w/v碳酸和水，水的量补足至100％w/v组合物。
在本发明的另一个实施例中，本发明涉及局部喷雾组合物，其包含约0.01％w/v至约1.0％w/v壳聚糖、约0.01％w/v至0.2％w/v乳酸、约0.1％w/v至约1.0％w/v碳酸和水，其中该喷雾组合物储存在加压容器中。
在本发明的另一个实施例中，本发明涉及局部喷雾组合物，其包含约0.01％w/v至约1.0％w/v壳聚糖、约0.01％w/v至0.2％w/v乳酸、约0.1％w/v至约1.0％w/v碳酸和水，其中该喷雾组合物储存在罐装模式的具有喷嘴的耐高压容器瓶中。
在本发明的又另一个实施例中，本发明涉及局部喷雾组合物，其包含约0.01％w/v至约1.0％w/v壳聚糖、约0.01％w/v至0.2％w/v乳酸、约0.1％w/v至约1％w/v碳酸和水，其中该喷雾组合物储存在耐高压袋阀(BOV)气溶胶分配系统中。
在本发明的另一个实施例中，本发明涉及局部喷雾组合物，其包含约0.01％w/v至约1.0％w/v壳聚糖、约0.01％w/v至2.0％w/v乳酸、约0.1％w/v至约1.0％w/v碳酸和水，水的量补足至100％w/v组合物，其中喷雾组合物的pH为约2.0至约4.5。
在本发明的另一个实施例中，本发明涉及局部喷雾组合物，其包含约0.01％w/v至约1.0％w/v壳聚糖、约0.01％w/v至0.2％w/v乳酸、约0.1％w/v至约1.0％w/v碳酸和水，其中喷雾组合物的pH为约2.0至约4.5，其中该喷雾组合物储存在加压容器中。
在本发明的另一个实施例中，本发明涉及局部喷雾组合物，其包含约0.01％w/v至约1.0％w/v壳聚糖、约0.01％w/v至0.2％w/v乳酸、约0.1％w/v至约1.0％w/v碳酸和水，其中喷雾组合物的pH为约2.0至约4.5，其中该喷雾组合物储存在罐装模式的具有喷嘴的耐高压容器瓶中。
在本发明的又另一个实施例中，本发明涉及局部喷雾组合物，其包含约0.01％w/v至约1.0％w/v壳聚糖、约0.01％w/v至0.2％w/v乳酸、约0.1％w/v至约1％w/v碳酸和水，其中喷雾组合物的pH为约2.0至约4.5，其中该喷雾组合物储存在耐高压袋阀(BOV)气溶胶分配系统中。
附图说明
图1公开了与壳聚糖溶液(未碳酸化)、碳酸水溶液(碳酸水)、参照和正常对照(未经处理)相比，本发明组合物[实例1中公开的在碳酸和水(碳酸水)中的壳聚糖]的计算得出的伤口收缩(愈合)速率。
图2公开了与壳聚糖溶液(未碳酸化)、碳酸水、参照和正常对照(未经处理)相比，实例1的平均伤口断裂强度。
具体实施方式
本发明涉及包含壳聚糖和碳酸的局部喷雾组合物。
在一个具体的实施例中，本发明包含壳聚糖。用于本发明的壳聚糖的分子量为约50,000至约100,000。在局部喷雾组合物中，壳聚糖的含量为约0.01％w/v至约1.0％w/v。更优选地，在局部喷雾组合物中使用的壳聚糖为约0.01％w/v、0.015％w/v、0.02％w/v、0.025％w/v、0.03％w/v、0.04％w/v、0.045％w/v、0.05％w/v、0.055％w/v、0.06％w/v、0.065％w/v、0.07％w/v、0.075％w/v、0.08％w/v、0.085％w/v、0.09％w/v、0.095％w/v、0.1％w/v、0.15％w/v、0.20％w/v、0.25％w/v，0.30％w/v、0.40％w/v、0.50％w/v、0.60％w/v、0.70％w/v、0.75％w/v、0.80％w/v、0.90％w/v和1.0％w/v。最优选地，在局部喷雾组合物中使用的壳聚糖为约0.05％w/v至约0.1％w/v，甚至最优选地，在局部喷雾组合物中使用的壳聚糖为约0.05％w/v、0.055％w/v、0.06％w/v、0.065％w/v、0.07％w/v、0.075％w/v、0.08％w/v、0.085％w/v、0.09％w/v、0.095％w/v、0.1％w/v。
在本发明的实施例中，本发明的局部喷雾组合物包含碳酸。用于本发明的碳酸为约0.1％w/v至约1.0％w/v。更优选地，在喷雾组合物中使用的碳酸为约0.2％w/v至约0.4％w/v的碳酸，最优选地，在喷雾组合物中使用的碳酸为约0.2％w/v、0.25％w/v、0.3％w/v、0.35％w/v和0.4％w/v。
本发明进一步提供了包含壳聚糖、碳酸、乳酸和水的局部喷雾组合物。
在本发明的实施例中，本发明的喷雾组合物包含乳酸。乳酸用于溶解壳聚糖。用于本发明的乳酸为约0.01％w/v至约2.0％w/v。更优选地，在局部喷雾组合物中使用的乳酸为约0.01％w/v、0.02％w/v、0.03％w/v、0.04％w/v、0.05％w/v、0.055％w/v、0.06％w/v、0.065％w/v、0.07％w/v、0.075％w/v、0.08％w/v、0.085％w/v、0.09％w/v、0.095％w/v、0.1％w/v、0.15％w/v、0.20％w/v、0.25％w/v、0.30％w/v、0.40％w/v、0.50％w/v、0.60％w/v、0.70％w/v、0.75％w/v、0.80％w/v、0.90％w/v和1.0％w/v、1.05％w/v、1.1％w/v、1.15％w/v、1.2％w/v、1.25％w/v、1.3％w/v、1.35％w/v、1.4％w/v、1.45％w/v、1.5％w/v、1.55％w/v、1.6％w/v、1.65％w/v、1.7％w/v、1.75％w/v、1.8％w/v、1.85％w/v、1.9％w/v、1.95％w/v和2.0％w/v。
在本发明的实施例中，本发明的喷雾组合物包含水。在本发明组合物中使用的水的量补足至100％w/v组合物。
在本发明的实施例中，本发明的局部喷雾组合物包含壳聚糖、碳酸、乳酸和水，其中局部喷雾组合物的pH为约2.0至约4.5。
在本发明的其他实施例中，本发明提供了包含选自甘油的其他赋形剂的局部喷雾组合物。甘油的优选用量为组合物的约0.1％w/v至1％w/v，更优选地0.2％w/v、0.3％w/v、0.4％w/v、0.5％w/v、0.6％w/v、0.7％w/v和0.8％w/v。
在本发明的实施例中，本发明提供了储存在加压容器中的包含壳聚糖和碳酸的局部喷雾组合物。
在本发明的其他实施例中，本发明提供了储存在加压容器中的包含壳聚糖、碳酸、乳酸和水的局部喷雾组合物。
在本发明的实施例中，将碳酸气体连续导入水中，碳酸气体溶解在水中以形成碳酸溶液。将根据本发明的局部喷雾组合物储存在压力容器中。较高的压力可以促使溶液中溶解的碳酸形成稳定的壳聚糖溶液。将本发明的局部喷雾组合物装入高压瓶中，以便于携带使用。通过摇动加压容器，释放出碳酸气体的溶液，经排出喷嘴，喷雾组合物迅速逸出，在伤口表面形成固体膜或薄膜，用于治疗烧伤、化学灼伤引起的伤口、身体创伤引起的伤口、神经性溃疡、压疮和糖尿病性溃疡或用于皮肤表面，用于治疗泌尿生殖道感染(阴道细菌病、尿道感染和阴道炎)。在本发明的实施例中，使用的加压容器是罐装模式的具有喷嘴的耐高压容器瓶(其中本发明的组合物与推进剂(如氮气)混合并填充到容器中并密封)，或使用的加压容器是耐高压袋阀(Bag-On-Valve，BOV)气溶胶分配系统。最优选地，本发明中使用的加压容器是袋阀(BOV)气溶胶分配系统。
在本发明的实施例中，将包含壳聚糖、碳酸、乳酸和水的组合物与推进剂(如氮气)和/或压缩空气混合，并填充到罐装模式的具有喷嘴的耐高压容器瓶中。
在本发明的另一个实施例中，如果将包含壳聚糖、碳酸、乳酸和水的组合物填充到袋中，则将该袋装配到含有推进剂(如氮气)和/或压缩空气的加压容器中并密封，与致动器一起装配以形成袋阀(BOV)气溶胶分配系统。
在本发明的实施例中，本发明提供了局部喷雾组合物，其基本上由约0.01％w/v至约1.0％w/v壳聚糖和约0.1％w/v至约1.0％w/v碳酸组成。
在本发明的另一个实施例中，本发明提供了局部喷雾组合物，其基本上由约0.01％w/v至约1.0％w/v壳聚糖和约0.1％w/v至约1.0％w/v碳酸组成，其中该喷雾组合物储存在加压容器中。
在本发明的另一个实施例中，本发明提供了局部喷雾组合物，其基本上由约0.01％w/v至约1.0％w/v壳聚糖和约0.1％w/v至约1.0％w/v碳酸组成，其中该喷雾组合物储存在罐装模式的具有喷嘴的耐高压容器瓶中。
在本发明的又另一个实施例中，本发明提供了局部喷雾组合物，其基本上由约0.01％w/v至约1.0％w/v壳聚糖和约0.1％w/v至约1.0％w/v碳酸组成，其中该喷雾组合物储存在耐高压袋阀(BOV)气溶胶分配系统中。
在本发明的一个具体实施例中，本发明提供了局部喷雾组合物，其基本上由约0.05％w/v至约0.1％w/v壳聚糖和约0.2％w/v至约0.4％w/v碳酸组成。
在本发明的又另一个实施例中，本发明提供了局部喷雾组合物，其基本上由约0.05％w/v至约0.1％w/v壳聚糖和约0.2％w/v至约0.4％w/v碳酸组成，其中该喷雾组合物储存在加压容器中。
在本发明的另一个实施例中，本发明提供了局部喷雾组合物，其基本上由约0.05％w/v至约0.1％w/v壳聚糖和约0.2％w/v至约0.4％w/v碳酸组成，其中该喷雾组合物储存在罐装模式的具有喷嘴的耐高压容器瓶中。
在本发明的另一个实施例中，本发明提供了局部喷雾组合物，其基本上由约0.05％w/v至约0.1％w/v壳聚糖和约0.2％w/v至约0.4％w/v碳酸组成，其中该喷雾组合物储存在耐高压袋阀(BOV)气溶胶分配系统中。
在本发明的实施例中，本发明提供了局部喷雾组合物，其由约0.01％w/v至约1.0％w/v壳聚糖、约0.01％w/v至2.0％w/v乳酸、约0.1％w/v至约1.0％w/v碳酸和水组成。
在本发明的另一个实施例中，本发明提供了局部喷雾组合物，其由约0.01％w/v至约1.0％w/v壳聚糖、约0.01％w/v至2.0％w/v乳酸、约0.1％w/v至约1.0％w/v碳酸和水组成，其中该喷雾组合物储存在加压容器中。
在本发明的另一个实施例中，本发明提供了局部喷雾组合物，其由约0.01％w/v至约1.0％w/v壳聚糖、约0.01％w/v至2.0％w/v乳酸、约0.1％w/v至约1.0％w/v碳酸和水组成，其中该喷雾组合物储存在罐装模式的具有喷嘴的耐高压容器瓶中。
在本发明的又另一个实施例中，本发明提供了局部喷雾组合物，其由约0.01％w/v至约1.0％w/v壳聚糖、约0.01％w/v至2.0％w/v乳酸、约0.1％w/v至约1.0％w/v碳酸和水组成，其中该喷雾组合物储存在耐高压袋阀(BOV)气溶胶分配系统中。
在本发明的另一个实施例中，本发明提供了局部喷雾组合物，其由约0.01％w/v至约1.0％w/v壳聚糖、约0.01％w/v至2.0％w/v乳酸、约0.1％w/v至约1.0％w/v碳酸和水组成，水的量补足至100％w/v组合物。
在本发明的另一个实施例中，本发明提供了局部喷雾组合物，其由约0.01％w/v至约1.0％w/v壳聚糖、约0.01％w/v至0.2％w/v乳酸、约0.1％w/v至约1.0％w/v碳酸和水组成，其中该喷雾组合物储存在加压容器中。
在本发明的另一个实施例中，本发明提供了局部喷雾组合物，其由约0.01％w/v至约1.0％w/v壳聚糖、约0.01％w/v至0.2％w/v乳酸、约0.1％w/v至约1.0％w/v碳酸和水组成，其中该喷雾组合物储存在罐装模式的具有喷嘴的耐高压容器瓶中。
在本发明的又另一个实施例中，本发明提供了局部喷雾组合物，其由约0.01％w/v至约1.0％w/v壳聚糖、约0.01％w/v至0.2％w/v乳酸、约0.1％w/v至约1％w/v碳酸和水组成，其中该喷雾组合物储存在耐高压袋阀(BOV)气溶胶分配系统中。
在本发明的另一个实施例中，本发明提供了局部喷雾组合物，其由约0.01％w/v至约1.0％w/v壳聚糖、约0.01％w/v至2.0％w/v乳酸、约0.1％w/v至约1.0％w/v碳酸和水组成，水的量补足至100％w/v组合物，其中喷雾组合物的pH为约2.0至约4.5。
在本发明的另一个实施例中，本发明提供了局部喷雾组合物，其由约0.01％w/v至约1.0％w/v壳聚糖、约0.01％w/v至2.0％w/v乳酸、约0.1％w/v至约1.0％w/v碳酸和水组成，其中喷雾组合物的pH为约2.0至约4.5，其中该喷雾组合物储存在加压容器中。
在本发明的另一个实施例中，本发明提供了局部喷雾组合物，其由约0.01％w/v至约1.0％w/v壳聚糖、约0.01％w/v至2.0％w/v乳酸、约0.1％w/v至约1.0％w/v碳酸和水组成，其中喷雾组合物的pH为约2.0至约4.5，其中该喷雾组合物储存在罐装模式的具有喷嘴的耐高压容器瓶中。
在本发明的又另一个实施例中，本发明提供了局部喷雾组合物，其由约0.01％w/v至约1.0％w/v壳聚糖、约0.01％w/v至2.0％w/v乳酸、约0.1％w/v至约1％w/v碳酸和水组成，其中喷雾组合物的pH为约2.0至约4.5，其中该喷雾组合物储存在耐高压袋阀(BOV)气溶胶分配系统中。
提供以下实例以说明本发明。然而，应当理解，本发明不限于以下实例中描述的具体条件或细节。实例不应被解释为限制本发明，因为这些实例仅提供对理解和实践本发明及其各个方面有用的具体方法。尽管出于公开本发明的目的已经阐述了本发明的某些优选和替代实施例，但是本领域技术人员可以对所公开的实施例进行修改。
实例1至6：
喷雾组合物：
Figure BDA0003040497620000091
实例1-3的制备方法
a.收集70％批量的注射用水至合适的制造容器中。
b.在步骤a中添加并分散壳聚糖。
c.缓慢加入所需量的1摩尔乳酸，直到壳聚糖完全溶解。
d.使用注射用水将体积补足至100％批量
e.溶液经0.2μ过滤并冷却至5℃以下。
f.将溶液碳酸化并立即填充到容器中并封闭。
注意：如果是非无菌填充，则应通过伽马辐照或其他合适的灭菌方法对产品进行灭菌。
实例4-6的制备方法
a.收集70％批量的注射用水至合适的制造容器中。
b.在步骤a中添加并分散壳聚糖。
c.缓慢加入所需量的1摩尔乳酸，直到壳聚糖完全溶解。
d.向步骤c中加入分配量的甘油。
e.使用注射用水将体积补足至100％批量。
f.溶液经0.2μ过滤并冷却至5℃以下。
g.将溶液碳酸化并立即填充到容器中并封闭。
注意：如果是非无菌填充，则应通过伽马辐照或其他合适的灭菌方法对产品进行灭菌。
实例7：切除伤口愈合研究方案
用氯胺酮(30mg/kg，ip)麻醉大鼠，并在大鼠背部用标准环标记约500mm2的面积。然后小心地切除标记的全层皮肤。第1天开始治疗，持续直到第22天。将伤口描记在OHP片上，在创伤当天以及在随后间隔4天直至第12天，以及在之后隔天直到愈合，通过叠加的方式在方格纸上进行计算。
定期测量伤口面积的变化，在研究结束时计算伤口收缩速率，结果如表1和图1所述。
表1
切除伤口面积-％抑制：
Figure BDA0003040497620000101
实例8：切口伤口愈合研究方案
实施麻醉后，在脊柱中线外侧1cm处，将皮肤全层切开两个平行的6cm椎旁切口。用手术缝线间隔1cm来间断缝合伤口。将给定的制剂局部施用10天。在创伤后第7天将缝线拆除。在创伤后第10天，在麻醉大鼠身上测量伤口断裂强度。通过计算伤口破裂所需的重量来确定伤口断裂强度，结果如表2和图2所示。
表2
切口伤口愈合
Figure BDA0003040497620000111
实例9至12：
喷雾组合物
成分 实例9(w/v) 实例10(w/v) 实例11(w/v) 实例12(w/v)
壳聚糖 0.1％ 0.1％ 0.1％ 0.1％
乳酸 0.5％ 0.5％ 1.2％ 1.2％
碳酸 0.2％ 0.3％ 0.2％ 0.3％
水 补足到100％ 补足到100％ 补足到100％ 补足到100％
pH 2.96 2.96 2.58 2.61
实例9至12的制备方法
制备方法A
a.在制造容器中收集该批次所需量110％的纯化水。
b.在单独的容器中收集该批次所需量90％的纯化水。剩余量用于补足体积。
c.在搅拌下向步骤b中加入乳酸。
d.向步骤c中加入壳聚糖并搅拌直至壳聚糖完全溶解。
e.使用纯化水将体积补足至100％批量
f.溶液经0.2μ过滤并冷却至2-10℃。
g.将溶液碳酸化并立即填充到袋阀气溶胶分配系统中。
制备方法B
a.在制造容器中收集该批次所需量110％的纯化水。
b.在单独的容器中收集该批次所需量90％的纯化水。剩余量用于补足体积。
c.在搅拌下向步骤b中加入壳聚糖以得到均匀分散液。
d.向步骤c中加入乳酸并搅拌直至壳聚糖完全溶解。
e.使用纯化水将体积补足至100％批量
f.溶液经0.2μ过滤并冷却至2-10℃。
g.将溶液碳酸化并立即填充到袋阀气溶胶分配系统中。
实例13：实例12的描述、pH、碳酸(g/L)和壳聚糖的脱乙酰化程度
在为期六个月的时间内，实例12的组合物在40℃±2℃/75±5％RH的条件下储存，并对描述、pH、碳酸(g/L)和壳聚糖的脱乙酰化程度进行测试，结果如表3所示。
表3
Figure BDA0003040497620000121
以上结果表明，组合物的pH、碳酸含量和壳聚糖的脱乙酰化程度在六个月的时间内，在40℃±2℃/75±5％RH的条件下保持稳定。
实例13：当储存在具有喷嘴的耐高压容器瓶(罐)和袋阀(BOV)气溶胶分配系统中时，对实例12组合物碳酸含量的评估。
对填充在具有喷嘴系统的耐高压容器瓶(具有推进剂)和袋阀(BOV)气溶胶分配系统中的实例12的碳酸含量(g/L)进行为期10天的评估，结果如表4所示。
表4
Figure BDA0003040497620000122
Figure BDA0003040497620000131
结果表明，与填充在具有喷嘴系统的耐高压容器瓶(含有与推进剂混合的实例12组合物)中的组合物相比，填充在BOV气溶胶分配系统中的组合物在整个使用期间具有更佳的碳酸含量(g/L)。

Claims (10)

1.一种局部喷雾组合物，其包含壳聚糖和碳酸。
2.根据权利要求1所述的局部喷雾组合物，其中所述组合物包含约0.01％w/v至约1.0％w/v壳聚糖。
3.根据权利要求1所述的局部喷雾组合物，其中所述组合物包含约0.1％w/v至约1.0％w/v碳酸。
4.根据权利要求1所述的局部喷雾组合物，其中所述组合物还包含乳酸和水。
5.根据权利要求1所述的局部喷雾组合物，其中所述喷雾组合物储存在加压容器中。
6.根据权利要求5所述的局部喷雾组合物，其中所述加压容器是袋阀(BOV)气溶胶分配系统。
7.一种局部喷雾组合物，其包含壳聚糖、碳酸、乳酸和水。
8.根据权利要求7所述的局部喷雾组合物，其中所述组合物包含约0.01％w/v至约1.0％w/v壳聚糖、约0.1％w/v至约1.0％w/v碳酸、0.01％w/v至2.0％w/v乳酸和水。
9.根据权利要求8所述的局部喷雾组合物，其中所述喷雾组合物储存在加压容器中。
10.根据权利要求9所述的局部喷雾组合物，其中所述加压容器是袋阀(BOV)气溶胶分配系统。
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