CN112933056B - 一种盐酸益母草碱片剂及制备方法 - Google Patents
一种盐酸益母草碱片剂及制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112933056B CN112933056B CN202110367228.4A CN202110367228A CN112933056B CN 112933056 B CN112933056 B CN 112933056B CN 202110367228 A CN202110367228 A CN 202110367228A CN 112933056 B CN112933056 B CN 112933056B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- tablet
- leonurine hydrochloride
- leonurine
- hydrochloride
- tabletting
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- WNGSUWLDMZFYNZ-UHFFFAOYSA-N Leonurine Chemical compound COC1=CC(C(=O)OCCCCN=C(N)N)=CC(OC)=C1O WNGSUWLDMZFYNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 84
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 25
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000007779 soft material Substances 0.000 claims abstract description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 52
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 30
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 30
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 30
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 26
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 24
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 24
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 17
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 claims description 16
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 claims description 16
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 8
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 claims description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 3
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 abstract description 29
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 abstract description 29
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 abstract description 29
- 239000000945 filler Substances 0.000 abstract description 26
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 abstract description 17
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 abstract description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 13
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 abstract description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 7
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 abstract description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 5
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 abstract description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 abstract description 2
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 abstract 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 14
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 14
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 14
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 13
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 8
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 8
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 241000207925 Leonurus Species 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 235000000604 Chrysanthemum parthenium Nutrition 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000000802 Leonurus cardiaca ssp. villosus Nutrition 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000002932 luster Substances 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 2
- 238000013441 quality evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 102000003712 Complement factor B Human genes 0.000 description 1
- 108090000056 Complement factor B Proteins 0.000 description 1
- 208000028482 Hypothalamic disease Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 1
- 230000032798 delamination Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000008717 functional decline Effects 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000009702 powder compression Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M sodium acetic acid acetate Chemical compound [Na+].CC(O)=O.CC([O-])=O BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明公开了一种盐酸益母草碱片剂及其制备方法，属于医药技术领域。本发明制备的片剂主要包含如下重量份的组分：500 mg盐酸益母草碱，填充剂：8750 mg，崩解剂：500 mg,粘合剂：200 mg，润滑剂：50 mg。本发明在制备过程中先将盐酸益母草碱、填充剂、崩解剂混合，再加入粘合剂水溶液制成软材，然后制粒，最后与润滑剂和粘合剂干粉进行压片和包衣。本发明的制备工艺包括原辅料混合、湿法制粒、干燥、整粒、总混和压片。本发明首次将盐酸益母草碱原料药制备成片剂；制备方法不使用乙醇等有机溶剂，避免了有机溶剂残留；本发明所制盐酸益母草碱片剂在pH分别为1.2，4.5，6.8和水的溶出介质中，其溶出度均在30min内达到85%左右。该制备工艺原料廉价易得，质量稳定，适合大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种盐酸益母草碱为原料药制成用于治疗更年期综合征的片剂。具体的说是首次以盐酸益母草碱为原料，按一定比例与药用辅料配方，制成片剂，属于制剂领域。
背景技术
更年期综合症亦泛指妇女在绝经前后、手术摘除卵巢或其他原因造成卵巢功能衰退、雌激素水平下降，引起下丘脑-垂体-卵巢轴的功能失调，出现以植物神经功能紊乱为主，伴有精神心理症状的一组临床症候群。
临床上主要有益母草的粗提取物制成的益母草膏，益母草冲剂等剂型，患者服用量大，难以接受。盐酸益母草碱的临床前药效试验表明对更年期综合症的具有一定的治疗作用，且药理学实验表明盐酸益母草碱对卵巢的修复和维持体内雌二醇和孕酮达到正常水平也具有一定的作用，同时还会使较高的FSH、LH水平得到降低。血清中高水平的雌二醇和孕酮可以广泛影响代谢过程，平衡更年期紊乱的代谢状况，从而改善更年期综合征带来的病症影响，将盐酸益母草碱原料药早日进行制剂研究可以更好的为广大患者带来福音。
片剂具有以下特点：1、溶出度及生物利用度优于丸剂；2、剂量准确，片剂内药物含量差异较小；3、质量稳定，片剂为干燥固体，且可以通过包衣技术避免其受到光线、空气、水分等影响；4、服用、携带且运输方便；5、机械化生产，产量大，成本低且容易符合卫生标准，在医药制剂中广泛应用的制剂方法可以分为三大类：湿法制粒技术、干法制粒技术、粉末直接压片技术，其中湿法制粒技术应用最为广泛。
湿法制粒压片技术，是目前应用最为广泛的制剂方法，且工业化机械程度高，可实现快速大规模化生产。该方法首先将辅料和原料药混合均匀后加入湿黏合剂制备软材，经烘干后加入润滑剂，由压片机制成片剂。在干燥整粒过程中温度过高会导致原辅料的性质发生变化，是湿法制粒的关键。因此选择合适的温度是质量控制的关键。
本发明在更年期综合征的药效学试验的基础上，结合目前已上市的用于治疗更年期综合征的益母草剂型，首次将盐酸益母草碱原料药制备成普通片剂，用于治疗更年期综合征。相比较已有的硫酸益母草碱发明专利中的制剂研究，本发明在制备条件探索中，选择较温和的条件，如干燥整粒过程中选择50℃的鼓风干燥箱进行干燥制成干粒。还在制备工艺上避免有机溶剂作为黏合剂，从而保证所制得片剂的质量符合要求，同时还避免了有机试剂的残留所带来得不必要的分析检测成本。
发明内容
本发明的目的是首次将盐酸益母草碱为原料药制备成片剂。
本发明所提供的盐酸益母草碱片其原料包括下述质量份的物质：
活性成分：盐酸益母草碱 250-750mg
填充剂：7000-10000mg
崩解剂：250-750mg
粘合剂：100-400mg
润滑剂：25-75mg；
100片，每片含2.5-7.5mg盐酸益母草碱。
所述填充剂选自乳糖、糊精、预胶化淀粉、淀粉、蔗糖、微晶纤维素等中的至少一种；优选为糊精。
所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、干淀粉、低取代羟丙基纤维素等中的至少一种；优选为交联聚维酮。
所述粘合剂选自淀粉浆、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、明胶等中的至少一种；优选为羟丙甲纤维素。所述粘合剂分两次加入到片剂中，第一次是在湿法制粒过程中加入粘合剂的水溶液；第二次是在干燥整粒后添加粘合剂干粉；第一次将粘合剂总量的5％～15％配置成粘合剂水溶液，余下干粉第二次加入。
所述润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、氢化植物油、月桂醇硫酸钠等中的至少一种；优选为硬脂酸镁。
本发明中所述盐酸益母草碱是将益母草碱加入到1000ml的95％乙醇中，搅拌并加热到50℃，缓慢滴加10％盐酸乙醇溶液至体系内pH在3.0左右，搅拌至体系内物质全溶后，趁热过滤，滤液置冰柜中冷冻所得。
优选地，盐酸益母草碱片其原料包括下述质量份的物质：
活性成分：盐酸益母草碱 250-750mg
填充剂：糊精 7000-10000mg
崩解剂：交联聚维酮 250-750mg
粘合剂：羟丙甲纤维素 100-400mg
润滑剂：硬脂酸镁 25-75mg；
100片，每片含2.5-7.5mg盐酸益母草碱。
进一步优选地，一种盐酸益母草碱的片剂，经湿法制粒压片得到，其百片重量份的原料包括下述质量份的物质：
活性成分：盐酸益母草碱 500mg(100片，每片含5mg盐酸益母草碱)
填充剂：糊精 8750mg
崩解剂：交联聚维酮 500mg
粘合剂：羟丙甲纤维素 230mg
润滑剂：硬脂酸镁 50mg；
所述粘合剂中取30mg配置成7.5mg/mL羟丙甲纤维素溶液4ml/100片；余下200mg作为干粉加入到片剂中。
上述盐酸益母草碱片是将原料经湿法制粒压片的方法制备得到，包括如下步骤：
(1).预处理：将活性成分盐酸益母草碱、填充剂和崩解剂分别过筛后备用；
(2).预混：将盐酸益母草碱与填充剂和崩解剂混合；
(3).制粒：将粘合剂总量的5％～15％的粘合剂配置成粘合剂水溶液，加入制软材，过20-30目制粒；
(4).干燥、整粒：将步骤(3)得到的颗粒在50℃干燥50min后，制成20～30目整粒；
(5).总混：整粒后整粒后加入余下的粘合剂干粉和润滑剂，混合后检测中间体；
(6)压片：根据中间体检测结果计算片重，压片，控制压片硬度为30-60N。
所述粘合剂分两次加入，第一次是在湿法制粒过程中加入粘合剂的水溶液；第二次是在干燥整粒后添加粘合剂干粉。第一次添加的黏合剂溶液,所述粘合剂水溶液是将粘合剂总量的5％～15％的粘合剂配置成浓度为5～10mg/mL粘合剂水溶液，第二次添加剩余的粘合剂干粉。
所述粘合剂水溶液选自淀粉浆溶液、羟丙基纤维素水溶液、羟丙甲纤维素水溶液、明胶溶液、聚维酮等中的一种。所述粘合剂水溶液优选浓度为7.5mg/mL。粘合剂干粉的添加量优选为占原辅料总重的2％。
本发明将盐酸益母草碱的粘合剂干粉和润滑剂加入到干颗粒中混合均匀后压片，改善了处方筛选的试验过程中出现的释放现象。
益母草碱被制成盐酸盐后溶解度得到改善，溶解度高于硫酸益母草碱，且用于治疗更年期综合征上在体内有着更好的吸收。本发明首次采用湿法制粒压片法将盐酸益母草碱原料药制成片剂，我们采取的制备方法不添加任何有机试剂，避免了有机试剂的残留，但是在所制片剂的溶出行为研究中出现突释的现象，本发明采用二次加入黏合剂干粉的方法使所制片剂的溶出得到较好的控制，且在20-30min达到溶出平衡，符合药典规定。同时建立了盐酸益母草碱片剂的质量标准，为工业化生产提供了有价值的参考依据。
有益效果：
与现有技术相比，本发明提供的盐酸益母草碱片剂在pH分别为1.2，4.5，6.8和水的溶出介质中，其溶出度均在30min内达到85％左右。本发明制备方法中不使用乙醇等有机溶剂，避免了有机溶剂残留。该制备工艺原料廉价易得，质量稳定，适合大规模工业化生产。
附图说明
图1：不同比例的羟丙甲纤维素对溶出行为的影响；A:2％羟丙甲纤维素；B:2.5％羟丙甲纤维素；C:3％羟丙甲纤维素；D:4％羟丙甲纤维素；
图2：不同PH溶出介质下的释放曲线；A：PH6.8的磷酸缓冲液；B：PH4.5的醋酸-醋酸钠缓冲液；C：PH1.2的盐酸缓冲液；D：水。
具体实施方式
本发明所用盐酸益母草碱属自制，是将益母草碱加入到1000ml的95％乙醇中，搅拌并加热到50℃，缓慢滴加10％盐酸乙醇溶液至体系内pH在3.0左右，搅拌至体系内物质全溶后，趁热过滤，滤液置冰柜中冷冻所得。
实施例1
考虑到辅料的占用比例较大，现以淀粉、蔗糖、微晶纤维素等为填充剂。其他辅料占比不变，其中主药占比5％，崩解剂占比5％，润滑剂占比0.5％。以颗粒的流动性、压缩成形性、吸湿性、经济成本、片剂外观、崩解时限等作为考察指标，比较各处方的差异。
处方一：填充剂为淀粉8950mg，盐酸益母草碱500mg，交联聚维酮500mg，硬脂酸镁50mg。
处方二：填充剂为蔗糖8950mg，盐酸益母草碱500mg，交联聚维酮500mg，硬脂酸镁50mg。
处方三：填充剂为微晶纤维素8950mg，盐酸益母草碱500mg，交联聚维酮500mg，硬脂酸镁50mg。
以上三种处方都是制100片，每片含5mg盐酸益母草碱。考察结果如下，淀粉的流动性和压缩成形性稍差；蔗糖的吸湿性较强，长期储存可能会导致片剂硬度过大；微晶纤维素的经济成本稍高。为了达到更优的效果，我们对其他种类的填充剂也进行了筛选(如实施例2)。
实施例2
考虑辅料的占用比例较大，现以乳糖、糊精、预胶化淀粉等为填充剂。其他辅料占比不变，其中主药占比5％，崩解剂占比5％，润滑剂占比0.5％。以颗粒是否易于成型，压片时是否粘冲、可压性，片剂外观，崩解时限等作为考察指标，比较各处方中的差异，并确定合适的填充剂种类。
处方一：填充剂为乳糖8950mg，盐酸益母草碱500mg，交联聚维酮500mg，硬脂酸镁50mg；
处方二：填充剂为糊精8950mg，盐酸益母草碱500mg，交联聚维酮500mg，硬脂酸镁50mg；
处方三：填充剂为预胶化淀粉8950mg，盐酸益母草碱500mg，交联聚维酮500mg，硬脂酸镁50mg。
以上三种处方都是制100片，每片含5mg盐酸益母草碱。考察结果如表1，分别以乳糖、糊精、预胶化淀粉为填充剂的各处方,颗粒状态稍有差别,糊精、预胶化淀粉组颗粒大小较为适中。各处方的工艺也有差异,乳糖组出现粘冲现象，很难压片成型，预胶化淀粉组可压性好，但在压片成型后观察到片剂外观出现明显裂纹，而且崩解时限也明显缩短。糊精组片剂外观、硬度及制备工艺的效果较好，符合我们的预期。综合各考察指标及实施例1的考察结果，优先选择糊精作为本品片剂的填充剂。
实施例3
为了考察不同种类崩解剂对处方片剂制备过程及崩解时限的影响，以干淀粉、低取代羟丙基纤维素等为崩解剂。结合实施例2筛选的填充剂，其他辅料含量不变。以经济成本、颗粒是否易于成型，压片时是否粘冲、可压性，片剂外观，崩解时限等作为考察指标。比较各处方中的差异，确定合适的崩解剂种类。
处方一：盐酸益母草碱500mg，崩解剂为干淀粉500mg，硬脂酸镁50mg。
处方二：崩解剂为低取代羟丙基纤维素500mg，盐酸益母草碱500mg，硬脂酸镁50mg。
以上两种处方都是制100片，每片含5mg盐酸益母草碱。考察结果如下，干淀粉吸水性稍强，容易堵塞毛细管，水分不易进入片剂内部，崩解效果稍差；低取代羟丙甲纤维素结构粗糙与颗粒之间有较大的镶嵌，可能会导致片剂硬度过大。为了达到更优的效果，我们对其他种类崩解剂也进行了筛选。(如实施例4)
实施例4
为了考察不同种类崩解剂对处方片剂制备过程及崩解时限的影响，以交联聚维酮(ppvp)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、交联羧甲纤维素钠(CC-Na)等为崩解剂。结合实施例2筛选的填充剂，其他辅料含量不变。以颗粒是否易于成型，压片时是否粘冲、可压性，片剂外观，崩解时限等作为考察指标。
处方一：盐酸益母草碱500mg，崩解剂为交联聚维酮(ppvp)500mg，硬脂酸镁50mg；
处方二：崩解剂为羧甲基淀粉钠(CMS-Na)500mg，盐酸益母草碱500mg，硬脂酸镁50mg；
处方三：崩解剂为交联羧甲纤维素钠(CC-Na)500mg，盐酸益母草碱500mg，
硬脂酸镁50mg。
以上三种处方都是制100片，每片含5mg盐酸益母草碱。比较各处方中的差异，筛选出合适的崩解剂种类。筛选结果如表2所示，考察结果如下，崩解剂占比一样时，交联聚维酮作为崩解剂崩解速度稍快，符合我们的预期，符合中国药典规定的15min内崩解时限，且崩解后形成均匀分散的颗粒。综合各种考察结果及实施例3的考察结果，优先选交联聚维酮作为崩解剂。
实施例5
为了考察不同种类粘合剂对处方片剂制备过程的影响，以聚维酮、明胶等为粘合剂进行制粒。以制粒成型性、干颗粒外观，片剂硬度作为考察指标筛选，填充剂优先选用糊精，崩解剂优先选用交联聚维酮，润滑剂优先选择硬脂酸镁进行制粒研究。分析结果如下：聚维酮的吸湿性稍强，明胶在制粒时需要保持较高的温度且干燥后制粒物稍硬。为了达到更优的效果，我们对其他种类粘合剂也进行了筛选。(如实施例6)
实施例6
选用糊化后的淀粉浆溶液、羟丙基纤维素水溶液、羟丙甲纤维素水溶液。以制粒成型性、干颗粒外观，片剂硬度作为考察指标筛选，填充剂选用糊精，崩解剂选用交联聚维酮，润滑剂选择硬脂酸镁进行制粒研究。筛选结果如表3所示，以颗粒外观、工艺、片剂外观、崩解时限做为考察指标，发现选用糊化淀粉浆溶液所制颗粒成形性不好，使用羟丙甲纤维素溶液作为粘合剂所制备片剂没有光泽且出现裂纹现象，而使用羟丙甲纤维素溶液制粒，整粒后外形均匀，片剂外观有光泽无裂片现象，结合各种考察结果及实施例5的考察结果，优先选择羟丙甲纤维素溶液作为粘合剂进行湿法制粒。
实施例7
润滑剂的选择直接影响到片剂的外观和成形，以氢化植物油、月桂醇硫酸钠等为润滑剂以经济成本、制粒成型性、干颗粒外观、片剂硬度、崩解时限等作为考察指标筛选。
处方一：盐酸益母草碱500mg，交联聚维酮500mg，润滑剂氢化植物油50mg。
处方二：润滑剂月桂醇硫酸钠50mg，盐酸益母草碱500mg，交联聚维酮500mg。
以上两种处方都是制100片，每片含5mg盐酸益母草碱。分析结果如下，氢化植物油经济成本略高，月桂醇硫酸钠是一种水溶性的表面活性剂，可能会影响片剂的崩解。为了达到更优的效果，我们对其他润滑剂也进行了筛选.(如实施例8)
实施例8
润滑剂的选择直接影响到片剂的外观和成形，此研究选用微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁等作为润滑剂。以片剂外观和是否易于压片作为考察指标对润滑剂种类进行筛选。
处方一：盐酸益母草碱500mg，交联聚维酮(ppvp)500mg，润滑剂为滑石粉50mg；
处方二：润滑剂为硬脂酸镁50mg，盐酸益母草碱500mg，交联聚维酮(ppvp)500mg；
处方三：润滑剂为微粉硅胶50mg，盐酸益母草碱500mg，交联聚维酮(ppvp)500mg。以上三种处方都是制100片，每片含5mg盐酸益母草碱。考察结果如表4，滑石粉由于其流动较好，压片前不易混匀，容易出现和颗粒分层的现象，微粉硅胶在片剂外观上没有呈现光泽，而硬脂酸镁可压性良好，且片剂外观有光泽、无裂片。综合各种考察因素及实施例7的考察结果，优先选用硬脂酸镁作为润滑剂。
实施例9
经过以上实验的初步筛选，确定了填充剂的三个比例和崩解剂的种类和用量，为了进一步确定最优处方，把崩解剂、粘合剂、润滑剂的占比设计为三因素，三水平的(L9(33))正交实验，将达到85％的累计释放量所需时间作为考察片剂质量的关键。因素A为崩解剂的用量，水平1、2、3分别为2％，5％，7％；因素B为粘合剂的浓度，水平1、2、3分别为5mg/mL，7.5mg/mL，10mg/mL；因素C为润滑剂的用量，水平1、2、3分别为0.25％，0.5％，0.75％。试验结果如表5，表6所示。以minitab软件拟合出均值响应表，由均值响应表可以看出因素的重要性依次是：B>A>C，由此选出粘合剂浓度为7.5mg/mL羟丙甲纤维素、交联聚维酮占比例为5％、硬脂酸镁0.5％。
实施例10
粘合剂的添加直接影响到片剂的溶出行为，故本发明设计外加粘合剂以控制片剂中主药的释放行为，参考药用辅料手册设计出2％、2.5％、3％和4％四个梯度浓度比例的羟丙甲纤维素作为粘合剂和硬脂酸镁共同与干颗粒进行混匀压片，以溶出行为为标准筛选出最佳比例。结果如附图1所示，当经湿法制粒烘干后整粒时加入不同比例的羟丙甲纤维素，对溶出行为的影响很显著，溶出平衡所用时间随着加入的羟丙甲纤维素的量的增加显著向后延迟，其中在2％羟丙甲纤维素加入量时，且在20min时达到85％的累计溶出量，且在20分钟达到溶出平衡，符合药典对普通片剂的溶出要求。所述浓度比例是粘合剂占原辅料总重的质量百分比。
实施例11
根据2020中国药典通则0941所记载，片剂含量均匀度是衡量片剂质量是否符合要求的重要指标。本实验取供试品片剂10片，物理粉碎后，经适量甲醇溶解，定容，使用HPLC检测每片的以标示量100的相对含量Xi，求其均值
标准差S以及标示量与均值之差的绝对值
若A+2.2S<15.0，则供试品的含量均匀度符合规定；若A+S>15.0，则不符合规定。考察结果如下表7所示。通过HPLC分析，计算发现A+2.20S＝4.138<15.0和A+S＝3.43<15.0,可以判断通过该混合方法和制剂工艺，片剂的含量均匀度符合2020年中国药典规定。
实施例12
在上述实施例的基础上，筛选出最优处方后制成盐酸益母草碱片，并对其进行初步的质量评价。首先进行外观检查，随机抽取已制盐酸益母草碱片50片，所制片剂色泽均匀，光滑有光泽，边缘完成，无杂色、斑点、异物等。随后进行硬度检查，随机抽取盐酸益母草碱片6片进行硬度测试。检测结果如表8所示，均值为57.4±3.08符合片剂硬度要求。
综上所述，通过单因素筛选和正交优化筛选出最优处方(100片，每片含5mg盐酸益母草碱):500mg盐酸益母草碱，填充剂：糊精8750mg，崩解剂：500mg交联聚维酮,粘合剂：200mg羟丙甲纤维素，润滑剂：50mg硬脂酸镁，0.75％羟丙甲纤维素溶液4ml。并对其进行了初步质量评价。不同PH溶出介质下的释放曲线如图2所示，本发明提供的盐酸益母草碱片剂在pH分别为1.2，4.5，6.8和水的溶出介质中，其溶出度均在30min内达到85％左右。
表1：填充剂的筛选结果
表2：崩解剂的筛选结果
表3：湿法制粒粘合剂种类的筛选结果
表4：润滑剂筛选结果
表5：正交试验结果
表6：均值响应表
| 水平 | A | B | C |
| 1 | 660.3 | 636.0 | 660.3 |
| 2 | 687.7 | 692.3 | 669.7 |
| 3 | 641.0 | 669.7 | 668.0 |
| Delta | 46.7 | 56.3 | 9.3 |
| 排秩 | 2 | 1 | 3 |
表7：含量均匀度考察结果
表8：硬度检查结果
Claims (4)
1.一种盐酸益母草碱的片剂，其特征在于：所述片剂由以下重量的原料经湿法制粒压片得到：
盐酸益母草碱 250 -750 mg
糊精7000-10000 mg
交联聚维酮250-750 mg
羟丙甲纤维素100-400 mg
硬脂酸镁25-75 mg
每片含2.5-7.5 mg盐酸益母草碱。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸益母草碱的片剂，其特征在于：所述片剂在20-30min内溶出达到85%以上。
3.权利要求1或2所述盐酸益母草碱的片剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1).预处理：将活性成分盐酸益母草碱、糊精和交联聚维酮分别过筛后备用；
(2).预混：将盐酸益母草碱与糊精和交联聚维酮混合；
(3).制粒：将占羟丙甲纤维素总量的5%~15%的羟丙甲纤维素配置成羟丙甲纤维素水溶液，加入制软材，过20-30目制粒；
(4).干燥、整粒：将步骤（3）得到的颗粒在50℃干燥50min后，制成20～30目整粒;
(5).总混：整粒后加入余下的羟丙甲纤维素干粉和硬脂酸镁，混合后检测中间体；
(6)压片：根据中间体检测结果计算片重，压片，控制压片硬度为30-60 N。
4.根据权利要求3所述盐酸益母草碱的片剂的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述羟丙甲纤维素水溶液浓度为5~10mg/mL。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110367228.4A CN112933056B (zh) | 2021-04-06 | 2021-04-06 | 一种盐酸益母草碱片剂及制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110367228.4A CN112933056B (zh) | 2021-04-06 | 2021-04-06 | 一种盐酸益母草碱片剂及制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112933056A CN112933056A (zh) | 2021-06-11 |
| CN112933056B true CN112933056B (zh) | 2022-04-12 |
Family
ID=76232304
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110367228.4A Active CN112933056B (zh) | 2021-04-06 | 2021-04-06 | 一种盐酸益母草碱片剂及制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112933056B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114081866A (zh) * | 2021-11-08 | 2022-02-25 | 则正(上海)生物科技有限公司 | 一种评价格列吡嗪片体内外相关性方法 |
| CN114831949A (zh) * | 2022-04-25 | 2022-08-02 | 桂林医学院 | 一种莪术醇片剂及其制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1698668A (zh) * | 2004-05-18 | 2005-11-23 | 安徽科创中药天然药物研究所有限责任公司 | 益母草提取物分散片及益母草提取物的制备方法 |
-
2021
- 2021-04-06 CN CN202110367228.4A patent/CN112933056B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1698668A (zh) * | 2004-05-18 | 2005-11-23 | 安徽科创中药天然药物研究所有限责任公司 | 益母草提取物分散片及益母草提取物的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 益母片的提取及其制剂工艺研究;张安元等;《安徽医药》;20091231;第13卷(第4期);第377-379页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN112933056A (zh) | 2021-06-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN112933056B (zh) | 一种盐酸益母草碱片剂及制备方法 | |
| Mourão et al. | Dissolution parameters for sodium diclofenac-containing hypromellose matrix tablet | |
| CN101695480B (zh) | 盐酸奥洛他定分散片及其制备方法和检测方法 | |
| CN113950327A (zh) | 口服胶囊剂及其制备方法 | |
| CN102266307A (zh) | 一种缬沙坦胶囊及其制备方法 | |
| CN105769782A (zh) | 恩格列净片及其制备方法和用途 | |
| CN107595798B (zh) | 一种琥珀酸普芦卡必利片剂及其制备方法 | |
| CN104510719A (zh) | 阿考替胺片剂及其制备方法 | |
| CN108057046A (zh) | 一种采用粉末直接压片的金水宝片制备方法 | |
| CN103127022A (zh) | 一种别嘌醇复合型释药系统及其制备方法 | |
| CN116262116A (zh) | 一种含氧化氯吡格雷的固体制剂及其制备方法 | |
| CN112691084B (zh) | 一种药物组合物及其制备方法 | |
| CN109953966A (zh) | 一种含有瑞博西尼的药物组合物及其制备方法 | |
| CN111419803A (zh) | 一种用于治疗痛风的托吡司特颗粒及其制备方法 | |
| CN114748438B (zh) | 一种阿伐普利尼片组合物及其制备方法 | |
| CN103193700B (zh) | 一种苯磺酸左旋氨氯地平晶体及含有该晶体的药物组合物 | |
| CN113893226B (zh) | 一种奥美沙坦酯片剂及其制备方法 | |
| CN115844847B (zh) | 一种盐酸伊托必利制剂及其制备方法 | |
| CN103893185B (zh) | 一种缬沙坦氢氯噻嗪分散片及其制备方法 | |
| CN103263396A (zh) | 一种美洛昔康分散片及其制备方法 | |
| CN105168156B (zh) | 一种黄芩总黄酮分散片及其制造方法 | |
| CN108379235A (zh) | 能够快速崩解的他克莫司缓释片剂组合物 | |
| CN113116833B (zh) | 一种比拉斯汀片剂及其制备方法 | |
| CN105078913B (zh) | 一种厄贝沙坦片及其制备方法 | |
| CN111643461B (zh) | 一种治疗高血压症的片剂及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |