CN111954548A - 流体递送系统和方法 - Google Patents
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Abstract
本文公开了导管、导管端口、连接器和相关方法，例如，用于向受试者递送药物。导管和导管端口可包括各种特征，以促进需要多次注射的给药方案，和/或用于减少或消除由于多次注射而可能对导管、端口或患者组织产生的损害。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年2月21日提交的美国临时申请62/633,103的权益，其全部内容通过引用合并于此。
技术领域
本文公开例如用于将药物递送到受试者的导管、导管端口和相关方法，例如，经由鞘内递送到受试者的脑或脊柱的脑脊髓液(CSF)或蛛网膜下腔。
背景技术
在许多情况下，可能期望向到患者递送药物。如本文所用，术语“药物”是指可递送到人或动物受试者的任何功能剂，包括激素、干细胞、基因治疗、化学物质、化合物、小分子和大分子、染料、抗体、病毒，治疗剂等。
药物的递送可以全身性方式完成，或可靶向特定位置或特定分布图案。某些药物的给药方案，包括用于遗传性疾病的复杂疗法，可能需要在短时间内或长时间内多次注入受试者的各个区域，例如鞘内空间。使用现有的递送技术可能会损坏受试者的皮肤或其他组织，或损坏递送系统的植入组件。
不断需要改进的药物递送系统和方法。
发明内容
本文公开了导管、导管端口、连接器和相关方法，例如，用于向受试者递送药物。导管和导管端口可包括各种特征，以促进需要多次注射的给药方案，和/或用于减少或消除由于多次注射而可能对导管、端口或患者组织产生的损害。根据第一方面，公开了一种流体递送系统，其包括：可植入端口，其具有在其中具有一个或多个流体开口的壳体；以及连接器，该连接器配置成选择性地在患者的皮肤表面上与端口配接。连接器具有一个或多个开口，该一个或多个开口配置成与端口的一个或多个流体开口对准。
根据一些形式，可植入端口可包括可旋转地安装在壳体中的线轴，其中线轴适于使导管的部分围绕其缠绕。在一些形式中，线轴可包括圆柱体，该圆柱体在其外表面上形成有螺旋形凹槽，和/或线轴可安装到具有纵向槽的轴上，该轴具有可滑动地设置在其中的键。在一些版本中，键可以包括延伸穿过其中的开口，并且导管可以连接到键并且与该开口流体连通；键可以配置为当线轴旋转以展开围绕其缠绕的导管时沿着轴的纵向槽移动；和/或壳体可包括凹槽，并且轴可包括设置在凹槽内的径向凸缘，以将轴保持在壳体上。在进一步的形式中，该系统可以包括导管，该导管从端口延伸并且与一个或多个流体开口流体连通。这些形式可包括以下方面中的一个或多个方面：导管可包括面向远端的流体开口和多个面向侧面的流体开口，其中面向侧面的流体开口以螺旋图案布置；导管可以包括配置成指示导管的扭曲的纵向线标记；导管可包括指示导管的其中形成面向侧面的流体端口的区域的近端和远端的标记；导管可包括沿着长度增量设置的多个标记；或导管或端口中的至少一个可以设计用于疾病的疗法特定应用和治疗，该疾病选自亨廷顿氏病、脊髓性肌萎缩症(SMA)、存活运动神经元(SMN)缺乏症、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、安格曼综合征、德拉韦氏综合征、阿尔茨海默氏病、进行性核上性麻痹(PSP)、额颞叶痴呆(FTD)、帕金森氏病、中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、软脑膜癌、弗里德里希共济失调、遗传性淀粉样变性脑出血-荷兰型(HCHWA-D)、脑淀粉样血管病(CAA)、淀粉样体嗜液性血管病(ACA)和继发性恶性肿瘤(SMN)。
根据一些形式，该系统可包括以下方面中的一个或多个：壳体的一个或多个流体开口可各自包括各自的隔膜；壳体的一个或多个流体开口可以经由壳体的内腔彼此流体连通；壳体和连接器可以包括对应的对准特征，其中，在一些版本中，对准特征可以是磁性、触觉和形状对准中的至少一种；壳体可以包括顶表面和侧表面，并且连接器可以包括顶壁和裙部，顶壁的形状与壳体的顶表面互补，裙部从顶壁向下悬垂，使得连接器选择性地在患者的皮肤表面上与端口配接，裙部沿着壳体的侧表面的部分延伸，其中在另外的形式中壳体可以包括一个或多个从其侧表面向外突出的肋，并且连接器的裙部可以包括一个或多个凹槽，每个凹槽适于至少部分地将一个或多个肋之一容纳在其中，其中连接器在患者的皮肤表面上与端口配接；壳体可包括适于在其上接收导管以将导管流体地联接至壳体的带凸倒钩的导管配件；或者连接器可以包括具有与可植入端口的壳体的形状互补的形状的壳体。
根据一些形式，该系统可以包括一种或多种剂量的核酸、蛋白质治疗剂、细胞治疗剂、小分子治疗剂或其组合。在一个实例中，该系统可以包括选自反义寡核苷酸、核酶、miRNA、siRNA和shRNA的核酸，或编码与簇状规则间隔的短回文重复序列(CRISPR)相关的蛋白(Cas)系统的核酸，或其组合。在一些形式中，核酸可以是包含2′-O-2-甲氧基乙基(“2′-MOE”)基团的反义寡核苷酸；反义寡核苷酸可以是诺西那生钠(nusinersen)；或者该系统可以包含靶向HTT的反义核酸。在另一个实例中，该系统可以包括一个或多个剂量的编码治疗性蛋白质的病毒载体，其中，在另一种形式中，该病毒载体可以是腺相关病毒载体或腺病毒载体。在另一个实例中，核酸、蛋白质治疗剂、细胞治疗剂、小分子治疗剂或其组合可以治疗选自以下的疾病：亨廷顿氏病、脊髓性肌萎缩症(SMA)、存活运动神经元(SMN)缺乏症、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、安格曼综合征、德拉韦氏综合征、阿尔茨海默氏病、进行性核上性麻痹(PSP)、额颞叶痴呆(FTD)、帕金森氏病、中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、软脑膜癌、弗里德里希共济失调、遗传性淀粉样变性脑出血-荷兰型(HCHWA-D)、脑淀粉样血管病(CAA)、淀粉样体嗜液性血管病(ACA)和继发性恶性肿瘤(SMN)。
根据第二方面，公开了一种流体递送系统，其包括：可植入端口，其具有在其中具有一个或多个流体开口的壳体，以及导管，该导管从该端口延伸并且与一个或多个流体开口流体连通。导管包括面向远端的流体开口和多个面向侧面的流体开口，所述面向侧面的流体开口以螺旋图案布置。
根据一些形式，该系统可以包括以下方面中的一个或多个：导管可以包括配置成指示导管的扭曲的纵向线标记；导管可包括指示导管的其中形成面向侧面的流体开口的区域的近端和远端的标记；导管可包括沿着长度增量设置的多个标记；壳体可包括适于在其上接收导管以将导管流体地联接至壳体的带凸倒钩的导管配件；壳体的一个或多个流体开口可各自包括各自的隔膜；可植入端口可包括可旋转地安装在壳体中的线轴，其中该线轴适于使导管的部分围绕其缠绕，并且在另一种形式中，可包括圆柱体，该圆柱体在其外表面上形成有螺旋形凹槽，和/或可安装到具有纵向槽的轴上，该轴具有可滑动地设置在其中的键；或导管或端口中的至少一个可以设计用于疾病的疗法特定应用和治疗，该疾病选自亨廷顿氏病、脊髓性肌萎缩症(SMA)、存活运动神经元(SMN)缺乏症、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、安格曼综合征、德拉韦氏综合征、阿尔茨海默氏病、进行性核上性麻痹(PSP)、额颞叶痴呆(FTD)、帕金森氏病、中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、软脑膜癌、弗里德里希共济失调、遗传性淀粉样变性脑出血-荷兰型(HCHWA-D)、脑淀粉样血管病(CAA)、淀粉样体嗜液性血管病(ACA)和继发性恶性肿瘤(SMN)。
根据第三方面，公开了一种流体递送系统，其包括：可植入导管，用于在可植入导管与针之间建立流体连通的装置，以及用于将针与用于建立流体连通的装置对准的装置。
附图说明
图1是根据本公开的各种实施例的至少部分地植入患者体内的递送系统的示意图；
图2A是适用于图1的系统的导管的剖视图；
图2B是适用于图1的系统的导管远端的剖视图；
图2C是具有适用于图1的系统的操纵特征的导管的剖视图；
图2D是适用于图1的系统的导管的中间部分的剖视图；
图2E是适用于图1的系统的导管的中间部分的剖视图；
图3A是适合在图1的系统中使用的第一示例端口的顶部透视图；
图3B是图3A的端口的底部透视图；
图3C是图3A的端口的俯视图；
图3D是图3A的端口的仰视图；
图3E是图3A的端口的剖视图；
图3F是图3A的端口的侧视图；
图3G是图3A的端口的剖视图；
图3H是图3A的端口和配置为与端口配接的连接器的示意图；
图3I是图3A的端口的剖视图；
图3J是适用于图1的系统的第二示例端口的透视图；
图4A是适用于图1的系统的连接器的顶部透视图；
图4B是图4A的连接器的底部透视图；
图4C是图4A的连接器的侧视图；
图4D是图4A的连接器的俯视图；
图5A是适合在图1的系统中使用的另一示例端口的顶部透视图；
图5B是图5A的端口的底部透视图；
图5C是图5A的端口的分解图；
图5D是图5A的端口的示意图；
图5E是图5A的端口的线轴的侧视图；
图5F是图5E的线轴的透视图；
图6A是适合在图1的系统中使用的另一示例端口和连接器的示意图；
图6B是图6A的连接器的顶部透视图；
图6C是图6A的连接器的底部透视图；
图6D是图6A的端口的顶部透视图；
图6E是图6A的端口的分解剖视图；
图6F是图6A的端口的示意图；
图6G是图6A的端口的侧视图；
图6H是图6A的端口的剖视图；
图6I是图6A的端口的轴的透视图；
图6J是图6A的端口的轴和线轴的透视图；
图7A是另一示例性端口和配置为与端口配接的连接器的示意图；和
图7B是图7A的连接器的底部透视图。
具体实施方式
本文公开了导管、导管端口和相关方法，例如，用于向受试者递送药物。导管和导管端口可包括各种特征，以促进需要多次注射的给药方案，和/或用于减少或消除由于多次注射而可能对导管、端口或患者组织产生的损害。
现将描述某些例示性实施例，以提供对本文公开的方法、系统和装置的结构、功能、制造和使用的原理的全面理解。这些实施例的一个或多个实施例在附图中说明。所属领域的技术人员将理解，本文具体地描述并且在附图中所说明的方法、系统和装置为非限制性的例示性实施例。结合一个示例性实施例说明或描述的特征可与其它实施例的特征组合。此类修改和变化旨在包括在本公开的范围内。
图1示出了示例性递送系统100。如所示，系统100可以包括联接至可植入端口104的可植入导管102。导管102可以被植入患者体内以将导管102的至少一部分定位在目标部位106中或附近。目标部位106可以是患者体内的各种位置中的任何位置，例如大脑、脊柱、鞘内腔、蛛网膜下腔、硬膜下腔等。端口104可以植入患者体内，例如恰好在患者皮肤108的下面。系统100可以包括连接器110，该连接器被配置为在患者的皮肤108上方与植入端口104配合。连接器110可以用作对准引导件，以用于将材料(例如，药物或解酒药(chaser))输送到植入端口104或用于从植入端口去除材料(例如，CSF或药物)。例如，连接器110可以包括一个或多个开口，该一个或多个开口被配置成接收穿过其中的针112。当在患者皮肤108上方与端口104配接时，连接器110的一个或多个开口可以与一个或多个流体端口或端口的注射部位对准。如下讨论，连接器110可以包括各种特征以促进与植入端口104的对准。在使用中，连接器110可以定位在植入端口104上方的患者皮肤108上方，以将连接器与端口配接。然后可以将针或其他递送装置112插入穿过连接器110的开口，穿过患者的皮肤108并进入植入端口104中，以在导管102和针之间建立流体连通。然后可以通过针112和导管102将流体递送到目标部位106，或者可以通过针和导管从目标部位去除流体。
图2A-2E说明可用于系统100的例示性导管202。如所示，导管202可以包括在近端202p和远端202d之间延伸的细长主体。导管202的内部可以限定一个或多个流体内腔214，流体可以通过该一个或多个流体内腔被输送通过导管202。
导管202可包括一个或多个流体端口216，流体可通过该流体端口在导管的内部与导管的外部之间进行连通。导管202可包括形成在导管的末端远端表面中的面向远端的流体端口216A。导管202可以包括一个或多个面向侧面的流体端口216B，其可以沿着导管的长度以各种图案中的任何一种并且在多个位置中的任何位置处布置。如所示，导管202可包括以螺旋图案布置的侧面流体端口216B，以提供360度的交错出口。在示例性实施例中，交错的侧面出口端口216B可以沿着导管202的大约2-3英寸的长度延伸，并且可以与导管的远端间隔大约1英寸。
导管202可包括一个或多个标记218。标记218在CT、MRI或其他成像技术下可以是可见的。可以在患者的捕获图像内观察标记218，以确定导管202的状态、位置和/或方向。标记218可由不透射线的材料、金属材料或在患者图像中可见的其他材料形成。导管202可以包括与远侧流体端口216A相邻的第一标记218A。例如，导管202可包括恰好位于远侧流体端口216A近侧的薄标记带218A。导管202可包括第二和第三标记218B、218C，它们分别标记导管的在其中形成有侧面流体端口216B的部分的近端和远端。导管202可包括沿导管纵向延伸的线标记218D。可以观察线标记218D以确定导管202是否被扭曲以及导管被扭曲到什么程度。导管202可以包括长度标记218E，其沿着导管的长度以例如每毫米、每英寸和/或其各种分数的增量间隔开。标记可以被嵌入导管中，被插入导管中，形成在导管的外表面上，被附接到导管或以其他方式与导管相关联。
导管202可以是可操纵的。例如，导管202可包括操纵线或用于在患者体内引导导管的远侧末端的其他结构。如图2C所示，可以将弯曲的、弯的或以其他方式构造的封闭器220插入穿过导管202的内腔以使导管的远端偏转并由此操纵导管。
在一些实施例中，导管可以是长期可植入的腰部导管。导管可以在鞘内空间中实现广泛的生物分布，并且可以轻松地连接到可植入端口。导管可以直接连接到端口，或者可以通过中间长度的管道或管组连接到端口。导管可以是鞘内导管。导管可包括单个内腔或多个内腔。导管可以是鞘内导管，其可以从腰部穿入颈椎。导管的流体端口可以处于几种构造中，包括子宫颈、胸部和/或腰部位置，或根据药物分配的需要。
图3A-3I说明可用于系统100的例示性端口304。端口304可包括壳体322，该壳体包括中央部分和从中央部分径向向外延伸的一个或多个叉头。壳体322可包括用于附接到导管或中间管或管组的联接件324。尽管示出了带凸倒钩的配件，但是应当理解，可以替代地或附加地使用各种其他联接件中的任何一种。导管可以直接连接到联接件324，或者可以使用短的延伸管将导管连接到联接件324。延伸管可充当用于联接件324的应力释放，以减小导管从端口断开的任何风险。
壳体322的下部可被配置成搁在患者的组织上以支撑端口304。下部可包括护针器，以防止针通过端口304过度插入。例如，下部可以包括一层耐针刺的材料，例如由金属或刚性聚合物形成。下部可以包括一个或多个用于容纳缝合线或其他紧固件以将端口304固定到患者的开口或孔眼326。
壳体322的上部可以包括一个或多个流体端口或注入部位328。壳体322的每个叉头可以包括相应的流体端口328。壳体322的中央部分可以包括流体端口328。流体端口328可以与导管联接件324流体连通。例如，如在图3D、图3E和图3G以及图31的透明视图中示出，壳体322可包括内部管腔330的网络，流体可通过内部管腔在多个流体端口328和导管联接件324之间通过。每个流体端口328可包括隔膜332。隔膜332可被插入其中的针穿透，以允许针与壳体322的内腔330之间的流体连通。隔膜332可配置成在插入的针周围形成密封，和/或在移除针之后将其重新密封以防止流体泄漏。隔膜332可以由多种材料中的任何一种形成，例如硅树脂、弹性体等。隔膜332可以是插入到在相应的流体端口328上方设置的相应的圆柱形凹口中的材料的圆柱形塞子。
壳体322的上部可包括一个或多个对准特征334，以促进端口304与连接器410之间的对准。例如，壳体322可包括多个磁性元件334。如图3H所示，磁性元件334可以布置成与连接器410的对应元件434配接。磁性元件334、434可以被配置为使得连接器410仅可以以单个取向配接到端口304。例如，如图3H所示，端口304中的磁体334中的一个可以以与其他磁体相反的极性取向，并且连接器410的磁体434可以具有相同但极性相反的取向。换句话说，端口304可以被配置成磁体334的北极在两个狭槽中朝上，而南极在第三狭槽中朝上。连接器410可以被配置为具有相反的布置，其中两个槽的南极面向连接器外面且在第三个槽中的南极面向外。这可以允许连接器410仅以一种取向附接到端口304。如果方向不对，则由于磁体334、434的极性，连接器410将不能对端口304进行紧密密封。壳体322的上部可以具有倾斜的表面，使得壳体的中央部分与叉头相比升高。壳体322的上部可以朝中心向上倾斜。
如图3J所示，壳体322可包括跨接在相邻叉头之间的凸缘336。凸缘336可包括一个或多个开口或孔眼326，用于接收用于将端口304固定到患者的缝合线或其他紧固件。
图4A-4D说明可用于系统100的例示性连接器410。连接器410可以定位在植入患者皮肤表面下方的端口例如端口304上方。连接器410可以包括与端口的形状匹配的壳体438。例如，壳体438可包括中央部分和从中央部分径向向外延伸的一个或多个叉头。连接器410可包括一个或多个从连接器的上表面延伸到下表面的孔440。当连接器410与端口配接时，每个孔440可以与植入端口的相应流体端口对准。连接器410可以包括标记442，以允许每个孔440容易地彼此区分。这可以允许使用者记录哪些端口已用于先前的剂量，以确保多个端口的使用相等或近似相等，等等。所示的标记442包括一系列刻度标记，它们将孔440标识为第一孔、第二孔和第三孔。应当理解，可以替代地或附加地使用多种其他标记中的任何一种，例如不同的颜色编码标记、不同的阿拉伯或罗马数字、不同的字母和/或不同的几何形状。
连接器410的下部可包括一个或多个对准特征434，以促进连接器与植入端口之间的对准。例如，连接器410可以包括多个磁性元件434。磁性元件434可布置成与端口的对应元件配接。如上所述，磁性元件434可以被配置为使得连接器410仅可以以单个取向配接到端口。连接器410的下部可以具有倾斜的表面，使得与叉头相比，连接器的中央部分凹陷。连接器410的下部可以朝中心向上倾斜。当与患者皮肤表面上的端口配接时，端口的至少一部分可以容纳在连接器410的下表面的凹陷中央部分内。尽管上面描述了磁性和几何对准特征，但是应当理解，可以替代地或附加地使用多种其他对准特征中的任何一种。例如，可以使用触觉对准特征或形状对准特征。
连接器可以配置有有限数量的开放的并且能够被注入通过其中的狭槽440。连接器可以被配置为例如根据给药协议选择性地打开和关闭一个或多个狭槽440。狭槽440的打开和关闭可以以电子地控制、机械地控制等。在一些实施例中，可以向临床医生提供多个不同的连接器，每个连接器具有不同的开口与闭合狭槽440布置。例如，每个连接器可以被配置为使得仅一个狭槽440是开放的并且能够被注入通过其中。当已知给药方案时，这些特征可能是有益的，因为其可以允许根据给药方案将不同的连接器提供给临床医生。在示例性布置中，在第一剂量中，连接器的仅狭槽1将被打开，对于剂量2，仅狭槽2将被打开，依此类推。可以将连接器作为一组提供，例如，其中给临床医生两个、三个、四个或更多个连接器，并在使用每个连接器后将其扔掉或放在一旁。可以下达“重新装填”命令以替换旧的连接器。
图5A-5F示出了可以在系统100中使用的另一示例性端口504。端口504可以包括本文所述的其他端口例如端口304的任何特征。例如，端口504可包括具有中心部分和一个或多个叉头的壳体522，每个叉头具有各自的流体端口528。壳体522可以包括内部流体腔530的网络，该内部流体腔将每个流体端口528连接到壳体的中心腔544。壳体522可包括可旋转地安装在腔544内的线轴546。可以将导管或与其联接的管组绕线轴546盘绕。导管可以与腔544流体连通。在使用中，线轴546可根据旋转方向相对于壳体522旋转以延伸导管的展开长度或缩回导管的展开长度。线轴546可包括大致圆柱体，在其中形成有中心开口548。可以在线轴546的外侧壁中形成螺旋凹槽550。螺旋凹槽550可以一直延伸到线轴546的中心开口548，或者可以延伸到较小的深度。
线轴546可通过盖552保持在腔544内。开口554可形成在盖552与壳体522之间的界面处，通过该开口，绕线导管的展开部分可延伸出壳体。端口504可包括用于使线轴546相对于壳体522旋转的致动器。例如，端口504可包括如图所示的交键556。键556可以可旋转地安装在形成在盖552的上表面中的凹部中。键556可以包括向远侧延伸穿过盖552并进入线轴546的中心开口548中的轴。通过向键556施加旋转力，可以旋转线轴546以改变导管的展开长度。该力可以通过手动用户操纵、通过外部磁场、通过嵌入式电动机或其他方式施加。线轴546可被配置为在例如由于患者生长或运动而向导管施加张力时自动旋转。
图6A示出了可以在系统100中使用的另一示例性端口604和对应连接器610。连接器610可以包括本文所述的其他连接器例如连接器410的任何特征。连接器610在图6B-6C中更详细地示出。连接器610可以包括例如上述类型的孔640、标记642和对准特征634。在图6D-6J中更详细地示出了端口604。端口604可包括本文所述的其他端口例如端口304、504的任何特征。例如，端口604可包括具有中心部分和一个或多个叉头的壳体622，每个叉头具有各自的流体端口628。壳体622可包括中央流体端口628。壳体622可以包括内部流体腔630的网络，该内部流体腔将每个流体端口628连接到壳体的中心腔644。壳体622可包括可旋转地安装在腔体644内的线轴646。可以将导管或与其连接的管组绕线轴646盘绕。导管可以与腔644流体连通，如下文进一步讨论的。在使用中，线轴646可根据旋转方向相对于壳体622旋转以延伸导管的展开长度或缩回导管的展开长度。线轴646可包括大致圆柱体，在其中形成有中心开口648。可以在线轴646的外侧壁中形成螺旋凹槽650。螺旋凹槽650可以一直延伸到线轴646的中心开口648，或者可以延伸到较小的深度。可以在壳体622中形成开口654，通过该开口，绕线导管的展开部分可以延伸出壳体。
线轴646可以通过离合器或轴658安装和/或保持在腔644内。轴658可以延伸穿过线轴646的中心开口648，并且可以包括安置在形成于壳体622中的凹槽662内的远侧凸缘或肩部660。轴658可以相对于壳体622绕其中心轴线自由旋转。轴658可包括形成在其外侧壁中的纵向槽664。通过将键的圆柱部分插入轴的中心开口中并将键的倒钩突起定位在轴的纵向槽664内，可以将键666连接至轴658。键666的圆柱形部分和键的倒钩部分可各自包括穿过其形成的孔，以允许流体流过键。隔膜632可位于线轴646上表面上方的腔644中。穿过隔膜632插入的针可通过轴658的中心插管与腔644流体连通。导管的近端或与其联接的管道延伸部可以连接至键666，并且可以经由在键中形成的孔与腔644流体连通。随着导管的展开长度的增加，导管可从线轴646退绕，从而使键666沿着轴658中形成的纵向槽664的长度向上移动。
壳体622可以是两个或更多个壳体部件的组件。例如，如图所示，壳体622可包含包括两个叉头的第一部件622A和包括单个叉头的第二部件622B。轴658、键666、线轴646和/或隔膜632可以例如通过将轴658的凸缘660横向地引入壳体中的凹槽662中而组装到第一部件622A。然后可以将第二部件622B固定到第一部件622A，以将轴658、键666、线轴646和/或隔膜632保持在其中。第二部件622B可以以各种方式附接到第一部件622A，诸如卡扣配合连接、声波焊接、粘合剂等。
线轴646可旋转以通过向线轴施加旋转力来改变导管的展开长度。该力可以通过手动用户操纵、通过外部磁场、通过嵌入式电动机或其他方式施加。线轴646可被配置为在例如由于患者生长或运动而向导管施加张力时自动旋转。
图7A和7B示出了可以在系统100中使用的另一示例性连接器710。连接器710可定位在植入患者皮肤表面下方的端口上方，例如具有本文所述端口的一个或多个特征的端口704。连接器710可以包括与端口704的形状匹配的壳体738。在示出的形式中，壳体738的顶壁743包括中央部分744和从中央部分744径向向外延伸的一个或多个叉头746，所述一个或多个叉头配置成与端口704的叉头705的形状对准并互补。例如，壳体738可包括如所示的三个叉头746。此外，连接器710可包括一个或多个孔740，该孔740从连接器710的上表面748延伸穿过至下表面750。当连接器710与端口配接时，每个孔740可以与植入端口704的相应的流体端口752对准。与上述形式一样，连接器710可以包括标记742，以允许每个孔740容易地彼此区分。这可以允许使用者记录哪些流体端口752已用于先前的剂量，以确保多个流体端口752的使用相等或近似相等，等等。所示的标记742包括一系列刻度标记754，它们将孔740标识为第一孔、第二孔、第三孔和第四孔。应当理解，可以替代地或附加地使用多种其他标记中的任何一种，例如不同的颜色编码标记、不同的阿拉伯或罗马数字、不同的字母和/或不同的几何形状。
连接器710也可包括一个或多个对准特征734，以促进连接器710与植入端口704之间的对准。在一实例中，壳体738可包括裙部756，其从顶壁743向下延伸。如图所示，裙部756可以与端口704的侧壁758互补，使得连接器710至少部分地嵌套在其上。有利地，这有助于使用者通过患者的组织定位端口704。在示出的形式中，裙部756和侧壁758向外成角度，以使连接器710与端口704的接合和对准更容易。如果需要，裙部756可包括一个或多个向外突出的凸缘760，以向试图定位端口704并将连接器710嵌套在端口704上方的使用者提供抓握辅助。
在另一种形式中，连接器710可以包括确保壳体738可以在特定方向上重复且可靠地嵌套在端口704上方的特征。例如，裙部756可包括一个或多个凹槽762，其从裙部756的底部边缘764朝着顶壁743向上延伸。端口704可包括一个或多个向外突出的肋766，其沿着其侧壁758向上延伸。凹槽762和肋766被配置为彼此对准，使得当连接器710在患者组织上方嵌套在端口704上方时，肋766至少部分地滑入凹槽762中。该配置向使用者指示连接器710和端口704的正确叉头对齐。尽管示出了一个叉头的外表面，但是应当理解，可以替代地或附加地使用其他配接特征和位置。连接器410还可包括如上所述的多个磁性元件。磁性元件可以被布置为与端口704的对应元件配接，并且如上所述，可以被配置为使得连接器710仅可以以单个取向配接到端口704。
在本文所述的任何端口中，导管可绕线轴盘绕，连接至导管近端的一段管子可绕线轴盘绕，或者导管和与其相连的一段长度的管子均可绕线轴盘绕。在一些实施例中，线轴可具有10-15cm的围绕其缠绕的并且可用于从端口展开以延伸导管的有效长度的管和/或导管。
使用本文描述的系统的示例性方法可以包括将导管植入患者体内。例如，可以将导管引入患者的腰部区域并进行定位，使得导管的一个或多个流体端口设置在患者的鞘内空间中。可以将导管连接到端口，例如，通过将导管连接到端口的连接件(在端口304的情况下)，或将导管绕端口的线轴缠绕(在端口504、604的情况下)。该端口可以植入患者皮肤下。可以通过缝线或其他锚将端口固定到患者身上。一旦端口和导管就位，就可以使用已知技术闭合任何皮肤切口。可以使用导管的标记和患者影像来评估导管的正确位置和状况。当期望通过导管注入或抽出流体时，连接器可以选择性地在患者皮肤上方联接到端口。可以使用本文所述的对准特征将连接器与端口对准。可以将针或注射器引导通过连接器的孔，穿过患者的皮肤，并进入植入端口的流体端口。可以致动针或注射器以将流体注入端口和/或导管中，或从端口和/或导管中抽取流体。可以根据需要或期望通过相同的孔或其他孔重复该过程多次，以实现指定的治疗、给药方案等。可以在完成注射时、两次注射之间或在任何其他所需时间将连接器与端口断开连接，然后将其卸下。
本文的系统和方法可用于治疗多种病症或疾病中的任何一种，包括帕金森氏病，腓特烈氏共济失调症，卡纳万氏病，ALS，先天性癫痫发作，Drevets综合征，疼痛，SMA，Tauopathies，亨廷顿氏病，脑/脊柱/CNS肿瘤，炎症，Hunters，阿尔茨海默氏症，脑积水(脑积水的治疗方法)，Sanfillippa A、B，癫痫病，癫痫前视觉病，PCNSL，PPMS，急性弥漫性脑脊髓炎，晚期帕金森病患者的运动波动Rx，急性重复性癫痫发作，癫痫持续状态，ERT，和/或赘生性脑膜炎。可以将本文公开的系统和/或其组成部分设计用于疗法特定应用和治疗，特别是但不限于脊髓性肌萎缩症、亨廷顿氏病、ALS、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、其他神经生成性疾病和以上所列疾病。
本文所述的装置适用于向受试者施用任何流体组合物，例如包含一种或多种治疗剂的药物组合物。实际上，本公开的装置任选地包含一种或多种剂量的治疗剂，例如适合于(全部或部分)治疗中枢神经系统或脊柱的病症、感染或损伤的治疗剂。与中枢神经系统或脊柱方面相关的疾病包括但不限于脊柱肌肉萎缩，运动神经元存活不足，强直性脊柱炎，脊柱肿瘤，躁郁症，脑炎，抑郁症，癫痫，Dravet综合征，脑膜炎，多发性硬化症，肌病，安格曼综合征，CNS淋巴瘤，软脑膜癌，腓特烈共济失调，遗传性淀粉样变性脑出血-荷兰型(HCHWA-D)，脑淀粉样血管病(CAA)，淀粉样体嗜液性血管病(ACA)和继发性恶性肿瘤(SMN)，或神经退行性疾病，例如与Tau蛋白相关的疾病(包括阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病)，与α突触核蛋白相关的疾病(包括帕金森氏病)，肌萎缩性侧索硬化症(ALS)(包括与超氧化物歧化酶1相关的ALS)，进行性子房性麻痹，额颞叶痴呆，和图雷特氏综合征。CNS的感染包括但不限于病毒性脑膜炎、真菌性脑膜炎、硬膜外感染、病毒性脑炎和神经梅毒。
在本公开的上下文中可以使用任何治疗剂。示例性治疗剂包括例如核酸、蛋白质治疗剂、细胞疗法和小分子治疗剂。蛋白质治疗剂的实例包括基于抗体的治疗剂，例如抗体、抗体片段或包含抗体结合区的抗体样蛋白产物(例如，scFv、双抗体、抗体模拟物等)。基于抗体的治疗剂可以靶向例如淀粉样蛋白斑块、tau蛋白、癌症抗原或异常的α-突触核蛋白。蛋白质治疗剂的实例还包括但不限于激素，酶(例如溶酶体酶，例如α-L-艾杜糖苷酶、N-乙酰半乳糖胺-4-硫酸酯酶或β-葡糖醛酸苷酶)，生长因子(例如成纤维细胞生长因子(FGF)或神经营养素或神经营养因子，例如神经胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)、脑源性神经营养因子(BDNF)、睫状神经营养因子(CNTF)或神经生长因子(NGF))，血液因子，骨形态发生蛋白，干扰素，白介素和溶栓剂。基于细胞的疗法的例子包括但不限于干细胞疗法和免疫细胞(包括修饰的免疫细胞，例如CAR T细胞)。合适的小分子治疗剂包括但不限于止痛药、离子通道阻滞剂、抗惊厥药、抗生素或抗病毒药、抗炎药、抗凝药、化疗药、抗抑郁药、抗焦虑药、类固醇等。在各个方面，治疗剂是巴氯芬，吗啡，盐酸布比卡因，盐酸可乐定，加巴喷丁，异硫磺酶，阿糖胞苷，甲氨蝶呤，皮质类固醇，依达伐龙-缀合物，芋螺毒素，阿波吗啡，泼尼松龙半琥珀酸钠，卡比多巴/左旋多巴，四苯氮芥，苯并二氮卓类，如地西泮和咪达唑仑、安泰酮或其他衍生物，环磷酰胺，艾杜硫酶
艾杜糖苷酶
托泊替康，buslfan，奥帕韦洛酮，表儿茶素，甲基强的松龙，frataxin替代品，白藜芦醇，烟酰胺，AT-010(在成熟淀粉样前体蛋白mRNA中诱导拼接调制的RNA)，CerebrilTM，抗Aβ抗体，埃仑司他，皮质类固醇或诺西那生钠
或其组合。
在各个方面，治疗剂是核酸，包括DNA或RNA，其可以是单链或双链的并且可以被修饰或未被修饰。合适的基于核酸的治疗剂包括但不限于反义寡核苷酸、核酶、miRNA、siRNA和shRNA。任选地，核酸靶向选自以下的基因：APP，MAPT，SOD1，BACE1，CASP3，TGM2，TARDBP，ADRB1，CAMK2A，CBLN1，CDK5R1，GABRA1，MAPK10，NOS1，NPTX2，NRGN，NTS，PDCD2，PDE4D，PENK，SYT1，TTR，FUS，LRDD，CYBA，ATF3，CASP2，HRK，C1QBP，BNIP3，MAPK8，MAPK14，Rac1，GSK3B，P2RX7，TRPM2，PARG，CD38，STEAP4，BMP2，GJA1，TYROBP，CTGF，ANXA2，DUOX1，RTP801，RTP801L，NOX4，NOX1，NOX2(gp91pho、CYBB)，NOX5，DUOX2，NOXO1，NOXO2(p47phox、NCF1)，NOXA1，NOXA2(p67phox、NCF2)，p53(TP53)，HTRA2，KEAP1，SHC1，ZNHIT1，LGALS3，SESN2，SOX9，ASPP1，CTSD，CAPNS1，FAS，FASLG，CAPN1，FADD，CASP1，CASP9，p75NTR，PARK2，HTT(具有扩展的重复序列)，NogoA，MAG，OMGP，NgR1，PDE4，BCAN，NCAN，PTPRZ1，TNC，NRP1，NRP2，PLXNA1，PLXNA2，PLXNB1，PLXNC1，TROY，LRRC1，ROCK1，LimK1，LimK2，CFL1，KCNC4，KCNE3，NAT8L，FKBP1A，FKBP4，LRRK2，DYRK1A，AKAP13，UBE2K，WDR33，MYCBP2，SEPHS1，HMGB1，HMGB2，TRPM7，BECN1，THEM4，SLC4A7，MMP9，SLC11A2，ATXN3，ATXN1，ATXN7，PRNP，EFNB3，EPHA4，EFNA5，EPHA7和EFNB2，从而修饰基因表达或功能。
在一些实施例中，治疗剂是寡核苷酸，其包含至少一个修饰的核苷酸，任选地是减少与脑脊髓液(CSF)蛋白结合的修饰的核苷酸。在各种实施例中，修饰的核苷酸在2′-位置包括取代基，例如2′-O-2-甲氧基乙基(“2′-MOE”)基团，如下所示，其中X是O或S。
包含2′-MOE修饰的寡核苷酸可以在中枢神经系统组织中快速分布。包含此类修饰的寡核苷酸在CSF和中枢神经系统组织中表现出延长的半衰期，这可导致给药频率降低。
在一些情况下，修饰的核苷酸可包括2′，4′-约束的基团，例如约束的2′-O-乙基(“cEt”)基团。在各种情况下，cEt基团可具有S-立体化学(“S-cEt”)，如下所示，其中X为O或S。
用受约束的乙基修饰的核酸，例如S-cEt，可以表现出增强的热稳定性、良好的效能和良好的治疗效果。
任选地，核酸编码有益蛋白质，该有益蛋白质例如替代不存在或有缺陷的蛋白质，或编码达到治疗作用例如癌细胞死亡的细胞毒性蛋白质。本文所述的任何基于蛋白质的治疗剂都可以在允许体内表达的条件下通过递送编码蛋白质的核酸来递送至受试者。例如，在各种实施例中，核酸编码神经营养因子，例如但不限于神经生长因子(NGF)，脑源性神经营养因子(BDNF)，神经营养蛋白-3(NT-3)，神经营养蛋白-4/5(NT-4/5)，神经营养蛋白-6(NT-6)，睫状神经营养因子(CNTF)，胶质细胞系衍生的神经营养因子(GDNF)，成纤维细胞生长因子家族(例如FGF′s 1-15)，白血病抑制因子(LIF)，胰岛素样生长因子家族的某些成员(例如IGF-1)，neurturin，persephin，骨形态发生蛋白(BMP)，亲免蛋白，转化生长因子的成员(TGF)，生长因子家族，神经调节蛋白，表皮生长因子(EGF)，血小板衍生生长因子(PDGF)，血管内皮生长因子家族(例如VEGF 165)，卵泡抑素或Hifl或其组合。
在各个方面，核酸存在于病毒载体中。可以使用适于将治疗剂递送给人类受试者的任何病毒载体。病毒载体的例子包括例如单纯疱疹病毒(HSV)载体，腺病毒(Ad)载体，基于细小病毒的载体(例如，腺相关病毒载体)，嵌合Ad-AAV载体和逆转录病毒载体(包括慢病毒载体、HIV载体)。可以使用在例如Sambrook等人，《分子克隆实验手册(MolecularCloning，A Laboratory Manual)》，第2版，冷泉港出版社(Cold Spring Harbor Press)，冷泉港，纽约(1989)；和Ausubel等人，《分子生物学实验指南(Current Protocols inMolecular Biology)》，格林出版协会(Greene Publishing Associates)与约翰威立国际出版公司(John Wiley&Sons)，纽约，纽约州(1994)中描述的标准重组DNA技术制备这些基因转移载体的任一种。
在一些实施例中，所述病毒载体是AAV载体。用于给予治疗性核酸的AAV载体通常会删除大约96％的亲本基因组，从而仅保留含有DNA复制和包装识别信号的末端重复序列(ITR)。如果需要，递送AAV rep蛋白能够将包括AAV ITR的AAV载体整合到基因组的特定区域中。AAV载体至少部分地由于其安全性、长期基因表达以及感染分裂细胞和静止细胞(包括神经元)的能力而可用于将有效载荷递送至中枢神经系统。存在多种血清型的AAV，并提供不同的组织嗜性。已知的血清型包括例如AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10和AAV11。可通过修饰病毒衣壳或将一种血清型的基因组包装到另一种血清型的衣壳中，对AAV载体进行改造，以改变病毒的天然嗜性或改善感染。AAV载体已用于递送多种转基因来治疗多种疾病，包括ASP以治疗Canavan病；CLN2以治疗晚期婴儿神经元性类脂褐藻病；SGSH以治疗粘多糖贮积症IIIA；NAGLU以治疗黏多糖贮积症IIIB；ARSA以治疗异色性白细胞营养不良；GAD、AADC、NTN、GDNF、AADC以治疗帕金森氏病；和NGF以治疗老年痴呆症。参见例如Hocquemiller等人，Hum Gene Ther.，27(7)，478-496(2016)，在此通过引用并入。AAV的基因组序列，以及ITR、Rep蛋白和衣壳亚基的序列是本领域已知的。参见，例如，国际专利公开第WO 00/28061号、第WO 99/61601号、第WO98/11244号；以及美国专利第6,156,303号，Srivistava等人(1983)《病毒学杂志(J Virol.)》45：555；Chiorini等人(1998)《病毒学杂志(J Virol.)》71：6823；Xiao等人(1999)《病毒学杂志(J Virol.)》73：3994；Shade等人(1986)《病毒学杂志(J Virol.)》58：921；以及Gao等人(2002)《美国国家科学院院刊(Proc.Nat.Acad.Sci.USA)》99：11854。
在各种实施例中，装置用于将一种或多种基因编辑剂递送至受试者，例如成簇的规则间隔的短回文重复序列(CRISPR)相关蛋白(Cas)系统。CRISPR-Cas和类似的基因靶向系统在本领域中，其试剂和方案容易获得。参见，例如，Maliet等人，Science，339(6121)，823-826(2013)；和Hsu等人，Cell，157.6：1262-1278(2014)。示例性的基因组编辑方案在Doudna和Mali的“CRISPR-Cas：A Laboratory Manual”(2016)(CSHL Press，ISBN：978-1-621821-30-4)和Ran等人，Nature Protocols 8(11)：2281-2308(2013)中进行了描述。CRISPR/Cas系统包含CRIPSR/Cas核酸酶(通常为Cas9)和向导RNA(或crRNA-tracrRNA)，该向导RNA包含将核酸酶引导至感兴趣基因组位置的短核苷酸靶向序列。可任选地包装到病毒载体中的Cas核酸酶的向导RNA和编码序列可通过本公开的装置递送至CSF。CRISPR/Cas系统在例如美国专利公开号2018/0223311中进一步描述。
在各个方面，本公开提供了一种治疗以下疾病的方法：亨廷顿氏病，脊髓性肌萎缩症(SMA)，存活运动神经元(SMN)缺乏症，肌萎缩性侧索硬化症(ALS)(包括超氧化物歧化酶1(SOD1)相关的ALS)，安格曼综合征，Dravet综合征，阿尔茨海默氏病和其他tau蛋白相关疾病，进行性核上性麻痹(PSP)，额颞叶痴呆(FTD)，与α突触核相关的疾病，包括帕金森氏病，中枢神经系统(CNS)淋巴瘤，软脑膜癌，弗里德里希共济失调，遗传性淀粉样变性脑出血-荷兰型(HCHWA-D)，脑淀粉样血管病(CAA)，淀粉样体嗜液性血管病(ACA)或继发性恶性肿瘤(SMN)。该方法包括将流体递送系统植入患者体内，从而将流体递送系统的导管设置在患者的鞘内空间内。该方法进一步包括经由导管将治疗剂(例如上述治疗剂中的任何一种或多种)释放到鞘内空间中，从而治疗该疾病。
关于药物递送系统和方法的其他细节可以在美国专利第9,682,193号；2017年7月28日提交的美国申请15/662,416；2017年12月21日提交的美国申请15/849,705；以及2018年11月15日提交的美国专利申请16/192,500中发现，通过引用将其每一个的全部内容合并于此。
应了解，图中的元件仅为简单和清晰起见而进行绘示，且不一定按比例绘制。举例来说，在图中元素中的一些的尺寸和/或相对定位可相对于其它元素放大以有助于改善对本发明的各种实施例的理解。另外，在商业上可行的实施例中为有用的或必要的常见但很好理解的元件通常未描绘以便于较少遮挡这些各种实施例的视图。相同附图标记可用以描述相同或类似部分。另外，尽管已在本文中公开了若干实例，但来自任何实例之任何特征可与来自其它实例之其它特征组合或被其它特征替换。此外，尽管已在本文中公开了若干实例，但可在不脱离权利要求书的范围的情况下对所公开实例做出改变。
本领域技术人员将认识到，在不脱离本发明的范围的情况下，可以关于上述实施例进行多种各样的修改、改变和组合，并且此类修改、改变和组合也应被视为在本发明构思的范围之内。
Claims (40)
1.一种流体递送系统，包括：
可植入端口，其具有在其中具有一个或多个流体开口的壳体；和
连接器，其被配置为选择性地在患者皮肤表面上与所述端口配接，所述连接器具有一个或多个开口，其被配置为与所述端口的一个或多个流体开口对准。
2.根据权利要求1所述的系统，其中所述可植入端口还包括可旋转地安装在所述壳体中的线轴，所述线轴适于使导管的部分缠绕在其上。
3.根据权利要求2所述的系统，其中所述线轴包括圆柱体，所述圆柱体具有在其外表面中形成的螺旋槽。
4.根据权利要求2所述的系统，其中所述线轴安装到具有纵向槽的轴上，所述纵向槽具有可滑动地设置在其中的键。
5.根据权利要求4所述的系统，还包括导管，所述导管从所述端口延伸并且与所述一个或多个流体开口流体连通。
6.根据权利要求5所述的系统，其中所述导管包括面向远端的流体开口和多个面向侧面的流体开口，所述面向侧面的流体开口以螺旋图案布置。
7.根据权利要求5所述的系统，其中所述导管包括被配置为指示所述导管的扭曲的纵向线标记。
8.根据权利要求5所述的系统，其中所述导管包括指示所述导管的在其中形成面向侧面的流体端口的区域的近端和远端的标记。
9.根据权利要求5所述的系统，其中所述导管包括沿着长度增量布置的多个标记。
10.根据权利要求5所述的系统，其中所述导管或所述端口中的至少一个被设计成用于疾病的疗法特定应用和治疗，所述疾病选自亨廷顿氏病、脊髓性肌萎缩症(SMA)、存活运动神经元(SMN)缺乏症、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、安格曼综合征、德拉韦氏综合征、阿尔茨海默氏病、进行性核上性麻痹(PSP)、额颞叶痴呆(FTD)、帕金森氏病、中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、软脑膜癌、弗里德里希共济失调、遗传性淀粉样变性脑出血-荷兰型(HCHWA-D)、脑淀粉样血管病(CAA)、淀粉样体嗜液性血管病(ACA)和继发性恶性肿瘤(SMN)。
11.根据权利要求4所述的系统，其中所述键包括穿过其延伸的开口，并且所述导管连接到所述键并与所述开口流体连通。
12.根据权利要求4所述的系统，其中所述键被配置成在所述线轴旋转以使围绕其的导管绕开时沿着所述轴的纵向槽移动。
13.根据权利要求4所述的系统，其中所述壳体包括凹槽；以及所述轴包括设置在所述凹槽内的径向凸缘，以将所述轴保持在所述壳体上。
14.根据权利要求1所述的系统，其中所述壳体的一个或多个流体开口各自包括各自的隔膜。
15.根据权利要求1所述的系统，其中所述壳体的所述一个或多个流体开口经由所述壳体的内腔彼此流体连通。
16.根据权利要求1所述的系统，其中所述壳体和所述连接器包括对应的对准特征。
17.根据权利要求16所述的系统，其中所述对准特征是磁性、触觉和形状对准中的至少一种。
18.根据权利要求1所述的系统，其中所述壳体包括顶表面和侧表面；以及所述连接器包括顶壁和裙部，所述顶壁具有与所述壳体的顶表面互补的形状，所述裙部从所述顶壁向下悬垂，使得所述连接器选择性地在患者皮肤表面上与所述端口配接，所述裙部沿着所述壳体的侧表面的部分延伸。
19.根据权利要求18所述的系统，其中所述壳体还包括从其侧表面向外突出的一个或多个肋；以及所述连接器的裙部还包括一个或多个凹槽，每个所述凹槽适于至少部分地将所述一个或多个肋中的一个容纳在其中，并且所述连接器在患者皮肤表面上与所述端口配接。
20.根据权利要求1所述的系统，其中所述壳体包括适于在其上接收导管以将所述导管流体联接至所述壳体的带凸倒钩的导管配件。
21.根据权利要求1所述的系统，其中所述连接器包括壳体，所述壳体的形状与所述可植入端口的壳体的形状互补。
22.根据权利要求1所述的流体递送系统，其进一步包括一个或多个剂量的核酸、蛋白质治疗剂、细胞治疗剂、小分子治疗剂或其组合。
23.根据权利要求22所述的流体递送系统，其包括选自反义寡核苷酸、核酶、miRNA、siRNA和shRNA的核酸，或编码与簇状规则间隔的短回文重复序列(CRISPR)相关的蛋白(Cas)系统的核酸，或其组合。
24.根据权利要求23所述的流体递送系统，其中所述核酸是包含2′-O-2-甲氧基乙基(“2′-MOE”)基团的反义寡核苷酸。
25.根据权利要求23所述的流体递送系统，其包括反义寡核苷酸，并且所述反义寡核苷酸是诺西那生钠。
26.根据权利要求23所述的流体递送系统，其包括靶向HTT的反义核酸。
27.根据权利要求22所述的流体递送系统，其包括一个或多个剂量的编码治疗性蛋白质的病毒载体。
28.根据权利要求27所述的流体递送系统，其中所述病毒载体是腺相关病毒载体或腺病毒载体。
29.根据权利要求22所述的流体递送系统，其中所述核酸、蛋白质治疗剂、细胞治疗剂、小分子治疗剂或其组合治疗选自以下的疾病：亨廷顿氏病、脊髓性肌萎缩症(SMA)、存活运动神经元(SMN)缺乏症、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、安格曼综合征、德拉韦氏综合征、阿尔茨海默氏病、进行性核上性麻痹(PSP)、额颞叶痴呆(FTD)、帕金森氏病、中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、软脑膜癌、弗里德里希共济失调、遗传性淀粉样变性脑出血-荷兰型(HCHWA-D)、脑淀粉样血管病(CAA)、淀粉样体嗜液性血管病(ACA)和继发性恶性肿瘤(SMN)。
30.一种流体递送系统，包括：
可植入端口，其具有在其中具有一个或多个流体开口的壳体；和
从所述端口延伸并与所述一个或多个流体开口流体连通的导管，所述导管包括面向远端的流体开口和多个面向侧面的流体开口，所述面向侧面的流体开口以螺旋图案布置。
31.根据权利要求30所述的系统，其中所述导管包括被配置为指示所述导管的扭曲的纵向线标记。
32.根据权利要求30所述的系统，其中所述导管包括指示所述导管的在其中形成面向侧面的流体开口的区域的近端和远端的标记。
33.根据权利要求30所述的系统，其中所述导管包括沿着长度增量布置的多个标记。
34.根据权利要求30所述的系统，其中所述壳体包括适于在其上接收导管以将所述导管流体联接至所述壳体的带凸倒钩的导管配件。
35.根据权利要求30所述的系统，其中所述壳体的一个或多个流体开口各自包括各自的隔膜。
36.根据权利要求30所述的系统，其中所述可植入端口还包括可旋转地安装在所述壳体中的线轴，所述线轴适于使导管的部分缠绕在其上。
37.根据权利要求36所述的系统，其中所述线轴包括圆柱体，所述圆柱体具有在其外表面中形成的螺旋槽。
38.根据权利要求36所述的系统，其中所述线轴安装到具有纵向槽的轴上，所述纵向槽具有可滑动地设置在其中的键。
39.根据权利要求30所述的系统，其中所述导管或所述端口中的至少一个被设计成用于疾病的疗法特定应用和治疗，所述疾病选自亨廷顿氏病、脊髓性肌萎缩症(SMA)、存活运动神经元(SMN)缺乏症、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、安格曼综合征、德拉韦氏综合征、阿尔茨海默氏病、进行性核上性麻痹(PSP)、额颞叶痴呆(FTD)、帕金森氏病、中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、软脑膜癌、弗里德里希共济失调、遗传性淀粉样变性脑出血-荷兰型(HCHWA-D)、脑淀粉样血管病(CAA)、淀粉样体嗜液性血管病(ACA)和继发性恶性肿瘤(SMN)。
40.一种流体递送系统，包括：
可植入导管；
用于在所述可植入导管和针之间建立流体连通的装置；和
用于将所述针与用于建立流体连通的所述装置对准的装置。
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