CN111617121A - 一种华泽兰提取物在制备治疗抑郁症的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
一种华泽兰提取物在制备抗抑郁天然药物中的应用，该提取物是取干燥的华泽兰根茎粉碎后，在室温下用95%乙醇浸泡，合并提取液，减压浓缩至乙醇全部都挥发（无醇味）得到含水的悬浮物，后用等体积的石油醚萃取，合并石油醚的萃取液，将萃取液减压浓缩、干燥，得到的浸膏。经小鼠的糖水偏好度、悬尾测试、高架十字迷宫测试、强迫游泳测试等行为学数据分析。该华泽兰提取物的抗抑郁效果显著，具有很好的治疗抑郁症功效，有望开发成为新的抗抑郁天然药物。
Description
技术领域
本发明涉及一种华泽兰提取物的制药用途，具体是涉及制备治疗抑郁症的药物的新用途，属于生物制药技术领域。
背景技术
抑郁症状（Depression）为心境障碍的一种临床症状，而抑郁症，正是以显著而持久的心境低落、思维迟缓、认知功能损害、意志活动减退和躯体症状为主要临床特征的一类心境障碍，属于中枢神经系统疾病。抑郁症不同于日常生活中常见的情绪波动和对挑战的短暂情绪反应。尤其是当抑郁症持续时间长，强度适中或严重时，它可能会对人类健康造成严重威胁。它可以导致受影响的人在工作、学校和家庭中遭受巨大的痛苦和功能不良。在最坏的情况下，抑郁会导致自杀。预测表明，到2020年，抑郁症可能是仅次于心脏病的第二大死亡原因。
目前，抑郁症药物治疗主要是抗抑郁药物，主要是在其他治疗不成功或者由于病情严重或缺乏治疗途径而无法进行心理治疗的情况下选择药物治疗。依据《中国抗抑郁障碍防治指南2015基本版》，A级推荐药物主要为选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs）药物，如“五朵金花”：氟西汀、帕罗西汀、氟伏沙明、舍曲林和西酞普兰。但目前上市的抗抑郁西药种类和机制有限，且都有一定的不足，如存在副作用，在治疗抑郁症的同时也威胁着患者身体其他功能的健康，或起效慢、有效率不高等。临床上在选用西药去治疗抑郁症时候要综合考虑治疗有效率、作用机制、选用剂量、副作用、药物相互作用等因素，并且对于一些复杂的抑郁症如双相多相抑郁、一种或多种疾病和抑郁的共病得不到理想的改善。正是由于现有西药的缺陷和市场需求的紧迫性，国内外学者将目光转移到中草药的提取物，近年来发现了许多有抗抑郁作用的天然药物。如巴戟天寡糖胶囊已在北京同仁堂作为抗抑郁药物上市。贯叶连翘的提取物是由德国威玛舒培博士药厂上市的抗抑郁药路优泰的主要成分。四川济生堂药业有限公司生产的舒肝解郁胶囊是由贯叶金丝桃、刺五加复方制成的中成药胶囊制剂。所以，从中草药中寻找天然的抗抑郁药物前景广阔。
华泽兰Eupatorium Chinense系菊科（Compositae）泽兰属 Eupatorium .植物，为一年生或多年生草本或半灌木，主要分布于我国西南各省份，包括广东、广西、云南、湖北等地。山谷、林缘、灌丛或草地等潮湿阴凉的地方多有生长，其中鄂西地区主要分布于湖北省长阳县。本实验室前期资源调查发现，长阳县山谷、灌木丛及林缘生长着大量的华泽兰植物。该植物具有很长的民间药用历史，《福建药物志》中描述其具有调经行血、开胸、清膈、疏肝、消郁、消肿、止痛的功效。对感冒、胃痛、胸腰痛、腹胀、产后血瘀痛、产后水肿、月经不调、风湿性关节炎痈、蛇伤、痤疮、瘀伤等都有较好疗效。广东民间将该植物的根收集，阴干后作药用，当地人称之为广东土牛膝，又称大泽兰、六月雪、多须公、斑骨相思等，用于治疗白喉、咽喉肿痛、蛾喉等症，有“喉科圣药”之称。国内外研究人员对其花、叶、根、茎部化学成分和药理活性进行了研究，其主要化学成分为黄酮类、萜类、苯并呋喃类、酚类等，主要的药理活性为抗肿瘤，抗炎，抗菌，抗病毒等。但尚未见其对抗抑郁活性的相关报道。本实验室对采自湖北省长阳县的华泽兰的茎、叶和根部位分别进行了化学成分研究和活性筛选，研究发现其根部的提取物具有抗抑郁活性，有望开发成为新的抗抑郁天然药物。
发明内容
针对上述技术问题，本发明提供一种华泽兰在制备治疗抑郁症的药物中的应用。
所述的提取物为华泽兰的根茎经乙醇浸泡，再经石油醚萃取所得到的原料。
所述乙醇的质量浓度大于95%。
采用经典的抗抑郁模型方法，即慢性不可预知温和应激（CUMS）模型，对小鼠进行抑郁造模，该方法与人抑郁症发病原因机理相似，在药物筛选及药物机制研究方面应用广泛。
抑郁症小鼠的体重和摄食量显著降低，糖水偏好率显著下降，悬尾实验及强迫游泳实验中的不动时间皆显著升高，高架十字迷宫探索次数显著减少，表明抑郁症小鼠快感缺失，享乐行为指数明显下降，绝望行为增加，自主活动性以及对新环境的好奇感和探索性均下降，成功地构建了抑郁症小鼠模型。
对抑郁模型小鼠通过华泽兰提取物灌胃进行干预治疗，再次对小鼠行为学数据收集，与模型对照组比较，华泽兰提取物与氟西汀均对抑郁小鼠具有一定的抗抑郁作用。其中，糖水偏好实验中华泽兰提取物高剂量组与阳性药氟西汀组效果相当；在高架十字迷宫实验中，华泽兰提取物高剂量组的效果好于氟西汀，低剂量组效果略差，但均提高了小鼠开臂探索次数；在悬尾实验中，华泽兰提取物高剂量组与阳性药氟西汀组效果相当，小鼠静止不动时间均显著下降；在强迫游泳实验中，氟西汀效果好于华泽兰提取物，但华泽兰提取物低剂量组表现强于高剂量组，小鼠静止不动时间显著下降。
综上所述，从CUMS致郁小鼠行为学数据可以看出，部分指标显示华泽兰提取物高剂量组的效果与氟西汀相当，强于华泽兰提取物低剂量组，但都对抑郁小鼠具有较好的抗抑郁作用。所以，华泽兰提取物有望开发为新的天然抗抑郁药物。
附图说明
图1.各组小鼠糖水偏好率，*与模型组比较 P＜0.05。
图2.高架迷宫实验中各组小鼠开臂探索时间，*与模型组比较 P＜0.05。
图3.小鼠悬尾实验中各组小鼠静止不动时间，*与模型组比较 P＜0.05。
图4.强迫游泳实验中各组小鼠静止不动时间，*与模型组比较 P＜0.05。
具体实施方式
实施例1
华泽兰提取物
华泽兰提取物的制备方法如下：取干燥的华泽兰根茎，粉碎后，在室温下用95%乙醇浸泡3次，每次浸泡1周时间，分别得到3次浸泡的提取物，合并提取液，减压浓缩至乙醇全部都挥发（无醇味）得到含水的悬浮物，后用等体积的石油醚萃取，共萃取3次，合并石油醚的萃取液，将萃取液减压浓缩、干燥，得到的浸膏即为华泽兰提取物，并放置于4 ℃冰箱保存，备用。阳性药选用临床常用抗抑郁药物氟西汀，为PATHEON FRANCE（法国）公司生产的盐酸氟西汀胶囊（批准文号：国药准字J20170022）。
实验动物
本实验所使用的动物为3-4周龄的雄性小鼠，动物及饲料均购自三峡大学实验动物中心，SPF级昆明小鼠，实验动物质量合格证号：SCXK（鄂）2011-0012；动物饲养于普通级动物室干燥、通风、安静的环境。
糖水偏好测试
糖水偏好测试（Sucrose preference test，SPT）原理是使抑郁小鼠不能像正常小鼠那样表现出对糖水的偏好，体现出快感的缺失。为保证糖水偏好测试的准确度，测试前对小鼠糖水适应，适应时间为24 h后，鼠禁食禁水12 h，随后准备清水和糖水各一瓶，称重，置于鼠笼上，计算统计清水和糖水消耗量。计算糖水偏好度：糖水偏好度（%）=糖水消耗量（g）/总液体消耗量（g）×100% .
高架十字迷宫测试
高架十字迷宫测试（Elevated plus-maze test，EPMT）就是由于动物对新环境的探究和对高悬开放臂的恐惧而形成的矛盾冲突状态，从而反映出动物的焦虑情绪，所以高架十字迷宫既可以建立非条件反射焦虑动物模型，也可以作为测量动物焦虑反应的方法。
实验开始时保持外部环境安静，不对实验造成影响。将小鼠放入高架迷宫中心，记录300s内的开闭臂活动情况及时间。以中心格面累积经过次数、中心格面累积经过时间、开臂累积进入次数，开臂累积停留时间，闭臂累积进入次数，闭臂累积停留时间作为观察指标。计算开闭臂停留时间比例，开闭臂进入次数比例，高架十字迷宫中累积总进入次数。实验完成后将小鼠取出，喷洒酒精除去小鼠秽物气味，不影响之后测验。
小鼠的焦虑情绪与进入闭臂次数及停留时间呈现正相关关系，进入闭臂次数越多，停留时间越长，表明小鼠的焦虑抑郁情绪越严重。
悬尾测试
悬尾测试（Tail suspension test，TST）是一种经典而又能快速评价抗抑郁药物、兴奋药物、镇静药物药效的方法。其原理是利用小鼠悬尾后企图逃脱但又无法逃脱，从而放弃挣扎，进入特有的抑郁不动状态，实验过程中记录动物不动时间来反映抑郁状态，抗抑郁药物、兴奋药物能明显地缩短改变其状态。
实验开始前排除外部因素干扰，用美术胶带将小鼠尾部末端固定于悬绳，悬挂于支架上，头部与地面的距离要保证小鼠无法接触地面，一般不少于15 cm，打开背光灯，使摄像背景与小鼠呈明显反差，便于软件对比和动态分析，开始摄像，记录360 s内小鼠挣扎和静止活动情况，利用小动物行为学分析软件进行数据整理，对小鼠后静止时间、挣扎时间进行统计分析。
小鼠的抑郁情绪与静止时间呈现正相关，静止时间越长，表明小鼠的焦虑抑郁情绪越严重。
强迫游泳测试
强迫游泳测试（Forced swimming test, FST）主要用于抗抑郁、镇静以及止痛类药物的研究，该实验方法是一种行为绝望实验法，其基本原理是当大鼠或小鼠放进-一个有限的空间使之游泳，开始时拼命游泳力图逃脱，很快就变成漂浮不动状态，仅露出鼻孔保持呼吸，四肢偶尔划动以保持身体不至于沉下去，实际是动物放弃逃脱的希望，属于行为绝望。正常小鼠会表现出积极的求生挣扎，而抑郁症小鼠则表现出“行为绝望”—瞬间放弃，进入悬浮不动的状态。
准备长宽高适用倒入2/3左右的水的圆柱形透明玻璃容器备用，将小鼠放进去后使小鼠沉底也无法爬出，打开背光灯使摄像背景与小鼠毛色呈明显反差，开始摄像。用动物行为学软件记录在360 s内小鼠的静止时间和挣扎时间。调好动态捕捉标准，小鼠无运动痕迹仅头部露出作为静止的判定标准。
小鼠的抑郁情绪与静止时间呈现正相关，静止时间越长，表明小鼠的焦虑抑郁情绪越严重。
实验造模及分组
采用经典的抗抑郁模型方法，即慢性不可预知温和应激（CUMS）模型，对小鼠进行抑郁造模，该方法与人抑郁症发病原因机理相似，通过恶劣的环境和其他不利因素的控制来诱发抑郁，在机制研究及药物筛选方面十分适用。
本实验将小鼠单鼠单笼孤养，结合CUMS法建立小鼠抑郁模型，以糖水偏好度、悬尾、高架迷宫、强迫游泳等行为学数据作为检测标准以判断抑郁模型的建立。在一周左右的适应性饲养中，食物和水分充分补充，此外不施加任何干扰。此后进行行为学实验：糖水偏好测试（SPT）、高架十字迷宫测试（EPMT）、悬尾测试（TST）、强迫游泳测试（FST），获取行为学基数，剔除不正常小鼠。随后将合格小鼠随机分为两组：正常对照组（CON）和模型组（CUMS）。
Con组作为空白对照，不施加任何刺激，在原定适应性饲养条件下继续饲养；CUMS组则开始进行为期四周的造模过程，对模型组施以通宵强光照明、间断噪声2h、45°倾斜鼠笼、禁食禁水24h、潮湿垫料24h等慢性不可预知性的温和刺激，配合孤养。刺激每天随机给予，同一种刺激一般不连续给与。造模28天中，每种刺激平均实施。每周进行糖水偏好实验，确认造模进度；预计造模时间达到后再次进行行为学检测。四周后，两组小鼠都进行行为学测试：糖水偏好测试（SPT）、悬尾测试（TST）、高架十字迷宫测试（EPMT）、强迫游泳测试（FST），造模成功小鼠的选取参照第一次行为学基数，同时比对CUMS模型组小鼠与Con空白对照组的的行为学数据。
动物给药
在适应性喂养7天后，根据糖水偏好实验、饮食摄水量、小鼠质量及自主运动能力，共筛选出50只小鼠，根据体重随机分成5组，每组10只，实验具体分组如下：
A 正常对照组（N）：纤维素钠（浓度为0.5% CMCNa的水溶液）灌胃；B 模型对照组（M）：纤维素钠（浓度为0.5% CMCNa的水溶液）灌胃；C 阳性药氟西汀组（MP，氟西汀粉末以7.8 mg/kg的给药量溶于0.5% CMCNa水溶液中）：氟西汀灌胃；D 华泽兰提取物高剂量组（MH，以450.5 mg/kg的给药量溶于0.5% CMCNa水溶液中）；E 华泽兰提取物低剂量组（ML，以150.2mg/kg的给药量溶于0.5% CMCNa水溶液中）。连续灌胃7天。灌胃前24 h和灌胃全完成24h后进行行为学实验检测。小鼠行为学测试均安排在晚上进行，以确保小鼠实验的准确性。为了避免外部因素干扰，所有实验均在确保环境无影响情况下进行。
Claims (3)
1.一种华泽兰提取物在制备治疗抑郁症的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的提取物为华泽兰的根茎经乙醇浸泡，再经石油醚萃取所得到的原料。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述乙醇的质量浓度大于95%。
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