CN111337601A - 一种用于高效液相色谱仪检测丙戊酸血药浓度的衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于高效液相色谱仪检测丙戊酸血药浓度的衍生物的制备方法，是将催化剂、丙戊酸衍生化试剂置于密闭玻璃管中，采用一锅煮合成法制备得到的衍生物。本发明提供的一种用于高效液相色谱仪检测丙戊酸血药浓度的衍生物的制备方法，利用超声化学原理，加速分子运动，促进衍生化反应，提高反应效率，缩短反应时间；采用“一锅煮”的方法，简化衍生化反应后处理步骤，无需蒸干或氮气吹干再加流动相溶解进样，可减少因挥发或氮气吹干导致的衍生化产物的损失；而采用衍生化结束后冰浴冷却吸取下层溶液直接进样，后处理方法简便，同时减少误差，为高效液相色谱法测定丙戊酸血药浓度提供一种高效、快捷、方便的衍生化方法。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学技术领域，具体涉及一种用于高效液相色谱仪检测丙戊酸血药浓度的衍生物的制备方法。
背景技术
丙戊酸钠是一种常用广谱抗癫痫药物，因患者个体差异较大，治疗窗口较窄，服用剂量过大易造成毒副作用，需要进行常规血药浓度检测，目前丙戊酸有效血药治疗浓度为50-100mg/L，若血药浓度超过100mg/L时，毒副作用会显著增强。癫痫患者因需要长期服用该药，而且临床医生会随着患者症状变化、体重变化尤其是儿童会根据体重变化调整给药剂量，因此需要监测血药浓度，为调整给药剂量提供依据，对指导临床个体化给药具有重要意义。
目前可检测丙戊酸血药浓度的方法较多，常用的有酶联免疫法、荧光偏振免疫分析发、液相色谱串联质谱法、气相色谱法以及高效液相色谱法等，各种方法都有优缺点。而高效液相色谱法监测丙戊酸血药浓度，相对经济，但也存在丙戊酸衍生化过程复杂、反应时间长、反应结束后常使用氮气吹干或挥干不宜控制，易使合成的衍生物随着氮气带走造成损失，影响检测结果准确性等缺点。
发明内容
本发明的目的就是针对上述现有技术中的缺陷，提供了一种利用超声化学原理，加速分子运动，促进衍生化反应，提高反应效率，缩短反应时间，采用“一锅煮”方法的用于高效液相色谱仪检测丙戊酸血药浓度的衍生物的制备方法。
为了实现上述目的，本发明提供的技术方案为：一种用于高效液相色谱仪检测丙戊酸血药浓度的衍生物的制备方法，是将催化剂、丙戊酸衍生化试剂置于密闭玻璃管中，采用一锅煮合成法制备得到的衍生物。
进一步的，上述的一种用于高效液相色谱仪检测丙戊酸血药浓度的衍生物的制备方法，包括以下步骤：精密量取25-200μl质控血清或样本血清，加入内标溶液25-100μl，再加入1-5mol/L硫酸溶液50-400μl，混合均匀，再加入正己烷1-4ml涡旋振摇1-2min,并在3000-5000r/min离心机离心5min，吸取上清液，加入乙腈200-800μl、催化剂25-70μl，衍生化试剂乙腈溶液50-200μl放置试管中，密闭混合均匀，放在20-70℃超声波水浴恒温振荡器中，在试管密闭条件下反应5-30min反应结束，下层液体即为所述衍生物，取下层液体直接进行高效液相色谱仪进样检测即可。
进一步的，上述的一种用于高效液相色谱仪检测丙戊酸血药浓度的衍生物的制备方法，所述质控血清或样本血清中，丙戊酸浓度为1-250μg/ml。
进一步的，上述的一种用于高效液相色谱仪检测丙戊酸血药浓度的衍生物的制备方法，所述内标溶液为正庚酸的正己烷溶液。
进一步的，上述的一种用于高效液相色谱仪检测丙戊酸血药浓度的衍生物的制备方法，所述催化剂为三乙胺。
进一步的，上述的一种用于高效液相色谱仪检测丙戊酸血药浓度的衍生物的制备方法，所述衍生化试剂乙腈溶液为2，4′-二溴苯乙酮乙腈溶液。
进一步的，上述的一种用于高效液相色谱仪检测丙戊酸血药浓度的衍生物的制备方法，所述质控血清或样本血清用量为100μl；所述内标溶液为正庚酸的正己烷溶液2mg/ml，用量为25μl；所述硫酸溶液浓度为3mol/L，用量为200μl；所述正己烷用量为1.5ml；所述乙腈用量为400μl；所述催化剂三乙胺的用量为35μl；所述衍生化试剂乙腈溶液，即2，4′-二溴苯乙酮乙腈溶液的浓度为2mg/ml，用量为100μl；所述超声波水浴恒温振荡器的加热温度为40℃，反应时间为10min。
进一步的，上述的一种用于高效液相色谱仪检测丙戊酸血药浓度的衍生物的制备方法，所述衍生物在高效液相色谱仪中的检测条件是，色谱柱规格为250mm×4.6mm，5μm的C18柱；左泵流动相，乙腈：水为90：10(V/V)；右泵流动相，甲醇：水为10：90(V/V)，1ml/min；进样量20μl；柱温，30℃；检测波长，248nm；内标保留时间6.5min，丙戊酸保留时间7.6min。
本发明提供的一种用于高效液相色谱仪检测丙戊酸血药浓度的衍生物的制备方法，利用超声化学原理，加速分子运动，促进衍生化反应，提高反应效率，缩短反应时间；采用“一锅煮”的方法，简化衍生化反应后处理步骤，无需蒸干或氮气吹干再加流动相溶解进样，可减少因挥发或氮气吹干导致的衍生化产物的损失；而采用衍生化结束后冰浴冷却吸取下层溶液直接进样，后处理方法简便，同时减少误差，为高效液相色谱法测定丙戊酸血药浓度提供一种高效、快捷、方便的衍生化方法。
本发明的有益效果是：
1、本发明利用超声化学原理，利用超声能量加速和控制化学反应，促进衍生化反应，提高反应效率，缩短反应时间。
2、本发明采用“一锅煮”的方法，将反应物试剂、衍生试剂放置统一密闭的玻璃管中反应，可减少衍生化反应过程中试剂挥发不均导致的各个样本之间的差异。
3、本发明采用衍生化反应结束、冷却后吸取下层液体直接进样，而不采用挥发干或者氮气吹干后再用流动相溶解的方法，可减少因上述步骤导致的衍生化产物的损失。
4、本发明使用实验仪器少，操作简单、出峰时间早、样本间差异小、灵敏度高。
5、本发明生成的衍生物在高效液相色谱仪中色谱杂质峰少，内标和丙戊酸衍生物分离度好，易于辨识。
6、本发明因试剂简单、反应时间短、操作步骤简化，可显著降低人力成本，提高经济效益。
本发明采用超声化学原理，利用三乙胺作为催化剂，相对于采用氢氧化季铵盐作为催化剂，试剂更简单，成本更低；在40℃超声波水浴恒温振荡器中，反应10min即可完成反应，相对于现有文献或专利报道的50-70℃，反应时间20-40min，再提高水浴温度至65-70℃挥干有机相，衍生化反应结束。本发明采用衍生化反应结束、冷却后吸取下层液体直接进样，反应时间短，易于操作。色谱杂质峰少，内标和丙戊酸衍生物分离度好，易于辨识，出峰时间早，内标保留时间6.5min，丙戊酸保留时间7.6min(见附图1-6)，而其他文献报道多数出峰时间在10min以后。
附图说明
图1显示为空白血清色谱图。
图2显示为超声化学原理的空白血清色谱图。
图3显示为标准品血清色谱图。
图4显示为超声化学原理的标准品血清色谱图。
图5显示为样本血清色谱图。
图6显示为超声化学原理的样本血清色谱图。
其中，横坐标为时间，纵坐标为吸光度。
具体实施方式
仪器：赛默飞Ultimate3000型高效液相色谱仪；赛多利斯SQP型电子天平；Kylin-Bell Vortex-5型漩涡混合器；DT5-1B型低速台式低速离心机；超声波水浴恒温振荡器。
实施例1：
精密量取100μl质控或样本血清，加入标准品溶液和内标溶液各25μl，再加入3mol/L硫酸溶液200μl，混合均匀，再加入正己烷1.5ml涡旋振摇1-2min，并在3000-5000r/min离心机离心5min，吸取上层液体1ml，加入乙腈400μl、三乙胺35μl，2，4′-二溴苯乙酮乙腈溶液100μl放置试管中，密闭漩涡混合均匀，放在40℃水浴中，在试管密闭条件下反应10min反应结束，取下层液体直接进样检测。色谱柱：C18柱(250mm×4.6mm，5μm)；左泵流动相：乙腈：水＝90：10(V/V)；右泵流动相：甲醇：水＝10：90(V/V)；流速：1ml.min-1；进样量20μl；柱温：30℃；检测波长：248nm；内标保留时间6.5min，丙戊酸保留时间7.6min。高效液相色谱仪检测结果如图1、3、5所示。
实施例2：
精密量取100μl质控或样本血清，加入标准品溶液和内标溶液各25μl，再加入3mol/L硫酸溶液200μl，混合均匀，再加入正己烷1.5ml涡旋振摇1-2min,并在3000-5000r/min离心机离心5min，吸取上清液1ml，加入乙腈400μl、三乙胺35μl,2，4′-二溴苯乙酮乙腈溶液100μl放置试管中，密闭漩涡混合均匀，放在40℃超声波水浴恒温振荡器中，在试管密闭条件下反应10min反应结束，取下层液体直接进样检测。色谱柱：C18柱(250mm×4.6mm，5μm)；左泵流动相：乙腈：水＝90：10(V/V)；右泵流动相：甲醇：水＝10：90(V/V)；流速：1ml.min-1；进样量20μl；柱温：30℃；检测波长：248nm；内标保留时间6.5min，丙戊酸保留时间7.6min。高效液相色谱仪检测结果如图2、4、6所示。
实施例3：
精密量取100μl质控或样本血清，加入标准品溶液和内标溶液各25μl，再加入3mol/L硫酸溶液200μl，混合均匀，再加入正己烷1.5ml涡旋振摇1-2min,并在3000-5000r/min离心机离心5min，吸取上清液1ml，加入乙腈400μl、三乙胺35μl，2，4′-二溴苯乙酮乙腈溶液100μl放置试管中，密闭漩涡混合均匀，分别放在40℃超声波水浴恒温振荡器、40℃和60℃水浴中，在试管密闭条件下反应10min、20min反应结束，取下层液体直接进样检测。色谱柱：C18柱(250mm×4.6mm，5μm)；左泵流动相：乙腈：水＝90：10(V/V)；右泵流动相：甲醇：水＝10：90(V/V)；流速：1ml.min-1；进样量20μl；柱温：30℃；检测波长：248nm；内标保留时间6.5min，丙戊酸保留时间7.6min。
标准品丙戊酸浓度为163.13ug/ml，在40℃超声波水浴恒温振荡器中反应10min后，测得丙戊酸的浓度为156.93ug/ml；在40℃水浴反应10min后，测得丙戊酸的浓度为152.87ug/ml；在60℃水浴中反应20min测得丙戊酸的浓度为155.54ug/ml。样本血清在40℃超声波水浴恒温振荡器中反应10min测得丙戊酸的浓度为79.43ug/ml；在40℃水浴反应10min测得丙戊酸的浓度为70.20ug/ml；在60℃水浴中反应20min测得丙戊酸的浓度为76.14ug/ml。因此，本发明方法在40℃超声波水浴恒温振荡器中反应10min测得丙戊酸的结果比非超声水浴60℃中反应20min和40℃中反应10min测得的结果更高，且反应时间短，水浴温度低，操作简便，结果更准确。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种用于高效液相色谱仪检测丙戊酸血药浓度的衍生物的制备方法，其特征在于，是将催化剂、丙戊酸衍生化试剂置于密闭玻璃管中，采用一锅煮合成法制备得到的衍生物。
2.根据权利要求1所述的一种用于高效液相色谱仪检测丙戊酸血药浓度的衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：精密量取25-200μl质控血清或样本血清，加入内标溶液25-100μl，再加入1-5mol/L硫酸溶液50-400μl，混合均匀，再加入正己烷1-4ml涡旋振摇1-2min,并在3000-5000r/min离心机离心5min，吸取上清液，加入乙腈200-800μl、催化剂25-70μl，衍生化试剂乙腈溶液50-200μl放置试管中，密闭混合均匀，放在20-70℃超声波水浴恒温振荡器中，在试管密闭条件下反应5-30min反应结束，下层液体即为所述衍生物，取下层液体直接进行高效液相色谱仪进样检测即可。
3.根据权利要求2所述的一种用于高效液相色谱仪检测丙戊酸血药浓度的衍生物的制备方法，其特征在于，所述质控血清或样本血清中，丙戊酸浓度为1-250μg/ml。
4.根据权利要求2所述的一种用于高效液相色谱仪检测丙戊酸血药浓度的衍生物的制备方法，其特征在于，所述内标溶液为正庚酸的正己烷溶液。
5.根据权利要求2所述的一种用于高效液相色谱仪检测丙戊酸血药浓度的衍生物的制备方法，其特征在于，所述催化剂为三乙胺。
6.根据权利要求2所述的一种用于高效液相色谱仪检测丙戊酸血药浓度的衍生物的制备方法，其特征在于，所述衍生化试剂乙腈溶液为2，4′-二溴苯乙酮乙腈溶液。
7.根据权利要求2-6任一所述的一种用于高效液相色谱仪检测丙戊酸血药浓度的衍生物的制备方法，其特征在于，所述质控血清或样本血清用量为100μl；所述内标溶液为正庚酸的正己烷溶液2mg/ml，用量为25μl；所述硫酸溶液浓度为3mol/L，用量为200μl；所述正己烷用量为1.5ml；所述乙腈用量为400μl；所述催化剂三乙胺的用量为35μl；所述衍生化试剂乙腈溶液，即2，4′-二溴苯乙酮乙腈溶液的浓度为2mg/ml，用量为100μl；所述超声波水浴恒温振荡器的加热温度为40℃，反应时间为10min。
8.根据权利要求7所述的一种用于高效液相色谱仪检测丙戊酸血药浓度的衍生物的制备方法，其特征在于，所述衍生物在高效液相色谱仪中的检测条件是，色谱柱规格为250mm×4.6mm，5μm的C18柱；左泵流动相，乙腈：水的体积比为90：10；右泵流动相，甲醇：水的体积比为10：90,流速，1ml/min；进样量20μl；柱温，30℃；检测波长，248nm；内标保留时间6.5min，丙戊酸保留时间7.6min。
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| CN202010320591.6A CN111337601A (zh) | 2020-04-22 | 2020-04-22 | 一种用于高效液相色谱仪检测丙戊酸血药浓度的衍生物的制备方法 |
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Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
| WO2007054735A1 (en) * | 2005-11-14 | 2007-05-18 | Summit Corporation Plc. | Quantification method for toxic and teratologic compounds in zebrafish embryos |
| CN103454369A (zh) * | 2013-09-09 | 2013-12-18 | 上海兰卫临床检验有限公司 | 一种高效液相色谱检测血液中丙戊酸钠含量的方法 |
| CN106011236A (zh) * | 2016-05-18 | 2016-10-12 | 湖州市中心医院 | 一种基于癫痫患者的丙戊酸血药浓度与基因多态性的分析方法 |
-
2020
- 2020-04-22 CN CN202010320591.6A patent/CN111337601A/zh active Pending
Patent Citations (3)
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