CN111035648B - 长链非编码rnagas5在制备促进神经再生和修复神经损伤药物中的应用 - Google Patents

长链非编码rnagas5在制备促进神经再生和修复神经损伤药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了长链非编码RNA GAS5在制备促进神经再生和修复神经损伤药物中的应用。研究结果表明通过下调或者抑制机体GAS5的表达，能够促进背根节DRG神经元轴突再生，进而有利于周围神经损伤修复。

Description

长链非编码RNAGAS5在制备促进神经再生和修复神经损伤药 物中的应用
技术领域
本发明属于神经再生和修复技术领域，具体涉及长链非编码RNA GAS5在制备促进神经再生和修复神经损伤药物中的应用。
背景技术
坐骨神经损伤是常见的研究周围神经再生的模型，研究发现预先给予坐骨神经条件性损伤(挤压或切断)能激活L4～L6背根神经节(dorsal root ganglia,DRG)中神经元的再生潜能，加速其在体内、外的生长。要实现成功的神经再生，根本途径在于确保神经元存活及激活神经元内在的再生能力，提高轴突生长的速度。目前已证实的损伤刺激信号包括正调控的丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)、白血病抑制因子(LIF)、白介素6(IL-6)；负调控的损伤信号包括TGF-β/Smad2/Smad3等。近年来的研究表明，非编码RNA(non-coding RNA)，包括长链非编码RNA(long noncoding RNA，lncRNA)和以microRNA(miRNA)为代表的小RNA，构成复杂的调控网络，在表观遗传、转录及转录后等层面调控基因表达。我们课题组在国际上率先开展非编码RNA在神经再生过程中的作用及机制研究，发现了一些在神经损伤后DRG神经元表型调节中发挥重要作用的miRNAs和lncRNAs。这些研究表明ncRNA参与了神经元存活和再生这两个关键步骤的调控。
GAS5(growth arrest specific 5，生长抑制特异基因)是一个抑制肿瘤，促进凋亡的长链非编码RNA。GAS5在多种肿瘤组织中呈低表达，表现为抑癌基因的作用，过表达GAS5可抑制肿瘤生长、侵袭和转移，并诱导细胞凋亡，增强细胞对化疗药物的敏感性。GAS5表达下调常与肿瘤的发生、发展、转移及预后密切相关。然而GAS5在神经损伤和修复中的作用及其机制还不清楚。
发明内容
本发明目的在于提供长链非编码RNA GAS5的一种新的用途，可用于制备促进神经再生和修复神经损伤药物。
本发明具体技术方案如下：
本发明提供上述长链非编码RNA GAS5在制备促进神经再生和修复神经损伤药物中的应用，其cDNA序列如SEQ ID No：1所示。
优选的，所述神经损伤为周围神经。
所述神经损伤为周围神经系统坐骨神经损伤。
本发明所述的应用，长链非编码RNA GAS5可作为靶点，通过抑制/下调GAS5表达，促进神经再生和神经损伤修复。
本发明所述的应用，可以以长链非编码RNA GAS5作为靶点设计或筛选GAS5的抑制剂，制备促进神经再生和修复神经损伤药物。
所述长链非编码RNA GAS5的抑制剂选自小分子化合物、蛋白、多肽、多糖、糖蛋白、糖肽、核酸中的一种或几种。优选的，所述长链非编码RNA GAS5的抑制剂为根据其核苷酸序列设计相应的siRNA，进一步优选所述siRNA核苷酸序列如下所示：
siRNA1：正义链5’-CAAUGAUUGGUCAUUCUGA-3’(SEQ ID NO：4)；
反义链5’-UCAGAAUGACCAAUCUUG-3’(SEQ ID NO：5)；
siRNA2：正义链5’-GGUCCUUCAUUCUGAAUUU-3’(SEQ ID NO：6)；
反义链5’-AAAUUCAGAAUGAAGGACC-3’(SEQ ID NO：7)；
siRNA3：正义链5’-GAAGAUGGUGUCAGAUAUA-3’(SEQ ID NO：8)；
反义链5’-UAUAUCUGACACCAUCUUC-3’(SEQ ID NO：9)；
siRNA4：正义链5’-GAUUGGUCAUUCUGAAUUUTT-3’(SEQ ID NO：10)；
反义链5’-AAAUUCAGAAUGACCAAUCAT-3’(SEQ ID NO：11)。
本发明研究结果表明，GAS5在小鼠坐骨神经损伤后神经再生启动阶段显著上调。核浆分离后的qRT-PCR结果证实GAS5主要分布在神经元的胞浆里。本发明设计了体外三条靶向GAS5的siRNA(siRNA1-3)，其中两个siRNA(siRNA1、3)能明显有效抑制GAS5，促进培养的小鼠DRG神经元突起的生长。另外，选择了一条经过化学修饰能进行体内实验的靶向GAS5的siRNA(siRNA4)，将该siRNA注射进小鼠L4～L5 DRGs中，2天后夹伤坐骨神经，3天后灌注。qRT-PCR显示体内siRNA4能有效抑制GAS5，经坐骨神经透明化和标记再生神经轴突的SCG10染色，发现抑制小鼠L4～L5 DRG中GAS5可以显著促进DRG神经元轴突的再生。本发明发现了LncRNA GAS5对神经元轴突再生的调节作用，为神经再生提供新的分子干预靶点。
附图说明
图1为本实施例所述小鼠坐骨神经损伤后DRG组织中LncRNA GAS5的表达和定位。A.qRT-PCR检测Gas5在坐骨损伤后DRG中的表达。B.qRT-PCR检测DRG神经元细胞中LncRNAGAS5的定位。与U6(主要在细胞核中表达)、GAPDH(主要在细胞质中表达)相比，LncRNA GAS5主要在DRG神经元的细胞质中表达。
图2为本实施例所述体外siRNA干扰LncRNA GAS5的表达促进DRG神经元突起的生长。A.体外GAS5 siRNA1-3干扰DRG神经元中的GAS5的干扰效果。B.体外GAS5 siRNA1-3处理DRG神经元后，TUJ1标记神经元胞体及轴突，bar＝100μm。C.体外GAS5 siRNA干扰后，统计大于胞体直径的轴突，计算每组细胞的平均轴突长度。
图3为本实施例体内siRNA干扰LncRNAGAS5的表达促进DRG神经元突起的生长。A.体内GAS5 siRNA4注射3d后收集DRG神经元，qRT-PCR检测各组GAS5表达情况。B.坐骨神经透明化结合SCG10染色，发现GAS5 siRNA4干扰GAS5显著促进体内DRG神经元突起的生长。标尺，1000mm。C.不同再生距离上轴突数量光密度统计。
具体实施方式
以下通过实施例说明本发明的具体步骤，但不受实施例限制。
在本发明中所使用的术语，除非另有说明，一般具有本领域普通技术人员通常理解的含义。
下面结合具体实施例并参照数据进一步详细描述本发明。应理解，这些实施例只是为了举例说明本发明，而非以任何方式限制本发明的范围。
在以下实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
实施例1：坐骨神经损伤后DRG组织中GAS5的表达及定位
一、DRG组织RNA提取及qRT-PCR
成年健康雄性C57BL/6J鼠，体重20g，随机分为5组，每组6只。复合麻醉剂麻醉后，切开左下肢皮肤，暴露左侧平行于股骨中段的坐骨神经，无齿镊夹伤30s，然后缝合皮肤。手术后，在适宜的条件下饲养动物以减轻其疼痛，每天光照12h，自由饮水和进食。大鼠坐骨神经夹伤后0d,3h,9h,1d,4d,7d夹伤侧L4～L6 DRG组织按
Figure BDA0002299328340000041
Reagent(Invitrogen)说明书提取组织RNA。逆转录后，采用
Figure BDA0002299328340000042
PrimeScript RT-PCR Kit(Takara)进行qRT-PCR，操作按试剂盒说明书进行(以GAPDH作为内参)，PCR仪反应程序：Stage 1：95℃5min，Stage 2(Cycle：45)：95℃15s，60℃1min；Stage 3：95℃15s，60℃1min，95℃15s。LncRNAGAS5的qRT-PCR引物序列如SEQ ID No：2-3所示：
正向引物序列5’-GCGAGCGCAATGTAAGCAAT-3’(SEQ ID No：2)；
反向引物序列5’-AGCCTCCTCAGATACGCAGA-3’(SEQ ID No：3)。
qRT-PCR结果如图1A所示，结果显示与0d相比，小鼠坐骨神经夹伤后DRG组织中的LncRNA GAS5在夹伤后3h、9h、1d、4d表达增加,7d后表达下调(以GAPDH内参)。
二、原代DRG神经元细胞的培养
准备解剖液放入小皿中，加入双抗后置于冰上预冷。腹腔麻醉3只小鼠，用手术剪从尾部沿脊椎向头部剪开皮肤，小心剔出整根脊柱，从颈部开始打开椎板，用显微镊拽出所有DRG组织放入解剖液中。取出全部DRG组织后弃去解剖液，用PBS清洗组织2遍，洗去多余组织和血迹。弃去PBS，加入2ml胶原酶(3mg/ml)，将组织及消化液转移至5ml离心管中。用显微剪充分剪碎组织后放入细胞培养箱中，消化90min。离心弃去胶原酶，加入1ml胰酶消化液，用枪吹打1min左右至组织分散均匀，即可放进细胞培养箱消化10min，每5min拿出吹打均匀再放回培养箱。待组织消化至无明显组织块，即可向离心管中加入3ml消化终止液终止消化。用枪吹打1min左右即可过筛网(200目)，滤掉多余组织并收集细胞悬液至新的5ml离心管中，900rpm×5min，弃去上清。向离心管中加入10ml提前预热的BSA溶液，重悬细胞，900rpm离心5min，小心吸弃漂浮的杂细胞。再重复一遍此步骤。加入提前预热的神经元培养基，吹打细胞均匀后接种到6孔板中，混匀细胞后放入5％CO2，37℃培养箱中。
三、qRT-PCR检测LncRNA的亚细胞定位
按照PARISTM Kit(Ambion公司)，分别从DRG神经元细胞中提取等份的细胞质与细胞核中的RNA。按照RNeasy Mini Kit中RNA cleanup(Qigen)操作，纯化RNA，两份RNA用相同体积的RNase-free水洗脱(30μl)，测浓度。按照逆转录试剂盒(Takara RR047A)，将等体积细胞质RNA和细胞核RNA溶液逆转录为cDNA，采用
Figure BDA0002299328340000052
PrimeScript RT-PCR Kit(Takara)按上述条件进行qRT-PCR，检测DRG神经元细胞中LncRNA GAS5、U6、GAPDH的表达。结果如图1B所示，与U6(主要在细胞核中表达)、GAPDH(主要在细胞质中表达)相比，LncRNAGAS5主要在DRG神经元的细胞质中表达。
实施例2：体外干扰DRG细胞中LncRNAGAS5促进神经元轴突生长一、DRG神经元细胞siRNA转染
按实施例1中所述进行原代DRG神经元细胞的提取和培养。将LipofectamineTMRNAiMAX、opti-DMEM及GAS5 siRNA(广州锐博生物公司)按照所需转染浓度的比例配制，室温静置15min，向培养皿滴加少量神经元培养基覆盖住皿底，再将配制好的siRNA混合液滴入神经元细胞，室温放置几分钟后，轻轻转移到CO2培养箱，24h后换液，48h后收细胞。
二、DRG细胞RNA提取、逆转录及qRT-PCR
原代DRG细胞分别转染GAS5 siRNA(siRNA1-3)及其对照Negative Control(NC)，48h后，收细胞，按
Figure BDA0002299328340000051
Reagent(Invitrogen)说明书提取DRG神经元细胞RNA，逆转录，进行qRT-PCR，方法同实施例1中所述。结果如图2A所示，GAS5 siRNA1和GAS5 siRNA3可以显著干扰GAS5在DRG神经元细胞中的表达，GAS5 siRNA2效果次之。
三、神经元突起长度检测
体外培养的DRG神经元转染GAS5 siRNA及其对照Negative Control(NC)，48h后固定细胞，进行细胞免疫组化，Tuj1标记神经元胞体及轴突，观察突起的生长情况，拍照并统计各组最长突起长度和各组突起长度的分布。图2B为GAS5 siRNA1、2、3干扰DRG神经元细胞中GAS5的表达后，DRG神经元胞体及轴突的Tuj1免疫组化结果。对各组最长突起长度和各组突起长度的分布进行统计，结果如图2C所示，GAS5 siRNA1、2、3干扰GAS5后均可以提高DRG神经元最长突起长度。
实施例3：体内干扰LncRNA GAS5促进轴突再生
一、小鼠体内siRNA注射及坐骨神经损伤
将一条经过化学修饰，能进行体内实验的靶向GAS5的siRNA4(2μl)通过UMP3-1微量注射系统(World Precision公司)注射进小鼠L4～L5 DRGs中(如图3B所示)，2d后夹伤坐骨神经，3d后灌注。GAS5 siRNA4与Invitrogen公司Invivofectamine 3.0 ReagentComplexation混合，抑制其降解，同时提高其对DRGs神经元的转染效率。
二、DRG组织RNA提取、逆转录及qRT-PCR
小鼠体内注射GAS5 siRNA后进行坐骨神经损伤，3d后收集DRG组织，按
Figure BDA0002299328340000061
Reagent(Invitrogen)说明书提取DRG组织RNA，逆转录，进行qRT-PCR，方法同实施例1中所述。结果如图3A所示，体内注射GAS5 siRNA4可以显著干扰GAS5在DRG组织中的表达。
三、轴突长度检测
小鼠体内注射GAS5 siRNA4后进行坐骨神经损伤，3d后灌注，取坐骨神经，经过组织透明化(Hama H,et al.Nat Neurosci.2015；18:1518-1529)后，通过SCG10(Proteintech公司)免疫组化标记再生神经轴突。结果如图3B所示坐骨神经透明化结合SCG10染色，发现GAS5 siRNA4干扰GAS5显著促进体内DRG神经元突起的生长。标尺，1000mm。图3C，不同再生距离上轴突数量光密度统计结果也表明GAS5 siRNA4干扰后，促进DRG神经元突起生长。
序列表
<110> 南通大学
<120> 长链非编码RNA GAS5在制备促进神经再生和修复神经损伤药物中的应用
<160> 11
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 801
<212> DNA
<213> 大鼠(Rat)
<400> 1
cccacgcgtc cgcggcattc tgagcaggaa tggcagtgtg gacctctgtg atgggacatc 60
ttgtgggatc tcacagccag ttctgtggca aaggaggatg aaggcttacg aggactcgtc 120
aggaagctgg ataacagagc gagcgcaatg taagcaattt tgtgtgtgca tgtggtccca 180
ttacaaggaa tacccaatgg caaatgagca ctaaagatcc ctcaacccac acattgaatg 240
tattgttccc tgagagcaat tgtagataga ggagtgggtg ggaagtctga agtcagggca 300
ttgtttctgc gtatctgagg aggctggttt ttgatatgtg ggagctagtg gtcgttaacg 360
catttacccc ctatttggtg gactctggtt cccccatctt aagtgctgag tcaggggcct 420
aaccgggcag ctttaactat ttgtttgttg taggtgctag aatagaagac cagaaaatga 480
aatggtggag tttgaggctg gatagacagt ttgaaagtta actggttgca tgcttgttca 540
tttggctggc ttgcttgggt acaaataatg gtttgaataa agaaaggtat taatgggtca 600
cctcaagtga aggcactgca aacacaatga ttggtcattc tgaatttccg gtccttcatt 660
ctgaatttca aaggctcctg tgacaagtgg acatgcagtg actgcacctt tgtttctgag 720
gtgcctggat ggaggctcaa atagaagatg gtgtcagata tattgtgtta aaattttacc 780
attaaagtgt attataacat g 801
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 2
gcgagcgcaa tgtaagcaat 20
<210> 3
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 3
agcctcctca gatacgcaga 20
<210> 4
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 4
caaugauugg ucauucuga 19
<210> 5
<211> 18
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 5
ucagaaugac caaucuug 18
<210> 6
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 6
gguccuucau ucugaauuu 19
<210> 7
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 7
aaauucagaa ugaaggacc 19
<210> 8
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 8
gaagauggug ucagauaua 19
<210> 9
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 9
uauaucugac accaucuuc 19
<210> 10
<211> 21
<212> DNA/RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 10
gauuggucau ucugaauuut t 21
<210> 11
<211> 21
<212> DNA/RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 11
aaauucagaa ugaccaauca t 21

Claims (1)

1.长链非编码RNA GAS5抑制剂在制备促进坐骨神经再生和修复坐骨神经损伤药物中的应用，所述长链非编码RNA GAS5的cDNA序列如SEQ ID No：1所示，所述长链非编码RNAGAS5 的抑制剂为根据其核苷酸序列设计相应的siRNA，所述siRNA 正义链核苷酸序列如SEQ ID NO:4、6、8、10所示。
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KR102645546B1 (ko) 2021-06-10 2024-03-08 전남대학교 산학협력단 간성뇌증에 의해 유발되는 신경학적 또는 정신학적 장애 관련 질환 진단용 마커 및 이를 이용한 간성뇌증에 의해 유발되는 신경학적 또는 정신학적 장애 관련 질환 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법

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