CN110613725A - 朝藿定b在制备治疗多巴胺能神经元损伤的药物中的应用 - Google Patents

朝藿定b在制备治疗多巴胺能神经元损伤的药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明属细胞生物学和药理学领域，涉及天然药物淫羊藿提取物朝藿定B的用途，具体涉及朝藿定B在制备治疗多巴胺能神经元损伤的药物中的应用。本发明所述多巴胺能神经元损伤导致大脑黑质中多巴胺能神经元增加促凋亡蛋白表达，同时降低酪氨酸羟化酶和抗凋亡蛋白表达。本发明朝藿定B具有显著的抗凋亡活性，可用于制备预防和/或治疗神经元凋亡及其相关疾病的药物，本发明的应用具有较高的临床应用价值和开发前景。

Description

朝藿定B在制备治疗多巴胺能神经元损伤的药物中的应用
技术领域
本发明属细胞生物学和药理学领域，涉及天然药物淫羊藿提取物朝藿定B的用途，具体涉及朝藿定B在制备治疗多巴胺能神经元损伤的药物中的应用。
背景技术
帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一种以中脑黑质致密部多巴胺能神经元进行性变性、缺失，以及路易小体形成为主要特征的中枢神经系统退行性疾病,其临床表现主要包括静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势障碍等运动症状，以及嗅觉减退、失眠、便秘等非运动症状。帕金森病是危害老年人健康的重大脑疾病，被誉为威胁中老年人的“第三杀手”。随着人口老龄化的日趋明显，帕金森病的发病率逐年增高。我国帕金森病患者总人数已达172万，占全球的近一半，其中60岁以上的人群中发病率近2％，疾病严重影响了老年人身体健康和生活质量，给国家医疗保障系统、社会和家庭造成沉重的负担。目前治疗帕金森病的药物主要有抗胆碱药、金刚烷胺、多巴胺替代疗法、多巴胺能受体激动剂、儿茶酚按甲基转移酶抑制剂等。这些药物虽然能在一定程度上缓解帕金森病的症状，但是长期使用后会带来很多副作用，如“开关现象”、患者非自主运动增多等。因此，中医药防治帕金森病的研究日益受到重视。
性别是帕金森病最强的风险因素之一。男性患帕金森病的相对风险比所有年龄段的女性高1.5-2倍。已有研究显示，从PD患者的黑质获得的神经元的基因表达谱具有性别特异性差异。女性患病率低于男性与雌激素在男女体内含量不同有关。在临床上，应用雌激素治疗PD也取得了一定的效果。但大量的研究结果显示长期应用雌激素会增加乳腺癌、子宫内膜癌及中风等的发病率。雌激素替代治疗的副作用，限制了其在临床的长期应用。寻找一种具有类雌激素作用，但是副作用小的药物，对帕金森病的预防和治疗具有非常重要的科学意义和应用价值。
淫羊藿提取物能够治疗辐射后小鼠脑神经损伤，及辐射引起的小鼠认知障碍。
淫羊藿亦名仙灵脾，味甘气香，性温不寒，能益精气，具有补肾壮阳、止咳平喘、益气强心等功效，对防止衰老、健忘也有一定效果。临床中用于治疗神经衰弱、老年慢性支气管炎、肺气肿、冠心病、更年期高血压、血液病等。朝藿定B(Epimedin B，缩写为EpiB)是淫羊藿提取物淫羊藿总黄酮中含量第二高的活性成分，文献显示在动物实验、细胞实验中，朝藿定B具有抗骨质疏松、骨保护作用。朝藿定B的其他用途、作用并未见报道。
发明内容
本发明的目的在于拓展淫羊藿提取物在神经保护领域的用途，提出了朝藿定B在制备治疗多巴胺能神经元损伤的药物中的应用，朝藿定B具有显著的抑制神经元凋亡的活性，可用于制备预防和/或治疗神经元凋亡及其相关疾病的药物，本发明的应用具有较高的临床应用价值和开发前景。
本发明是采用以下的技术方案实现的：
本发明提供了一种朝藿定B在制备治疗多巴胺能神经元损伤的药物中的应用。
具体的，所述多巴胺能神经元损伤导致中脑黑质中多巴胺能神经元增加促凋亡蛋白表达，同时降低酪氨酸羟化酶和抗凋亡蛋白表达。
本发明还提供一种上述应用制备的治疗多巴胺能神经元损伤的药物，所述药物的活性成分为朝藿定B。
具体的，所述药物用于抑制由多巴胺能神经元损伤引起的神经凋亡以及预防和/或治疗由神经元凋亡导致的急慢性神经退行性疾病。
具体的，所述药物用于治疗由多巴胺能神经元损伤引起的帕金森病。
其中，所述药物的给药剂量以朝藿定B计为10～20mg/kg/天。
需要的时候，在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
本发明的有益效果是如下
(1)对于利用神经毒素MPTP制备帕金森疾病小鼠模型，MPTP组小鼠运动失调、自主活动减少，朝藿定B能够明显改善小鼠运动协调能力，增加小鼠自主活动。
(2)帕金森疾病小鼠模型中小鼠黑质的Bax表达增加，多巴胺能神经元合成相关的限速酶TH和Bcl-2表达减少，而朝藿定B预防保护后能够降低Bax蛋白表达、增加TH、Bcl-2蛋白表达。本发明朝藿定B对由于多巴胺能神经元损伤引起的帕金森疾病具有一定的预防和保护作用，可以减少多巴胺能神经元凋亡。朝藿定B具有显著的抑制神经元凋亡的活性，可用于制备预防和/或治疗神经元凋亡及其相关疾病的药物，本发明的应用具有较高的临床应用价值和开发前景。
附图说明
附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。
在附图中：
图1为实施例2各组小鼠行为学转棒实验的转棒时间；
图2为实施例2各组小鼠行为学爬杆实验的掉头时间；
图3为实施例2各组小鼠行为学爬杆实验的下杆时间；
图4为实施例2各组小鼠行为学旷场实验结果；
图5为实施例3不同浓度EpiB对PD模型小鼠黑质区酪氨酸羟化酶(TH)蛋白表达的电泳照片；
图6为图5照片阴影用imageJ3分析系统进行灰度分析的数据结果；
图7为实施例3不同浓度EpiB对PD模型小鼠黑质Bax蛋白表达的电泳照片；
图8为图7照片阴影用imageJ3分析系统进行灰度分析的数据结果；
图9为实施例3不同浓度EpiB对PD模型小鼠黑质Bcl-2蛋白表达的电泳照片；
图10为图9照片阴影用imageJ3分析系统进行灰度分析的数据结果。
具体实施方式
为了使本发明目的、技术方案更加清楚明白，下面结合附图，对本发明作进一步详细说明。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1、MPTP制备PD模型小鼠
1-甲基-4苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(1-methy1-4-phenvl-1,2,3,6-tetrahvdropvridine,MPTP)是一种制备帕金森疾病模型常用的药物。该药物本身对细胞无毒害作用，但当它通过血脑屏障进入中枢中神经系统经星型胶质细胞内单胺氧化酶B(MAO-B)作用后，可迅速生成吡啶类代谢产物1-甲基-4-苯基-吡啶离子(MPP+)，此代谢产物对中脑黑质多巴胺能神经元具有毒性作用。它可通过抑制线粒体电子传递链复合物Ⅰ，导致线粒体ATP产生不足、膜电位降低及功能障碍，从而增加氧自由基产生，导致细胞损伤，启动细胞凋亡。由此引起中脑黑质多巴胺能神经元数量减少，导致运动失调。
1.动物：
30只9-12周龄健康雄性C57BL/6小鼠(平均体重18-22g)，购自常州卡文思实验动物有限公司(动物合格证号：SCX(苏)2016-0010)。
2.药物：
朝藿定B购自上海同田生物技术有限公司。二甲基亚砜(DMSO)溶解配成80mg/mL储存液，再分别配置成实验用浓度梯度。1-甲基-4苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)购自SIGMA公司，生理盐水溶解至5mg/mL。
3.实验动物分组及给药：
动物适应性饲养两周后，随机分为以下组别：对照组、MPTP组、实验组1、实验组2、实验组3，每组6只。
第1-3天，对实验组1、实验组2、实验组3的小鼠分别给予不同浓度(1mg/kg、10mg/kg、20mg/kg)的朝藿定B灌胃给药，每天给药持续3天；对照组、MPTP组的小鼠给予相同体积生理盐水灌胃。
第4天灌胃给药后两小时，对实验组1、实验组2、实验组3、MPTP组的小鼠进行MPTP(15mg/kg)腹腔注射造模，每隔2小时注射一次，共四次；对照组在相应时间点腹腔注射生理盐水。
第5-8天采用第1-3天相同的实验方法，对实验组1-3的小鼠继续使用不同浓度朝藿定B灌胃给药；对照组、MPTP组的小鼠给予相同体积生理盐水灌胃。
第8天下午、第9天上午分别对各组进行行为学转棒实验、爬杆实验以及旷场实验。第9天下午断头取脑，取双侧黑质和纹状体，称重后-80℃保存，以备免疫印迹检测使用。
实施例2、行为学实验检测不同浓度朝藿定B对改善PD模型小鼠运动障碍的影响
正常小鼠具有攀爬、抓握、四肢运动协调等能力。在新异环境中，小鼠表现为探索行为及自主活动等。本实施例选用转棒实验和爬杆实验检测小鼠运动协调能力，旷场实验检测小鼠自主活动情况。
(1)转棒实验
转棒实验是用于评价小鼠运动协调能力的一种方法。小鼠需在转棒仪滚轴上保持平衡并连续运动。经过实施例1给药第1-2天的各组小鼠进行适应性学习2-3次，训练在灌胃前30min进行，设置转速2-20r/min，每次训练5min。经过实施例1给药第8天的各组小鼠测试时设置转速4-40r/min，时间5min，连续测量三次，取平均值。每组动物测试完毕后，均擦拭滚轴、隔片及滚轴下方区域，以免上次动物余留信息(如小鼠粪便、气味等)干扰下次测试结果。
表1不同浓度朝藿定B对PD模型小鼠转棒行为的影响
图1及表1所示，PD模型组小鼠的转棒时间较对照组显著减少，差异具有统计学意义(**p＜0.01)；1mg/kg的朝藿定B的实验组1较模型组小鼠转棒时间无显著改变；10mg/kg和20mg/kg的朝藿定B的实验组2、3可显著增加给药组小鼠转棒时间，差异具有统计学意义(^^p＜0.01，^p＜0.05)。
(2)爬杆实验
爬杆实验也是用于评价小鼠肢体运动协调能力的一种常用方法。将一直径2.5cm的泡沫塑料球固定于一根长60cm，粗1cm的木杆顶端。实验时将小鼠置于杆顶端的圆球上，记录小鼠转头向下的时间和爬下杆的时间。与转棒实验相同，爬杆实验前，小鼠需进行适应性训练2次。测试时，每只小鼠重复测量4次，取其平均值。
表2不同浓度朝藿定B对PD模型小鼠爬杆行为的影响
图2、图3及表2所示，爬杆实验中，PD模型小鼠的掉头时间、下杆时间均较对照组显著增加，差异具有统计学意义(***p＜0.001，*p＜0.05)；1mg/kg的朝藿定B的实验组1小鼠较模型组掉头时间缩短、下杆时间显著缩短(^p＜0.05)；10mg/kg和20mg/kg朝藿定B的实验组2、3可显著缩短小鼠的掉头时间和下杆时间，差异具有统计学意义，(^p＜0.05，^^p＜0.01，^^^p＜0.001)。
(3)旷场实验
旷场实验又称自发活动实验、敞箱实验，是评价实验动物在新异环境中自主运动、探究行为的一种方法。实验装置采用动物行为记录分析系统，旷场实验箱规格为50cm×50cm×30cm。实验在安静状态下进行，操作者将实验小鼠分别放入箱内底面中心，同时进行摄像和计时。观察10min后停止摄像，记录小鼠移动总距离。清洗擦拭方向内壁及底面，以免上次动物余留信息干扰下次实验结果。
表3不同浓度朝藿定B对PD模型小鼠旷场实验的影响
图4及表3所示，PD模型组小鼠的总运动距离较对照组显著降低，差异具有统计学意义(**p＜0.01)；1mg/kg的朝藿定B的实验组1小鼠总运动距离无显著改变；10mg/kg和20mg/kg的朝藿定B的实验组2、3可显著增加各组小鼠总运动距离，差异具有统计学意义，(^p＜0.05)。
与对照组比较，PD模型组小鼠转棒时间明显缩短、掉头及下杆时间显著增加，这说明MPTP损伤多巴胺能神经元，导致小鼠运动协调能力受损。同时，模型组小鼠还表现为总运动距离减少，说明小鼠自主活动能力下降。而实验组2、3可显著改善运动协调和自主活动能力，说明朝藿定B能够对抗MPTP对多巴胺能神经元的毒性作用，具有一定的预防和治疗帕金森病作用。
实施例3、免疫印迹实验法检测不同浓度朝藿定B对PD模型小鼠黑质区TH、Bax及Bcl-2蛋白表达的影响
1.材料与方法
兔一抗Bcl-2抗体，购自Cell signaling公司，比例为1:1000；
兔一抗Bax抗体，购自Cell signaling公司，比例为1:1000；
鼠一抗β-actin抗体：购自Bioss公司，比例为1:8000；
兔一抗TH抗体：购自Millipore公司，比例为1:1000；
抗兔二抗：购自天津三箭生物技术有限公司，比例为1:5000；
抗鼠二抗：购自天津三箭生物技术有限公司，比例为1:5000。
将各组小鼠的黑质组织匀浆离心取上清液。取上述上清液1μL测蛋白浓度，剩余样品经过加热变性后，用12％凝胶电泳分离后转移至硝酸纤维素膜上，5％脱脂牛奶溶液封闭1～1.5小时后进行洗膜，随后加一抗于4℃摇床上孵育过夜。次日用TBST缓冲液洗膜三次(每次10min)，再加入二抗常温摇床孵育1小时，随后用TBST缓冲液洗膜三次(每次10min)，进行显影，结果用imageJ3分析系统进行灰度分析。
2.结果
(1)不同浓度朝藿定B对PD模型小鼠黑质区TH蛋白表达的影响(图5、6)。
PD模型组小鼠较对照组小鼠黑质区的TH蛋白表达显著减少，差异具有统计学意义(**p＜0.01；实验组1的小鼠黑质区TH蛋白表达增加，但不具有统计学意义；实验组2、3较PD模型组均可显著增加小鼠黑质区TH蛋白的表达，差异具有统计学意义(^^p＜0.01，^p＜0.05)。
(2)不同浓度朝藿定B对PD模型小鼠黑质区Bax蛋白表达的影响(图7、8)。
PD模型组小鼠较对照组小鼠黑质区的Bax蛋白表达显著增加，差异具有统计学意义(**p＜0.01；实验组1较模型组小鼠黑质区Bax蛋白表达减少，但不具有统计学意义；实验组2、3较PD模型组均可显著降低小鼠黑质区Bax蛋白的表达，差异具有统计学意义(^^^p＜0.001)。
(3)不同浓度朝藿定B对PD模型小鼠黑质区Bcl-2蛋白表达的影响(图9、10)。
PD模型组小鼠较对照组小鼠黑质区的Bcl-2蛋白表达显著减少，差异具有统计学意义(**p＜0.01；实验组1较模型组小鼠黑质区Bcl-2蛋白表达增加，但不具有统计学意义；实验组2、3较PD模型组均可显著增加小鼠黑质区Bcl-2蛋白的表达，差异具有统计学意义(^^p＜0.01，^p＜0.05)。
综合实施例1-3可知，MPTP腹腔注射后，可以导致小鼠运动协调能力下降，自主运动减少，黑质区TH蛋白、Bax蛋白表达增加，Bcl-2蛋白表达下降。而实验组2、3实验数据显示，朝藿定B能够对抗MPTP引起的小鼠运动障碍，减轻MPTP诱导的中脑黑质多巴胺能神经元凋亡。
当然，以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种朝藿定B在制备治疗多巴胺能神经元损伤的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的朝藿定B在制备治疗多巴胺能神经元损伤的药物中的应用，其特征在于，所述多巴胺能神经元损伤导致中脑黑质中多巴胺能神经元增加促凋亡蛋白表达，同时降低酪氨酸羟化酶和抗凋亡蛋白表达。
3.一种基于权利要求1或2所述应用制备的治疗多巴胺能神经元损伤的药物，其特征在于，所述药物的活性成分为朝藿定B。
4.根据权利要求3所述的药物，其特征在于，所述药物用于抑制由多巴胺能神经元损伤引起的神经凋亡以及预防和/或治疗由神经元凋亡导致的急慢性神经退行性疾病。
5.根据权利要求3所述的药物，其特征在于，所述药物用于治疗由多巴胺能神经元损伤引起的帕金森病。
6.根据权利要求3所述的药物，其特征在于，所述药物的给药剂量以朝藿定B计为10～20mg/kg/天。
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